CC BY
55ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ ф
Новости клинической цитологии России Russian News of Clinical Cytology
2020, т.24, №3, с. 19-30 2020, vol.24, № 3, pp. 19-30
https://doi.org/10.24412/1562-4943-2020-3-0004
ДИАГНОСТИКА КИСТОЗНЫХ ОБРАЗОВАНИИ ПОДЖЕЛУДОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ. ИССЛЕДОВАНИЕ МАТЕРИАЛА, ПОЛУЧЕННОГО МЕТОДОМ ТИАБ
И.Б. БАРАНОВА
Московский научно-исследовательский онкологический институт имени П. А Герцена - филиал ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр радиологии» Минздрава России (МНИОИ им. ПА Герцена - филиал ФГБУ «НМИЦ Радиологии» Минздрава России). Российская Федерация, г. Москва.
Резюме. Несмотря на значительный прогресс в области медицинских технологий и методах диагностики и лечения, прогноз для пациентов со злокачественными новообразованиями поджелудочной железы остается неутешительным. В настоящее время хирургическая резекция предраковых новообразований, к которым, в том числе, относятся некоторые типы ки-стозных изменений поджелудочной железы, представляется наилучшим способом улучшить прогноз выживаемости. Для выбора тактики лечения пациента необходима точная дооперационная дифференциальная диагностика доброкачественных кистозных образований и новообразований с потенциалом малигни-зации.
В данном обзоре рассматриваются морфологические особенности неопухолевых и опухолевых кистозных образований поджелудочной железы в материале, полученным методом ТИАБ ^ИАВ), диагностически значимые маркеры (раковоэмбриональный антиген, амилаза, СА-19, глюкоза и другие), определяемые во внутрикистозном содержимом, а также возможности иммуногистохимических и молекулярно-генетических методов для дифференциальной диагностики кистоз-ных образований.
Точная дооперационная диагностика кистозных образований поджелудочной железы невозможна без мультидисциплинарного подхода, который включает клинические данные, данные визуальных методов исследования, данные цитологического исследования материала, полученного методом ТИАБ под ЭУЗ-кон-тролем, дополненного анализом кистозного содержимого для определения концентраций РЭА, амилазы, различных биомаркеров, генетических мутаций.
Ключевые слова: кистозные образования поджелудочной железы, неопластический муцин, ТИАБ под ЭУЗ-контролем, раковоэмбриональный антиген, псевдокисты, внутрипротоковые папиллярные муциноз-ные новообразования, муцинозные кистозные новообразования, серозные кистозные новообразования,
солидные псевдопапиллярные новообразования, кистозные нейроэндокринные опухоли поджелудочной железы, протоковая аденокарцинома поджелудочной железы с кистозной дегенерацией, внутрипротоковые тубулопапиллярные новообразования поджелудочной железы, исследование кистозного содержимого.
