CC BY
941
Reviews
Обзоры
© ПАШЕНЦЕВА А.В., ВЕРБОВОЙ А.Ф., 2017 УДК 616.441-006.5-06:616.441-008.61
Пашенцева А.В., Вербовой А.Ф.
ДИФФУЗНЫЙ ТОКСИЧЕСКИЙ ЗОБ
ГБОУ ВПО «Самарский государственный медицинский университет»,443099, Самара
Диффузный токсический зоб является одним из наиболее распространённых заболеваний щитовидной железы. В статье рассмотрены этиология, патогенез и клиническая картина этого заболевания. Описаны современные подходы к диагностике и лечению.
Ключевые слова: щитовидная железа; диффузный токсический зоб; тиреотоксикоз.
Для цитирования: Пашенцева А.В., Вербовой А.Ф. Диффузный токсический зоб. Клин. мед. 2017; 95 (9): 780—788. DOI http://dx.doi.org/10.18821/0023-2149-2017-95-9-780-788
Для корреспонденции: Пашенцева Анна Владимировна — канд. мед. наук, ассистент каф. эндокринологии; e-mail: a-pashentseva@yandex.ru
PashentsevaA.V., VerbovoyA.F. DIFFUSE TOXIC GOITER
Samara State Medical University, 443099, Samara, Russia
Diffuse toxic goiter is one of the commonest diseases of the thyroid. In the present article, etiology and pathogenesis of this disease are considered. Modern approaches to its diagnostics and treatment are described. K e y w o r d s: thyroid; diffuse toxic goiter; thyrotoxicosis.
For citation: Pashentseva A.V., Verbovoy A.F. Diffuse toxic goiter. Klin. med. 2017; 95 (9): 780—788. DOI http://dx.doi.org/10.18821/0023-2149-2017-95-9-780-788
For correspondence: Anna V. Pashentseva - MD, PhD, assistant for Dpt. Endocrinology, Samara State Medical University; e-mail: a-pashentseva@yandex.ru
Conflict of interests. The authors declare no conflict of interests. Acknowlegments. The study had no sponsorship . Information about authors: Verbovoy A. http://orcid.org/0000-0001-6123-5610 Pashentseva A. http://orcid.org/0000-0002-0162-1349
Received 18.07.16 Accepted 20.09.16
Диффузный токсический зоб (ДТЗ) — это заболевание, которое характеризуется повышенной продукцией тиреоидных гормонов и диффузным увеличением щитовидной железы (ЩЖ) различной степени. Заболевание впервые описали в 1825 г. английский врач Калеб Хиллиер Парри (Caleb Hillier Parry), в 1835 г. ирландский врач Роберт Джеймс Грейвс (Robert James Graves); в 1840 г. немецкий врач Карл Адольф фон Базедов (Carl Adolf von Basedow) описал симптомокомп-лекс, состоящий из экзофтальма, тахикардии и зоба (мерзебургская триада). В России в качестве синонима термина «болезнь Грейвса—Базедова» традиционно используется термин «диффузный токсический зоб» [1].
Частота новых случаев ДТЗ варьирует от 30 до 200 на 100 тыс. населения в год [2]. В регионах с нормальным йодным обеспечением ДТЗ является наиболее частой причиной стойкого тиреотоксического состояния, а в йододефицитных регионах в этиологической структуре токсического зоба ДТЗ конкурирует с функциональной
автономией ЩЖ (узловой и многоузловой токсический зоб) [3, 4]. ДТЗ является одной из основных причин обращаемости населения за эндокринологической помощью, составляет до 80% всех случаев гиперфункции ЩЖ и наиболее часто встречается в возрасте от 20 до 40 лет; женщины заболевают в 10—20 раз чаще.
Количество мужчин, страдающих ДТЗ, не так давно не превышало 10% от общего числа пациентов с этим заболеванием, однако в последние десятилетия отмечается рост заболеваемости ДТЗ мужчин. При этом клиническое течение ДТЗ у мужчин обычно тяжёлое и агрессивное, сопровождается быстрым появлением сердечно-сосудистых осложнений, офтальмопатии наряду с выраженной диффузной гиперплазией ЩЖ, распространявшейся за грудину и в ретротрахеальное пространство. После прекращения тиреостатической терапии ДТЗ у мужчин обычно рецидивирует [5, 6].
Этиология, патогенез. ДТЗ — это многофакторное заболевание, ставшее результатом взаимодействия между генетической предрасположенностью и факто-
рами внешней среды. Идентифицировано несколько генетических маркеров, определяющих предрасположенность к развитию ДТЗ (^А^, С^А4, СР40, РТРК22). Среди факторов внешней среды признают роль инфекций, потребления йода, курения и психологического стресса [7]. Конкордантность у однояйцевых близнецов по ДТЗ составляет 20—30%; при этом в патогенезе роль генетической предрасположенности по сравнению с влиянием факторов окружающей среды достигает 80%. В связи с этим можно предположить, что генетическая предрасположенность действительно имеет большое значение в развитии заболевания, но речь при этом идёт о полигенном наследовании, при котором каждый фактор вносит свой вклад в общую сумму [8].
У людей с генетической предрасположенностью наследуется дефект в иммунной системе, проявляющийся уменьшением количества Т-супрессоров. В результате при действии провоцирующих факторов в организме больного появляются «запрещённые» клоны лимфоцитов, направленных против собственной ЩЖ. Эти лимфоциты действуют на ЩЖ либо непосредственно, либо через В-лимфоциты, продуцирующие антитела, которые связываются с рецептором тиреотропного гормона (ТТГ) и активируют его.
Антитела к рецептору ТТГ в отличие от антител к тиреоидной пероксидазе и к тиреоглобулину, специфичны для ДТЗ. На момент постановки диагноза их можно обнаружить почти у 99% пациентов. Среди здорового населения их регистрируют только в 1% случаев [9]. Определение уровня антител к рецептору ТТГ также используется для прогнозирования течения заболевания и оценки эффективности консервативной терапии. Увеличенное их содержание после завершения курса тиреостатической терапии ассоциируется с риском развития рецидива более 90% [10]. Иммуноглобулины, связанные с рецепторами ТТГ, приводят к активации аденилатциклазы и повышению синтеза тиреоидных гормонов, а также к увеличению размера ЩЖ. Важная роль в стимуляции аутоиммунного процесса в ЩЖ принадлежит цитокинам — фактору некроза опухоли а (ФНОа), интерлейкину (ИЛ) 6, ИЛ-8, которые способствуют развитию в ней воспалительных реакций [11—13].
Избыток тиреоидных гормонов разобщает процессы тканевого дыхания и окислительного фосфорили-рования, что ведёт к избыточному образованию тепла, снижению энергетических запасов организма в ма-кроэргических связях АТФ. Энергетический дефицит восполняется за счёт ускорения всех метаболических процессов и увеличения потребности в кислороде, что определяет клиническую картину ДТЗ.
В патогенезе клинических проявлений ДТЗ важная роль принадлежит способности гормонов ЩЖ потенцировать активность симпатической нервной системы, что обусловлено повышением плотности адренорецеп-торов в клетках и возрастанием чувствительности к ка-
техоламинам. Кроме того, имеет значение структурное сходство тиреоидных гормонов с катехоламинами: как катехоламины (дофамин, норадреналин, адреналин), так и гормоны ЩЖ являются производными аминокислоты тирозина. В результате симпатомиметического действия тиреоидных гормонов повышается функциональная активность всех органов и систем организма.
