CC BY
38
о
J
го
-О
s
.ср
Дигидропиридиновые антагонисты кальция в лечении артериальной гипертонии,акцент на лерканидипин
А.Н.Бритов
Государственный научно-исследовательский центр профилактической медицины, Москва Российский национальный исследовательский медицинский университет им.Н.И.Пирогова, Москва
В статье обсуждаются клинико-фармакологиче-ские свойства лерканидипина и место этого препарата в лечении артериальной гипертонии.
Ключевые слова: лерканидипин, артериальная ги-пертензия, лечение.
DihydropyridineCalcium Antagonistsin the Treatmentof Hypertension, Focus
on Lercanidipine
A.N.Britov
State Science and Research Center for Preventive Medicine, Moscow N.I.Pirogov Russian National Research Medicine University, Moscow
The paper discusses clinical and pharmacological properties of lercanidipine and its usage in the treatment of hypertension. Keywords: lercanidipine, hypertension, treatment.
Артериальная гипертония (АГ) остается одной из наиболее актуальных проблем отечественного здравоохранения, что обусловлено ее высокой распространенностью (в России АГ страдают около 40% лиц старше 18 лет), а также способностью АГ вызывать поражение органов-мишеней (мозг, сердце, почки, сосуды). В конечном счете, это повышает частоту развития таких тяжелых осложнений, как инсульт, инфаркт миокарда, хроническая сердечная недостаточность, хроническая болезнь почек вплоть до развития терминальной почечной недостаточности. Несмотря на тенденцию последних лет к снижению смертности от болезней системы кровообращения (БСК), в России этот показатель на 100 000 населения остается существенно выше при сравнении со странами Евросоюза (573 против 81 - для мужчин и 173 против 28 - для женщин) [1]. Естественно конт-
роль основных факторов риска БСК, в первую очередь АГ, является приоритетной задачей здравоохранения. Наряду с немедикаментозными методами (оптимизация двигательной активности, отказ от курения, ограничение потребления поваренной соли и др.) большое значение имеют медикаментозные методы лечения АГ.
Европейские рекомендации по диагностике и лечению АГ 2013 г. [2] по-прежнему выделяют пять основных классов антигипертензивных препаратов: диуретики, бета-адреноблокаторы, антагонисты кальция, ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента и блокаторы ангиотензиновых рецепторов. Антагонисты кальция (АК), используемые в клинической практике с 70-х годов прошлого века, в значительной степени расширили возможности лечения больных АГ, особенно при ее сочетании с ишемической болезнью сердца (ИБС). В наше же время этот класс антигипертензивных препаратов широко используется практическими врачами для лечения больных АГ, в том числе с поражением органов мишеней и различными ассоциированными с ней клиническими состояниями. При этом хорошо известные побочные эффекты, в первую очередь ангионевротические отеки, при лечении современными АК III поколения возникают значительно реже благодаря их меньшим влиянием на сосудистую проницаемость. А кроме того это вполне компенсируется достигаемыми благоприятными эффектами. АК были рекомендованы как препараты первой линии для лечения АГ и в качестве одного из базовых средств при лечении стабильной стенокардии [3].
Как уже сказано, АГ как фактор риска поражает сердце, вызывая даже при сравнительно умеренных повышениях уровня артериального давления (АД) гипертрофию миокарда левого желудочка (ГЛЖ), дисфункцию и дилатацию полостей сердца, ранее всего левого предсердия. Это может приводить к диастолической, а изредка и к систолической дисфункции сердца. В последнее время все чаще и справедливо данный симптомокомплекс именуется как гипертоническая болезнь сердца (по МКБ-10 -I11) [4]. Поэтому одно из направлений в терапии дисфункции ЛЖ осуществляется применением различных фармакологических препаратов, нацеленных на восстановление жизнеспособности миокарда путем снижения потребления кислорода и/или увеличения коронарного кровотока.
