Научная статья на тему 'Диагностика неклассической формы врожденной дисфункции коры надпочечников в группах риска'

Диагностика неклассической формы врожденной дисфункции коры надпочечников в группах риска Текст научной статьи по специальности «Клиническая медицина»

CC BY
888
103
i Надоели баннеры? Вы всегда можете отключить рекламу.

Аннотация научной статьи по клинической медицине, автор научной работы — Н Б. Чагай

Рассмотрены возможности диагностики неклассической формы дефицита 21-гидроксилазы с помощью низкодозированного стимуляционного теста с 1-24-АКТГ (синактен) 5 мкг у пациенток с синдромом гиперандрогении и привычным невынашиванием беременности. Выявлено два типа реакцией коры надпочечников на синактен 5 мкг — нормэргический и гиперэргический. Для больных с нормэргической реакцией коры надпочечников на стимул и более чем трехкратным повышением 17-ОНР, низкодозированный тест с 1-24-АКТГ (5 мкг) является лишь первым этапом дифференциальной диагностики НК-ВДКН. Для уточнения диагноза таким больным требуется проведение либо стандартного теста с 1-24-АКТГ (250 мкг), либо молекулярно-генетического исследования на предмет мутаций гена CYP21. Среди пациенток с клинически и гормонально подтвержденной гиперандрогенией, распространенность НК-ВДКН наивысшая, а наиболее характерным симптомом является гирсутизм.

i Надоели баннеры? Вы всегда можете отключить рекламу.
iНе можете найти то, что вам нужно? Попробуйте сервис подбора литературы.
i Надоели баннеры? Вы всегда можете отключить рекламу.

DIAGNOSTICS OF THE NONCLASSICAL CONGENITAL ADRENAL DYSFUNCTION IN RISK GROUPS

Possibilities of diagnostics of the nonclassical deficiency of 21-hydroxylase by low dose stimulation test with 1-24-ACTH (synacthen 5 microg) in patients with the hyperandrogenic syndrome and miscarriage are considered. Two types by the reaction of the adrenal cortex to synacthen 5 microg — normergic and hyperergic — are revealed. For the patients with the normergic reaction of the adrenal cortex to the stimulus and a more than triple increase in 17-OHP, the low-dose test with 1-24-ACTH — 5 microg is only the first stage of differential diagnostics NCAH. For refining the diagnosis by such patient is required conducting either standard test from 1-24-ACTH — 250 microg or moleculargenetic study of the mutations of gene CYP21. Among the patients with clinically and hormonally confirmed hyperandrogenia, the prevalence NCAH highest, and the most characteristic symptom is hirsutism.

Текст научной работы на тему «Диагностика неклассической формы врожденной дисфункции коры надпочечников в группах риска»

ДИАГНОСТИКА НЕКЛАССИЧЕСКОЙ ФОРМЫ ВРОЖДЕННОЙ ДИСФУНКЦИИ КОРЫ НАДПОЧЕЧНИКОВ

В ГРУППАХ РИСКА

Н.Б. Чагай

Центр планирования семьи и репродукции Ставропольский краевой клинический диагностический центр ул. Ленина, 304, Ставрополь, Россия, 355000

Рассмотрены возможности диагностики неклассической формы дефицита 21-гидроксилазы с помощью низкодозированного стимуляционного теста с 1-24-АКТГ (синактен) 5 мкг у пациенток с синдромом гиперандрогении и привычным невынашиванием беременности. Выявлено два типа реакцией коры надпочечников на синактен 5 мкг — нормэргический и гиперэргический. Для больных с нормэргической реакцией коры надпочечников на стимул и более чем трехкратным повышением 17-ОНР, низкодозированный тест с 1-24-АКТГ (5 мкг) является лишь первым этапом дифференциальной диагностики НК-ВДКН. Для уточнения диагноза таким больным требуется проведение либо стандартного теста с 1-24-АКТГ (250 мкг), либо молекулярно-генетического исследования на предмет мутаций гена CYP21. Среди пациенток с клинически и гормонально подтвержденной гиперандрогенией, распространенность НК-ВДКН наивысшая, а наиболее характерным симптомом является гирсутизм.

