CC BY
29© Коллектив авторов, 2014
Дифференциальная диагностика ревматических и онкогематологических заболеваний, поражающих полость и придаточные пазухи носа
В.И. ВАСИЛЬЕВ1, Е.В. СОКОЛ1, С.Х. СЕДЫШЕВ1, В.Р. ГОРОДЕЦКИЙ1, Е.Н. АЛЕКСАНДРОВА1,
О.А. ЛОГВИНЕНКО1, С.Г. ПАЛЬШИНА1, Е.Б. РОДИОНОВА1, С.Г. РАДЕНСКА-ЛОПОВОК1,
Н.А. ПРОБАТОВА2, Н.В. КОКОСАДЗЕ2, А.И. ПАВЛОВСКАЯ2, А.М. КОВРИГИНА3, Е.Ю. ВАРЛАМОВА3,
Т.Н. САФОНОВА4, А.Б. БОРОВСКАЯ5, И.В. ГАЙДУК5, О.В. МУХОРТОВА6, И.П. АСЛАНИДИ6,
Е.Л. НАСОНОВ1
1ФГБУ «НИИ ревматологии им. В.А. Насоновой» РАМН, Москва; 2ФГБУ «РОНЦ им. Н.Н. Блохина» РАМН, Москва; 3ФГБУ ГНЦ Минздрава России, Москва; 4ФГБУ «НИИ глазных болезней» РАМН, Москва; 5ГБОУ ВПО «МГМСУ им. А.И. Евдокимова» Минздрава России; 6ФГБУ «НИИ сердечно-сосудистой хирургии им. Н.Н. Бакулева» РАМН, Москва
Differential diagnosis of rheumatic diseases and blood cancers involving the nasal cavity and accessory sinuses
V.I. VASILYEV1, E.V. SOKOL1, S.Kh. SEDYSHEV1, V.R. GORODETSKY1, E.N. ALEKSANDROVA1, O.A. LOGVINENKO1, S.G. PALSHINA1, E.B. RODIONOVA1, S.G. RADENSKA-LOPOVOK1, N.A. PROBATOVA2, N.V. KOKOSADZE2, A.I. PAVLOVSKAYA2, A.M. KOVRIGINA3, E.Yu. VARLAMOVA3, T.N. SAFONOVA4, A.B. BOROVSKAYA5, I.V. GAIDUK5, O.V. MUKHORTOVA6, I.P. ASLANIDI6, E.L. NASONOV1
'V.A. Nasonova Research Institute of Rheumatology, Russian Academy of Medical Sciences, Moscow; 2N.N. Blokhin Russian Cancer Research Center, Russian Academy of Medical Sciences, Moscow; 3Hematology Research Center, Ministry of Health of Russia, Moscow; 4Research Institute of Eye Diseases, Russian Academy of Medical Sciences, Moscow; 5A.I. Evdokimov Moscow State University of Medicine and Dentistry; 6A.N. Bakulev Research Center of Cardiovascular Surgery, Russian Academy of Medical Sciences, Moscow
Резюме
Цель исследования. Предоставить клинические, лабораторные, рентгенорадиологические, морфологические и иммуно-морфологические признаки, позволяющие провести дифференциальную диагностику у больных с поражением полости и придаточных пазух носа (ПППН).
Материалы и методы. В период с 2009 по 2013 г. в лаборатории интенсивной терапии ревматических заболеваний ФГБУ НИИР им. В.А. Насоновой у 39 (7,6%) из 512 обследованных больных дебют заболевания был связан с поражением ПППН. У 100% больных с лимфомой из натуральных клеток-киллеров (NK/T-лимфомой), у 84,5% с гранулематозом Вегенера (ГВ), у 29,5% с заболеванием, связанным с IgG4 (IgG4-C3), и у 17,5% с саркоидозом в дебюте имеется ПППН. Крайне редко такой дебют можно наблюдать при гистиоцитозах.
Результаты. Несмотря на сходные клинические проявления поражения ПППН при NK/Т-лимфоме назального типа и ГВ в дебюте заболевания, имеются отчетливые различия в лабораторных и системных проявлениях этих заболеваний. Больные с лимфомой не имеют характерных лабораторных нарушений в дебюте заболевания, за исключением 100% наличия ДНК вируса Эпштейна—Барр (ВЭБ) в крови и только при нарастании опухолевой массы присоединяется лихорадка, обнаруживаются повышенные уровни С-реактивного белка, лактатдегидрогеназы и выраженные деструктивные изменения в костях лицевого скелета с обязательным разрушением костей твердого неба, при этом практически отсутствуют признаки системного поражения. Больные с ГВ в дебюте заболевания имеют лихорадку, высокие СОЭ, уровень С-реактивного белка, выраженную анемию, лейкоцитоз и у 90% определяются антинейтрофильные цитоплазматические антитела с быстрым развитием системных проявлений: поражение легких, почек и периферической нервной системы. Деструктивные изменения в костях лицевого скелета минимальны и отсутствуют разрушения костей твердого неба. Больные с IgG4-C3, саркоидозом и ювенильной ксантогранулемой имеют сходные клинико-лабораторные проявления в отсутствие геморрагических выделений из полости носа, прободения носовой перегородки и разрушений костей лицевого скелета, практически одновременным вовлечением в процесс слюнных/слезных желез и области глазниц. У 1/3 больных наблюдаются различные аллергические проявления, умеренная эозинофилия и определяются признаки аутоиммунных нарушений (наличие ревматоидного и антинуклеарного факторов, гипергаммаглобулинемия). Повышенные уровни IgG4 в сыворотке крови характерны для IgG4-C3.
Заключение. Определение в крови антинейтрофильных цитоплазматических антител, ДНК ВЭБ, уровней IgG4 необходимо проводить всем больным с поражением ПППН. Малоинвазивные инцизионные биопсии слизистой оболочки носа, области глазниц и больших слюнных желез должны быть выполнены с морфологическим подтверждением диагноза саркоидоза, гистиоцитоза, ГВ и иммуноморфологическим исследованием для верификации диагноза NK/T-лимфомы и IgG4-C3.
Ключевые слова: полость носа, придаточные пазухи носа, онкогематология, заболевания, лимфома из натуральных клеток-киллеров, связанные с IgG4, вирус Эпштейна—Барр.
Aim. To provide the clinical, laboratory, radiological, morphological, and immunomorphological signs that permit the differential diagnosis to be made in patients with involvement of the nasal cavity and accessory sinuses (NCAS).
Subjects and methods. In the period 2009 to 2013, the Laboratory for Intensive Therapy for Rheumatic Diseases, V.A. Nasonova Research Institute of Rheumatology, Russian Academy of Medical Sciences, associated the disease onset with NCAS involvement in 39 (7.6%) of 512 examinees. NCAS involvement was present at disease onset in 100% of the patients with natural killer (NK)
cell lymphoma (NK/T lymphoma), in 84.5% of those with Wegener granulomatosis (WG), in 29.5% of those with IgG4-related disease (IgG4-RD), and in 17.5% of those with sarcoidosis. Such an onset could be extremely rarely observed in histiocytosis. Results. Despite the similar clinical manifestations, NCAS involvements in NK/T lymphoma of nasal type and WG at disease onset show clear differences in the laboratory and systemic manifestations of these diseases. The patients with lymphoma have no characteristic laboratory abnormalities at disease onset, except the 100% presence of Epstein-Barr virus (EBV) DNA in blood and, only as a tumor grows, fever appears and there are elevated C-reactive protein and lactate dehydrogenase levels and pronounced destructive changes in the facial bones with mandatory hard palate destruction; at the same time the signs of systemic involvement are virtually absent. The patients with WG at disease onset have fever, high erythrocyte sedimentation rate, elevated C-reactive level, significant anemia, leukocytosis and 90% are found to have anti-neutrophil cytoplasmic antibodies with the rapid development of systemic manifestations: involvements of the lung, kidney, and peripheral nervous system. Destructive changes in the facial bones are minimal and hard palate destructions are absent. The patients with IgG4-RD, sarcoidosis, and juvenile xanthogranuloma have similar clinical and laboratory manifestations in the absence of hemorrhagic nasal discharge, nasal septal perforation, and facial bone destruction, with the practically involvement of the salivary/lacrimal glands and orbital regions. A third of the patients are observed to have different allergic manifestations, moderate eosinophilia, and signs of autoimmune disorders (the presence of rheumatoid and antinuclear factors, hypergammaglobulinemia). Elevated serum IgG4 levels are characteristic of IgG4-RD. Conclusion. Blood anti-neutrophil cytoplasmic antibodies, EBV DNA, and IgG4 levels should be determined in all patients with NCAS involvement. Mini-invasive incision biopsies of the nasal mucosa, orbital regions, and major salivary glands should be done, by morphologically verifying the diagnosis of sarcoidosis, histiocytosis, and WG and by making an immunomorphological examination to diagnose NK/T lymphoma and IgG4-RD.