Информация об авторах:
Ирина Борисовна Баранова - м.н.с. отделения онко-цитологии отдела онкоморфологии МНИОИ им. П.А. Герцена - филиал ФГБУ «НМИЦ Радиологии» Минздрава России;
https://orcid.org/ 0000-0001-5899-7577
Автор, ответственный за переписку:
Ирина Борисовна Баранова - e-mail: ib_baranova@
mail.ru
Как цитировать: Баранова И.Б. Диагностика кистозных образований поджелудочной железы. Исследование материала, полученного методом ТИАБ. Новости клинической цитологии России. 2020; 24(3): 19-30. https://doi.org/10.24412/1562-4943-2020-3-0004
Введение
«Кисты поджелудочной железы» - это традиционный термин, описывающий четко ограниченное образование в поджелудочной железе, содержащее жидкость. В развитых странах большинство бессимптомных кист случайно выявляются при проведении визуальных методов исследований (УЗИ, КТ) по поводу симптомов не обязательно связанных с заболеваниями поджелудочной железы. Однако в странах с ограниченными ресурсами большинство диагнозов устанавливается при хирургическом лечении или при аутопсии. Обнаружение кистозных образований поджелудочной железы закономерно растет в связи с увеличением продолжительности жизни, развитием и широкой доступностью диагности-
ческой аппаратуры. Неопухолевые и опухолевые кистозные поражения имеют различный потенциал малигнизации. В частности, риск малигни-зации варьирует от 0% до более чем 60%. Следовательно, диагностические процедуры направлены в первую очередь на дифференцирование между неопластическими и не- неопластическими ки-стозными образованиями, а также между серозными и муцинозными кистами, поскольку они обладают различным потенциалом злокачественного перерождения. Точный диагноз необходим для выбора тактики: динамического наблюдения или лечебных манипуляций. Это осуществляется с помощью оценки клинической картины, данных визуальных методов исследования в комбинации с биохимическим, цитологическим, иммуноги-стохимическим и генетическим анализом.[1], [2]. На сегодняшний день для стандартизации схем диагностики и лечения пациентов с кистозными образованиями поджелудочной железы разработаны различные руководства и диагностические схемы (American gastroenterological association guidelines, International Consensus Guidelines, European Study Group guideline), а также система терминологии для цитологической оценки материала из панкреато-билиарной зоны (Standardized terminology and nomenclature for pancreatobiliary cytology: The Papanicolaou Society of Cytopathology Guidelines). Согласно Глобальным практическим рекомендациям Всемирной гастроэнтерологической организации от 2019 года [1] наиболее предпочтительным методом получения материала для цитологического, биохимического и генетического анализов является тонкоигольная аспираци-онная биопсия под контролем эндоскопического ультразвукового исследования (ЭУЗИ). Этот метод более предпочтителен, чем чрескожная аспирация под контролем КТ или УЗИ. Это связано с повышенным риском перитонеальной диссеми-нации при проведении чрескожной пункции под контролем КТ, с высоким процентом ложноо-трицателных результатов пункции, а также с более высокой разрешающей способностью ЭУЗИ. ТИАБ под контролем ЭУЗИ для получения ки-стозного содержимого и дооперационной диагностики кистозных новообразований поджелудочной железы - малоинвазивная процедура, без риска перитонеальной диссеминации, со значительным потенциалом для определения тактики ведения пациента. [3][4]
После получения содержимого рекомендуется проведение тестов в описанной последовательности, зависящей от объема аспирата: цитологическое исследование, определение уровня раковоэмбрио-нального антигена (РЭА), исследование диагностических молекулярных маркеров KRAS, GNAS, VHL, CTNNB1, прогностических молекулярных маркеров TP53, PIK3CA, PTEN, оценка наличия муцина, визуальный (макроскопический) метод - «принцип струны», измерение уровня амилазы.
В данном обзоре отражена современная информация о различных диагностических методах, ис-
пользуемых для верификации опухолевых кистозных образований поджелудочной железы.
