CC BY
177
Диагностика синдрома эктродактилии-эктодермальной дисплазии-расщелины губы и нёба
Е.А. Николаева, М.Н. Харабадзе, М.И. Яблонская, П.В. Новиков
Diagnosis of the ectrodactyly-ectodermal dysplasia-labiopalatine cleft syndrome
E.A. Nikolayeva, M.N. Kharabadze, M.I. Yablonskaya, P.V. Novikov
Московский НИИ педиатрии и детской хирургии Росздрава
Синдром ЕЕС (эктродактилиии-эктодермальной дисплазии-расщелины губы и нёба) — генетически детерминированное заболевание с аутосомно-доминантным типом наследования, главными клиническими признаками которого являются экто-дермальная дисплазия, аномалии дистальных отделов конечностей и мочеполовой системы, расщелина губы и/или нёба, нарушения зрения, лицевые микроаномалии. К настоящему времени доказана генетическая гетерогенность синдрома ЕЕС и выделены три генетических варианта. Представлено наблюдение ребенка, которому был клинически установлен диагноз синдрома ЕЕС, унаследованного от матери, имевшей сходную симптоматику. На основании проведенного клинико-лабо-раторного обследования больного и выявленных нарушений для него были разработаны рекомендации по клиническому наблюдению и медикаментозному лечению.
Ключевые слова: дети, синдром эктродактилиии-эктодермальной дисплазии-расщелины губы и нёба (ЕЕС), диагностика, аутосомно-доминантное наследование.
The ectrodactyly-ectodermal dysplasia-labiopalatine cleft (EEC) syndrome is a genetically determined disease with the autosomal dominant type of inheritance, the major clinical signs of which are ectodermal dysplasia, abnormalities of the distal portions of the extremities, cleft of the lip and/or palate, visual impairments, and facial microabnomalities. To date, the genetic heterogeneity of the EEC syndrome has been proven and three genetic types have been identified. The paper describes the child who was clinically diagnosed as having the EEC syndrome that had been inherited from his mother and that had similar symptoms. Based on the clinical and laboratory studies of the patient and detected abnormalities, the authors have developed recommendations for his clinical observation and medical treatment.
Key words: children, ectrodactyly-ectodermal dysplasia-labiopalatine cleft (EEC) syndrome, diagnosis, autosomal dominant inheritance.
Прогресс клинической генетики в течение последнего десятилетия, активное использование молекулярных методов исследования предоставили возможность генетической расшифровки разнообразных форм патологии. Особого внимания в силу достаточно большой распространенности заслуживают врожденные пороки развития, которые могут встречаться в виде изолированных аномалий или входить в клиническую картину наследственных болезней и синдромов.
Известно несколько десятков синдромов, сопровождающихся признаками эктодермальной дисплазии. Их частота среди новорожденных в США составляет 7:10000. Расщелина губы и нёба диагностируется с еще более высокой частотой — от 1:500 до 1:2500 новорожденных. Установление происхождения указанных состояний имеет большое значение, в частности, для определения риска повторения патологии в семье и медико-генетического консультирования. В этом плане
© Коллектив авторов, 2007
Ros Vestn Perinatal Pediat 2007; 6:45-49
Адрес для корреспонденции: 125412 Москва, ул. Талдомская, д. 2
вызывают существенную тревогу моногенные синдромы врожденных пороков развития, наследующиеся, как правило, с высоким риском. К числу таких форм патологии относится синдром эктро-дактилии-эктодермальной дисплазии-расщелины губы и/или нёба (Ectrodactyly, Ectodermal dysplasia and Cleft lip/palate syndrome, или EEC), отличающийся выраженным полиморфизмом клинических проявлений и генетической гетерогенностью.
Данный синдром впервые был описан D. Rosselli и R. Gulienetti в 1961 г. [1]. Название было предложено в 1970 г. R. Rudiger и соавт. [2]. Заболевание не является редким — к 2000 г. в мире имелись сведения о 250 больных. Однако в отечественной литературе представлены сообщения лишь об отдельных пациентах [3].