Неклассическая форма врожденной дисфункции коры надпочечников (НК-ВДКН) является гиперандрогенным состоянием, наиболее часто «маскирующимся» под синдром поликистозных яичников (СПКЯ). Более 90% пациентов с ВДКН имеют дефект гена CYP21, что сопровождается дефицитом фермента 21-гидрок-силазы и нарушением биосинтеза кортизола. Диагноз 21-гидроксилазной недостаточности устанавливется на основании повышения 17-ОНР (либо базального, либо АКТГ-стимулированного) выше 10 нг/мл [1, 2, 3]. По данным многоцентрового исследования, как базальный, так и стимулированный 17-ОНР могут иметь широкий диапазон колебаний: базальный — от 0,3 нг/мл до 156,0 нг/мл (медиана 6,2 нг/мл); АКТГ-стимулированный — от 12,6 нг/мл до 185,2 нг/мл (медиана 44,7 нг/мл) [3].

Клинические проявления 21-гидроксилазной недостаточности определяются не только тяжестью ферментного дефекта и уровнем андрогенов, но и чувствительностью к ним андрогеновых рецепторов. Гирсутизм с пубертатного возраста встречается у 50% пациенток с НК-ВДКН, у взрослых его распространенность составляет 70% [2]. До 21,8% пациенток с гиперандрогенией на фоне НК-ВДКН имеют бесплодие. У 25,4% больных с сохраненным овуляторным менструальным циклом случается ранняя потеря беременности вследствие нарушения процессов имплантации [3].

«Золотым стандартом» в диагностике НК-ВДКН принят короткий тест с АКТГ (синактен — соединение из первых 24 аминокислот, входящих в состав 39-аминокислотной цепи эндогенного АКТГ) в дозе 250 мкг. У здорового человека уровни АКТГ в 8—10 утра колеблются в пределах 10—60 пг/мл. Было до-

Чагай Н.Б. Диагностика неклассической формы врожденной дисфункции коры надпочечников...

казано, что пиковый уровень кортизола достигается введением 1-24-АКТГ в дозе 5 мкг и 1 мкг. При применении 250 мкг 1-24-АКТГ в ходе стандартного теста наблюдается повышение пиковых концентраций этого гормона в сыворотке до 2000 пг/мл, что значительно превосходит физиологические параметры [4]. Однако до настоящего времени низкодозированный тест с АКТГ не нашел применения в диагностике НК-ВДКН.

Целью настоящей работы явилось изучение возможности проведения низ-кодозированного теста с синактеном (5 мкг) для выявления неклассической формы дефицита 21-гидроксилазы.

Материал и методы. На предмет НК-ВДКН обследовано 289 пациенток в возрасте от 16 до 35 лет (медиана 25 лет). 1-ю группу составили 138 пациенток с ановуляцией на фоне установленной ГА, 2-ю группу — 122 пациентки с анову-ляторным менструальным циклом, но без клинических и гормональных признаков ГА, 3-ю группу — 29 пациенток с привычным невынашиванием беременности неустановленного генеза (из них 7 пациенток с признаками гиперандроге-нии). Группу контроля составили 20 здоровых женщин репродуктивного возраста без гиперандрогении.

Для дифференциальной диагностики НК-ВДКН на фоне дефицита 21-гид-роксилазы был применен низкодозированный тест с использованием 1-24-АКТГ в дозе 5 мкг.

Методика проведения низкодозированного и стандартного тестов с 1-24-АКТГ (5 мкг и 250 мкг):

1) определение базального 17-ОНР, ДГА-С и кортизола;

2) внутривенное введение 1-24-АКТГ (5 мкг или 250 мкг);

3) определение 17-ОНР, ДГА-С и кортизола через 30 и 60 минут после стимуляции 1-24-АКТГ.