Клиническая картина. Избыток трийодтиронина (Т3) и тироксина (Т4) усиливает обмен веществ в организме, катаболизм белков и липидов. Пациенты с ДТЗ предъявляют жалобы на повышенную возбудимость, эмоциональную лабильность, плаксивость, беспокойство, нарушение сна, суетливость, нарушение концентрации внимания, слабость, потливость, сердцебиение, дрожь в теле, уменьшение массы тела. Нередко больные отмечают увеличение ЩЖ, частый стул, нарушение менструального цикла, снижение потенции. Очень часто больные предъявляют жалобы на мышечную слабость. Похудение обусловлено катаболическим действием тиреоидных гормонов на жиры и белки, усиленным выведением воды из организма.
Под влиянием тиреоидных гормонов в сердце происходят глубокие биохимические изменения: гипоксия, уменьшение содержания гликогена, белка, АТФ, содержания калия и увеличение содержания натрия. Сердечно-сосудистый синдром характеризуется тахикардией, сохраняющейся в состоянии покоя и в ночное время, а также дилатацией сосудов, что в сочетании с усиленным кровотоком [14] определяет состояние кожи — тёплой на ощупь и бархатистой. Повышенная сократительная способность сердца и вазодилатация формируют гиперкинетический тип кровообращения: повышенное пульсовое давление (вследствие повышения систолического и снижения диастолического артериального давления — АД), тахикардия, усиленный верхушечный толчок сердца, пульсация сосудов шеи, области ЩЖ и эпигастральной области, на ЭКГ отмечается повышенный вольтаж зубцов, при эхокар-диографии — высокая фракция выброса и увеличенная экскурсия стенок сердца.
Электрокардиографические нарушения зависят от длительности и тяжести заболевания. Характерны изменения зубца Р (увеличение, уширение, расщепление), признаки гипертрофии левого желудочка (ЛЖ), деформация комплекса QRS и зубца Т в левых грудных отведениях. Нередко у молодых людей отмечаются отрицательный зубец Т, удлинение комплекса QRS, смещение интервала ST вниз из-за метаболических нарушений в миокарде.
Длительная повышенная функциональная нагрузка на сердце в условиях интенсивного обмена при ДТЗ приводит к развитию дистрофических изменений в миокарде с последующим снижением толерантности к физическим нагрузкам, появлением одышки, в тяжёлых случаях — мерцания предсердий. Сердечно-сосудистая декомпенсация чаще наблюдается у пожилых пациентов, что обусловлено возрастными изменениями
сердечной мышцы и наличием сопутствующей карди-альной патологии [15].
Изменения, развивающиеся в сердечно-сосудистой системе под воздействием тиреоидных гормонов, могут быть следствием как прямого их связывания с рецепторами кардиомиоцитов, так и опосредованного влияния через активацию симпатической нервной системы или через изменение периферического кровообращения. Выброс цитокинов, особенно ФНОа, стимулируемый тиреоидными гормонами как напрямую, так и через активацию ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС), также оказывает влияние на сердце. При этом развиваются процессы апоптоза кардиомио-цитов и формируется ремоделирование миокарда ЛЖ с его диастолической дисфункцией и уменьшением вариабельности сердечного ритма, в основном за счёт показателей, характеризующих активность парасимпатического отдела вегетативной нервной системы [16—18]. В исследовании Т.В. Гома и соавт. [19] у больных с ДТЗ установлено преобладание провоспалительной активации, однако статистически значимых взаимосвязей между уровнем ИЛ-6, ИЛ-8 и ФНОа и возникновением хронической сердечной недостаточности не выявлено.
При ДТЗ происходят дилатация всех камер сердца, умеренное утолщение стенок ЛЖ с нарастанием массы миокарда. У больных с ДТЗ диастолическая дисфункция ЛЖ встречается преимущественно при осложнённой форме заболевания [20, 21].
Артериальная гипертензия (АГ) является одним из наиболее частых проявлений ДТЗ. Её развитие связывают с повышением сердечного выброса из-за прямого воздействия избытка тиреоидных гормонов на миокард, с рефлекторной реакцией на повышенные метаболические требования, активацией РААС и увеличением объёма циркулирующей крови [22]. Традиционно считается, что для ДТЗ характерно повышение систолического АД при нормальном или даже сниженном диастолическом АД, что приводит к значительному повышению пульсового давления. Увеличение пульсовой амплитуды является следствием повышения сердечного выброса и снижения общего периферического сопротивления при ДТЗ [23]. Высока вероятность того, что АГ является одним из факторов, способствующим развитию гипертрофии ЛЖ при ДТЗ. В отсутствие АГ развивается только эксцентрический вариант гипертрофии ЛЖ, а при АГ могут формироваться и концентрические варианты ремоделирования ЛЖ, причём их частота значительно возрастает по мере повышения АД [24].
Установлено, что АГ и ДТЗ оказывают на миокард сходное влияние, но у больных с АГ, кроме изменения скоростей потоков и их градиентов, происходит ещё и увеличение конечного диастолического объёма ЛЖ, просвета корня аорты, размера левого предсердия. У больных с ДТЗ выявлено увеличение жёсткости и снижение способности к расслаблению миокарда ЛЖ. Выраженность морфофункциональных изменений ми-
окарда зависела от уровня компенсации тиреоидного статуса, однако полная клиническая и лабораторная компенсация не приводила к полному восстановлению состояния миокарда [25, 26].
Наиболее значимым фактором повышения смертности у больных с ДТЗ является формирование фибрилляции предсердий (ФП), которая нередко сохраняется и после устранения ДТЗ [27]. ФП является вторым по частоте после синусовой тахикардии нарушением ритма сердца при ДТЗ. Её частота варьирует от 2 до 25%, тогда как распространённость в общей взрослой популяции составляет всего 0,4%. К факторам риска развития ФП относят возраст, мужской пол, наличие сопутствующих сердечно-сосудистых заболеваний. Характер ре-моделирования ЛЖ также имеет значение для развития ФП, и при концентрической гипертрофии частота её возникновения выше [28].
Среди умерших больных с ДТЗ в 18% случаев причиной смерти явилась тромбоэмболия. Острый ишеми-ческий инфаркт головного мозга — хорошо известное осложнение тиреотоксической ФП. Распространённость тромбоэмболий у пациентов с тиреотоксической ФП, может достигать 15%, а у мужчин старше 50 лет — 50%. Это примерно в 2 раза больше, чем у людей, не страдающих ДТЗ, в аналогичной возрастной группе. Это указывает на наличие при ДТЗ дополнительных факторов, повышающих риск тромбоэмболий и тромбозов. У больных с ДТЗ наблюдается ослабление тромбоцитарного компонента гемостаза, уменьшение общего количества тромбоцитов, максимального размера тромбоцитарных агрегатов, значительное снижение скорости достижения максимального размера тромбоцитарных агрегатов и агрегационной активности тромбоцитов [29, 30].