Key words: nasal cavity, nasal accessory sinuses, hematological oncology, diseases, natural killer cell lymphoma, IgG4-related diseases, Epstein-Barr virus.
АНФ — антинуклеарный фактор
АНЦА — антинейтрофильные цитоплазматические антитела
АНЦА-васкулиты — васкулиты, ассоциированные с АНЦА
ВЭБ — вирус Эпштейна—Барр
ГВ — гранулематоз Вегенера
ГГГЕ — гипергаммаглобулинемия
КТ — компьютерная томография
ЛДГ — лактатдегидрогеназа
ЛУ — лимфатический узел
МП — микроскопический полиангиит
МРТ — магнитно-резонансная томография
МСКТ — мультиспиральная томография
НХЛ — неходжкинская лимфома
NK/T-лимфома — лимфома из натуральных клеток-киллеров
МК/Т-лимфома-НТ — МК/Т-лимфома назального типа
ПППН — полости и придаточные пазухи носа
ПЭТ — позитронно-эмиссионная томография
ПХТ — полихимиотерапия
ПЦР — полимеразная цепная реакция
РФ — ревматоидный фактор
СРБ — С-реактивный белок
СО — слизистая оболочка
СОЭ — скорость оседания эритроцитов
ЮК — ювенильная ксантагранулема
^04 — иммуноглобулин 4-го подкласса
^04-С3 — заболевания, связанные с ¡804
р-АЫСА — перинуклеарные АНЦА
с-АЫСА — цитоплазматические АНЦА
Заболевания, поражающие многие органы и системы, представляют гетерогенную группу нарушений и нередко дебютируют с поражения полости и придаточных пазух носа (ПППН) в рамках ограниченного заболевания или вторично как часть системных проявлений. Дифференциальная диагностика и современная терапия таких поражений обусловливают необходимость мультидисциплинар-ного подхода и участия различных специалистов. Васку-литы, ассоциированные с антинейтрофильными цито-плазматическими антителами (АНЦА) — АНЦА-васкули-ты (гранулематоз Вегенера — ГВ, микроскопический полиангиит — МП, синдром Черджа—Строс), инфекционные заболевания (туберкулез, лепра, СПИД), грибковые поражении, саркоидоз, рецидивирующий полихондрит, воспалительные заболевания кишечника (болезнь Крона, язвенный колит) нередко имеют в дебюте синусоназаль-ные проявления [1—3].
В ревматологической практике к заболеваниям, дебютирующим с поражений полости носа или придаточных пазух носа, в первую очередь относятся АНЦА-ва-скулиты, заболевания, связанные с 1я04 (^04-С3), сар-коидоз, рецидивирующий полихондрит. Перфорации носовой перегородки возможны при развернутых стадиях системной красной волчанки и болезни Шегрена, вследствие генерализованного васкулита [4, 5]. К первичным неходжкинским лимфомам (НХЛ) полости носа
или его придаточных пазух относятся лимфоидно-клеточ-ные неоплазмы, у которых основные проявления заболевания встречаются именно в этих анатомических местах [6]. Это лимфома из натуральных клеток-киллеров (МТК/ Т-лимфома) назального типа (МК/Т-лимфома-НТ) [7], диффузная В-крупноклеточная лимфома синусоназаль-ного типа [8], экстрамедуллярная плазмоцитома [9]; иногда поражения этих областей наблюдаются при экстрамедуллярной миелоидной саркоме [10], гистиоцитар-ной саркоме [11] и различных вариантах гистиоцитоза, Лангерганса-клеточном гистиоцитозе, ювенильной ксантагранулеме (ЮК), болезни Розаи—Дорфмана [12]. Большинство случаев поражений ПППН, описанных раннее как полиморфный ретикулез, злокачественный срединный ретикулез, летальная срединная гранулема, иммунобластная Т-клеточная лимфома или ангиоцен-трические иммунопролиферативные поражения, в настоящее время реклассифицированы как экстранодаль-ная МК/Т-лимфома-НТ [13]. Эта опухоль наиболее часто приводит к ошибочному диагнозу ГВ, так как проявляется массивными деструктивными поражениями полости носа, носоглотки, придаточных пазух носа, гортани с частыми кровотечениями из слизистой оболочки (СО) носа и полости рта [14].
ГВ дебютирует с поражений носа (33%) и его придаточных пазух (50—67%) у многих больных. При длительном
наблюдении эти проявления диагностируются в 80—85% случаях. Симптомы вовлечения носа включают отсутствие носового дыхания вследствие обструкции струпьями из язвенных дефектов на СО, перфорации носовой перегородки, серозно-кровянистые выделения и носовые кровотечения, наружную седловидную деформацию носа, которая в итоге формируется у 9—30% больных [1, 15—18].
1я04-СЗ — недавно выделенная нозологическая единица, объединяющая группу заболеваний, которые характеризуются опухолеподобными поражениями различной локализации, состоящими из лимфоплазмоцитарных инфильтратов и склероза. Многочисленные плазматические клетки ]^04+ обнаруживаются в пораженных тканях, а в крови большинства больных определяется повышенный уровень 1я04-фракции [19—24]. Описываемые ранее как эозинофильный ангиоцентрический фиброз и болезнь Микулича, нередко дебютируют с поражения верхнего респираторного тракта (сухой кашель, одышка), носовой полости (затруднение или отсутствие носового дыхания), области глазниц и слюнных желез (псевдотумор глазниц, параорбитальный отек, увеличение слюнных и слезных желез). У 40—50% больных с 1я04-СЗ имеются аллергические заболевания, такие как бронхиальная астма, экзема, атопия, аллергический ринит или хронический синусит [23, 24].
Саркоидоз — хроническое мультисистемное нарушение неизвестной этиологии, может проявляться массив-
Сведения об авторах:
Васильев Владимир Иванович — д.м.н., проф., в.н.с. лаб. интенсивной терапии ревматических заболеваний
Седышев СамирХасанович — к.м.н., м.н.с. лаб. интенсивной терапии ревматологических заболеваний
Городецкий Вадим Романович — к.м.н., в.н.с. лаб. интенсивной терапии ревматических заболеваний
Александрова Елена Николаевна — д.м.н., зав. лаб. клинических исследований и международных связей
Пальшина Светлана Геннадьевна — к.м.н., м.н.с. лаб. интенсивной терапии ревматологических заболеваний Сокол Евгения Владимировна — аспирант лаб. интенсивной терапии ревматических заболеваний
Раденска-Лоповок Стефка Господиновна — д.м.н., проф., зав. лаб. патологической морфологии
Пробатова Наталия Александровна — д.м.н., проф., в.н.с. отд. патологической анатомии опухолей человека Кокосадзе Наталия Валерьевна — к.м.н., с.н.с. отд. патологической анатомии опухолей человека
Павловская Алла Ивановна — к.м.н., в.н.с. отд. патологической анатомии опухолей человека
Ковригина Алла Михайловна — д.м.н., зав. лаб. морфологии Варламова Елена Юрьевна — к.м.н., зав. лаб. гуморального иммунитета
Сафонова Татьяна Николаевна — к.м.н., в.н.с. отд-ния терапевтической офтальмологии и офтальмофармакологии Боровская А.Б. — асп. каф. хирургии полости рта Гайдук Игорь Викторович — к.м.н., доц. каф. хирургии полости рта
Мухортова О.В. — д.м.н., с.н.с.
