CC BY
75
Информация данного раздела предназначена только для специалистов здравоохранения
Диалог врача с больным бронхиальной астмой о безопасности ингаляционных глюкокортикостероидов
О.В. Себекина1, Н.М. Ненашева2
Кафедра клинической аллергологии ФГБОУ ДПО "Российская медицинская академия непрерывного профессионального образования" МЗ РФ, Москва 1 К.м.н., ассистент 2 Профессор
В основном документе по ведению больных бронхиальной астмой (БА) - GINA (Global Initiative for Asthma — Глобальная стратегия лечения и профилактики бронхиальной астмы) пересмотра 2015 г. указано, что основной целью лечения БА является достижение и поддержание контроля заболевания. При этом одной из составляющих общего контроля БА является снижение частоты побочных нежелательных эффектов (НЭ) лекарственных средств.
Однако, несмотря на то что количество пациентов с контролируемой БА возрастает, а арсенал высокоэффективных лекарственных средств пополняется, некоторые проблемы остаются нерешенными.
В большинстве случаев отсутствие адекватного контроля заболевания связано с низкой приверженностью пациентов лечению — отсутствием должного выполнения предписаний и рекомендаций врача. Одни пациенты склонны к самолечению, другие под влиянием предрассудков и при отсутствии достоверной информации, полученной от врача, страдают "стероидо-
фобией" и необоснованно снижают дозы и уменьшают кратность употребления ингаляционных глюко-кортикостероидов (ИГКС). Между тем, будучи хроническим заболеванием, БА предполагает длительное и непрерывное получение противовоспалительной терапии.
Ингаляционные глюкокорти-костероиды в виде монотерапии или в комбинации с длительно -действующими Р2-агонистами (ДДБА) составляют основу базисной терапии персистирующей БА. При этом ИГКС в низких и средних дозах редко вызывают побочные НЭ и обладают хорошим соотношением риск—поль-
за (уровень доказательности А). У разных препаратов ИГКС есть свои отличительные особенности, что расширяет возможности по подбору наиболее эффективной и безопасной базисной терапии. Практически все существующие молекулы ИГКС доступны и применяются в нашей стране.
Что определяет терапевтический индекс ИГКС?
Противовоспалительная активность ИГКС зависит от молекулы препарата, но у всех ИГКС она приблизительно в 1000 раз выше, чем у эндогенного кортизола. Раз-
Таблица 1. Эквипотентные дозы (в мкг) ИГКС (зарегистрированных в РФ) для взрослых
Препарат Низкие дозы Средние дозы Высокие дозы
Циклесонид 80—160 >160—320 >320—1280
Беклометазон
ХФУ 200—500 >500—1000 >1000—2000
ГФА 100—250 >250—500 >500—1000
Будесонид 200—400 >400—800 >800—1600
Флутиказона пропионат 100—250 >250—500 >500—1000
Мометазона фуроат 200 >400 >800
Обозначения: ГФА — гидрофторалкан, ХФУ — хлорфторуглерод.
Информация данного раздела предназначена только для специалистов здравоохранения
ница в активности преодолевается путем изменения дозы препарата (табл. 1).
Принципиальное преимущество ИГКС заключается в их высокой топической противовоспалительной и низкой системной активности. В то же время при назначении высоких доз ИГКС увеличивается риск развития НЭ, в том числе системных. Разные ИГКС отличаются друг от друга величиной терапевтического индекса, который рассчитывают как отношение между выраженностью терапевтического действия и НЭ. Чем больше терапевтический индекс, тем выше соотношение риск—польза.
Оценивая риск развития НЭ при терапии ИГКС, следует учитывать механизм действия препарата, фар-макодинамику, фармакокинетику, противопоказания, способ применения, дозовый режим, взаимодействие с другими лекарственными средствами, возраст пациента.
Биодоступность ИГКС
При выборе ИГКС важно учитывать биодоступность препарата. При использовании дозированных аэрозольных ингаляторов (ДАИ)
Таблица 2. Аффинность к ГКР различных молекул ИГКС
ИГКС Аффинность к ГКР
Циклесонид 12
Дезциклесонид 1200
Флутиказона пропионат 1800
Будесонид 935
Беклометазона 53
дипропионат
Беклометазона 1345
17-монопропионат
Дексаметазон 100
или сухой пудры ИГКС через Дискхалер, Турбухалер и другие устройства только 10—20% ингали-рованной дозы достигает нижних дыхательных путей, при этом до 90% дозы откладывается в ротогло-точной области и проглатывается. Затем эта часть ИГКС, абсорбируясь из желудочно-кишечного тракта, попадает в печеночный кровоток, где большая часть препарата (до 80% и более) инактивируется. В системный кровоток ИГКС поступают преимущественно в виде неактивных метаболитов, поэтому системная пероральная биодоступность у ИГКС очень низкая, она практически равна нулю.