Результаты и обсуждение. Диагностика ановуляции у пациенток 1-й и 2-й групп базировалась на сочетании данных об отклонении от нормы продолжительности менструального цикла (от 30 дней до аменореи, медиана 52 дня) и/или отрицательными результатами теста на овуляцию не менее чем в 5 циклах. В 1-й (у 100%) и 3-й (у 24% (п = 7)) группах состояние гиперандрогении подтверждено данными клиники (гирсутизм не менее 8 баллов по шкале Ферримана-Галлвея обнаружен у 81,2% (п = 112) и акне у 26,8% (п = 37) и гормонального обследования (табл. 1) (норма для тестостерона — до 80 нг/дл, 17-ОНР — до 1,7 нг/мл, ДГА-С — до 430 мг/дл).

Таблица 1

Уровень андрогенов у пациенток всех групп

Группа Т нг/дл, ГСПГ Индекс 17-ОНР ДГА-С

M ± m (нмоль/л) свободного тес- нг/мл, мг/дл,

тостерона (%) M ± m M ± m

I 84,7 ± 53,8 * 24,7 ± 18,3 6,8 ± 2,25* 2,79 ± 8,51 305,4 ± 125,4

II 54,9 ± 24,3 44,5 ± 20,1 3,2 ± 2,1% 1,9 ± 0,98 261,6 ± 136,9

III 60,5 ± 13,7 36,2 ± 11,1 5,7 ± 1,4% 2,01 ± 1,31 256,1 ± 115,9

Контроль 44,6 ± 21,24 29,5 ± 11,7 3,1 ± 2,14 1,89 ± 1,23 244,7 ± 111,67

Примечание: * р < 0,001 в сравнении с группой контроля.

Базальный 17-ОНР выше 10 нг/мл зарегистрирован у 1 (0,7%) больных 1-й и не обнаружен в других группах. При проведении стимуляционного теста с си-нактеном (5 мкг) 17-ОНР возрос в 4 и более раз и превысил отметку 14 нг/мл у 10 (3,4%) пациенток (7 — из 1-й, 2 — из 2-й, 1 — из 3-й группы).

Однако дифференциальная диагностика НК-ВДКН была продолжена у 44 пациенток, у которых в процессе проведения низкодозированного теста с си-нактеном (5 мкг) базальный 17-ОНР превышал 2 нг/мл (1,8—3,8 нг/мл) и зарегистрировано повышение 17-ОНР в 3 и более раз (5,8—9,4 нг/мл). Сравнительная оценка прироста кортизола и андрогенов (17-ОНР и ДГА-С) на стимуляцию 1-24-АКТГ позволила выделить 2 типа реакции коры надпочечников: 25 пациенток (56,8%) — нормэргический (увеличение кортизолемии не более чем в 3 раза) и 19 (43,2%) пациенток — гиперэргический (кортизолемия возросла в 3 и более раз) (табл. 2).

Таблица 2

Типы реакции коры надпочечников на синактен (5 мкг)

Тип ответа Кортизол Кортизол 17-ОНР 17-ОНР ДГА-С ДГА-С

на АКТГ базальн. после базальн. после базальн. после

(нмоль/л) стимул. нг/мл, стимул. мг/дл, стимул.

M ± m АКТГ M ± m АКТГ M ± m АКТГ

(нмоль/л) нг/мл, мг/дл,

M ± m M ± m M ± m

Нормэрги- 382,1 ± 605,9 ± 2,9 ± 7,4 ± 322,5 ± 430 ±

ческим ± 80,1 ± 105,6 ± 0,8 ± 2,4 ± 112,5 ± 101,9

Гиперэрги- 314,8 ± 988,5 ± 2,1 ± 6,7 ± 430,7 ± 516,9 ±

ческим ± 123,8 ± 147,7* ± 0,5 ± 3,2** ± 226,8 ± 113

Примечание: * p < 0,001 в сравнении со стимулированным кортизолом нормэргического типа; ** p > 0,05 в сравнении с базальным 17-ОНР нормэргического типа

У 11 (44%) больных с нормэргическим ответом на стимуляцию АКТГ (7 — из 1-й, 3 — из 2-й, 1 — из 3-й групп) зарегистрировано преимущественное повышение 17-ОНР в 4 и более раз. Для уточнения диагноза 20 из 25 пациенток с норм-эргическим ответом на стимуляцию синактеном (5 мкг) был проведен стандартный тест с 1-24-АКТГ (250 мкг).