Психоневрологические изменения бывают выраженными у всех больных уже на начальных стадиях заболевания. Среди неврологических симптомов видное место занимают нарушения в двигательной сфере. Тремор — наиболее частый симптом, степень его выраженности может быть различной: мелкий тремор пальцев вытянутых рук (симптом Мари), мелкое дрожание сомкнутых век, высунутого изо рта языка и при тяжёлых формах заболевания — дрожание всего тела (симптом телеграфного столба). R. Bunevicius и A. Prange [31] отмечают следующие изменения у пациентов с ДТЗ: эмоциональную лабильность, гипоманию, возбуждение, беспокойство, раздражительность, панические атаки, яркие фантазии, иногда кошмары, быструю скорость восприятия с последующим быстрым угасанием, провалы в памяти, дефицит внимания.
Нарушение функции желудочно-кишечного тракта выражается в усилении аппетита, ускоренном продвижении пищи по кишечнику.
Аппетит повышен, но пациенты прогрессирующе теряют в весе. Уменьшение массы тела связано с ли-политическим действием тиреоидных гормонов. В результате усиления липолиза повышен уровень свободных жирных кислот в крови. Деградация и выделение
холестерина превалируют над его синтезом, поэтому уровень холестерина в сыворотке крови снижен.
При тяжёлом течении ДТЗ печень также вовлекается в патологический процесс: отмечается её увеличение вследствие жирового гепатоза. Страдают белково-об-разующая и гликогенфиксирующая функции печени, в ряде случаев отмечается повышение уровня билирубина.
Воздействие тиреоидных гормонов на почки обеспечивает регуляцию электролитного обмена, поддержание сосудистого тонуса через РААС и продукцию оксида азота эндотелием. При ДТЗ избыточный уровень тиреоидных гормонов приводит к повышению канальцевой реабсорбции натрия, активации РААС, изменению процессов окисления в эндотелии, что способствует повышению скорости почечного кровотока и скорости клубочковой фильтрации, возникновению альбуминурии. Достижение эутиреоидного состояния у больных с ДТЗ сопровождается снижением скорости клубочковой фильтрации и снижением экскреции альбумина с мочой [32, 33].
По данным М.В. Вербовой [34], частота возникновения остеопороза у больных с ДТЗ в 3 раза выше, чем в общей популяции. Также достоверно чаще встречаются у них и переломы в результате минимальной травмы, на повышение частоты которых у женщин влияет и дефицит эстрогенов [35]. У больных с ДТЗ усиливаются и костеобразование, и костная резорбция с преобладанием последней. Изменения костной ткани при гиперфункции ЩЖ обратимы. Состояние эутиреоза в течение одного года улучшает структурно-функциональные характеристики костной ткани у большинства больных.
У больных с ДТЗ страдают и другие эндокринные железы: часто нарушена проба на толерантность к глюкозе вплоть до сахарного диабета. Развивается относительная надпочечниковая недостаточность, поскольку под влиянием избытка тиреоидных гормонов происходит усиленная инактивация гидрокортизона.
Состояние гипертиреоза у мужчин зрелого возраста влияет на андрогенную функцию гонад, и это может привести к уменьшению содержания биологически активного тестостерона. При ДТЗ у мужчин зрелого возраста изменяются содержание андрогенов в крови и показатели спермограммы, возникают сексуальные дисфункции. При нормализации функции ЩЖ у большинства (но не у всех) пациентов восстанавливается андрогенная функция гонад, исчезает сексуальная дисфункция [36].
Тиреотоксическое состояние сопровождается усиленным распадом белка, ускоренным липолизом и нарушением углеводного обмена, что отражается на метаболической активности жировой ткани. Общей мишенью действия тиреоидных гормонов и лептина являются энергетические субстраты. Адипонектин участвует в изменении основного обмена, действуя на лептин как непосредственно, так и опосредованно,
через общие молекулярные мишени. Изменение реактивности адипокинов при ДТЗ можно рассматривать в качестве одного из адаптационных механизмов перераспределения энергетических и метаболических ресурсов в условиях тиреотоксического состояния [37].
ДТЗ может приводить к нарушению двигательной функции мышц глаза и гладких мышц зрачка вследствие его воздействия на вегетативную нервную систему. В результате повышения активности симпатической нервной системы возникает гипертонус мышц и развивается ретракция верхнего века. Наблюдаются следующие глазные симптомы: симптом Грефе (отставание верхнего века при взгляде вниз), симптом Кохера (отставание верхнего века при взгляде вверх), симптом Мебиуса (потеря способности фиксировать взгляд на близком расстоянии), симптом Жоффруа (отсутствие наморщивания лба при взгляде вверх), симптом Штель-вага (редкое моргание), симптом Дельримпля (расширение глазной щели с появлением белой полоски склеры между радужкой и верхним веком), симптом Краузе (блеск глаз).
До 25% пожилых больных с ДТЗ могут иметь стёртую клиническую картину. Часто у людей пожилого и старческого возраста на первый план выходит карди-альная симптоматика при отсутствии других клинических проявлений. В этой возрастной группе у 20% пациентов заболевание манифестирует впервые возникшим пароксизмом мерцания предсердий.
У ряда больных с ДТЗ может наблюдаться так называемая апатетическая форма тиреотоксикоза, для которой характерно уменьшение массы тела, наличие ФП, сердечной недостаточности, иногда пароксизмаль-ной миопатии при отсутствии офтальмопатии и психомоторного возбуждения. У некоторых больных с этой формой наблюдается выраженная психическая заторможенность, апатия, адинамия [38].
В редких случаях определяется Т3-тиреотоксикоз — изолированное повышение уровня Т3 при нормальном содержании Т4; этот феномен чаще встречается при функциональной автономии ЩЖ. В клинической картине преобладают нарушения деятельности сердечнососудистой системы.
Осложнения. Эндокринная офтальмопатия (ЭОП) — хроническое аутоиммунное опасное для зрения заболевание глаз, характеризующееся отёком и лимфоцитарной инфильтрацией ретробульбарной клетчатки и экстраокулярных мышц с последующим развитием фиброза. Тесная взаимосвязь между ДТЗ, ЭОП и тиреоидной дермопатией может свидетельствовать о том, что все эти заболевания являются следствием одного аутоиммунного процесса, но с различными проявлениями в ЩЖ, глазах и коже.
Большинство клинических симптомов ЭОП является следствием увеличения объёма мягких тканей орбиты, приводящего к повышению давления в полости орбиты. Эти изменения обусловлены накоплением гликозаминогликанов, отёком и адипогенезом. У боль-
шей части пациентов увеличены и экстраокулярные мышцы, и ретробульбарная клетчатка. Клиническая картина ЭОП многообразна и зависит от активности и тяжести процесса. Характерно развитие экзофтальма. Пациенты могут жаловаться на светобоязнь, слёзоте-чение, двоение, ощущение сухости и песка в глазах, дискомфорт и боль при движении глазных яблок, ощущение давления за глазами, снижение остроты зрения, нарушение цветовосприятия [39].
Также у больных с ДТЗ может развиваться претиби-альная микседема — неравномерное утолщение кожи на передней поверхности голеней и тыле стоп. Кожа приобретает шероховатую поверхность, коричневатую или желтовато-коричневую окраску, консистенция утолщённой кожи плотная. Эти изменения могут не сопровождаться какими-либо ощущениями, иногда больные отмечают зуд и жжение.