Все еще не существует неоспоримых доказательств, что такие препараты, как антагонисты кальция, ингибиторы АПФ и b-блокаторы, способны оказывать долговременное благоприятное влияние на хроническую дисфункцию ЛЖ, особенно, если она связана с ишемией. Однако очевидно, что в данной ситуации миокард должен быть защищен, пока не будет восстановлен нормальный или почти нормальный кровоток. Кардиопротекция, достигаемая с помощью фармакологических средств, направлена на снижение или сведение к минимуму метаболических затрат, с целью избежать крайне нежелательной метаболической ишемии. Это очень важная терапевтическая цель, так как возникающий в дальнейшем неблагоприятный дисбаланс между потребностью миокарда в кислороде и его доставкой, как правило, приводит к некрозу миокарда, т.е. оказывается причиной острого коронарного синдрома и
Сведения об авторе:
Бритов Анатолий Николаевич - д.м.н., профессор, руководитель лаборатории профилактики артериальной гипертонии ФГБУ ГНИЦ профилактической медицины, профессор кафедры кардиологии ФУВ РНИМУ им. Н.И. Пирогова Минздрава России.
инфаркта миокарда. Это особенно характерно для пациентов с прогрессирующей гибернацией, у которых снижение функции по отношению к кровотоку достигает такой чрезмерной выраженности, при которой миокард едва только способен сохранять свою жизнеспособность [5-7]. Поэтому у пациентов с хронической дисфункцией ЛЖ, обусловленной ги-бернацией, необходимо избегать использования положительных инотропов. В этом случае целесообразно применение вазодилататоров, которые способны снижать постнагрузку и потребление миокардом кислорода [8].
Среди большого числа препаратов весьма эффективными в лечении дисфункции левого желудочка являются антагонисты кальция. Теоретически ди-гидропиридиновые антагонисты кальция могут иметь благоприятное влияние на эти процессы по трем направлениям. Во-первых, в связи со свойством коронарной вазодилататации они способны улучшать региональную перфузию посредством коллатеральных сосудов или корректируя избыточную вазоконстрикцию мелких артериол. Во-вторых, снижая постнагрузку, они могли бы уменьшать механическое напряжение в этих областях и снижать асинхронность движения стенок. В-третьих, они способны улучшать кальциевый гомеостаз клеток. Это последнее утверждение является, однако, в большей степени теоретическим, так как еще мало что известно о процессах возбуждения-сокращения и состоянии различных кальциевых каналов в ги-бернирующем миокарде человека [6, 9]. Антагонисты кальция дигидропиридинового ряда имеют четкий артериоло-дилатирующий эффект и вследствие этого способны снижать системное сосудистое сопротивление. А благоприятный эффект антагонистов кальция на расслабление левого желудочка может также вести к улучшению диастолической функции [10]. Таким образом, антагонисты кальция первого поколения (нифедипин, дилтиазем и вера-памил) были исследованы и показали наличие положительного, но кратковременного действия у пациентов с сердечной недостаточностью.
Результаты длительных клинических исследований не были положительными, и имеющаяся информация демонстрирует риск, связанный с использованием первого поколения антагонистов кальция (и особенно дигидропиридинов) у пациентов с сердечной недостаточностью, обусловленной систолической дисфункцией левого желудочка. В исследованиях средней продолжительности было показано, что эти препараты вызывают гемодина-мическое и клиническое ухудшение у значительного числа больных и способны увеличивать распространенность сердечно-сосудистых осложнений в постинфарктном периоде с клинически документированной сердечной недостаточностью [6, 11]. Механизм, ответственный за отсутствие эффекта и клиническое ухудшение, связанный с антагонистами кальция при сердечной недостаточности, по-видимому, многофакторный. Гемодинамическое ухудшение, вероятно, обусловлено отрицательным внутренним инотропным эффектом этих препаратов, главным образом из-за того, что в основном использовались большие дозы антагонистов кальция. Выявленные эпизоды клинического ухудшения могут являться свидетельством активации неблагоприятных нейрогормональных механизмов. Исследования с антагонистами кальция дигидропиридинового ряда продемонстрировали активацию симпатической нервной системы, ренин-ангиотензиновой системы и вазопрессина. Еще одним возможным не-
благоприятным механизмом может быть увеличение объема крови, так как при применении антагонистов кальция было выявлено увеличение массы тела и снижение гематокрита [6, 11].