Однако часть дозы ИГКС (примерно 20%), поступая в дыхательные пути и быстро абсорбируясь, попадает в системный кровоток. Это надо учитывать при назначении высоких доз ИГКС из-за потенциального риска системных эффектов. На ингаляционную биодоступность существенно влияет тип используемого ингалятора и размер частиц ИГКС. Частицы размером менее 0,3 мкм способны достигать бронхиол и альвеол, где их всасывание в легочный кровоток существенно облегчается. Таким образом, системная биодоступность складывается из пероральной и ингаляционной биодоступности.
Сродство к рецепторам
Продолжительное фармакологическое и терапевтическое действие ИГКС объясняется связью их молекул с рецептором и образованием комплекса глюкокортикостероид (ГКС) + глюкокортикоидный рецептор (ГКР). Аффинность к ГКР во многом определяет противо-
воспалительную активность молекулы ГКС.
Принципиальное преимущество ИГКС заключается в их высокой топической противовоспалительной и низкой системной активности.
Как известно, наибольшее сродство к ГКР имеет флутиказона про-пионат (ФП) (приблизительно в 20 раз выше, чем у дексаметазона, в 1,5 раза выше, чем у беклометазо-на, и в 2 раза выше, чем у будесони-да). В табл. 2 представлена аффинность к ГКР различных молекул ИГКС по сравнению с эталонной аффинностью дексаметазона, принятой за 100.
Липофильность
Фармакокинетические свойства ИГКС на уровне тканей определяются преимущественно их ли-пофильностью. Именно от этой характеристики во многом зависят селективность и время задержки ИГКС в тканях. Липофильность увеличивает концентрацию ИГКС в дыхательных путях, замедляет их высвобождение из тканей, увеличивает сродство и удлиняет связь с ГКР, хотя до сих пор не определена грань оптимальной липофильности ИГКС. Наиболее липофильным является ФП, в меньшей степени — беклометазона дипропионат и будесонид. Высоколипофильные препараты быстрее абсорбируются из респираторного тракта и дольше задерживаются в тканях дыхательных путей.
Вышеперечисленные свойства молекул ИГКС и определяют их терапевтический эффект, вероят-
1£—
I
Р. Я
Ш
ность развития НЭ. Следует отметить, что более современные молекулы ИГКС имеют высокий терапевтический индекс, в связи с чем применяются средние и низкие дозы ИГКС.
Нежелательные эффекты ИГКС
Пациентов, нуждающихся в ИГКС, лучше информировать о потенциальных НЭ этих препаратов и способах их предотвращения. Объективная информация из уст врача, в том числе по этой сложной для пациентов теме, скорее повысит их приверженность лечению.
Нежелательные эффекты ИГКС делятся на местные и системные.
Местные НЭ: орофарингеаль-ный кандидоз, дисфония, фарингит, рефлекторный кашель и парадоксальный бронхоспазм.
Ротоглоточный кандидоз встречается у 5—25% взрослых больных БА, получающих ИГКС. Частота развития кандидоза увеличивается с возрастанием дозы и кратности приема ИГКС, а также при сопутствующем применении перораль-ных ГКС, антибактериальных и антидиабетических препаратов. Для лечения ротоглоточного кандидоза применяют местные средства, а также нистатин (сублингвально), флуконазол.
Дисфония, или осиплость голоса является самым частым локальным НЭ при приеме ИГКС и встречается у 5—58% больных, получающих эти препараты. Лечение дисфонии заключается в соблюдении голосового режима, сокращении дозы ИГКС до минимально необходимой для контроля БА, назначении ИГКС в виде пролекарств.
Фарингит встречается у 4—25% больных, получающих ИГКС, и сопровождается такими симптомами, как боль и першение в горле, болезненность при глотании. Рекомендуются традиционные мероприятия (теплое питье, леденцы со смягчающим действием).
Местные НЭ являются результатом депозиции фармакологически активного ИГКС в ротоглотке в процессе ингаляции. На риск развития орофарингеальных НЭ влияют многие факторы: собственно молекула ИГКС, устройство доставки, техника ингаляции и приверженность пациента правилам применения ИГКС.
Парадоксальный бронхоспазм является редким НЭ ИГКС, тогда как кашель может возникать довольно часто. Причиной кашля чаще всего являются наполнители — лактоза, содержащаяся в дозированных порошковых ингаляторах, или пропелленты в ДАИ.
В результате длительного лечения высокими дозами ИГКС могут развиваться системные НЭ: угнетение коры надпочечников, снижение минеральной плотности костной ткани, замедление линейного роста у детей, изменение массы тела, катаракта и глаукома, истончение кожи. Считается, что более современные молекулы ИГКС обладают наименьшим системным действием в силу минимальной пероральной биодоступности и высокого уровня связывания с белками плазмы.