Для обозначения важнейших проявлений поражения сердечно-сосудистой системы при ДТЗ предложен термин «тиреотоксическое сердце». Это метаболическое поражение миокарда, обусловленное токсическим влиянием на него избытка тиреоидных гормонов, характеризующееся нарушением обменных процессов в миокарде разной степени выраженности и развитием гиперфункции, гипертрофии, дистрофии, кардиосклероза и сердечной недостаточности [40].
В качестве осложнений со стороны нервной системы могут встречаться психотические состояния в виде острых и затяжных психозов с различными синдромами, в том числе с нарушенным сознанием. При затяжном и неблагоприятном течении ДТЗ возможно развитие интеллектуально-мнестического дефицита [41].
Тяжёлым осложнением ДТЗ является тиреотоксиче-ский криз. Отмечаются лихорадка до 40—41°С и выраженная потеря жидкости, нарушения ритма сердца с развитием сердечной недостаточности. Провоцирующим фактором развития тиреотоксического криза могут быть бесконтрольное прекращение приёма тирео-статиков, оперативное лечение как на ЩЖ, так и на других органах, присоединение инфекции, роды, введение йодсодержащих веществ [42].
Диагностика. В типичных случаях диагностика ДТЗ не вызывает существенных трудностей. При подозрении на наличие у пациента тиреотоксического состояния показано определение уровня ТТГ. При обнаружении пониженного уровня ТТГ проводится определение уровня свободных Т4 и Т3: если хотя бы один из них повышен, то речь идёт о манифестной форме заболевания, если они оба в норме — о субклинической форме. После подтверждения наличия у пациента изменения содержания указанных гормонов проводятся исследования, направленные на выявление этиологии заболевания у данного пациента. Большее диагностическое значение имеет определение уровня антител к рецептору ТТГ
Основными ультразвуковыми признаками ДТЗ являются увеличение объёма ЩЖ, снижение эхогенности
ЩЖ (преимущественно диффузного характера), выраженная паренхиматозная гиперваскуляризация ЩЖ, симметричный сосудистый рисунок. Ультразвуковой метод позволяет полно судить о расположении ЩЖ, охарактеризовать её форму, размер, эхоструктуру, ва-скуляризацию, при необходимости дифференцировать очаговую патологию. Использование магнитно-резонансной и компьютерной томографии рационально только при преимущественно загрудинном расположении ЩЖ. Радиоизотопное исследование (сцинтигра-фия с 99mTc) способно продемонстрировать распределение радиофармпрепарата в паренхиме и имеет большое значение для распознавания узловых образований и эктопированной ткани ЩЖ [43].
Лечение. Для лечения ДТЗ можно использовать несколько методов, включая применение тиреостати-ческих препаратов, лечение радиоактивным йодом и тиреоидэктомию. Тиреостатическая терапия является одним из основных методов лечения ДТЗ. В качестве тиреостатиков в клинической практике во всем мире используются препараты из группы тионамидов — тиамазол и пропилтиоурацил. Ключевой механизм действия тионамидов заключается в том, что, попадая в ЩЖ, они подавляют действие тиреоидной перокси-дазы, ингибируют окисление йода, йодирование тирео-глобулина и конденсацию йодтирозинов. Тиамазол является препаратом выбора для всех пациентов, у которых планируется проведение консервативного лечения ДТЗ, за исключением лечения ДТЗ в I триместре беременности, тиреотоксического криза и развития побочных реакций на тиамазол, когда предпочтение следует отдать пропилтиоурацилу [44].
Стартовая доза тиамазола составляет 30—60 мг в сутки в зависимости от тяжести тиреотоксикоза, полная суточная доза может быть назначена в один приём. Лечение пропилтиоурацилом необходимо начинать с 400—600 мг в сутки, кратность приёма — 4 раза в день. Как правило, для достижения эутиреоза достаточно от 3 до 6 нед лечения. После достижения клинического эффекта для поддержания эутиреоидного состояния дозу тиамазола постепенно снижают до поддерживающей (5—10 мг в сутки), а пропилтиоура-цила — до 50—100 мг в сутки. Длительность терапии должна быть не менее 12—18 мес. При режиме «блокируй и замещай» возможно применение более высокой дозы тиреостатиков, для поддержания эутиреоза к лечению присоединяют левотироксин. Вместе с тем многочисленные исследования показали, что частота рецидивов при сравнении двух режимов лечения приблизительно одинакова, а частота побочных эффектов выше в группе пациентов, получающих лечение по схеме «блокируй и замещай» [45]. Пациент должен быть предупреждён о побочных эффектах тиреостатических препаратов. Наиболее распространёнными побочными эффектами тионамидов являются аллергические реакции в виде зудящей сыпи, лихорадки, артралгии, так как и тиамазол, и пропилтиоурацил могут вызывать
сегментоядерную лейкопению и тромбоцитопению; возможно возникновение агранулоцитоза (0,5—0,7%), обычно проявляющегося признаками инфекционного заболевания. Для своевременной диагностики лейкопении необходимо в первые 2—3 мес лечения определять уровень лейкоцитов в крови каждую неделю. В последующем, когда дозы тиреостатических препаратов снизятся, можно контролировать содержание лейкоцитов в крови один раз в месяц. У некоторых больных на фоне приёма тиреостатических препаратов может наблюдаться увеличение размера ЩЖ, что является следствием значительного снижения уровня тиреоидных гормонов в крови. При условии восстановления функции обратной связи (гипофиз — ЩЖ) это приводит к повышению секреции ТТГ, что в свою очередь способствует увеличению размера ЩЖ (зобогенный эффект). Тяжёлая патология печени — токсический гепатит (для пропилтиоурацила), холестатический гепатит (для тиа-мазола) — имеет тенденцию к возникновению в первые 3 мес после начала тиреостатической терапии [46].
При правильно проведённом лечении частота рецидивов после отмены тиреостатических препаратов составляет 70% и более. К факторам риска рецидива заболевания после завершения тиреостатической терапии относятся молодой возраст пациентов, объём ЩЖ более 30 мл в сочетании с низкой эхогенностью ткани при ультразвуковом исследовании, исходно высокий уровень антител к рТТГ [47]. Результаты метаанализа, проведённого V. Sundaresh и соавт. [48], подтверждают более высокую частоту рецидивов ДТЗ после лечения тиреостатическими препаратами по сравнению с лечением радиоактивным йодом и хирургическими методами, а также относительно высокую частоту побочных эффектов при применении этих препаратов.
Показаниями к хирургическому лечению ДТЗ являются неэффективность медикаментозного лечения; офтальмопатия; возможное сочетание ДТЗ и рака; зоб большого размера; противопоказания к терапии радиоактивным йодом или длительному медикаментозному лечению; беременность. Изменились требования к объёму оставляемой ткани ЩЖ у больных с ДТЗ. На сегодняшний день патогенетически, анатомически и физиологически обоснованной является операция с заведомым исходом в гипотиреоз — удаление органа — мишени аутоиммунной агрессии (экстра-фасциальная тиреоидэктомия). Послеоперационный гипотиреоз в настоящее время перестал рассматриваться как осложнение оперативного лечения, а является его целью [49].