Асланиди И.П. — д.м.н., проф., рук. отд. ядерной диагностики Насонов Евгений Львович — акад. РАМН, дир. НИИР им. В.А. Насоновой РАМН
ным увеличением слюнных и слезных желез, а синусона-зальное поражение может встречаться как часть системного заболевания [25, 26] или представлять ограниченное заболевание носа и околоносовых пазу [27]. Следует отметить, что больные саркоидозом с синусоназальным поражением часто нуждаются в длительной системной терапии [26, 28].
Настоящее исследование обобщает накопленный опыт в лаборатории интенсивных методов терапии ревматических заболеваний НИИ ревматологии РАМН им. В.А. Насоновой по проведению дифференциальной диагностики заболеваний, протекающих с поражением ПППН. Исследование проведено совместно с несколькими научными центрами России.
Материалы и методы
В период с 2009 по 2013 г. в лабораторию интенсивных методов терапии НИИ ревматологии РАМН поступили 512 больных с различными предполагаемыми ревматологическими, он-когематологическими, гранулематозными и хроническими ге-патобилиарными заболеваниями. В их числе 26 больных с предполагаемым или диагностированным васкулитом, ассоциированным с АНЦА (АНЦА-васкулит), и неэффективностью терапии, у 51 диагностировано ^04-СЗ, у 40 — генерализованная форма саркоидоза, у 4 — гистиоцитоз. В подгруппе больных с диагнозом АНЦА-васкулита при поступлении онкогематологи-ческие заболевания диагностированы у 5 МК/Т-лимфома-НТ, у 13 подтвержден диагноз ГВ и у 4 МП, ^04-СЗ диагностировано у 2; в 2 случаях диагноз ГВ был снят (грибковое поражение ПППН и легких — 1, хронический рецидивирующий бактериальный синусит — 1).
Дебют заболевания с симптомов поражения носа и/или околоносовых пазух был у 5 (100%) больных с МК/Т-лимфомами, у 11 (84,5%) из 13 больных с ГВ, у 15 (29,5%) больных с ^4-СЗ, у 7 (17,5%) с саркоидозом и у 1 (25%) с ЮК. Все они (п=39) включены в настоящее исследование. Обязательным условием включения было морфологическое, иммуноморфологическое, рентге-норадиологическое (компьютерная томография — КТ, магнитно-резонансная томография — МРТ, позитронно-эмиссионная томография — ПЭТ, сцинтиграфия с 67Оа) и лабораторное подтверждение нозологического диагноза согласно общепринятым международным критериям диагностики заболеваний [6, 11, 13, 20, 21]. Для постановки диагноза ГВ наряду с общепринятым набором клинических и лабораторных признаков требовалось подтверждение наличия васкулита, паренхиматозного некроза и гра-нулематозного воспаления при биопсии (носоглотки, СО дыхательных путей при бронхоскопии или открытой биопсии легкого в 1 случае) [1]. Нейтрофильные микроабсцессы или большие зоны «географического» некроза без признаков гранулематозного воспаления считались непатогномичными для ГВ, так как могут быть проявлениями грибковой/туберкулезной инфекции, некро-тизирующего саркоидного гранулематоза и НХЛ. С целью морфологической верификации диагноза выполняли инцизионные биопсии кожи, носоглотки, ротоглотки, дыхательных путей, малых слюнных желез нижней губы, больших слюнных желез (околоушных, поднижнечелюстных), лимфатических узлов (ЛУ) и тканей глазницы (слезных желез, параорбитальной клетчатки, объемных образований глазницы). Всем больным проводили рентгенорадиологическое исследование (мультиспиральная томография — МСКТ — головы, грудной и брюшной полости, радиоизотопное исследование с 67Оа, пертехнататом технеция, в некоторых случаях ПЭТ всего тела), полное стоматологическое
Контактная информация:
Логвиненко Оксана Алексеевна — к.м.н., с.н.с. лаб. интенсивной терапии ревматических заболеваний; e-mail: oksanalogw@hotmail.ru
(осмотр, капсульная сиалометрия, сиалография больших слюнных желез с омнипаком, УЗИ слюнных желез и периферических ЛУ), офтальмологическое обследование (осмотр, тест Ширмера, проба Норна, окраска флюоресцеином для выявления эпителио-патии) и консультация онкогематолога. При обнаружении увеличения пальпебральной доли слезной железы или псевдотумора в области век проводили УЗИ и дуплексное сканирование глазниц на базе НИИ глазных болезней РАМН. Всем больным выполняли клинический анализ крови и мочи, биохимический анализ крови с электрофорезом белков сыворотки. Иммунологические методы исследования включали определение уровней ревматоидного фактора (РФ), высокочувствительного С-реактивного белка (СРБ), IgG, IgA, IgM и IgG4 нефелометрическим методом на аппарате BNProSPEC. Повышение уровня IgG4 >2 г/л считали диагностическим. Исследование уровней фракций комплемента С3/С4, антинуклеарных антител, антител Ro/La, АНЦА, перину-клеарных (p-ANCA) и цитоплазматические (c-ANCA) АНЦА выполняли методом ELISA («ORGENTEC», Германия). Антину-клеарный фактор (АНФ) Hep2 определяли методом непрямой иммунофлюоресценции (IMMCO) по методикам, описанным в Руководстве по лабораторной диагностике ревматических заболеваний [29]. Вирусологическое исследование включало диагностику с помощью полимеразной цепной реакции (ПЦР) ДНК вируса Эпштейна—Барр (ВЭБ) в периферической крови и при ее выявлении — определение ДНК вируса в биоптатах тканей методом гибридизации in situ. При подозрении на НХЛ проводили иммунохимическое исследование белков сыворотки крови и мочи, на свежем материале биоптатов определяли В-клеточную клональность методом ПЦР по реаранжировке генов тяжелой цепи Ig и Т-клеточная клональность по реаранжировке генов TCR Т-клеточного рецептора (лаборатория гуморального иммунитета и молекулярной биохимии ФГБУ ГНЦ МЗ). Морфологическое исследование биоптатов, трепанобиоптатов проводилось двумя независимыми морфологами в лабораториях морфологии ФГБУ НИИР РАМН им. В.А. Насоновой, ФГБУ РОНЦ РАМН им. Н.Н. Блохина или ФГБУ ГНЦ МЗ. Иммуноморфологическое исследование осуществляли только в последних двух учреждениях. Им-муноморфологическое исследование включало использование
стандартных панелей диагностики В- и Т-клеточных лимфом с применением дополнительных маркеров для четкой иммуномор-фологической характеристики КК/Т-НХЛ. Для диагностики ^04-СЗ использовали панель антисывороток к CD20, CD138, к, X, ^О, ^04 (клон НР 6025, Zymed).
Результаты
Из 512 больных, обследованных по поводу предполагаемых ревматических, гранулематозных, онкогематоло-гических и хронических гепатобилиарных заболеваний, у 39 (7,6%) наблюдалось ПППН в дебюте болезни. Эти изменения наиболее часто встречались у больных с КК/Т-клеточными лимфомами (100%), ГВ (84,5%), 1я04-СЗ (29,5%) и реже у больных саркоидозом (17,5%). Больные с язвенным дефектами СО полости рта и ротоглотки, связанные с ревматическими и онкогематологическими заболеваниями, без локализации основного поражения в ПППН исключены из настоящего исследования и будут описаны отдельно в последующей публикации. В табл. 1—3 представлены основные характеристики включенных в исследование 39 пациентов по полу, возрасту, клиническим и лабораторным проявлениям.