Приведенные оценки влияния антагонистов кальция или блокаторов медленных кальциевых каналов (БКК) относятся в основном к 80-90-м годам прошлого века. Они послужили стимулом к созданию новых дигидропиридиновых АК III поколения. Важной особенностью их явилась выраженная вазоселектив-ность при минимальном влиянии на сократимость миокарда и проводящую систему сердца. Одним из новейших препаратов данной группы является лер-канидипин. Лерканидипин - дигидропиридиновый БКК, обладающий выраженной липофильностью, что позволяет ему проявлять свои свойства непосредственно в гладкомышечных клетках сосудов и в кардиомиоцитах. Он конкурентно связывается с ди-гидропиридиновыми локусами кальциевых канальцев L-типа и ингибирует трансмембранный ток ионов кальция, тем самым вызывая расслабление гладкомышечной стенки сосудов [12].
Лерканидипин обладает высокой липофиль-ностью, что позволяет ему накапливаться в мембранах гладкомышечных клеток, проявляя максимальную фармакологическую активность, с последующим медленным освобождением. Это позволяет ему проявлять антигипертензивное действие в течение более 24 ч. Высокая липофильность позволяет лер-канидипину активно влиять на сосуды уже пораженные атеросклерозом, что также выгодно отличает его от других БКК, в частности, амлодипина и фе-лодипина [13]. Таким образом, антигипертензивное действие лерканидипина проявляется главным образом через снижение общего периферического сосудистого сопротивления, главным образом на уровне артериол. Лерканидипин меньше влияет на проницаемость сосудов. Понимание этой его особенности весьма ценно при комбинировании с другими антигипертензивными средствами. Это же объясняет и то, что лерканидипин весьма редко проявляет нежелательный побочный эффект - отек лодыжек, свойственный другим БКК. Ценным свойством лерканидипина является его благоприятное влияние на почечный кровоток, что проявляется снижением внутриклубочкового давления и уменьшение альбуминурии [14].
Эффективность и безопасность лерканидипина были апробированы в нескольких рандомизированных многоцентровых сравнительных исследованиях. В исследовании LEAD лерканидипин сравнивался с другими БКК - фелодипином и нифедипи-ном GITS. 325 больных с диастолическим АД от 95 до 108 мм рт. ст. были рандомизированы в три группы (лерканидипина, фелодипина, нифедипина); суточные дозы лерканидипина и фелодипина - 10 мг, нифедипина - 30 мг, продолжительность терапии -8 нед, при необходимости дозу удваивали через 4 нед. Антигипертензивный эффект был сопоставимым для всех групп, а в плане безопасности было показано преимущество лерканидипина, где побочные реакции отмечались лишь в 5,5%, в группе нифедипина - в 6,6%, а в группе фелодипина - в 13% (р<0,05). Лерканидипин не оказывал существенного влияния на ЧСС и биохимические параметры [15].
Другое сравнительное исследование COHORT было выполнено на 828 пациентах с АГ старше 60 лет, сравнивалась терапия лерканидипином с терапией амлодипином и лацидипином. Продолжительность лечения от 6 до 24 нед; была показана сопоставимость антигипертензивого эффекта. Показана хоро-
о
го
-О
.CP
шая переносимость всех применяемых БКК [16]. В еще одном сравнительном исследовании лерканидипин (10 мг) или гидрохлоротиазид (12,5 мг) использовали как препараты второго ряда, добавляя их к первично назначенному эналаприлу (20 мг), при условии не достижения целевого давления, у 174 больных с АГ и контролируемым сахарным диабетом 2 типа. Суммарная продолжительность терапии -20 нед. Уровень диастолического АД в группах снизился соответственно на 9,3 и 7,4 мм рт. ст. (р<0,05). Целевого уровня АД (130/85 мм рт. ст.) удалось достигнуть в 30% при добавлении лерканидипина и только в 23% при добавлении гидрохлоротиазида. [17]. Данная работа представляет ценнность еще и потому, что показывает безопасность лерканидипи-на у больных с коморбидными состояниями (АГ + сахарный диабет). В другом исследовании [18] также показано, что лерканидипин не нарушает липидный углеводный и электролитный метаболизм и даже благодаря плейотропному действию замедляет про-грессирование атеросклеротического процесса.