По данным T.-Y. Sung и соавт. [50], обобщивших двадцатилетний опыт хирургического лечения ДТЗ, у большинства пациентов с выполненной субтотальной резекцией ЩЖ развился гипотиреоз, в то время как частота эутиреоза была невысокой. Долгосрочное наблюдение показало в этой группе высокую частоту рецидива заболевания. Различий частоты хирургических осложнений в группах не выявлено. Результаты иссле-
дования подтвердили, что при необходимости хирургического вмешательства при ДТЗ должна проводиться тотальная тиреоидэктомия [50].
Радиоактивный йод применяют при ДТЗ более 60 лет. Этот метод широко применяется в США и странах Западной Европы, является относительно простым, не-инвазивным и эффективным методом лечения. Единственными противопоказаниями к терапии радиоактивным йодом являются беременность и грудное вскармливание. Главными достоинствами терапии ДТЗ с помощью радиоактивного йода являются минимальный риск рецидива заболевания, возможность повтора курса лечения при необходимости, отсутствие ограничений у пожилых пациентов и при наличии любого сопутствующего заболевания.
Существует два разных подхода к дозированию радиоактивного йода при лечении ДТЗ. При использовании расчётного метода назначаемая пациенту доза радиоактивного йода определяется путём расчётов, базирующихся на исследовании объёма ЩЖ и её способности захватывать радиоактивный йод. Альтернативным методом является применение фиксированных доз радиоактивного йода, выбор которых основывается только на объёме ЩЖ [51]. Значительный объём ЩЖ и уровень антител к рецептору ТТГ является основным фактором риска рецидивирования заболевания после лечения радиоактивным йодом [52, 53].
Значимое улучшение показателей качества жизни и психоэмоционального статуса отмечается и после лечения радиоактивным йодом и вследствие тотальной резекции ЩЖ [54].
Таким образом, ДТЗ является одним из наиболее частых органоспецифических аутоиммунных заболеваний. Действие избытка тиреоидных гормонов при ДТЗ приводит к поражению практически всех органов и прежде всего сердечно-сосудистой системы. Клиническая картина и прогноз заболевания в большинстве случаев определяются стойким тиреотоксическим состоянием, которое при отсутствии адекватного лечения может привести к тяжёлой инвалидизации пациента. Существующие на сегодняшний день методы лечения ДТЗ, хотя и не лишены недостатков, позволяют полностью избавить пациента от тиреотоксического состояния и обеспечить приемлемое качество жизни.
Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.
Финансирование. Исследование не имело спонсорской поддержки.
ЛИТЕРАТУРА
1. Фадеев В.В. Диагностика и лечение болезни Грейвса. Медицинский совет. 2014; 4: 44—9.
2. Килейников Д.В., Иванов А.Г. Анализ распространённости патологии щитовидной железы в Тверском регионе. Тверской медицинский журнал. 2013; 1: 38—46.
3. Аметов А.С., Кондратьева Л.В., Бугова Л.А. Болезнь Грейвса и функциональная автономия щитовидной железы в регионе с легким йодным дефицитом. Клиническая и экспериментальная тиреоидология. 2011; 7(4): 51—5.
4. Кузьмина В.А., Серебрякова И.П., Волкова Е.А., Кузнецова А.В., Крючкова З.В. Структура заболеваний щитовидной железы у жителей Санкт-Петербурга молодого возраста. Российский семейный врач. 2011; 15(3): 24—8.
5. Бебезов Х.С., Чамызов Р.М., Нуралиев М.А., Какчекеева Т.Т. Клиническое течение и хирургическое лечение диффузного токсического зоба у мужчин. Вестник Кыргызско-Российского Славянского Университета. 2010; 10(7): 164—9.
6. Романчишен А.Ф., Волерт В.А., Вабалайте К.В., Атабаев А.П. Клинические особенности диффузного токсического зоба у мужчин. Эндокринная хирургия. 2013; 4: 14—20.
7. Менкони Ф., Маркоччи К., Марино М. Диагностика и классификация болезни Грейвса. Эндокринология: новости, мнения, обучение. 2014; 2(7): 41—8.
8. Ванушко В.Э., Фадеев В.В. Болезнь Грейвса (клиническая лекция). Эндокринная хирургия. 2013; 1: 23—33.
9. Фадеев В.В. Современные методы определения антител к рецептору ТТГ в диагностике и лечении болезни Грейвса. Клиническая и экспериментальная тиреоидология. 2013; 9(1): 9—17.
10. Saravanan P., Dayan C.M. Thyroid autoantibodies. Endocrinol. Metab. Clin North Am. 2001; 30(2): 315—37.
11. Савченко А.А., Догадин С.А., Дудина М.А., Мацынина В.П. Клинико-иммунологические показатели и их взаимосвязь с ти-реоидным статусом у больных болезнью Грейвса в зависимости от уровня аутоантител к тиреопероксидазе. Проблемы эндокринологии. 2016; 62(1): 4—9.
12. Маклакова Т.П., Зорина В.Н., Шепель Т.Т., Бойко О.Н., Зорина Р.М., Зорин Н.А. Содержание иммунорегуляторных белков и ци-токинов в крови при аутоиммунных заболеваниях щитовидной железы. Проблемы эндокринологии. 2014; 60(6): 10—3.
13. Савченко А.А., Мацынина В.П., Кадричева С.Г., Догадин С.А. Изменение иммунного статуса у больных диффузным токсическим зобом в динамике лечения тиреостатиками. Сибирский медицинский журнал (Томск). 2008; 23(3-1): 30—3.
14. Кулабухова И.С., Елисеева Л.Н. Состояние периферического кровотока у больных диффузным токсическим зобом в зависимости от уровня компенсации тиреоидного статуса. Казанский медицинский журнал. 2013; 94(6): 804—7.
15. Фархутдинова Л.М., Бруй А.Л. Возрастные особенности диффузного токсического зоба. Случай из практики. АрхивЪ внутренней медицины. 2015; 3: 40—4.
16. Гома Т.В., Хамнуева Л.Ю., Орлова Г.М. Роль цитокинов в развитии поражения сердца у больных диффузным токсическим зобом. Сибирский медицинский журнал (Иркутск). 2010; 92(1): 16—9.
17. Фролова А.В., Родионова Т.И. Роль цитокинов в развитии поражения сердечно-сосудистой системы при диффузном токсическом зобе. Фундаментальные исследования. 2014; 7-2: 412—8.
18. Серебрякова О.В., Говорин А.В., Просяник В.И., Бакшеева Е.В. Показатели вариабельности ритма сердца у больных с синдромом тиреотоксикоза. Вестник Новосибирского государственного университета. Серия: Биология, клиническая медицина. 2007; 5(1): 19—21.
19. Гома Т.В., Хамнуева Л.Ю., Орлова Г.М. Клинико-иммуноло-гические аспекты поражения сердечно-сосудистой системы у больных с болезнью Грейвса и хронической сердечной недостаточностью. Клиническая и экспериментальная тиреоидология. 2011; 7(3): 42—7.
20. Просяник В.И., Серебрякова О.В. Изменение эхокардиографи-ческих показателей у больных с дисфункцией щитовидной железы. Забайкальский медицинский вестник. 2014; 2: 31—7.
21. Серебрякова О.В., Говорин А.В., Просяник В.И., Бакшеева Е.В., Захарова Н.И. Ремоделирование миокарда левого желудочка у больных с гипер- и гипотиреозом. Дальневосточный медицинский журнал. 2007; 3: 33—5.