КК/Т-НХЛ диагностирована у 4 мужчин и 1 женщины в возрасте от 21 года до 56 лет с длительностью заболевания до поступления в стационар НИИР от 4 до 27 мес (медиана 11 мес). Только в одном случае хронический ри-носинусит предшествовал клиническим проявлениям НХЛ за 5 лет до развития заболевания. В дебюте отмечались неспецифические симптомы поражения полости носа, включающие обструкцию носовых ходов, слизистые выделения из носовых ходов, формирование струпьев в носовых ходах, носовые кровотечения с локальным воспалением СО носа и лица. При поступлении все больные
Таблица 1. Поражение ПППН у больных с различными заболеваниями (n=39), %
Клинические проявления NK/T-НХЛ ГВ IgG4^ Саркоидоз ЮК
(n=5) (n=11) (n=15) (n=7) (n=1)
Симптомы ринита 100 100 100 100 100
Затруднение носового дыхания 100 100 83 100 100
Мягкотканные разрастания в синусах 100 45 32 42 —
Припухлость ткани носа/лица 60/80 — — — —
Слизистые/кровянистые выделения 100/100 42/100 17/— — —
Струпья, грануляции в носовых ходах 100 100 25 — —
Корки/эрозии носовой перегородки 100/100 100/85 3/— 14/— —
Перфорация носовой перегородки 60 90 — — —
Седловидная деформация носа 60 45 — — —
Разрушение твердого неба 100 — — — —
Разрушение других лицевых костей 100 36 — — —
Язвы СО полости рта 100 27 — 14 —
Синусит/пансинусит 20/80 54/46 25/75 72/28 100/0
Поражение глазниц 40 18 33 100 100
Увеличение слезных желез — 28 92 100 100
Поражение слезно-носового протока 40 42 17 — —
Поражение околоушной/поднижнечелюстной слюнных желез — — 53/80 100/— —
Лицевые/головные боли 100/60 43/57 — 28/42 —
Поражение черепных нервов 20 63 8 42 —
Снижение слуха 60 54 8 14 —
Синдром сухого глаза 20 — 50 100 —
Изменение тембра голоса 80 27 20 28 —
Ксеростомия объективная — — 36 100 —
Таблица 2. Сравнительная характеристика больных с поражением ПППН (п=39)
Характеристика Ж/Т-НХЛ ГВ ^О4-СЗ Саркоидоз ЮК
Мужчины/женщины 4/1 6/5 6/9 1/6 1/0
Медиана возраста во время диагноза 40 47,5 41 35 29
Длительность наблюдения, годы 11 мес* 2,5 3,3 5 4
Летальные исходы 100 9 19,9 — —
Лихорадка >38 °С 100 81 13 42 —
Снижение массы тела >10 кг за 6 мес 100 54 13 28 —
Периферическая лимфаденопатия 20 — 33 28 100
Внутригрудная лимфаденопатия 20 18 53 100 100
Гепатоспленомегалия 60/40 36/— 20/7 56/28 100/—
Поражение кожи 20 40 6 100 —
Поражение легких 20 100 60 100 —
Поражение почек — 54 13 28 —
Периферическая полинейропатия 20 54 — — —
Поражение черепных нервов — 63 6 42 —
Примечание. Медиана.
Таблица 3. Основные лабораторные проявления у больных с поражением ПППН (п=39), %
Лабораторные проявления Ж/Т-НХЛ ГВ ^О4-СЗ Саркоидоз ЮК
(п=5) (п=11) (п=15) (п=7) (п=1)
НЬ <110 г/л 20 81 20 14 —
Лейкоциты <4,0-109/л 20 — 20 — —
Лейкоциты >10,0-109/л — 100 6 14 —
Эозинофилия >5% — — 36 33 100
Тромбоциты >600-109/л — 81 — — —
Повышение СОЭ >20 мм/ч 100 100 40 28 —
Снижение общего белка <60 г/л 80 — — — —
Повышение общего белка >85 г/л — — 40 — —
ГГГЕ >22% 20 18 46 28 —
Увеличение р-фракции глобулинов >14% 100 100 53 70 —
Повышение уровня >250 МЕ/мл 100 27 20 42 —
Повышение уровня ^О >235 МЕ/мл — — 93 — —
Повышение уровня >1,35 г/л — — 87 28 —
Повышение уровня ^Е >135 МЕ/мл 80 66 100
СРБ >5 мг/л 100 100 20 28 —
АНФ (Нер-2) >1/160 — — 33 28 —
РФ >15 МЕ/мл — 18 53 14 —
АНЦА >5 мг/л — 100 6 — —
Протеинурия >0,5 г/с — 63 20 — —
Эритроцитурия — 81 — — —
Повышение уровня креатинина в сыворотке крови 20 36 13 28 —
ПЦР-диагностика ВЭБ в крови 100 — — — —
Примечание. ГГГЕ — гипергаммаглобулинемия.
имели развернутую стадию заболевания с множественными язвенными дефектами СО полости рта, перфорацией носовой перегородки и деструкцией твердого неба, формально суммированной под клиническим термином «летальная срединная гранулема». У всех больных при КТ наблюдалась деструкция и других костей лицевого скелета с формированием «седловидного носа» у 3 больных. Дис-семинация во всех случаях сопровождалась В-симптомами и в 2 случаях — метастазированием в кожу и легкие. Несмотря на наличие у отдельных больных тяжелой анемии, лейкопении и тромбоцитопении, метастазов опухоли в
костном мозге не наблюдалось. Высокие уровни СРБ и 1&А, тяжелая гипопротеинемия, отсутствие АНЦА и наличие ДНК ВЭБ в крови были характерными лабораторными проявлениями заболевания. У большинства больных наблюдались высокие уровни трансаминаз, 7-глутамил-транспептидазы и лактатдегидрогеназы (ЛДГ). Однако, учитывая массивную предшествующую терапию антибактериальными, противогрибковыми и противовоспалительными препаратами, эти лабораторные проявления мы не анализировали. Выполненные биопсии в области язвенно-некротических поражений кожи носа и СО поло-
сти рта с последующим морфологическим и иммуномор-фологическим исследованием позволили установить, что опухолевые клетки экспрессируют CD2, CD3, CD56, granzime B, EBER perforin; 50—80% опухолевых клеток экспрессировали маркер пролиферативной активности Ki-67. В качестве типичного течения болезни приводим следующую историю заболевания.
Больной Д., 52 года, поступил с жалобами на боли дергающего характера в области носа, отечность и гиперемию в области носа, носогубных складок, щек и глазниц, лобной области, затруднение дыхания через нос, образование корок в носовых ходах и некротические изменения в области носа. Болен с июля 2010 г., когда отметил появление насморка, сухости в носовых ходах, прогрессирующую заложенность носа вплоть до отсутствия носового дыхания, появление головных болей и дергающих болей в левом ухе. Госпитализирован в ЛОР-стационар. При осмотре наблюдалась гиперемия кожи лица. При КТ околоносовых пазух определялись признаки двустороннего хронического гайморита, этмоидита и фронтита, искривление носовой перегородки вправо. В августе 2011 г. отметил появление корочек в области перегородки и выделений из носа слизистого характера. С октября 2011 по декабрь 2012 г. неоднократные госпитализации в Московский научно-практический центр отоларингологии. Проведено хирургическое лечение — септопластика, микро-гайморотомия с 2 сторон, двусторонняя щадящая конхо-томия. Несмотря на операцию и массивную антибактериальную терапию, наблюдалось прогрессирование заболевания с перфорацией перегородки, формированием седловидной деформации наружного носа и появлением стойкого неприятного запаха. В июле 2012 г. пациенту был поставлен диагноз ГВ с поражением ЛОР-органов (СОЭ 51 мм/ч, остальные лабораторные анализы в пределах нормы, p-ANCA и c-ANCA в пределах нормы). Проводилось исключение специфических инфекций: хлами-дийной, туберкулезной и сифилиса. Появилась лихорадка до 40 °С, которая кратковременно снималась приемом парацетамола, от приема преднизолона пациент отказался. В дальнейшем появились отек мягких тканей подглазничной области и экзофтальм слева, сквозной дефект в области крыла носа, в крови стала выявляться лейкопения до 2,9'109/л. Выполнена биопсия СО носа в Московском онкодиспансере, подтвержден диагноз ГВ и начат прием 64 мг метилпреднизолона. В связи с неэффективностью терапии направлен на консультацию в ФГБУ НИИР РАМН.