Кистозные новообразования поджелудочной железы (pancreatic cystic lesions, PCLs) - это морфологически гетерогенная и варьирующая по потенциалу малигнизации группа образований. Продукция муцина - наиболее частый критерий, используемый для классификации ки-стозных образований поджелудочной железы. К муцин-продуцирующим кистозным образованиям относят внутрипротоковое папиллярное му-цинозное новообразование (ВПМН, IPMN), муци-нозное кистозное новообразование (МКН, MCN), а также, недавно выделенные в отдельную категорию из ВПМН (согласно 5-му изданию «Классификации опухолей пищеварительной системы» (The 2019 WHO classification of tumours of the digestive system)), внутрипротоковое онкоцитар-ное папиллярное новообразование и внутрипро-токовое тубулопапиллярное новообразование. Группа серозных (немуцинозных) кистозных образований чрезвычайно гетерогенна и включают эпителиальные и неэпителиальные, опухолевые и неопухолевые образования. К неопухолевым неэпителиальным образованиям относят псевдокисты (наиболее часто встречающиеся кистозные образования поджелудочной железы) и паразитарные кисты. Группа неопухолевых эпителиальных кист включает ретенционные кисты и такие редкие образования как лимфоэпителиальную кисту, кишечную дупликационную кисту, кистозную аци-нарно-клеточную трансформацию, эндометриаль-ную кисту. К опухолевым эпителиальным серозным образованиям относят серозную кистозную неоплазию (СКН, SCN), серозную цистаденокар-циному, солидное псевдопапиллярное новообразование (СПН, SPN), кистозное нейроэндокринное новообразование (КНЭН), дермоидную кисту, ки-стозную ацинарно-клеточную карциному. К опухолевым неэпителиальным серозным образованиям относят лимфангиому, кистозную шванному, саркому с кистозными изменениями. Следует упомянуть, что кистозная дегенерация может иметь место как при протоковой аденокарциноме, так и при всем многообразии метастатических опухолей в поджелудочной железе. [2] В данном обзоре литературы рассмотрены морфологические особенности псевдокисты, как наиболее часто встречающегося кистозного поражения поджелудочной железы, и опухолевых кистозных образований (ВПМН, МКН, СКН, СПН, КНЭН, кистозная аци-нарно-клеточная карцинома, протоковая адено-карцинома с кистозной дегенерацией, внутри-протоковое тубулопапиллярное новообразование поджелудочной железы). [5][4]
Неопухолевые кистозные поражения.
Псевдокисты.
Псевдокисты - наиболее часто встречающиеся неопухолевые образования поджелудочной железы (80-90%). [6] Псевдокиста определяется как образо-
вание, окруженное фиброзной стенкой без эпителиальной выстилки, содержащее богатую амилазой жидкость с некротическими массами, элементами крови, элементами воспаления. Псевдокисты могут располагаться как непосредственно в ткани поджелудочной железы, так и прилежать к ней. [7] Они возникают после эпизодов острого панкреатита или на фоне хронического панкреатита (алкогольной, билиарной или травматической этиологии). Диагноз в первую очередь основывается на данных анамнеза и визуальных методах. По данным КТ-исследования диагноз псевдокисты предполагается если у пациента с анамнезом острого или хронического панкреатита выявляют толстостенное, округлое, заполненное жидкостью образование, прилежащее к поджелудочной железе. Анализ содержимого кистозной полости, полученного методом ТИАБ, направлен, в первую очередь, на дифференциальную диагностику псевдокисты и муцинозной опухолевой кисты. Макроскопически аспират из псевдокисты представляет собой мутную густую жидкость. При цитологическом исследовании аспирата для псевдокист характерна ма-локлеточность, наличие элементов воспаления и гистиоцитов, а также наличие желтого и коричневого пигмента (гематоидина и гемосидерина), кристаллов холестерина, зернистого аморфного вещества. [5] [8] Для образцов, приготовленных методом клеточного блока, характерен зернистый фон, наличие клеток хронического воспаления и пигмента. В большинстве псевдокист отмечается повышенная концентрация амилазы, обычно около 1000Ед/л. С другой стороны, увеличение концентрации РЭА более 200нг/мл делает диагноз муцинозного новообразования более вероятным. Низкие уровни амилазы ожидаются при серозных кистах и кистозных нейроэндокринных новообразованиях. Большинство псевдокист разрешается спонтанно, однако, кисты размером более 4 см могут потребовать дренирования или хирургической резекции. Резецированные псевдокисты представляют собой наполненные некротическими массами образования, окруженные грануляционной тканью или фиброзной капсулой. Злокачественные новообразования с кистозной дегенерацией и инфекционным компонентом могут клинически и гистологически иметь сходство с псевдокистами. Следует отметить, что СПН и МКН могут сопровождаться обширной ки-стозной дегенерацией и сопутствующей инфекцией. Аденокарцинома также может сопровождаться некротическими изменениями и клинически имитировать псевдокисту. Критически значимо определить природу кистозного поражения во избежании некорректного диагноза и неправильной тактики лечения. [7][5][9][10]
Опухолевые кистозные образования.