22. Петунина Н.А. Сердечно-сосудистая система при заболеваниях щитовидной железы. Сердце: журнал для практикующих врачей. 2003; 2(6): 272—9.
23. Klein I., Ojamaa K. Thyroid hormone and cardiovascular system. N. Engl. J. Medí. 2001; 344(7): 501—9.
24. Бабенко А.Ю., Гринева Е.Н., Солнцев В.Н. Артериальная гипер-тензия при тиреотоксикозе и ее роль в ремоделировании левого желудочка. Артериальная гипертензия. 2013; 19(3): 237—41.
Reviews
25. Алексеева О.А. Роль артериальной гипертензии в развитии структурно-функциональных изменений сердца при диффузном токсическом зобе. Сибирский медицинский журнал (Иркутск). 2010; 99(8): 25—7.
26. Кулабухова И.С., Елисеева Л.Н., Хуако М.Ш., Малхасян И.Г., Ба-сте З.А. Морфофункциональные особенности миокарда у больных диффузным токсическим зобом в зависимости от уровня компенсации тиреоидного статуса. Фундаментальные исследования. 2015; 1-5: 984—7.
27. Frost L., Vestergaard P., Mosekilde L. Hyperthyroidism and risk of atrial fibrillation or flutter: a population-based study. Arch. Intern. Med 2004; 164(15): 1675—8.
28. Бабенко А.Ю., Гринева Е.Н., Солнцев В.Н. Фибрилляция предсердий при тиреотоксикозе — детерминанты развития и сохранения. Клиническая и экспериментальная тиреоидология. 2013; 9(1): 29—37.
29. Чепис М.В., Ральченко Е.С., Клименова А.А., Ральченко И.В. Агрегационная активность тромбоцитов при гипотиреозе и диффузном токсическом зобе. Казанский медицинский журнал. 2015; 96(5): 742—4.
30. Бабенко А.Ю., Гринева Е.Н., Кадинская М.И., Лискер А.В., Шляхто Е.В. Функциональное состояние эндотелия при тиреотоксикозе и его взаимосвязь с ремоделированием сердца и сосудов. Артериальная гипертензия. 2011; 17(2): 115—22.
31. Bunevicius R., Prange A.J. Jr. Thyroid disease and mental disorders: Cause and effect or only comorbidity? Curr. Opin. Psychiatry. 2010; 23(4): 363—8.
32. Грязнова М.А., Хамнуева Л.Ю., Давыдова А.В. Функциональное состояние почек у больных диффузным токсическим зобом. Терапевт. 2014; 1: 19—24.
33. Грязнова М.А., Хамнуева Л.Ю., Давыдова А.В., Орлова Г.М. Функциональное состояние почек и альбуминурия у больных с болезнью Грейвса при декомпенсированном тиреотоксикозе и на фоне эутиреоза. Сибирский медицинский журнал (Иркутск). 2014; 125(2): 42—5.
34. Вербовая М.В. Состояние костной ткани, показатели ее метаболизма и кальций-фосфорного обмена у больных с заболеваниями щитовидной железы: автореф. дисс. ... канд. мед. наук. Самара; 2003.
35. Белая Ж.Е., Рожинская Л.Я., Мельниченко Г.А. Влияние манифестного и субклинического тиреотоксикоза на костную систему взрослых. Проблемы эндокринологии. 2007; 53(2): 9—15.
36. Догадин С.А., Шелковникова Т.В. Андрогенная функция гонад у мужчин с гипертиреозом. Клиническая и экспериментальная тиреоидология. 2013; 9(2): 45—50.
37. Догадин С.А., Боева Л.Н. Адипонекин и лептин как часть адаптивных процессов и метаболической активности жировой ткани у женщин с диффузным токсическим зобом. Современные проблемы науки и образования. 2015; 2: 12.
38. Антонова К.В. Тиреотоксикоз. Изменения психики. Возможности лечения. Русский медицинский журнал. 2006; 13: 951—5.
39. Петунина Н.А., Трухина Л.В., Мартиросян Н.С. Эндокринная офтальмопатия: современный взгляд. Проблемы эндокринологии. 2012; 58(6): 24—32.
40. Бирюкова Е.В. Синдром тиреотоксикоза в клинической практике. Справочник поликлинического врача. 2014; 10: 45—8.
41. Косенко Н.А., Цыганков Б.Д., Косенко В.Г., Агеев М.И., Кра-сильников Г.Т., Чебагина Е.Ф. Психические нарушения при эн-докринопатиях. Кубанский научный медицинский вестник. 2014; 6: 107—14.
42. Газизова Д.О., Васичкин С.В., Харкенен П.О., Фомин Д.К., Чу-пина Л.П., Кокожару А.Б., Шевченко Н.С. Тиреотоксический криз. Редкие проявления и трудности современной диагностики. Клиническая и экспериментальная тиреоидология. 2015; 11(1): 59—67.
43. Харченко В.П., Котляров П.М., Сенча А.Н., Могутов М.С., Буйволов В.М. Методы лучевой визуализации в диагностике диффузной патологии щитовидной железы (диффузная гиперплазия, диффузный токсический зоб). Ультразвуковая и функциональная диагностика. 2007; 6: 37—50.
44. Трошина Е.А., Свириденко Н.Ю., Ванушко В.Э., Румянцев П.О., Фадеев В.В., Петунина Н.А. Федеральные клинические рекомендации по диагностике и лечению токсического зоба. Проблемы эндокринологии. 2014; 60(6): 67—77.
Обзоры
45. Петунина Н.А., Трухина Л.В., Мартиросян Н.С. Болезнь Грейвса: современный взгляд на вопросы лечения. Эффективная фармакотерапия. 2011; 48: 24—9.
46. Yang J., Li L.F., Xu Q., Zhang J., Weng W.W., Zhu Y.J. et al. Analysis of 90 cases of antithyroid drug-induced severe hepatotoxicity over 13 years in China. Thyroid. 2015; 25(3): 278—83.
47. Петунина Н.А. Прогностические факторы и оптимизация методов лечения диффузного токсического зоба: автореф. дисс. ... д-ра мед. наук. М.; 2004.
48. Sundaresh V., Brito J.P., Wang Z., Prokop L.J., Stan M.N., Murad M.H. et al. Comparative effectiveness of therapies for Graves' hyperthyroidism: a systematic review and network meta-analysis. J. Clin. Endocrinol. Metab. 2013; 98(9): 3671—7.
49. Ванушко В.Э., Фадеев В.В. Гипотиреоз как исход хирургического лечения диффузного токсического зоба. Справочник поликлинического врача. 2012; 6: 43—5.
50. Sung T.Y., Lee Y.M., Yoon J.H., Chung K.W., Suck J.H., Hong S.J. Long-term effect of surgery in Graves' disease: 20 years experience in a single institution. Int. J. Endocrinol. 2015; 2015: 542641.
51. Bahn R.S., Burch H.B., Cooper D.S., Garber J.R., Greenlee M.C., Klein I. et al. Hyperthyroidism and other causes of thyrotoxicosis: management guidelines of the American Thyroid Association and American Association of Clinical Endocrinologists . Endocr. Pract. 2011; 17(3): 456—520.
52. Szumowski P., Abdelrazek S., Kociura Sawicka A., Mojsak M., Kostecki J., Sykala M. et al. Radioiodine therapy for Graves' disease — retrospective analysis of efficacy factors. Endokrynol. Pol. 2015; 66(2): 126—31.