Оказалось, что у больных, чей максимальный уровень 17-ОНР после нагрузки 1-24-АКТГ (5 мкг) превысил 6,7 нг/мл (медиана 7,3 нг/мл), при проведении стандартного теста наблюдалось повышение 17-ОНР выше 14 нг/мл (медиана 17,9 нг/мл). Это позволило установить диагноз неклассического дефицита 21-гид-роксилазы еще 4 пациенткам из 1-й и 1 — из 3-й групп. Во 2-й группе проведение стандартного теста с 1-24-АКТГ (250 мкг) не выявило новых случаев НК-ВДКН.

К настоящему моменту молекулярно-генетическое исследование на предмет частых мутаций гена CYP21 проведено 14 пациенткам с нормэргическим ответом коры надпочечников и повышением 17-ОНР после стимуляции в 3 и более раза. Мутации и патология гена CYP21 выявлены у 3 пациенток, причем лишь у тех, чей уровень 17-ОНР превысил 6,7 нг/мл после стимуляции синактеном (5 мкг). У 1 больной диагностирована гомозиготная мутация У28^. У одной больной определен химерный ген. При наличии химерного гена функциональная активность

Чагай Н.Б. Диагностика неклассической формы врожденной дисфункции коры надпочечников...

гена наиболее часто блокирована (классическая форма) и иногда может быть частично подавлена (неклассическая форма). У 2 пациенток выявлено гетерозиготное носительство мутации V281L.

Всем 19 пациенткам с гиперэргическим ответом коры надпочечников на стимул 1-24-АКТГ (13 — из 1-й, 5 — из 2-й, 1 — из 3-й групп), исходя из адекватного (трех-, четырехкратного) повышения 17-ОНР, был исключен диагноз НК-ВДКН. Из них 15 больным (10 — из 1-й и 5 — из 2-й групп) на основании данных дополнительных исследований (избыточная масса тела или ожирение, верхний тип распределения жировой клетчатки, гирсутизм, акне, увеличение объема и поли-кистозная трансформация яичников по данным эхографии) был установлен диагноз СПКЯ. Кроме того, были выявлены больные (4 в 1 группе) с трех- и четырехкратным повышением кортизола при незначительном повышении 17-ОНР. Им также впоследствии был установлен диагноз СПКЯ.

Итак, на основании проведения низкодозированного теста с синактеном (5 мкг) диагноз НК-ВДКН был сразу исключен 79,9% (n = 231) больных, поскольку 17-ОНР от базального значения (медиана 1,6 нг/мл) возрос не более чем в 2,9 раза, не превысив 6,2 нг/мл (медиана 2,8 нг/мл).

Всего диагноз НК-ВДКН с дефицитом 21-гидроксилазы был установлен 16 (5,5%) пациенткам (12 (8,7%) — в 1-й, 2 (1,64%) — во 2-й, 2 (6,9%) — в 3-й группах). Из них: 1 (6,25%) — на основании базального уровня 17-ОНР, 10 (62,5%) — по результатам низкодозированного теста с синактеном (5 мкг), 4 (25%) — по результатам стандартного теста с синактеном (250 мкг).

По окончании дифференциальной диагностики НК-ВДКН, с учетом данных эхографии, диагноз СПКЯ был установлен 94 больным из 1-й, 46 — из 2-й групп.

В литературе существуют данные о том, что низкодозированный тест с 1-24-АКТГ (1 мкг) вполне точен в диагностике дефицита 21-гидроксилазы [5]. Однако K.Unluhizarci et al. [6] убеждены, что низкодозированный тест с 1-24-АКТГ не может заменить стандартный тест во всех клинических ситуациях.