Установлено, что синдром EEC одинаково часто встречается у лиц обоего пола. Его аутосомно-доминантное наследование доказано многочисленными семейными наблюдениями и описанием родословных, в 3—4 поколениях которых встречаются больные. Заболевание характеризуется высокой пенетрантностью, достигающей 93—98%, более половины случаев представлены семейными
формами, унаследованными от кого-либо из родителей. Экспрессивность патологии варьирует, спорадические случаи отличаются большей степенью тяжести, чем семейные [4].
В 90-е годы прошлого столетия была доказана гетерогенность синдрома EEC и выделены при генетических варианта (или типа) — EEC1, EEC2 и EEC3 [5—7], последний, по-видимому, встречается у подавляющего большинства больных. Между собой эти три варианта синдрома клинически не различаются. Гены синдромов EEC1 и EEC2 картированы на длинном плече хромосомы 7 (7q11.2-q21.3) и на хромосоме 19, соответственно. Продукты генов не установлены.
Ген синдрома EEC3 локализован на длинном плече хромосомы 3 (3q27). Продукт гена представляет собой белок — тумор протеин p63, являющийся гомологом одного из опухолевых супрессо-ров. Функция белка p63 не изучена. Известно, что он экспрессируется в разных тканях, был обнаружен в клетках опухолей. К настоящему времени идентифицированы более 20 мутаций гена p63.
Установлено, что генетически детерминированный дефект белка p63 обусловливает формирование, помимо синдрома EEC3, изолированной расщелины губы и нёба, а также еще нескольких нижеперечисленных фенотипически различающихся синдромов, которые проявляются разными сочетаниями таких признаков, как пороки конечностей, эктодермальная дисплазия, расщелина губы и нёба, аномалии молочных желез, слезоно-сового канала[8—10]:
• синдромРэппа—Ходжкина(Rapp—Hodgkin) — ангидротическая эктодермальная дисплазия, расщелина губы и нёба;
• синдром LMS (Limb—Mammary Syndrome) — аномалии конечностей и молочной железы;
• синдром SHFM4 (Split-Hand/Foot Malformation 4) — расщепление кистей, аномалия стоп;
• синдром ADULT (Acro-Dermato-Ungual-Lac-rimal-Tooth) — аномалии конечностей, кожи, ногтей, зубов, слезоносового канала;
• синдром AEC (Ankyloblepharon-Ectodermal defects-Cleft lip/palate), или Хея—Вэлса (Hay— Wells) — анкилоблефарон-эктодермальная дисплазия, расщелина губы и нёба.
Клинические проявления синдрома ЕЕС представляют симптомокомплекс множественных врожденных пороков развития. Главными признаками являются эктодермальная дисплазия, аномалии дистальных отделов конечностей и мочеполовой системы, расщелина губы и/или нёба, нарушение зрения, лицевые микроаномалии [4, 11—14].
Эктодермальная дисплазия отмечается у всех пациентов. Она проявляется сухостью кожи, ке-
ратодермией (у 80%), поражением волос, зубов и ногтей (у 80%).
Аномалии дистальных отделов конечностей также встречаются у всех больных. При этом наиболее часто (у 80%) наблюдается тяжелый порок развития кисти в виде расщепления кистей рук, дефектов пальцев — эктродактилия (признак, вошедший в название синдрома). Кроме эктродакти-лии для синдрома характерны и другие аномалии пальцев: синдактилия, полидактилия, деформация пальцев, удвоение терминальных фаланг [15].
Расщелины губы и/или нёба отмечаются приблизительно у 80% пациентов, пороки развития половых органов, мочевого тракта и почек — не менее чем у 60%, поражение органа зрения с аномалиями слезных путей, нарушением функции слезных желез, дистрофией роговицы — у 50%. Характерные лицевые микроаномалии включают недоразвитие челюстей, короткий фильтрум, низко расположенные ротированные ушные раковины.