При поступлении: нормостенического телосложения, пониженного питания (снижение массы тела на 30 кг за год). Отек и гиперемия лобной и щечной областей, пара-орбитальный отек с двух сторон, больше слева, седловидная деформация носа, расплавление носовой перегородки, некротические изменения в области крыльев носа, спинки носа и скатов носа, экзофтальм справа, рубцовое изменения век с выворотом нижнего века (рис. 1, а). В других органах без видимой патологии. Данные обследования: л. 1,0-109/л, Hb 110 г/л, тр. 82-109/л, СОЭ 12 мм/ч, общий белок 54 г/л, ß-глобулины 23,4% (норма до 14%), повышение активности трансаминаз и щелочной фосфа-тазы в 2 раза выше нормы, ЛДГ до 911 ед/мл (норма 135— 225 ед/мл), СРБ 10,2 (норма до 5 мг/л). Иммунологическое обследование: IgA 610 ME/мл; РФ, антикардиолипи-
Рис. 1. Поражение носа, области глазниц и отек тканей лица у больного Д., 52 года, с МК/Т-клеточной лимфомой назального типа.
а — общий вид; б — результаты ПЭТ+МСКТ. Объяснения в тексте.
новые антитела, АНФ, фракции комплемента С3с и С4, р-АЫСА, с-АКСА — в пределах нормы. ДНК ВЭБ (количественное определение в клетках крови) — 1,0-105.
а
б
МСКТ придаточных пазух носа и органов грудной клетки: правая верхнечелюстная пазуха, клетки решетчатой кости, основная пазуха и левая половина лобной пазухи практически полностью выполнены мягкотканными разрастаниями, распространяющимися в полость носа и носоглотку. Отмечаются пристеночные мягкотканные разрастания в левой верхнечелюстной пазухе и правой половине лобной пазухи. Левая половина полости носа, с распространением в область левых клеток решетчатого лабиринта затампонирована. Определяется деструкция твердого неба, передних и медиальных стенок верхнечелюстных пазух, перегородки полости носа, носовых раковин, костей носа и медиальной стенки левой глазницы. Визуализируется распространение инфильтрации в левую глазницу, с утолщением и инфильтрацией нижней косой и медиальной прямой мышц левого глаза. Нижняя косая мышца утолщена до 1 см, медиальная прямая — до 0,7 см. Отмечается инфильтрация мягких тканей лица. В паренхиме легких имеются единичные мелкие фокусы пери-бронхиальной и перивазальной инфильтрации легочной ткани, расположенные преимущественно в нижних долях легких, округлой и овальной формы размером до 1,3*0,9 см. Легочный рисунок усилен. Корни легких несколько расширены, содержат единичные ЛУ, размерами справа до 1,6*1,2 см, слева — до 1,0*0,8 см. Миелограмма и трепа-нобиоптат без видимой патологии, с незначительным увеличением числа плазматических клеток. Выполнена биопсия с наружной стороны носа. В исследованном материале кусочек фиброзно-жировой ткани с фрагментами скелетных мышц, изъязвлением, некрозом, инфильтратом из небольших и средней величины лимфоидных клеток с гиперхромными ядрами овальной неправильной формы, плохо контурируемым ободком цитоплазмы. Вокруг отдельных мелких сосудов периваскулярные инфильтраты из опухолевых клеток, с деструкцией сосудистой стенки, встречаются очажки апоптоза. В одном из кусочков в жировой ткани среди мышечных волокон содержатся инфильтраты из опухолевых лимфоидных клеток. В исследованном материале две мелкие пластинки гиалинового хряща обычного строения. Заключение: морфологическая картина с учетом локализации очага поражения более всего соответствует экстранодальной NK/ Т-лимфоме-НТ. Иммуноморфологическое исследование подтвердило наличие NK/T-лимфомы: опухолевые клетки экспрессируют CD2, CD3, CD56, granzyme B. Маркер пролиферативной активности Ki-67 экспрессируют почти 50% опухолевых клеток. С остальными маркерами (CD4, CD8, CD10, CD20) реакции в опухолевых клетках негативные.
Методом ПЦР Т-клеточная клональность не выявлялась.
Для уточнения характера цитопении, поражения легких и ЛУ больному проведена ПЭТ, совмещенная с МСКТ (рис. 1, б). Заключение: получены данные о наличии специфической ткани высокой метаболической активности в зонах инфильтрации мягких тканей параназальной и па-раорбитальной областей, больше слева, в носоглотке с обеих сторон, в медиальных отделах крылонебной ямки слева, в решетчатом лабиринте, в ретробульбарной клетчатке слева, в полисегментарно расположенных участках инфильтрации паренхимы обоих легких. Деструктивные изменения костной и мягких тканей левых отделов носо-
вой полости, решетчатого лабиринта, левой глазницы и левой верхнечелюстной пазухи. Метаболически активные изменения в селезенке и костном мозге указанных отделов скелета реактивного генеза. Воспалительные изменения в медиастинальных (бифуркационных) и бронхопуль-мональных ЛУ. Гепатомегалия. Жировой гепатоз.
Таким образом, диагностирована КК/Т-лимфома-НТ с множественными поражениями костей лицевого черепа с метастазами в легких. Рекомендовано проведение 3 курсов полихимиотерапии — ПХТ (AspaMetDex). Пациент выехал в Израиль, где диагноз был подтвержден. Умер от массивного кровотечения из полости рта и носа через 3 нед после выписки из стационара.
У 11 (84,5%) из 13 больных с ГВ в нашей серии заболевание дебютировало с поражения полости носа и органов слуха. Отек СО носа, образование грануляций, струпьев, корок и эрозий в передней части назальной перегородки с поражением черепных нервов и снижением слуха были наиболее частыми клиническими проявлениями заболевания. Перфорация носовой перегородки (90%) и седловидная деформация носа (45%) наблюдались при прогрессировали заболевания. Клинические проявления поражений ПППН при ГВ были сходны с проявлениями КК/ Т-лимфомы-НТ, за исключением припухлости мягких тканей носа, лица, эрозивных поражений твердого неба и тяжелых множественных деструктивных поражений костей лицевого скелета, которые обнаруживались при КТ области лица и глазниц у всех больных НХЛ (см. табл. 1). Системные проявления (васкулит кожи, поражение легких, почек и периферическая невропатия) диагностировались в дебюте ГВ у большинства больных в отличие от больных с НХЛ, у которых эти проявления обнаруживались в единичных случаях при прогрессировании заболевания (см. табл. 2). Анемия, значительный лейкоцитоз, тромбоцитоз, протеинурия с эритроцитурией и АНЦА наблюдались в дебюте ГВ у большинства больных (см. табл. 3). Эти проявления отсутствовали в дебюте у больных с КК/Т-лимфомой, тогда как при появлении симптомов В-клеточной интоксикации определялись выраженная гипопротеинемия, повышение уровней СРБ, ЛДГ и у всех больных определялась ДНК ВЭБ в крови (см. табл. 3). Следует отметить, что как в дебюте заболевания, так и при анализе генерализованных проявлений КК/Т-лимфомы-НТ у больных не наблюдались анемия, лейкоцитоз и тромбоцитоз, в отличие от больных ГВ. Таким образом, несмотря на сходство клинических проявлений поражения ПППН при ГВ и НХЛ (слизистые, гнойные и кровянистые выделения из полости носа, корки, эрозии и перфорация носовой перегородки с формированием «седловидного носа»), на основании лабораторных данных уже в дебюте заболевания можно достаточно точно предположить вероятность развития как гранулематоз-ного васкулита, так и НХЛ и подтвердить эти предположения с помощью специальных методов обследования. Выполненные биопсии СО полости носа и изучение послеоперационного материала, полученного при гайморотоми-ях, трепанации сосцевидных отростков, биопсии области глазниц и легких, выявили изменения, характерные для васкулита (острый, хронический, некротизирующий гра-нулематоз, фибриноидный некроз, рубцовые изменения), паренхиматозного некроза (микроабсцессы, географический некроз) и гранулематозного воспаления (микроаб-
сцессы с зонами гранулематозного воспаления, полисадо-образно разбросанные гистиоциты, рассеянные гигантские клетки, недостаточно сформированные гранулемы и крайне редко — саркоидоподобные гранулемы).