Благоприятный эффект лерканидипина в отношении гипертонической болезни сердца не ограничивается только воздействием на процесс ремоделиро-вания миокарда, что при длительном (подчас годами) лечении приводит даже к обратному развитию гипертрофии миокарда. Наблюдается также благоприятное воздействие на коронарный кровоток при сопутствующей стабильной стенокардии. А особенно выраженный клинический эффект отмечен у «трудных больных», у которых АГ сочетается с ва-зоспастической или микроциркулярной стенокардией [19].
Фармакокинетика. Лерканидипин полностью всасывается после приема внутрь. Максимальная концентрация в плазме крови достигается приблизительно через 1,5-3 ч; степень связывания с белками сыворотки крови - 98%. Вследствие интенсивного метаболизма при первичном прохождении через печень абсолютная биодоступность лерканидипина, принятого после еды, составляет приблизительно 10%, при этом она снижается до 1/3 от того значе-
ния, если препарат применяют у здоровых добровольцев натощак. T1/2 составляет 8-10 ч, а терапевтическое действие продолжается на протяжении 24 ч, вследствие высокой степени связывания с липидной мембраной. При повторном применении кумуляция не отмечена. Препарат принимают натощак. При пероральном применении лерканидипина его концентрация в плазме крови не прямо пропорциональна принятой дозе (нелинейная кинетика). После приема 10; 20 и 40 мг Cmax в плазме крови имели соотношение 1:3:8, а AUC соответственно 1:4:18, что указывает на постепенное насыщение метаболизма при первом прохождении. Таким образом, биодоступность лерканидипина увеличивается с повышением дозы.
Фармакокинетика лерканидипина у лиц пожилого возраста и у пациентов с дисфункцией почек или печени легкой и средней степени тяжести мало отличима от таковой в общей популяции. При тяжелой степени дисфункции почек или у пациентов, находящихся на гемодиализе, концентрация препарата в плазме крови повышается (приблизительно 70%). При средней или тяжелой степени дисфункции печени системная биодоступность лерканиди-пина, вероятно, повышается, поскольку он метабо-лизируется главным образом в печени. Лерканиди-пин метаболизируется ферментом CYP 3A4 до неактивных метаболитов, около 50% которых выводится с мочой.
Рекомендованная доза для взрослых - 10 мг 1 раз в сутки, не менее чем за 15 мин до еды. В зависимости от индивидуальной чувствительности пациента и достигнутого эффекта доза может быть повышена до 20 мг. Максимальное антигипертензивное действие развивается в течение 2 недель лечения. Лер-канидипин можно назначать больным с почечной и печеночной дисфункцией легкой и средней тяжести, но требуется соблюдение осторожности в случае превышения у них суточной дозы до 20 мг. Анти-гипертензивное действие препарата может усиливаться при нарушении функций печени, поэтому может быть необходима коррекция дозы.