53. Масалова Н.Н., Захаренко Р.В. Эффективность радиойодтера-пии и основные предикторы отдаленных результатов при лечении тиреотоксикоза. Дальневосточный медицинский журнал. 2013; 3: 35—7.
54. Нечаева О.А., Древаль А.В., Мамедова Т.Р., Бритвин Т.А., Ше-стакова Т.П., Комердус И.В. Сравнительный анализ влияния радикального лечения диффузного токсического зоба на показатели качества жизни, связанного со здоровьем. Альманах клинической медицины. 2014; 32: 24—30.
REFERENCES
1. Fadeev V.V. Diagnosis and treatment of Graves' disease. Meditsins-kiy sovet. 2014; (4): 44—9. (in Russian)
2. Kileynikov D.V., Ivanov A.G. Analysis of thyroid gland pathology prevalence in the Tver region . Tverskoy meditsinskiy zhurnal. 2013; (1): 38—46. (in Russian)
3. Ametov A.S., Kondratieva L.V., Bugova L.A. Graves' disease and thyroid functional autonomy in the region of mild iodine deficiency. Klinicheskaya i eksperimental'naya tireoidologiya. 2011; 7(4): 51— 5. (in Russian)
4. Kuz'mina V.A., Serebryakova I.P., Volkova E.A., Kuznetsova A.V., Kryuchkova Z.V. Structure of the thyroid gland disease in young adults among the citizens of Saint-Petersburg. Rossijskiy semejnyy vrach. 2011; 15(3): 24—8. (in Russian)
5. Bebezov Kh.S., Chamyzov R.M., Nuraliev M.A., Kakchekeeva T.T. Clinical course and operative treatment of the diffuse toxic goiter in men . Vestnik Kyrgyzsko-Rossiyskogo Slavyanskogo Universiteta. 2010; 10(7): 164—9. (in Russian)
6. Romanchishen A.F., Volert V.A., Vabalayte K.V., Atabaev A.P. Clinical characteristics of a diffuse toxic goiter in men . Endokrinnaya kh-irurgiya. 2013; (4): 14—20. (in Russian)
7. Menkoni F., Marcochchi K., Marino M. Diagnosis and classification of Graves' disease. Endokrinologiya: novosti, mneniya, obuchenie. 2014; 2(7): 41—8. (in Russian)
8. Vanushko V.E., Fadeev V.V. Graves' disease (clinical lecture). Endokrinnaya khirurgiya. 2013; (1): 23—33. (in Russian)
9. Fadeev V.V. Thyrotropin receptor antibodies assays in the management of Graves' disease. Klinicheskaya i eksperimental'naya tireoidologiya. 2013; 9(1): 9—17. (in Russian)
10. Saravanan P., Dayan C.M. Thyroid autoantibodies. Endocrinol. Metab. Clin. North Am. 2001; 30(2): 315—37.
11. Savchenko A.A., Dogadin S.A., Dudina M.A., Matsynina V.P. The clinical and immunological indices and their interaction with thyroid status in patients with Graves' disease depending on thyrocytes per-oxidase autoantibodies level . Problemy endokrinologii. 2016; 62(1): 4—9. (in Russian)
12. Maklakova T.P., Zorina V.N., Shepel' T.T., Boyko O.N., Zorina R.M., Zorin N.A. The levels of immunoreactive proteins and cytokines in the blood of the patients presenting with autoimmune thyroid diseases . Problemy endokrinologii. 2014; 60(6): 10—3. (in Russian)
13. Savchenko A.A., Matsynina V.P., Kadricheva S.G., Dogadin S.A. Changing immune status in patients having diffuse toxic goiter in the course of tireostatics treatment. Sibirskiy meditsinskiy zhurnal (Tomsk). 2008; 23(3-1): 30—3. (in Russian)
14. Kulabukhova I.S., Eliseeva L.N. Peripheral blood flow in patients with Graves' disease depending on level of thyroid status compensation . Kazanskiy meditsinskiy zhurnal. 2013; 94(6): 804—7. (in Russian)
15. Farkhutdinova L.M., Bruy A.L. Age features of the diffuse toxic goiter. Case from practice . Arhiv vnutrenney meditsiny. 2015; 3: 40—4. (in Russian)
16. Goma T.V., Khamnueva L.Yu., Orlova G.M. Role of cytokines in development of heart failure in patients with diffuse toxic goiter. Sibirskiy meditsinskiy zhurnal (Irkutsk). 2010; 92(1): 16—9.
17. Frolova A.V., Rodionova T.I. The role of cytocynes in pathogenesis of cardiovascular system damage in Graves' disease. Fundamental'nye issledovaniya. 2014; (7-2): 412—8. (in Russian)
18. Serebryakova O.V., Govorin A.V., Prosyanik V.I., Baksheeva E.V. Indicators of variability of a rhythm of heart at patients with a thy-rotoxicosis syndrome . Vestnik Novosibirskogo gosudarstvennogo universiteta. Seriya: Biologiya, klinicheskaya meditsina. 2007; 5(1): 19—21. (in Russian)
19. Goma T.V., Khamnueva L.Yu., Orlova G.M. Clinical and immu-nological aspects of cardiovascular disorders in Graves' disease and chronic heart failure . Klinicheskaya i eksperimental'naya tireoidologiya. 2011; 7(3): 42—7. (in Russian)
20. Prosyanik V.I., Serebryakova O.V. Change of echocardiographic indicators at patients with dysfunction of a thyroid . Zabajkal'skiy meditsinskiy vestnik. 2014; (2): 31—7. (in Russian)
21. Serebryakova O.V., Govorin A.V., Prosyanik V.I., Baksheeva E.V., Zakharova N.I. Remodeling of left ventricle myocardium at patients with hyper and hypothyroidism . Dal'nevostochnyy meditsinskiy zhurnal. 2007; (3): 33—5. (in Russian)
22. Petunina N.A. Cardiovascular system at the thyroid diseases. Serd-tse: zhurnal dlyapraktikuyushchikh vrachey. 2003; 2(6): 272—9. (in Russian)
23. Klein I., Ojamaa K. Thyroid hormone and cardiovascular system. N. Engl. J. Med. 2001; 344(7): 501—9.
24. Babenko A.Yu, Grineva E.N., Solntsev V.N. Hypertension in thyro-toxicosis and its impact on left ventricular hypertrophy Arterial'naya gipertenziya. 2013; 19(3): 237—41. (in Russian)
25. Alekseeva O.A. Role of arterial hypertension in cardiac abnormalities in patients with thyrotoxicosis Sibirskiy meditsinskiy zhurnal (Irkutsk). 2010; 99(8): 25—7. (in Russian)
26. Kulabukhova I.S., Eliseeva L.N., Khuako M.Sh., Malhasyan I.G., Baste Z.A. Morphofunctional features of myocardium in patients with Graves' disease depending on level of compensation of thyroid status Fundamental'nye issledovaniya. 2015; (1-5): 984—7. (in Russian)
27. Frost L., Vestergaard P., Mosekilde L. Hyperthyroidism and risk of atrial fibrillation or flutter: a population-based study. Arch. Intern. Med. 2004; 164(15): 1675—8.