В нашей работе было доказано, что у большей части больных с НК-ВДКН кора надпочечников обладает достаточной чувствительностью к дозе 1-24-АКТГ (5 мкг). Однако ответ стероидов на синактен может иметь дозозависимый характер. Возможно, недостаток стимуляции малой дозой 1-24-АКТГ объясняется адаптацией ткани гиперплазированного надпочечника к большему стимулу со стороны гипофиза.

Выводы.

Низкодозированный тест с 1-24-АКТГ (5 мкг) является безопасным и достаточно чувствительным методом диагностики НК-ВДКН при массовом обследовании всех пациенток с синдромом ГА, в том числе больных с привычным невынашиванием беременности. Пациентки с самопроизвольными абортами в анамнезе подлежат обследованию на предмет НК-ВДКН

Для больных с нормэргической реакцией коры надпочечников на стимул и более чем трехкратным повышением 17-ОНР низкодозированный тест с 1-24-

АКТГ (5 мкг), возможно, является лишь первым этапом дифференциальной диагностики НК-ВДКН. Для уточнения диагноза таким больным требуется проведение либо стандартного теста с 1-24-АКТГ (250 мкг), либо молекулярно-генети-ческого исследования на предмет мутаций гена CYP21.

Среди пациенток с клинически и гормонально подтвержденной ГА распространенность НК-ВДКН наивысшая, а наиболее характерным симптомом является гирсутизм.

ЛИТЕРАТУРА

[1] New MI. Nonclassical 21-Hydroxylase Deficiency / M. New // J Clin Endocrinol Metab. — 2006. — 91(11). — P. 4205—4214.

[2] Moran C. Nonclassic adrenal hyperplasia / С. Moran // Fertil Steril. — 2006 Jul. —86. Suppl 1. — S3.

[3] Reproductive Outcome of Women with 21-Hydroxylase-Deficient Nonclassic Adrenal Hyperplasia / C. Moran [et al.] // J Clin Endocrinol Metab. — 2006. — 91(9). — P. 3451—3456.

[4] Дедов И.И. Недостаточность надпочечников / И.И. Дедов, В.В. Фадеев, Г.А. Мельниченко // М.: Знание, 2002. — С. 203—218.

[5] Adrenocorticotropin stimulation test in congenital adrenal hyperplasia: comparison between standard and low dose test. / O. Panamonta [et al.] // J Med Assoc Thai. — 2003. Jul. — 86(7). — P. 634—40.

[6] The value of low dose (1 microg) ACTH stimulation test in the investigation of non-classic adrenal hyperplasia due to 11beta-hydroxylase deficiency / K. Unluhizarci [et al.] // Exp Clin Endocrinol Diabetes. — 2002 Nov. — 110(8). — P. 381—5.

DIAGNOSTICS OF THE NONCLASSICAL CONGENITAL ADRENAL DYSFUNCTION IN RISK GROUPS

N.B. Chagay

The centre of planning of a family and reproduction of the Stavropol Regional clinical diagnostic centre Lenin's str., 304, Stavropol, Russia, 355000

Possibilities of diagnostics of the nonclassical deficiency of 21-hydroxylase by low dose stimulation test with 1-24-ACTH (synacthen 5 microg) in patients with the hyperandrogenic syndrome and miscarriage are considered. Two types by the reaction of the adrenal cortex to synacthen 5 microg — normergic and hyperergic — are revealed. For the patients with the normergic reaction of the adrenal cortex to the stimulus and a more than triple increase in 17-OHP, the low-dose test with 1-24-ACTH — 5 microg is only the first stage of differential diagnostics NCAH. For refining the diagnosis by such patient is required conducting either standard test from 1-24-ACTH — 250 microg or molecular- genetic study of the mutations of gene CYP21. Among the patients with clinically and hormonally confirmed hyperandrogenia, the prevalence NCAH highest, and the most characteristic symptom is hirsutism.

i Надоели баннеры? Вы всегда можете отключить рекламу.