I. Муцинозные новообразования. Идентификация муцина - диагностический признак.
В основе правильной оценки риска малигни-зации кистозного образования поджелудочной железы лежит точная дифференциальная диагностика между муцинозным и немуцинозным характером кистозного содержимого. В настоящее время наиболее доступным и точным тестом для диагностики муцинозного характера кистозно-го содержимого является определение концентрации раковоэмбрионального антигена (РЭА, CEA). Пороговым для концентрации РЭА принято значение 192 нг/мл (РЭА > 192 нг/мл в кистозном содержимом коррелирует с муцинозным характером поражения). Рекомендация к его использованию содержится во всех основных рекомендациях: American gastroenterological association guidelines, International Consensus Guidelines, European Study Group guideline. Однако чувствительность данного теста для диагностики муцинозных образований оценивается в 52-78%, а специфичность в 63-91%. [11] [12] Следует учитывать необходимость вали-дации порогового значения в каждой лаборатории и значительный объем, необходимый для выполнения анализа (не менее 200 мкл). Sandra Faias и соавт. в статье 2019 года [13] сообщают о возможности измерения концентрации глюкозы во внутрикистозном содержимом (стандартным глю-кометром) для диагностики муцинозных образований. В данном исследовании показано, что концентрация глюкозы менее 50 мг/дл имеет такую же прогностическую точность, как повышение концентрации РЭА более 192 нг/мл.
Здесь также следует упомянуть так называемый «принцип струны» - это непрямое, недорогое, но субъективное измерение вязкости, оцениваемой размещением образца аспирированной жидкости между большим и указательным пальцами руки и замером максимальной длины перед разрывом слизистого тяжа. Leung и соавт. описали средний показатель как 0 при доброкачественных кистах и 3,5 мм при муцинозных кистах, с риском перерождения в муцинозную кисту, увеличивающимся на 116% с увеличением тяжа на каждый милиметр. В статье S. Hakim также обсуждается субъективность этого метода. [14] В Глобальных практических рекомендациях ВГО «Кисты поджелудочной железы» отмечается, что необходимо проведение дополнительных исследований по использованию и оценке «принципа струны». [1] В последнее десятилетие учеными разных стран ведется активный поиск новых биомаркеров с высоким диагностическим потенциалом. В их числе определение мутаций в генах KRAS, GNAS, SMAD4, RNF43, определение экспрессии различных микроРНК (miR-21, miR-10b-5p, miR-202-3p, miR-210, miR-375 и другие), применение протеомного анализа в диагностике (панель из белков AFM, REG1A, LCN2, PIGR), определение концентраций гликопротеинов семейства MUC (MUC5AC, MUC1, MUC2, MUC4, MUC6) и другие, а также их комбинации. [12]
Согласно Системе терминологии для цитологической оценки материала из панкреато-билиарной зоны (Standardized terminology and nomenclature
for pancreatobiliary cytology: The Papanicolaou Society of Cytopathology Guidelines), образцы с наличием муцина (при цитологическом исследовании) и отсутствием диагностически значимого клеточного материала не являются недиагностическими. [8][15] Наличие муцина - важнейший диагностических признак.[16]
Однако следует помнить о возможности контаминации образца муцином и эпителием из желудочно-кишечного тракта. Локализация пунктируемого образования определяет наиболее вероятные типы контаминации (при пункции головки и крюч-ковидного отростка - контаминация эпителием двенадцатиперстной кишки, при пункции тела или хвоста - контаминация желудочным эпителием). В цитологическом препарате контаминация из двенадцатиперстной кишки представляет собой скопления клеток в виде сотоподобных двумерных пластов, с наличием бокаловидных клеток, по краям скоплений можно обнаружить щеточную каемку, особенно хорошо заметную на большом увеличении. Критически