Кроме перечисленного у больных могут встречаться умственная отсталость, кондуктивная тугоухость (у 15%), гипоплазия молочных желез, низкая масса тела при рождении, повторные инфекции глаз, верхних дыхательных путей и мочевыдели-тельной системы. У отдельных больных описаны омфалоцеле, атрезия анального отверстия.
Диагноз синдрома ЕЕС устанавливается на основании наличия характерного симптомоком-плекса при обязательном учете генеалогических данных. Представляем выписку из истории болезни наблюдаемого нами ребенка Александра Т., 13 лет, страдающего данным синдромом.
Мальчик от 1-й беременности, протекавшей с угрозой прерывания. В течение 13 предыдущих лет мать получала лечение по поводу бесплодия. Роды преждевременные, на 37-й неделе гестации, путем кесарева сечения. Ребенок родился в асфиксии с оценкой по шкале Апгар 5—6 баллов. Масса тела при рождении 1900 г, длина тела 47 см. В 1-е сутки жизни мальчик был переведен в отделении недоношенных детей с диагнозом: недоношенность 1-й степени, синдром угнетения ЦНС, судорожный синдром (купирован к 15-му дню жизни), пневмопатия.
У ребенка при рождении были выявлены множественные врожденные аномалии: укорочение конечностей, синдактилия, деформация пальцев рук и стоп, недоразвитие наружных половых органов, мошоночно-стволовая форма гипоспадии. Психомоторное развитие протекало без отклонений от нормы: голову начал держать в возрасте 2 мес, сидеть — в 6,5 мес, ходить — в 13 мес, говорить простые фразу — в возрасте 2 лет.
В связи с пороками мочеполовой системы мальчик на протяжении нескольких лет наблюдался эндокринологом. Цитогенетический анализ выявил
нормальный мужской кариотип 46,ХY. На основании проведенного обследования был установлен диагноз: ложный мужской гермафродитизм, синдром неполной маскулинизации. Осуществлена этапная маскулинизирующая пластика наружных половых органов и уретры.
В возрасте 4 лет ребенок был консультирован генетиком, заподозрен синдром Халлермана— Штрайффа.
В отделение врожденных и наследственных заболеваний Московского НИИ педиатрии и детской хирургии Росздрава мальчик впервые поступил в возрасте 13 лет с жалобами на нарушение походки, боли в нижних конечностях. При составлении родословной и анализе состояния здоровья родственников было обращено внимание на сведения, касающиеся матери ребенка. У женщины отмечены умеренная низкорослость (длина тела <10-го центиля), нарушение походки, выраженная деформация пальцев рук и стоп, ониходистро-фия, сухость кожи, гипоплазия верхней челюсти, микростомия. Выявленные изменения свидетельствовали о наличии у матери и пробанда аналогичной патологии.
При поступлении физическое развитие ребенка оценено как среднее дисгармоничное: рост соответствует 25—75 центилям, масса тела — <25-го центиля. Мальчик адаптирован в мужском паспортном поле. Психическое развитие не нарушено.
Отмечены признаки черепно-лицевой дизмор-фии (гипоплазия верхней челюсти, маленький рот, короткие глазные щели, низко расположенные, деформированные ушные раковины) проявления эктодермальной дисплазии (тонкие редкие волосы, недоразвитие зубов, ногтевых пластин, сухость кожи). Дистальные отделы конечностей укорочены, обнаружена частичная синдактилия паль-
%
Рисунок. Аномалии верхних конечностей у ребенка 13 лет с синдромом EEC. Укорочение дистальных отделов конечностей, частичная синдактилия, деформация пальцев.