Информация о препарате
Леркамен® (Берлин-Хеми АГ/Менарини Групп) Лерканидипин Таблетки п.о., 10 мг, 20 мг
О
н
е
ц а
ы н
нду р
ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА
Фармакодинамика. Лерканидипин - селективный блокатор кальциевых каналов дигидропиридиновой группы, подавляющий трансмембранный ток кальция в клетки сердца и гладких мышц. Механизм его гипотензивного действия обусловлен прямым релаксирующим влиянием на гладкие мышцы сосудов, за счет чего снижается ОПСС. Несмотря на короткий период полувыведения (Т1/2) из плазмы крови, лерканидипин оказывает длительное антигипертензивное действие за счет высокого коэффициента мембранного распределения; не обладает отрицательным инотропным эффектом за счет высокой сосудистой селективности. Редко отмечают коллаптоидные реакции с рефлекторной тахикардией ввиду постепенного развития вазодилатации. Фармакокинетика. Лерканидипин полностью всасывается после приема внутрь. Cmax в плазме крови достигается приблизительно через 1,5-3 ч; степень связывания с белками плазмы крови - >98%. Вследствие интенсивного метаболизма при первичном прохождении через печень абсолютная биодоступность лерканидипина, принятого после еды, составляет около 10%, при этом она снижается до 1/3 этого значения, если препарат применяют у здоровых добровольцев натощак. Т1/2 составляет 8-10 ч, а терапевтическое действие продолжается на протяжении 24 ч вследствие высокой степени связывания с липидной мембраной. При повторном применении кумуляция не отмечена. Биодоступность лерканидипина после перорального применения значительно повыша-
ется после приема пищи (в 4 раза), поэтому препарат принимают натощак. При пероральном применении лерканидипина его концентрация в плазме крови непрямо пропорциональна принятой дозе (нелинейная кинетика). После приема 10; 20 и 40 мг Стах в плазме крови имели соотношение 1:3:8, а АиС, соответственно, 1:4:18, что указывает на постепенное насыщение метаболизма при первом прохождении. Таким образом, биодоступность лерканидипина увеличивается с повышением дозы. Фармакокинетика лерканидипина у лиц пожилого возраста и у пациентов с дисфункцией почек или печени легкой и средней тяжести мало отличается от таковой в общей популяции. При тяжелой дисфункции почек или у пациентов, находящихся на гемодиализе, концентрация препарата в плазме крови повышается (около 70%). При средней или тяжелой дисфункции печени системная биодоступность лерканидипина, вероятно, повышается, поскольку он метаболизируется главным образом в печени.
ПОКАЗАНИЯ
Эссенциальная артериальная гипертензия легкой или средней тяжести.
Разделы: Применение, Противопоказания, Побочные эффекты, Особые указания, Взаимодействие, Передозировка - см. в инструкции по применению препарата.
Применение у женщин в период беременности и кормления грудью, а также у детей не рекомендуется ввиду отсутствия клинического опыта.
Комбинированная антигипертензивная терапия. Исследования последних лет убедительно продемонстрировали необходимость применения двух или более препаратов у большинства пациентов для достижения адекватного контроля АД без ухудшения качества жизни. В исследовании НОТ, в частности, было показано, что для снижения диастоличе-ского АД до уровня 80 мм рт. ст. 3/4 пациентов потребовалась комбинированная антигипертензивная терапия. В Европейских рекомендациях 2013 г. [2] особое внимание уделяется желательным, допустимым и нежелательным комбинациям антигипертен-зивных препаратов. К первым относят комбинации препаратов, блокирующих РАС и БКК. Подчеркиваются несколько резонов применения комбинированной терапии на достаточно ранних стадиях лечения АГ. Во-первых, отмечается лучшая приверженность пациентов к терапии сравнительно небольшими дозами каждого из составляющих препаратов. Во-вторых, лучшая возможность добиваться целевых уровней АД при АГ с исходно более высоким АД. В-третьих, подчеркивается желательность анти-гипертензивного синергизма препаратов с разными механизмами действия. Наконец, отмечается меньшая частота побочных эффектов по сравнению с подходом значительного увеличения дозы при монотерапии. Правда, отмечается и недостаток ранней комбинированной терапии, так как один из препаратов может оказаться у конкретного пациента неэффективным.
В Рекомендациях отмечается, что в настоящее время имеется единственное рандомизированное исследование ACCOMPLISH [20], в котором сравнивалась комбинация ингибитора АПФ беназеприла с дигидропиридиновым БКК амлодипином или с гид-рохлоротиазидом. Первая комбинация по сосудистым или органным осложнениям АГ показала большую эффективность на 21%, хотя по степени снижения уровней АД различия были недостоверны. В рекомендациях [2] делается предположение, что дело здесь в более выраженном снижении центрального АД при применении БКК по сравнению с диуретиком.
Есть и другие работы, показавшие преимущество комбинации БКК и ингибиторов АПФ в плане профилактики не только тяжелых проявлений коронарной болезни сердца, но инсультов. В том числе и за счет снижения центрального АД [21, 22].