важно отличить скопления дуоденального эпителия от высокодифференци-рованной протоковой карциномы поджелудочной железы или муцинозных образований. Контаминация гастроинтестинальным муцином - частое явление при ТИАБ. Гастроинтестинальный муцин обычно скудный и водянистый, в отличие от обильного и плотного муцина при муцинозных образованиях. «Неопластический» муцин часто имеет примесь опухолевых клеток, в то время как муцин из желудочно-кишечного тракта часто содержит «голые» ядра. Существует панель имму-ногистохимических маркеров для дифференциальной диагностики высокодифференцированной протоковой аденокарциномы и доброкачественных клеток гастроинтестинального эпителия, которая включает p53, S100P, и claudin 4, что подробно описано Ayako Furuhata и соавт. в статье 2017 года. [17][18][8][19]
Также возможно применение специального окрашивания для идентификации муцина: альциа-нового синего или муцикармина. Однако негативный результат окрашивания не исключает муци-нозное новообразование.[15]
Внутрипротоковые папиллярные му-
цинозные новообразования - ВПМН
(Intraductal Papillary Mucinous Neoplasm - IPMNs)
ВПМН поджелудочной железы можно охарактеризовать как сосочковую пролиферацию муцин-продуцирующих клеток, возникающую в главном протоке поджелудочной железы или его ветвях, что приводит к расширению протока и формированию обнаруживаемого кистозного образования. При данном новообразовании нормальные клетки эпителия протока поджелудочной железы замещаются муцин-продуцирующими клетками, которые могут иметь кишечное, желудочное, панкреато-би-лиарное или онкоцитарное происхождение. Риск
малигнизации зависит от типа эпителия из которого развивается опухоль (кишечный, желудочный, панкреато-билиарный или онкоцитарный) и от локализации (в главном протоке или в его ветвях). В частности, риск малигнизации новообразований, находящихся в главном протоке, оценивается в 62%, а образований в ответвлениях главного протока в 26%.[12][20]
Согласно ICG (Fukuoka guideline 2017) предлагается подразделять ВПМН на 3 типа (на основании методов визуализации и гистологического заключения): ВПМН из главного протока, из ответвлений главного протока и ВПМН смешанного типа. Также это руководство подразделяет все ВПМН на три категории: ВПМН с низким риском малигнизации, ВПМН с настораживающими признаками, ВПМН с признаками высокого риска. К настораживающим признаками относят размер кисты более или равный 3см, муральные узлы менее 5мм, утолщение кистозной стенки, размер главного протока 5-9мм, выраженные изменения в главном протоке, лимфаденопатия, повышенный уровень СА-19, быстрый рост кисты (более 5мм за 2 года). К признакам высокого риска малигни-зации относятся: обструктивная желтуха с наличием образования в головке поджелудочной железы, размер муральных узлов более 5мм, и главного протока >10мм. Рекомендации Fukuoka (Fukuoka guidelines) рекомендуют резекцию ВПМН из главного протока и из ветвей с наличием признаков высокого риска. Абсолютным критерием для резекции принято считать наличие признаков выраженной дисплазии при цитологическом исследовании. Специфичность и чувствительность критериев предложенных в Fukuoka guideline оценивается в 94%-97% и 28-62% соответственно. [20] ВПМН часто располагаются в головке поджелудочной железы, характеризуются образованием густого, обильного муцина и обычно имеют размер более 0,5 см. Согласно последнему пересмотру «Классификации опухолей ЖКТ» [2] введена новая система двухуровневой классификации по степени дисплазии для ВПМН вместо трехуровневой. Теперь новообразования, принадлежащие к категории ВПМН с низкой степенью дисплазии и ВПМН с умеренной степенью дисплазии, объединены в одну категорию: ВПМН с низкой степенью дисплазии. ВПМН с выраженной степенью дис-плазии (IPMN with HGD) теперь определяются как «high-grade IPMN» (HG-IPMNs).