Сходная клиническая картина поражений ПППН имеется и у больных с 1я04-СЗ, саркоидозом и ЮК. Она проявляется симптоматикой ринита, затруднением носового дыхания, полипозными разрастаниями у отдельных больных. Картина синусита или пансинусита при КТ выявляется у большинства больных (см. табл. 1). Массивный отек век, псевдотумор глазниц, увеличение слезных/ слюнных желез — все это характерные проявления как саркоидоза, так и 1я04-СЗ (см. табл. 2). При этом в случае саркоидоза часто развиваются тяжелая ксеростомия и сухой кератоконъюнктивит и лишь незначительное снижение лакримации и саливации при ]^04-СЗ (см. табл. 2). У 1/3 больных ]^04-СЗ наблюдалась связь с аллергическими реакциями на органическую пыль, лекарственные препараты, что проявлялось аллергическим ринитом, бронхиальной астмой, атопическим дерматитом и экземой. Периферическая и внутригрудная лимфаденопатия и поражение легких обнаруживались у большинства больных с 1я04-СЗ и саркоидозом. Узловатая эритема и поражение лицевого нерва наблюдались в дебюте у больных саркои-дозом, тогда как другие проявления системности отсутствовали в большинстве случаев. Умеренная периферическая эозинофилия, маркеры аутоиммунных нарушений (положительный АНФ и РФ, ГГГЕ) встречались у 1/3 больных, а высокие уровни — у большинства пациентов в нашем исследовании (см. табл. 3). Следует отметить, что поликлональная ГГГЕ за счет увеличения содержания и высокие уровни фракции 1я04 в крови определялись у большинства больных ^04-СЗ, при этом незначительное повышение фракции 1я04 редко наблюдалось у больных с саркоидозом. Таким образом, определение 1я04 в сыворотке крови может быть весьма информативным для дифференциальной диагностики у больных с поражением ПППН. У отдельных больных с 1я04-СЗ и саркоидозом возможны лихорадка, значительное снижение массы тела, генерализованная лимфаденопатия, полиорганные проявления и лабораторные маркеры высокой воспалительной активности, при этом потребуется дифференциальная диагностика с ГВ и лимфопролиферативных заболеваний. Проведение тщательных морфологических исследований необходимо для окончательной верификации диагноза.
В нашей лаборатории разработана методика малоин-вазивной биопсии больших слюнных и слезных желез, псевдотумора глазниц. В некоторых случаях пересмотрен полученный при ранее выполненных хирургических вмешательств биопсийный материал удаленных поднижнече-люстных слюнных желез и пальпебральной доли слезных желез. Типичными морфологическими находками для 1я04-СЗ являются плотный лимфоплазмоцитарный инфильтрат с формированием циркулярного фиброза и умеренным или выраженным содержанием эозинофилов в отсутствие нейтрофилов. Диагностическим признаком этого заболевания является обнаружение при иммуно-морфологическом исследовании более 40% плазматических клеток, синтезирующих 1я04. Высокие уровни содержания 1я04 в сыворотке крови и синтез 1я04 плазматическими клетками в ткани наблюдались при сочетан-
ном поражении всех групп слюнных и слезных желез. Следует отметить, что выраженность фиброза была минимальной в этой группе больных, и нередко в биоптатах слюнных/слезных желез формировалась МАЦТ-ткань. Характерные штампованные гранулемы обнаруживались в биоптатах слюнных и слезных желез при саркоидозе.
Некоторые варианты гистиоцитозов (болезнь Розаи— Дорфмана, ЮК, ретикулогистиоцитоз) могут дебютировать с поражения ПППН и представлять трудности для постановки диагноза. В нашем исследовании в 4 случаях диагностированы различные варианты гистиоцитоза и в одном случае в дебюте заболевания имелся синусит. Учитывая трудности, возникшие при верификации диагноза, приводим наше наблюдение.
Больной Ж., 30 лет, поступил в клинику ФГБУ НИИР РАМН в апреле 2009 г. с жалобами на массивный отек век (рис. 2), светобоязнь, заложенность носа, затруднение носового дыхания и сухость полости рта. В апреле 2000 г. (в возрасте 21 года) после перенесенного конъюнктивита появилось затрудненное носовое дыхание и постепенно нарастал отек век. Наблюдался офтальмологами с диагнозом экзокринная офтальмопатия. Проводилось лечение конъюнктивита, затем в связи с нарастающим отеком век проведена их биопсия, диагноз оставался неясным. В 2004 г. в связи с появлением лимфаденопатии обследовался у онколога. По биопсии подмышечного ЛУ диагностирована гиперплазия лимфоидной ткани, исключен опухолевый характер поражения. В связи с нарастающим отеком век, светобоязнью, заложенностью носа и значительным увеличением правого шейного ЛУ с предполагаемым диагнозом ]^04-СЗ с псевдотумором глазниц направлен в НИИР. Аллергологический анамнез не отягощен. При поступлении: выраженный плотный двусторонний ин-фильтративный отек век, увеличение пальпебральной части слезных желез, слезовыделение в пределах нормы, прекорнеальная пленка истончена, носовое дыхание затруднено, пальпируются подмышечные ЛУ, правый 3*2 см плотный, левый до 2 см, безболезненные при пальпации, незначительно увеличена правая околоушная слюнная железа, саливация не нарушена, пальпируются под-нижнечелюстные ЛУ. Печень на 1 см выступает из-под края реберной дуги. Другие органы без изменений. В анализе крови: умеренная эозинофилия — 14% и лимфоцитоз — 45%. Биохимические и иммунологические исследования без патологии. По данным иммунохимического исследования крови и мочи нельзя исключить следовой кло-нальной секреции 1я0к и повышение уровня ^Е — 595 кед/л (норма 135 кед/л). При сцинтиграфии с 670а-цитратом специфического поражения лимфоидной ткани не выявлено. МРТ головного мозга и глазниц: хронический гиперпластический двусторонний гайморит. МСКТ
Рис. 2. Поражение области глазниц у больного с ЮК.