28. Babenko A.Yu., Grineva E.N., Solntsev V.N. Determinants of development and preservation of atrial fibrillation at thyrotoxicosis. Klin-icheskaya i eksperimental'naya tireoidologiya. 2013; 9(1): 29—37. (in Russian)
29. Chepis M.V., Ral'chenko E.S., Klimenova A.A., Ral'chenko I.V. Platelet aggregation in hypothyroidism and Graves' disease. Kazans-kiy meditsinskiy zhurnal. 2015; 96(5): 742—4. (in Russian)
30. Babenko A.Yu., Grineva E.N., Kadinskaya M.I., Lisker A.V., Shlyakhto E.V. Endothelial function in thyrotoxicosis and its relationship with cardiovascular remodeling Arterial'naya gipertenziya. 2011; 17(2): 115—122. (in Russian)
31. Bunevicius R., Prange A.J. Jr. Thyroid disease and mental disorders: Cause and effect or only comorbidity? Curr. Opin. Psychiatry. 2010; 23(4): 363—8.
32. Gryaznova M.A., Khamnueva L.Yu., Davydova A.V. Functional condition of cidneys in diffuse toxic goiter patients . Terapevt. 2014; (1): 19—24. (in Russian)
33. Gryaznova M.A., Khamnueva L.Yu., Davydova A.V., Orlova G.M. Renal function and albuminuria in patients with Graves'' disease with decompensated thyrotoxicosis and on the background of euthyroid-ism . Sibirskiy meditsinskiy zhurnal (Irkutsk). 2014; 125(2): 42—5. (in Russian)
34. Verbovaya M.V. Condition of the bone tissue, markers of its metabolism and calcium-phosphoric exchange in patients with diseases of the thyroid (Sostoyanie kostnoy tkani, pokazateli ee metabolizma i kal'tsiy-fosfornogo obmena u bol'nykh s zabolevaniyami shchitovid-noy zhelezy). Diss . Samara; 2003. (in Russian)
35. Belaya Zh.E., Rozhinskaya L.Ya., Melnichenko G.A. Influence of clinical and subclinical thyrotoxicosis on the adult skeletal system . Problemy endokrinologii. 2007; 53(2): 9—15. (in Russian)
36. Dogadin S.A., Shelkovnikova T.V. Androgenic function of the gonads in males with hyperthyroidism . Klinicheskaya i eksperimental'naya tireoidologiya. 2013; 9(2): 45—50. (in Russian)
37. Dogadin S.A., Boeva L.N. The leptin and adiponectin as part of adaptive processes and regulators of metabolic activity of adipose tissue in women with hyperthyroidism . Sovremennye problemy nauki i obrazovaniya. 2015; (2): 12. (in Russian)
38. Antonova K.V. Thyrotoxicosis. Changes of mentality. Possibilities of treatment. Russkiy meditsinskiy zhurnal. 2006; (13): 951—5. (in Russian)
39. Petunina N.A., Trukhina L.V., Martirosyan N.S. Endocrine ophthalmopathy: state-of-the-art approaches. Problemy endokrinologii. 2012; 58(6): 24—32. (in Russian)
40. Biryukova E.V. Thyrotoxicosis syndrome in clinical practice. Sprav-ochnikpoliklinicheskogo vracha. 2014; (10): 45—8. (in Russian)
41. Kosenko N.A., Tsygankov B.D., Kosenko V.G., Ageev M.I., Krasil'nikov G.T., Chebagina E.F. Mental disorders in endocrinopa-thies . Kubanskiy nauchnyy meditsinskiy vestnik. 2014; 6: 107—14. (in Russian)
42. Gazizova D.O., Vasichkin S.V., Kharkenen P.O., Fomin D.K., Chupina L.P., Kokozharu A.B., Shevchenko N.S. Thyrotoxic crisis. Rare manifestations and the difficulties of timely diagnostics. Klinicheskaya i eksperimental'naya tireoidologiya. 2015; 11(1): 59—67. (in Russian)
43. Kharchenko V.P., Kotlyarov P.M., Sencha A.N., Mogutov M.S., Buyvolov V.M. Radiological methods of visualization in thyroid gland diffuse pathology (diffuse thyroid hyperplasia and diffuse toxic goiter) diagnosis. Ul'trazvukovaya i funktsional'naya diagnos-tika. 2007; (6): 37—50. (in Russian)
Reviews
44. Troshina E.A., Sviridenko N.Yu., Vanushko V.E., Rumyantsev P.O., Fadeev V.V., Petunina N.A. The federal clinical recommendations on diagnostics and treatment of toxic goiter. Problemy endokrinologii. 2014; 60(6): 67—77. (in Russian)
45. Petunina N.A., Trukhina L.V., Martirosyan N.S. Graves' disease: modern view on questions of treatment . Effektivnaya farmakotera-piya. 2011; (48): 24—9. (in Russian)
46. Yang J., Li L.F., Xu Q., Zhang J., Weng W.W., Zhu Y.J. et al. Analysis of 90 cases of antithyroid drug-induced severe hepatotoxicity over 13 years in China. Thyroid. 2015; 25(3): 278—83.
47. Petunina N.A. Prognostic favors and optimization of treatment of diffuse toxic goiter (Prognosticheskie faktory i optimizatsiya metodov lecheniya diffuznogo toksicheskogo zoba). Diss. Moscow; 2004. (in Russian)
48. Sundaresh V., Brito J.P., Wang Z., Prokop L.J., Stan M.N., Murad M.H. et al. Comparative effectiveness of therapies for Graves' hyperthyroidism: a systematic review and network meta-analysis. J. Clin. Endocrinol. Metab. 2013; 98(9): 3671—7.
49. Vanushko V.E., Fadeev V.V. Hypothyroidism as result of surgical treatment of a diffuse toxic goiter. Spravochnik poliklinicheskogo vracha. 2012; (6): 43—5. (in Russian)
50. Sung T.Y., Lee Y.M., Yoon J.H., Chung K.W., Suck J.H., Hong S.J. Long-term effect of surgery in Graves' disease: 20 years experience in a single institution. Int. J. Endocrinol. 2015; 2015: 542641.
51. Bahn R.S., Burch H.B., Cooper D.S., Garber J.R., Greenlee M.C., Klein I. et al. Hyperthyroidism and other causes of thyrotoxicosis: management guidelines of the American Thyroid Association and American Association of Clinical Endocrinologists . Endocr. Pract. 2011; 17(3): 456—520.
52. Szumowski P., Abdelrazek S., Kociura Sawicka A., Mojsak M., Kostecki J., Sykala M. et al. Radioiodine therapy for Graves' disease — retrospective analysis of efficacy factors. Endokrynol. Pol. 2015; 66(2): 126—31.
53. Masalova N.N., Zakharenko R.V. Effectiveness of radioiodtherapy and main predictors of remote results in treatment of thyrotoxicosis . Dal'nevostochnyy meditsinskiy zhurnal. 2013; (3): 35—7. (in Russian)
54. Nechaeva O.A., Dreval' A.V., Mamedova T.R., Britvin T.A., Shesta-kova T.P., Komerdus I.V. Comparative analisys of the effect of radical treatment of diffuse toxic goiter on the indices of the health-related quality of life . Al'manakh klinicheskoy meditsiny. 2014; (32): 24—30. (in Russian)
Поступила 18.07.16 Принята в печать 20.09.16