Если в процессе эндоскопической ультрасоно-графии из ампулы Фатера экструдируют густой муцин, то почти всегда диагностируется ВПМН. ТИАБ под ЭУЗ-контролем широко применяется для диагностики ВПМН. Материал, полученный методом ТИАБ, может быть как многоклеточным, так и малоклеточным, почти всегда содержит густой, обильный муцин, с наличием отдельно лежащих клеток или рыхлых, неплотных групп муцин-продуцирующих цилиндрических клеток. Можно также обнаружить сосочкоподобные структуры и обширные пласты клеток. Цитологические наход-
ки должны интерпретироваться с учетом клинических данных и данных визуальных методов. Чаще всего наличие в образце обильного муцина наводит на мысль о ВПМН. В противовес этому, образцы с небольшим количеством муцина и наличием муцин-содержащего эпителия с низкой степенью атипии могут быть ошибочно приняты за контаминацию нормальным желудочным эпителием. Критически важно для цитолога различить ВПМН со слабой степенью дисплазии и выраженной степенью дисплазии, так как последняя с большой долей вероятности приведет к развитию инвазивно-го рака, если останется без лечения. Основными цитологическими характеристиками ВПМН с выраженной степенью дисплазии являются изменения хроматина (гипохромазия или гиперхро-мазия), неровность ядерной мембраны, крупные отдельно лежащие клетки с вакуолизированной цитоплазмой, увеличенное ядерно-цитоплазмати-ческое соотношение, некротический фон, а также размер клеток менее 12 мкм (размер тонкокишечного энтероцита). [21] ВПМН с выраженной степенью дисплазии обычно характеризуются размером более 30 мм, наличием муральных узлов более 5 мм или же солидным компонентом и расширением главного протока более 5 мм. СА-19.9 более 37 Ед/мл - независимый предиктор малигнизации ВПМН.[22][23][24]
Другой сложный аспект для цитолога - отличить ВПМН от МКН. МКН редко формирует папиллярные структуры, и, если они есть, то менее обильные и ветвящиеся, чем при ВПМН. Важно учитывать данные визуальных методов, так как сообщение с главным протоком характерно для ВПМН и не характерно для МКН. Генетический анализ показывает, что мутации в генах GNAS и KRAS высокоспецифичны для ВПМН. В то время как в МКН и СКН отсутствует мутация в кодоне 201 GNAS. В нескольких исследованиях было показано, что мутация в кодоне 201 GNAS определяется в 41-66% ВПМН и может достигать 100% в ВПМН кишечного типа. [2][21][5]
Наиболее сложной и актуальной проблемой на сегодняшний день в плане диагностики является стратификация ВПМН на ВПМН низкого риска и высокого риска малигнизации на дооперацион-ном этапе по материалу, который получен методом ТИАБ.
Учитывая, что природа и риск малигнизации ВПМН недостаточно изучены, а риск осложнений и смертности при хирургической резекции поджелудочной железы достаточно высок, существует неопределенность в вопросе, какие пациенты должны подвергаться хирургическому лечению, а какие - динамическому наблюдению. Таким образом, тактика ведения пациентов с ВПМН остается противоречивой, несмотря на существующие руководства и рекомендации.[25]
Исторически сложилось, что данные цитологического исследования имеют первоочередное значение в определении риска малигнизации ВПМН. Однако чувствительность и специфичность цитологического исследования ограничиваются субъективностью оценки, малой клеточностью материала, малым объемом материала, и, даже когда объем материала достаточен, процент заключений с формулировкой «недиагностический материал» или «изменения неопределенного значения» может достигать более чем 40%.[26][27]
Предпринимаются различные меры для повышения диагностической ценности материала из кистозных образований. В их числе техника биопсии стенки кисты микро-щипцами Moray [28] или прицельная пункция стенки кисты. [29]
Учитывая ограничения цитологического метода диагностики, ведется активный поиск количественных диагностически значимых биомаркеров. К хорошо известным и применяемым на практике относятся амилаза, РЭА и их комбинация. Определение концентраций РЭА и амилазы в комбинации имеет чувствительность 64-78% и специфичность 65-89%.[25]