цев кистей и стоп, деформация пальцев верхних и нижних конечностей (рисунок), деформация стоп, истончение костей предплечья и голеней. Выявлены задержка полового развития (Ах0, Р2, Ре 2,5 см), аномалии строения наружных половых органов: гипоплазия левого яичка, правосторонний крип-торхизм, расщепление мошонки, недоразвитие кавернозных тел.
При осмотре дерматологом установлены они-ходистрофия, подошвенная кератодермия. При целенаправленном обследовании ЛОР-врачом впервые была обнаружена подслизистая расщелина твердого нёба. Окулистом диагностированы гиперметропический астигматизм, двусторонная амблиопия слабой степени.
Рентгенологическое исследование кистей рук обнаружило остеопороз с наличием деформаций всех мелких костей: кости были уменьшены в размере, расширены в метафизах и сужены в поперечнике диафизов. Отмечалась гипоплазия конечных фаланг. Костный возраст соответствовал паспортному. Кости стоп также были уменьшены в размере, особенно плюсневые, определялась гипоплазия концевых фаланг. На рентгенограмме черепа выявлена гипоплазия челюстей с нарушением развития зубов.
Электрокардиографическое исследование обнаружило синусовую брадикардию — частота сердечных сокращений 61—68 в минуту. При эхо-кардиоскопии установлен пролапс митрального клапана.
Ультразвуковое сканирование органов брюшной полости показало диффузные изменения поджелудочной железы, аномалию формы желчного пузыря, увеличение его размеров. При ультразвуковом исследовании органов малого таза обнаружено наличие предстательной железы, правосторонний крипторхизм, уменьшение размеров обоих яичек.
Определение содержания половых гормонов в сыворотке крови выявило повышение содержания фолликулостимулирующего и лютеинизирующего гормонов, снижение уровня тестостерона. Показатели гормонов щитовидной железы в пределах нормы.
В связи с частыми ОРВИ и бронхитами, которые отмечались у мальчика с раннего возраста, для исключения дефекта цилиарного аппарата было проведено исследование щеточного биоптата мерцательного эпителия слизистой оболочки носа. Нарушений функции цилиарного эпителия не выявлено.
В биохимическом анализе крови обнаружено умеренное повышение активности лактатдеги-дрогеназы и уровня холестерина. Остальные показатели, отражающие состояние белкового, углеводного, минерального обмена, без отклонений от нормы.
В анализах мочи впервые была выявлена умеренная протеинурия до 1,3 г в сутки, без гематурии и нарушения функции почек, был предположен дизэмбриогенез почечной ткани. Однако по данным ультразвукового исследования размеры почек в пределах нормы, паренхима сохранна, дифференцирована.
Дифференциальный диагноз проводился с учетом совокупности особенностей фенотипа ребенка, при этом был рассмотрен ряд наследственных синдромов: Халлермана—Штрайффа, Рэппа—Ход-жкина, Росселли—Гулинетти, Боуэна—Армстронга, ЕЕС, рото-лице-пальцевой синдром I типа.
У детей с синдромом Халлермана-Штрайффа лицевые микроаномалии сходны с имевшимися у нашего пациента, также встречается синдактилия. Однако отсутствие наличие у наблюдавшегося нами ребенка таких кардинальных признаков этого заболевания, как двусторонняя катаракта, пропорциональная низкорослость, а также подсли-зистой расщелины нёба, укорочения дистальных отделов конечностей, признаков эктодермальной дисплазии и аномалии развития мочеполовой системы позволили исключить у него синдром Хал-лермана—Штрайффа.
Рото-лице-пальцевой синдром I типа характеризуется наличием расщелины нёба, аномалий пальцев (асимметричное укорочение, клинодактилия, синдактилия), тонкого носа, гипоплазии верхней и нижней челюстей; часто встречаются аномалии развития почек и зубов, гипотрихоз. Тип наследования рото-лице-пальцевого синдрома Х-сце-пленный доминантный с летальностью для плодов мужского пола. Наблюдавшийся у нашего пациента порок развития гениталий, укорочение дисталь-ных отделов конечностей, мужской пол ребенка явились основанием для исключения у него этой патологии.