Взаимодействия с другими лекарствами. Следует избегать одновременного применения препарата лерканидипина с ингибиторами CYP 3A4 (например с кетоконазолом, итраконазолом, ритонавиром, эритромицином или тролеандомицином). Результаты исследований свидетельствуют, что одновременное применение кетоконазола и лерканидипина приводит к значительному повышению в плазме крови концентрации последнего. Сочетанное применение лерканидипина с циклоспорином приводит к повышению концентрации обоих препаратов в плазме крови, поэтому лерканидипин и циклоспорин не следует применять одновременно. Метаболизм лерканидипина, как и других дигидропириди-нов, замедляется при сочетанном приеме с соком грейпфрута, который приводит к повышению его системной биодоступности и гипотензивного действия, поэтому запивать лекарнидипин грейпфруто-вым соком не следует. Необходима осторожность при сочетании лерканидипина с терфенадином,
астемизолом, амиодароном, квинидином. Одновременное применение лерканидипина с индукторами CYP 3A4, такими как противосудорожные препараты (например фенитоин, карбамазепин), и с рифам-пицином может приводить к уменьшению выраженности его антигипертензивного действия, в таком случае необходимо чаще контролировать АД. Следует учитывать, что сочетанное применение Леркамена с метопрололом (или другими блокато-рами ß-адренорецепторов) приводит к снижению его биодоступности на 50% ввиду снижения печеночного кровотока, поэтому может понадобиться коррекция дозы препарата. При одновременном применении лерканидипина с блокаторами ß-адре-норецепторов возможно потенцирование отрицательного инотропного эффекта. Сочетанное назначение лерканидипина в дозе 20 мг и ß-метилди-гоксина не приводит к их фармакокинетическому взаимодействию. Одновременное применение ди-гоксина и лерканидипина в дозе 20 мг приводит к повышению концентрации дигоксина в плазме крови на 33%, поэтому необходим контроль в отношении возможного проявления интоксикации дигокси-ном.
При одновременном приеме алкоголя и антиги-пертензивных препаратов повышается вазодилати-рующее действие последних.
Таким образом, в арсенале антигипертензивных фармакопрепаратов мы имеем весьма эффективный и в то же время безопасный дигидропиридино-вый блокатор медленных кальциевых канальцев, с минимальным количеством нежелательных побочных эффектов, в частности отеков голеней. Этот препарат благодаря фирме «Берлин-Хеми/А.Мена-рини», производящей его под торговым названием Леркамен в виде таблеток по 10 и 20 мг, является доступным большинству больных гипертонией, что позволит ему получить более широкое применение в повседневной клинической практике.
Литература
1. Оганов Р.Г., Масленникова Г.Я. Демографические тенденции в Российской федерации; вклад болезней системы кровообращения. Кардиоваскулярная терапия и профилактика. 2012; 1: 5-10.
2. 2013 ESH/ESC Guidelines for the management of arterial hypertension. J. Hypertension. 2013; 1281-13.
3. Карпов Ю.А. Лечение артериальной гипертонии: выбор первого препарата. РМЖ. 2001; 9: 10.
4. Georgiopoulou V.V., Kalogeopoulos A.P., Raggi P., Butler J. Prevention, diagnosis, and treatment of hypertensive heart disease. Cardiology clinics. Hypertension and Hypertensive Heart Disease. 2010; 28: 4: 675-692.
5. Rahimtoola S.H. Eur. Heart. J. 1993; 14: Suppl A: 22-26.
6. Карнута Г.Г., Гасилин B.C., Чернышева Г.В., Гороховская Г.Н. Клиническое значение дисфункции левого желудочка при ишеми-ческой болезни сердца. Кремлевская медицина. Клинический вестник. 1999; 2.