органов грудной клетки и брюшной полости выявила множественные ЛУ подмышечных областей (справа 3,0*2,3 см, слева 2,2*2,0 см) и средостения (от 1,0 до 1,5*1,1 см), умеренную гепатомегалию и признаки портальной гипертензии (увеличение диаметра портальной вены до 1,8 см), признаки умеренной легочной гипертензии. При УЗИ слезных желез наблюдалось выраженное увеличение их размеров (справа 2,8*1,32 см, слева 2,50*1,29 см). Структура желез неоднородная, ячеистая, определяются неравномерные анэхогенные полости, контуры нечеткие. Гемодинамические показатели в a. lacrimalis значительно превышают возрастные значения нормы. Выраженное симметричное расширение верхних прямых мышц (0,72*0,79 см). Эхографическая структура ультразвукового среза исследуемых мышц неоднородная с гиперэхогенными линейными включениями (признаки фиброза), контуры четкие. Проведена биопсия слезной железы. В-клеточная клональность в ткани не определялась. Микроскопическое исследование: кусочки фиброз-но-жировой ткани с ангиоматозом, выраженной гистио-цитарной инфильтрацией из множества ксантоматозно измененных макрофагов, среди которых встречаются гигантские многоядерные клетки типа клеток Тутона, сопровождающиеся лимфоидной инфильтрацией с формированием фолликулов со светлыми центрами размножения и эозинофилами. Морфологическая картина не противоречит субстрату xanthoma disseminatum (диссеминиро-ванная ЮК). Таким образом, после 9-летнего течения заболевания диагностирована ЮК. Клинические проявления заболевания были сходны с IgG4-C3, наблюдались также высокие уровни IgE в сыворотке без четкой связи с аллергией, однако гистологический субстрат биопсиро-ванной ткани позволил диагностировать эту формы ги-стиоцитоза.
Обсуждение
Для диагностики системных нарушений часто требуются мультидисциплинарный подход и участие нескольких узких специалистов. Несмотря на частый дебют заболеваний с поражений носоглотки и придаточных пазух носа при NK/Т-лимфомах, ГВ и IgG4-C3, из-за сложной диагностики и низкой распространенности большинства этих заболеваний дифференциальные подходы главным образом базируются на анализе отдельных описаний или случайных сериях, собранных в мировой литературе, с ограниченным числом больных [2, 3, 8, 9, 11, 14, 22—28].
Это первое исследование в отечественной и зарубежной литературе, посвященное проведению дифференциальной диагностики заболеваний, которые дебютируют с поражения СО ПППН. Большинство больных до окончательной постановки диагноза наблюдались в отоларингологических, офтальмологических, неврологических, стоматологических, онкогематологических, ревматологических и терапевтических стационарах в зависимости от тяжести тех или иных клинических проявлений заболевания. Наше исследование показало, что в ревматологической практике у 7,6% больных заболевание может дебютировать с поражения полости носа. Диагностика системных или онкогематологических заболеваний на ранней стадии важна, так как патогенетическая терапия может предотвращать развитие генерализованного поражения и,
по крайней мере, снизить число фатальных исходов [8, 12, 14, 17, 22, 26]. В нашем исследовании все случаи КК/Т-лимфомы-НТ диагностированы в поздней стадии заболевания. В 4 случаях больные умерли до начала ПХТ от массивных кровотечений из полости рта и носоглотки и только в одном случае больной умер от лизиса печеночных клеток на фоне приема парацетамола после успешного проведения 2 циклов ПХТ по схеме AspaMetDex.
Считается, что этот вид лимфомы крайне редко встречается в Европе [6, 7, 13], однако диагностика 5 случаев лимфомы этого типа в течение 2 лет в НИИР им. В.А.Насоновой после первой публикации [14] позволяет предположить возможность более частого обнаружения этого лимфопролиферативного заболевания в России в будущем. Морфологическая и иммуноморфологическая верификация опухоли в нашей стране отстает от лабораторных и рентгенорадиологических методов исследований, что затрудняет раннюю диагностику заболевания. Пересмотр препаратов и блоков ранее проведенных биопсий и послеоперационного материала при постановке диагноза продемонстрировал возможность более ранней диагностики КК/Т-лимфомы-НТ у большинства больных в нашем исследовании. Ранее мы подробно останавливались на морфологических и иммуноморфологиче-ских различиях в биоптатах СО полости носа и рта, слюнных и слезных железах, ЛУ, псевдотуморе глазниц и других тканей, наблюдающихся при лимфомах, ГВ, саркои-дозе и ^О4-СЗ [3, 5, 14, 19, 22, 25, 26, 30—34], поэтому настоящее исследование акцентирует внимание на кли-нико-лабораторных проявлениях заболеваний, дебютирующих с поражения ПППН. Анализ 5 случаев КК/Т-лимфомы-НТ показал, что отсутствие в дебюте заболевания у больных снижения уровня гемоглобина, лейкоцитоза >10-109/л, тромбоцитоза, высоких уровней СРБ, позволяет легко исключить развитие ГВ, а обнаружение ДНК ВЭБ в крови — предположить развитие лимфомы этого типа. Несмотря на сходные клинические проявления, поражения ПППН при Ж/Т-лимфоме-НТ, ГВ, ^О4-СЗ, саркоидозе и ЮК, системный характер проявлений с поражением ЛУ, кожи, легких, почек, периферической нервной системы и черепных нервов характеризует течение ГВ [1, 15—17, 30], ^О4-СЗ [19—21], саркоидоза [22, 25—28] и гистиоцитозов [11, 12], тогда как метастазирова-ние КК/Т-лимфомы-НТ в ЛУ, кожу и костный мозг встречается крайне редко [6—8, 14]. В нашей серии больных ГВ в 84,5% случаев дебютировал с поражения ПППН, тогда как такой дебют заболевания крайне редко встречается при других типах АНЦА-васкулитов [1, 31], что мы и наблюдали в нашей серии больных с АНЦА-васкулитами. Поражение ПППН наблюдалось в дебюте заболевания у 29,5% больных ]^О4-СЗ и у 17% пациентов с саркоидозом. Как правило, эти проявления характеризовались сочетан-ным поражением кожи, слезных/слюнных желез, легких, почек, увеличением внутригрудных ЛУ с нередким поражением черепных нервов при ГВ и саркоидозе. Изолированное поражение ПППН наблюдалось только в одном случае ^О4-СЗ, такой вариант поражения крайне редко описывается при ^О4-СЗ и саркоидозе [2, 21, 27]. Наличие умеренной эозинофилии, ГГГЕ с повышением фракции ]^О4 и уровней ]&Е, наличие у 1/3 больных повышенных уровней АНФ и РФ характеризует лабораторные нарушения при этих заболеваниях [34]. Из 4 случаев гистио-
цитов в нашей серии только у больного с ЮК дебют заболевания был связан с поражением ПППН. Медленное прогрессирование заболевания с постепенным развитием системных проявлений и в отсутствие кровянистых выделений из полости носа, деструктивных изменений в костях лицевого черепа, характеризует течение 1я04-СЗ, саркоидоза и ЮК. Предложенные нами ранее малоинва-зивные методики взятия биопсии орбиты, слезной железы, околоушной и поднижнечелюстной слюнных желез [32, 33] позволяют исключить использование орбитото-мии, удаление поднижнечелюстной и околоушных слюнных желез в гистологической верификации диагноза в онкогематологической, стоматологической и офтальмологической практике [32, 33]. Наряду с тщательным анализом клинико-лабораторных проявлений анализируемых заболеваний определение 1я04 в сыворотке крови, ПЦР-диагностика ДНК ВЭБ в сыворотке крови, иммуно-химическое исследование сыворотки крови и мочи, изучение В- и Т-клеточной клональности в биопсированных тканях и морфологическая/иммуноморфологическая оценка препаратов являются определяющими в клиниче-
ской практике для дифференциальной диагностики состояний, протекающих с поражением ПППН.
Заключение
Определение в крови антинейтрофильных цитоплаз-матических антител, ДНК ВЭБ, уровней 1я04 необходимо проводить всем больным с поражением ПППН. Малоин-вазивные инцизионные биопсии слизистой оболочки носа, области глазниц и больших слюнных желез должны быть выполнены с морфологическим подтверждением диагноза саркоидоза, гистиоцитоза, ГВ и иммуноморфо-логическим исследованием для верификации диагноза Ж/Т-лимфомы и 1я04-СЗ.