Клинические проявления синдрома Рэппа-Ход-жкина — эктодермальная дисплазия, расщелина нёба, аномалии урогенитального тракта, тонкий нос, гипоплазия верхней челюсти и микросто-мия — отмечались и у нашего пациента. Основанием для исключения у больного синдрома Рэп-па—Ходжкина явились гидротический характер эк-тодермальной дисплазии и аномалии конечностей.
Синдром Росселли-Гулинетти характеризуется сочетанием эктодермальной дисплазии, расщелины нёба, деформаций пальцев кистей и стоп, аномалий развития мочеполовой системы. Однако у наблюдавшегося ребенка этот диагноз был отвергнут на основании гидротического характера экто-дермальной дисплазии и отсутствия подколенного и промежностного птеригиумов.
Диагноз синдрома Боуэна-Армстронга был исключен на основании отсутствия у ребенка ум-
ственной отсталости, задержки роста, врожденных спаек между веками и кожных дефектов с участками гиперпигментации кожи.
Сочетание у нашего больного гидротической эктодермальной дисплазии, подслизистой расщелины твердого нёба, аномалий дистальных отделов конечностей, урогенитального тракта, лицевых микроаномалий при учете результатов анализа родословной (наличие сходной симптоматики у ребенка и матери, свидетельствующее об аутосомно-доминантном наследовании патологии) позволило установить основной диагноз: синдром ЕЕС.
При повторных госпитализациях в возрасте 14 и 15 лет выявлена отрицательная динамика со стороны функции почек в виде увеличения степени протеинурии до 3,3 и 10,54 г в сутки. Обнаружено повышение уровня холестерина и триглицеридов в сыворотке крови, тенденция к гиперкоагуляции, установлено наличие тубулярной дисфункции — снижение показателей ацидо- и аммонио-генеза. Отечности не было, артериальное давление без отклонений от нормы — 120/80 мм рт.ст. По результатам ультразвукового исследования почек размеры были возрастными, отмечалась недостаточная дифференциация на корковый и медуляр-ный слой. Нефрологом сделан вывод о наличии дизэмбриогенеза почечной ткани.
Ребенок получает терапию: левокарнитин 600 мг/сут (курсы по 2 мес), витамины А, Е, группы В в возрастных дозах, остеогенон по 1 таблетке 2 раза в день (курс 45 дней), оксидевит 0,0009% 0,5 мкг/сут (курс 45 дней), цинктерал по 1 таблетке 2 раза в день, драже мерц по 1 драже 2 раза в день, местное наружное лечение. Рекомендован дополнительный прием энапа в дозе 5 мг/сут с ренопро-тективной и антипротеинурической целью.
Данные представленной истории болезни свидетельствуют, что с раннего возраста мальчик находился под наблюдением врачей. Основное внимание уделялось аномалиям половых органов, и в результате специализированного эндокринологического обследования был диагностирован псевдогермафродитизм. В возрасте 4 лет мальчик был консультирован генетиком. Сочетание таких признаков, как гипотрихоз, лицевые микроаномалии, позволило неправильно расценить заболевание как синдром Халлерманна—Штрайффа. Определенные трудности в установлении правильного диагноза были вызваны отсутствием у ребенка эк-тродактилии и видимой расщелины нёба.