7. Sheiban I. , Tonni S. , Marini A. et al. Am. J. Cardiol. 1995; 75: 23E-30E.
8. Opie L. H. Drugs Ther. 1994; 8: 297-364.
9. Ferrari R. Am. J. Cardiol. 1995; 75: 71E-76E.
10. Lahiri A., Rodrigues E. A., Carboni G. P. et al. Circulation. 1990; 81: 130-138.
11. Elkayam V. , Shotan A. , Mehra A. et al. J. Am. Coll. Cardiol. 1993; 22: 139A-144A.
12. Лукина Ю.В., Марцевич С.Ю. Позиции антагониста кальция лерканидипина по данным доказательной медицины. Рациональная Фармакотерапия в Кардиологии. 2010; 6: 4: 558-564.
13. Burnier M., Pruijm M., Wuerzner G. Treatment of essential hypertension with calcium channel blockers: what is the place the lercanidipi-ne. Expert Opinion Drug Metabol Toxicol. 2009; 5: 8: 981-987.
О
X
J
ro
-Û X
s
.CP
14. Messerli F.H. Calcium antagonists in hypertension: from hemodynamics to outcomes. Amer J Hypertens. 2002; 15: 945-975.
15. Romito R., Pancini M., Francesco P.F. et al. Comparative effect of Lercanidipine Felodipine and Nifedipine GITS on blood pressure and heart rate in patient with mild and moderate arterial hypertension. The Ler-canidine in adults (LEAD) study. JCN. 2003; 4: 5: 249-253.
16. Zancetti A., Bond G., Henning M. et al. Emerging data on calcium channel blockers: the COHORT study. Clin Cardiol. 2003; 26: Supple 2, II: 17-20.
17. Agrawal R., Marx A., Haller Y Efficiency and safety of lercanipine versus hydrochlorothiazide as add on to enalapril in diabetic population with uncontrolled hypertension. J Hypertens. 2006; 24 (1): 185-192.
18. McClellan K.J., Jarvis B. Lercanipine. A review of its use in hypertension. Drugs. 2000; 60 (5): 1123-1140.
19. Трисветова Е.Л. Оптимизация лечения лерканидипином пациентов с артериальной гипертензией и ишемической болезнью сердца. Рациональная фармакотерпия в Кардиологии. 2014; 10 (3): 339-45.
20. Jamerson K., Weber M.A., Baker G.L., et al. Benezepril hlus amlo-dipine or hydrochlorthiazide for hypertension in high risk patients. N Engl J Med. 2008; 359: 2417-2428.
21. Verdecchia P., Reboldi G., Angeli F. et al. Angiotensin-converting enzyme inhibitors and Calcium channel blockers for coronary heart disease and stroke prevention. Yypertension. 2005; 46: 386-392.
22. Boutouyrie P., Achouba A., Trunet P., Laurent S. Amlodipin-Val-sartan combination decrease central systolic blood pressure more effectively than amlodipine-atenolol combination: EXPLOR Study. Hypertension. 2010; 55:.1314-1322.
20-23 января, 2015
A
MQsSoW 5
ЧЧ"С°»9ге„ on ^
IX Международный конгресс
ПО РЕПРОДУКТИВНОМ МЕДИЦИНЕ
ОРГАНИЗАТОРЫ
Министерство здравоохранения Российской Федерации
Российское общество акушеров-гинекологов
ФГБУ «Научный центр акушерства, гинекологии
и перинатологии им. В.И. Кулакова»
Кафедра репродуктивной медицины и хирургии
Московского Государственного медико-
стоматологического университета
Общество по репродуктивной медицине и хирургии
Российская ассоциация эндометриоза
Конгресс-оператор 000 «МЕДИ Экспо»
ДЛЯ УЧАСТИЯ В КОНГРЕССЕ ЗАРЕГИСТРИРУЙТЕСЬ НА САЙТЕ WWW.MEDIEXP0.RU
МЕСТО ПРОВЕДЕНИЯ:
Москва,ул. Академика Опарина, д. 4, ФГБУ «Научный центр акушерства, гинекологии и перинатологии им. академика В.И. Кулакова» Минздрава России
www.reproductive-congress.ru www.ncagip.ru
ЕШЯ МЕДИ Экспо I £ © f
Тел./факс: +7 (495) 721-88-66, e-mail: expo@mediexpo.ru