Факторами риска для развития остеопороза у больных, получающих ИГКС, являются: возраст старше 60 лет; низкий индекс массы тела (<24 кг/м2); сопутствую-
щие заболевания (хроническая обструктивная болезнь легких, ревматоидный артрит, ревматическая полимиалгия, воспалительные заболевания кишечника, перенесенная трансплантация); курение; злоупотребление алкоголем. Профилактические мероприятия в отношении этого побочного НЭ ИГКС включают: здоровый образ жизни с адекватной физической нагрузкой; назначение препаратов кальция и витамина D; сокращение дозы ИГКС до минимальной необходимой для контроля над симптомами БА.
Оптимизация лечения ИГКС
Частота локальных осложнений терапии ИГКС уменьшается при использовании ДАИ со спейсером и полоскании полости рта и горла водой после ингаляции. Альтернативой обычному спейсеру служит джет-система, представляющая собой компактный спейсер с вихревым потоком частиц. Неправильная техника ингаляции и преимущественная депозиция ИГКС в ротоглотке чаще наблюдаются у детей и пожилых пациентов, при когнитивных нарушениях, патологии суставов и мышц и т.д. Поэтому проблемным категориям пациентов, в том числе детям и пожилым лицам, больным с физическими и когнитивными нарушениями, рекомендуется применение ДАИ со спейсером.
Снижению риска развития местных НЭ ИГКС способствуют: назначение ИГКС в низких и средних дозах, возможно в виде пролекарств (циклесонид), желательно — использование ингалятора 1 раз в сутки, применение ДАИ
Информация данного раздела предназначена только для специалистов здравоохранения
с ГФА (гидрофторалкан — пропел-лент), использование экстрамелкодисперсных аэрозолей,спейсеров и обязательное полоскание рта и горла после ингаляции ИГКС.
Риск развития всех системных НЭ ИГКС повышается с увеличением дозы препаратов и длительности их применения, причем наиболее уязвимыми категориями больных опять-таки являются дети и пожилые. Минимизация дозы и кратности применения ИГКС, назначение комбинированной терапии (ИГКС + ДДБА или ИГКС + + антагонисты лейкотриеновых рецепторов) и оптимизация техники ингаляции позволяют избежать развития системных НЭ ИГКС у подавляющего большинства больных БА.
В настоящее время врач в реальной практике может выбрать самые современные молекулы ИГКС (бе-клометазона дипропионат, будесо-нид, ФП, циклесонид и мометазона фуроат) для длительного лечения БА в средних и низких дозах. Безусловно, современные ИГКС обладают хорошим терапевтическим индексом, улучшенным профилем безопасности. Правильный выбор врача дает возможность избежать побочных НЭ ИГКС.
При подборе ИГКС необходимо учитывать фенотип БА, степень тяжести заболевания, сопутствующую патологию, факторы риска, возраст, психотип больного. Если достичь контроля БА с помощью монотерапии ИГКС не удается, необходимо назначить комбинированную терапию — фиксированную комбинацию ИГКС + ДДБА.
Минимизация дозы и кратности применения ИГКС, назначение комбинированной терапии и оптимизация техники ингаляции позволяют избежать побочных эффектов у подавляющего большинства больных БА.
Назначая на любой ступени терапии ИГКС, врач должен осведомить пациента о необходимости ежедневно принимать лекарство, предупредив о возможных обострениях БА в отсутствие базисной терапии. На приеме надо уделить время обсуждению возможных НЭ ИГКС. Чтобы повысить эффективность сотрудничества, желательно при каждой встрече с пациентом использовать опросники ACT (Asthma Control Test) и ACQ (Asthma Control Questionnaire), просматривать дневники пикфлоумет-
рии. Пациент должен быть в курсе всех изменений в лечении. Когда больной отмечает заинтересованность врача в процессе лечения, он начинает ему доверять и руководствоваться его предписаниями. Приверженный лечению пациент вовремя и правильно принимает лекарство; принимает препарат в полной рекомендованной ему дозе; соблюдает рекомендованный образ жизни и диету; сохраняет психологическое равновесие и веру в успех терапии.
Рекомендуемая литература
Белевский А.С. // Мед. совет. 2015. № 16. С. 14.
Емельянов А.В., Горячкина Л.А. // Аллер-гол. и иммунол. 2012. № 1. С. 30. Ненашева Н.М. // Практическая пульмонология. 2014. № 4. С. 2. Ненашева Н.М. // Пульмонол. и отори-ноларингол. 2012. № 2. С. 24. Ненашева Н.М. // Пульмонология. 2014. № 3.С. 113.
Чучалин А.Г. и др. // Пульмонология. 2014. № 2. С. 11.
Barnes P.J. et al. // Am. J. Respir. Crit. Care Med. 1998. V. 157. P. 51. BTS/SIGN. British Guidelines on the Management ofAsthma. London; Edinburgh, 2008.
Dolovich M.B. et al. // Chest. 2005. V. 127. P. 335.
Global Strategy for Asthma Management and Prevention. Global Initiative for Asthma (GINA). Updated 2015 // http://ginasthma. org
sesea
zt—
t
P. я
Ш