Авторы надеются, что эта работа восполнит существующий в отечественной литературе пробел по изучению МК/Т-лимфомы-НТ, 1я04-СЗ и будет способствовать проведению совместных исследований специалистами различных медицинских областей и разработке принципов ранней диагностики, современных методов терапии этих патологических состояний.
ЛИТЕРАТУРА
1. Gross W.L., Csernok E. Wegener's granulematosis: clinical and immunodiagnostic aspects. In: Ball G.V., Briddges S.L. (eds). Vasculitis (2nd ed). New York: Oxford University Press 2008: 403—413.
2. Sachse F., Stoll W. Nasal surgery in patients with systemic disorders. GMS Current Topics in Othorhinolaryngology. Head Neck Surg 2010; 9: 1—15.
3. Sedishev S.H., Vasilyev V.I., Kovrigina A.M. Characterization of the group patients with IgG4-related systemic disease in Russian population. Ann Rheum Dis 2012; 71 (Suppl 13): 292.
4. Rahman P., Gladman D.D., Urowitz M.B. Nasal-septal perforation in systemic lupus erythematosus — time for a closer look. J Rheumatol 1999; 26: 1854—1855.
5. Васильев В.И., Пробатова Н.А., Варламова Е.Ю. и др. Прогностическое значение смешанной моноклональной криогло-булинемии при болезни Шегрена. Тер арх 2004; 8: 61—68.
6. Chan A.C.L., Chan J.K.C., Cheung M.M.C., Kapadia S.B. Haematolymphoid tumours. In: Barnes L., Eveson J.W., Reichart P., Sidransky D. (eds). Pathology & Genetics of Head and Neck Tumours. WHO Classification of Tumours. Lyon: IARS Press 2005: 58—64.
7. Cheuk W., Chan J.K.C. NK-cell neoplasms. In: Jaffe E.S., Harris N.L., Vardiman J.W. et al. (eds). Hematopathology. Philadelphia: Elsevier Saunders 2011: 473—491.
8. Guardo-Garcia I., Proulx G.M., Wu C.L. et al. Sinonasal lymphoma: a clinico-pathologic analysis of 58 cases from the Massachusetts General Hospital. Am J Surg Pathol 1999; 23: 1356—1369.
9. Majumdar S., Raghavan U., Jones N.S. Solitary plasmacytoma and extramedullary plasmacytoma of the paranasal sinuses and soft palate J Laryngol Otol 2002; 116: 962—965.
10. Roth M.J., Medeiros L.J., Elenitoba-Johnson K. et al. Extramedullary myeloid cell tumors. An immunochistochemical study of 29 cases using routinely fixed and processed paraffin-embedded tissue section. Arch Pathol Lab Med 1995; 119: 790— 798.
11. Pileri S.A., Grogan T.M., Harris N.L. et al. Tumours of histiocytes and accessory dendritic cells: an immunohistochemical approach to classification from the International Lymphoma Study Group based on 61 cases. Histopathology 2002; 41: 1—29.
12. Hartman K.S. Histiocytosis X: a review of 114 cases with oral involvement. Oral Surg. Oral Med Oral Pathol 1980; 49: 38—54.
13. Chan J.K., Jaffe E.S., Ralfkiaer E., Ko Y.H. Aggressive NK-cell leukemia. In: Swerdlow S.H., Campo E., Harris N.L. et al. (eds). World Health Organization Classification of Tumors, WHO Classification of Tumors of Haematopoietic and Lymphoid Tissues. 4th ed, International Agency for Research on Cancer (IARC). Lyon 2008: 276—277.
14. Васильев В.И., Седышев С.Х., Городецкий В.Р. и др. Дифференциальная диагностика гранулематоза Вегенера с экстано-дальной NK/T-клеточной лимфомой назального типа. Тер арх 2012; 7: 76—81.
15. Hoffman G.S., Kerr G.S., Leavit R.Y. et al. Wegener granulomatosis: An analysis of 158 patients. Ann Intern Med 1992; 116: 488—498.
16. Anderson G., Grane M, Douglas A.C. et al. Wegener's granuloma. A series of 265 British cases seen between 1975 and 1985. A report by sub-committee of the British Thoracic Society Research Committee. Quartely J Med 1992; 302: 427—438.
17. Matteson E.L., Gold K.N., Bloch D.A., Hunder G.A. Long-term survival of patients with Wegener's granulomatosis from the American College 0f Rheumatology Wegener's granulomatosis classification criteria cohort. Am J Med 1996; 101: 129—134.
18. Reinhold-Keller E., Beuge N., Latza U. et al. An interdisciplinary approach to the care of patients with Wegener's granulomatosis. Arthr Rheum 2000; 43: 1021 — 1032.
19. Седышев С.Х., Васильев В.И., Ковригина А.М., Насонов Е.Л. IgG4-связанное системное заболевание. Современный взгляд на «старые» проблемы. Науч-практ ревматол 2012; 5: 64—72.
20. Umehara H., Okazaki K., Masaki Y. et al. A novel clinical entity, IgG4—related disease (IgG4RD): general concept and details. Mod Rheumatol 2012; 22: 1 — 14.
21. Stone J.H. Mechanisms of desease. Ig4-Related Desease. N Engl J Med 2012; 366: 539—551.
22. Васильев В.И., Пальшина С.Г., Симонова М.В. и др. Первый опыт использования Ритуксимаба в терапии болезни Мику-лича. Науч-практ ревматол 2010; 4 (приложение 1): 95—100.
23. Kamisawa T, Anjiki H., Egava N, Kubota N. Allergic manifestations in autoimmune pancreatitis. Eur J Gastroenterol Hepatol 2009; 21: 1136—1139.
24. Masaki Y, Dong L, Kurose N. et al. Proposal for new clinical entity, IgG4-positive multi-organ lymphoproliferative syndrome: Analysis of 64 cases of IgG4-related disorders. Ann Rheum Dis 2009; 63: 1310—1315.
25. Васильев В.И., Логвиненко О.А., Симонова М.В. и др. Развитие сухого синдрома при саркоидозе с поражением слюнных и слезных желез. Тер арх 2005; 1: 62—67.
26. Васильев В.И., Седышев С.Х., Раденска-Лоповок С.Г. и др. Почечная недостаточность вследствие интерстициального нефрита при саркоидозе. Тер арх 2009; 12: 67—71.
27. Kleemann D., Nofz S., Schlottmann A. et al. Sinonasal sarcoidosis. HNO 2007; 55(12): 956—960.
28. Zeitlin J.F., Tami T.A., Baughman R, Winget D. Nasal and sinus manifestation of sarcoidosis. Am J Rhinol 2000; 14 (3): 157—161.
29. Александрова Е.Н., Новиков А.А., Насонов Е.Л. Современные стандарты лабораторной диагностики ревматических заболеваний. М: ЗАО Био Хим Мак 2012.
30. Городецкий В.Р., Васильев В.И., Седышев С.Х. и др. Первый опыт использования флударабина в лечении пациента с рефрактерным течением гранулематоза Вегенера. Науч-практ ревматол 2012, 2: 76—80.
31. Calabrese L.H., Molloy E, Duna G.E. Antineutrophil cytoplasmic antibody-associated vasculitis. In: Firestein G.S. (ed). Kelley's Textbook of Rheumatology. Canada: Saunders Elsevier 2009: 1429—1451.
32. Cедышев С.Х. Заболевания, проявляющиеся симметричным увеличением слюнных желез и тканей орбит в ревматологической практике: Автореф. дис. ... канд. мед. наук. М 2012.
33. Митриков Б.В. Особенности лимфопролиферативных поражений слюнных желез у пациентов с болезнью Шегрена: Автореф. дис. ... канд. мед. наук. М 2008.
34. Васильев В.И., Логвиненко О.А., Седышев С.Х. и др. IgG-4-cвязанное заболевание. Клинические наблюдения. Науч-практ ревматол 2013; 5: 578—585.
Поступила 30.01.2014