При поступлении ребенка в нашу клинику было обращено внимание на характерный сим-птомокомплекс, свойственный синдрому эктро-дактилии-эктодермальной дисплазии-расщелины губы и нёба. Аналогичные клинические признаки были обнаружены у матери, что указывало на
аутосомно-доминантное наследование. Отсутствие эктродактилии не противоречило предполагаемому диагнозу, так как у пробанда и его матери определялись другие дефекты дистальных отделов конечностей. Однако отсутствовало расщепление губы и нёба, которое входит в перечень главных признаков синдрома. Целенаправленная консультация ларинголога позволила обнаружить подсли-зистую расщелину твердого нёба. Таким образом, был поставлен диагноз синдрома EEC ребенку и матери. Идентифицировать генетический вариант
синдрома на основании фенотипа не представляется возможным. Поэтому целесообразно проведение молекулярно-генетического исследования. Выявление генной мутации позволит осуществить дородовую диагностику этого заболевания, наследующегося с высоким риском (50%). В противном случае при наступлении следующей беременности показано пренатальное ультрасонографическое обследование плода. Маркерами патологии могут служить маловодие, кистозная дисплазия почек, гипоплазия легких, мочевого пузыря [16].
ЛИТЕРАТУРА
1. Rosselli D., Gulienetti R. Ectodermal dysplasia. Br J Plast Surg 1961; 14: 190—204.
2. Rudiger R..A., Haase W., Passarge E. Association of ectro-dactyly, ectodermal dysplasia, and cleft lip/palate. Am J Dis Child 1970; 120: 160—163.
3. Лурье И.В., Лазюк Г.И., Усова Ю.И. Генетическая характеристика синдрома EEC. Генетика 1976; 7: 125— 131.
4. Roelfsema N.M., Cobben J.M. The EEC syndrome: a literature study. Clin Dysmorph 1996; 5: 115—127.
5. Qumsiyeh M.B. EEC syndrome (ectrodactyly, ectodermal dysplasia and cleft lip/palate) is on 7p11.2-q21.3. Clin Genet 1992; 42: 101.
6. O'Quinn J.R., Hennekam R.C., Jorde L.B., Bamshad M. Syndromic ectrodactyly with severe limb, ectodermal, urogenital, and palatal defects maps to chromosome 19. Am J Hum Genet 1997; 61: Suppl: A289.
7. Celli J., Duijf P., Hamel B.C. et al. Heterozygous germline mutations in the p53 homolog p63 are the cause of EEC syndrome. Cell 1999; 99: 143—153.
8. McGrath J.A, DuijfP.H, Doetsch V. et al. Hay-Wells syndrome is caused by heterozygous missense mutations in the SAM domain of p63. Hum Mol Genet. 2001; 10: 3: 221—229.
9. Van Bokhoven H, Hamel B.C., Bamshad M. et al. P63 Gene mutations in eec syndrome, limb-mammary syn-
drome, and isolated split hand-split foot malformation suggest a genotype-phenotype correlation. Am J Hum Genet 2001;.69: 3: 481—492.
10. Chan I, Harper J.I, Mellerio J.E, McGrath J.A. ADULT ectodermal dysplasia syndrome resulting from the missense mutation R298Q in the p63 gene. Clin Exp Dermatol 2004; 29: 6: 669—672.
11. Rodini E.S., Richieri-Costa A. EEC syndrome: report on 20 new patients, clinical and genetic considerations. Am J Med Genet 1990; 37: 42—53.
12. Nardi A.C., Ferreira U, Netto N. R. et al. Urinary tract involvement in EEC syndrome: a clinical study in 25 Brazilian patients. Am J Med Genet 1992; 44: 803—806.
13. Buss P.W., Hughes H.E., Clarke A. Twenty-four cases of the EEC syndrome: clinical presentation and management. J Med Genet 1995; 32: 716—723.
14. De Smet L., Fryns J.-P. Anal atresia and abdominal wall defect as unusual symptoms in EEC syndrome. Genet Counsel 1995; 6: 127—130.
15. Fryns J.P., Legius E., Dereymaeker A.M., Van den Berghe H. EEC syndrome without ectrodactyly: report of two new families. J Med Genet 1990; 27: 165—168.
16. Bronshtein M., Gershoni-Baruch R. Prenatal transvaginal diagnosis of the ectrodactyly, ectodermal dysplasia, cleft palate (EEC) syndrome. Prenatal Diag 1993; 13: 519— 522.
Поступила 07.05.07