Применение только этих маркеров, однако, не может помочь в определении степени дисплазии ВПМН и незначительно помогает в дифференциальной диагностике ВПМН и МКН (также может иметь повышенные концентрации амилазы).[30]
Обнаружение различных генетических мутаций может помочь в стратификации и дифференциальной диагностике ВПМН и других кистозных образований поджелудочной железы (табл. 1). В частности, определение мутации гена GNAS помогает в дифференциальной диагностике ВПМН и МКН. [31]
Иммуноферментное определение гликопроте-идов семейства MUC в кистозном содержимом
Таблица 1
Профиль генетических мутаций в муцинозных и немуцинозных кистозных новообразованиях (адаптировано из [25])
ВПМН МКН СКА СПН
KRAS + + - -
GNAS +
VHL - - + -
CTNNB1 - - - +
SMAD4 +/- +/- - -
RNF43 + + - -
NGAL - - - -
также имеет диагностическое значение. Maker и соавт. исследовали возможность определения степени дисплазии в ВПМН посредством измерения концентрации гликопротеидов семейства MUC. [32] В этом исследовании продемонстрировано существенное увеличение концентрации MUC2 и MUC4 в кистах с наличием выраженной степени дисплазии, а также повышение концентрации MUC2 при ВПМН кишечного типа (который имеет более высокий риск малигниза-ции). Sinha J. и соавт. в статье 2016 года указывают на то, что гликопротеиды семейства MUC могут иметь аномальные гликоформы и это имеет диагностическое значение. В частности, альфа-GlcNA и бета-GlcNA, связанные с MUC5AC, ассоциированы с малигнизацией. Форма MUC5AC с альфа-GlcNA была преимущественно обнаружена в кистозном содержимом при ВПМН и отсутствовала в МКН.[33]
Показана прогностическая значимость определения цитокинов IL-1b, 5 и 8 во внутрикистозном содержимом. Отмечается повышение концентрации вышеупомянутых цитокинов в кистах с признаками выраженной дисплазии или признаками малигнизации.[34] Описана возможность дифференциальной диагностики муцинозных и нему-цинозных образований посредством оценки концентраций цитокинов IL-1a и IL-5 (повышение концентраций характерно для немуцинозных кист), и IL-10 and GM-CSF (для муцинозных кист).[35]
Увеличение концентрации PGE2 коррелирует со степенью дисплазии в ВПМН.[36] Для ВПМН с признаками выраженной дисплазии (HGD-IPMN) характерны высокие концентрации PGE2, что продемонстрировано в крупном когортном исследовании 2017 года. [37]
Исследуется корреляция изменения хромосом (слияние, укорочение теломер) во внутрикистоз-ном содержимом со степенью дисплазии в ВПМН. В работе Hata и соавт. 2018 года продемонстрировано отсутствие слияние теломер (так называемый «telomere fusion status») при ВПМН со слабой степенью дисплазии и увеличение числа копий хромосом со слиянием теломер при ВПМН с выраженной степенью дисплазии и аденокарциноме. [38] Однако использование этого метода в рамках дооперационной диагностики существенно ограничено, так как попадание ДНК во внутрикистоз-ную жидкость крайне нестабильно.
Методом секвенирования нового поколения (NGS) определяют профиль экспрессии микроРНК как в опухолевой ткани, так и во внутрикистозном содержимом. Wang et al. исследовали уровни экспрессии 15 различных микроРНК во внутрики-стозном содержимом. Показано, что более высокие уровни экспрессии miR-216 характерны для ВПМН с выраженной степенью дисплазии, по сравнению с ВПМН со слабой степенью дисплазии.[39]
В исследовании 2019 года Das продемонстрировал диагностический потенциал монокло-нального антитела Das-1 для стратификации ВПМН. [40]
В настоящее время основной тенденцией в области диагностики опухолевых кистозных новообразований поджелудочной железы является создание диагностических панелей и комбинаций различных биомаркеров с целью повысить чувствительность и специфичность диагностики. В качестве примеров можно привести следующие панели и комбинации:
1. KRAS+GNAS+данные цитологического исследования [41]
2. Комбинацию для секвенирования нового поколения - KRAS+GNAS+TP53+PIK3CA+PTEN. [42]
3. Комбинация для полноэкзомного секвенирования - SMAD4+RNF43+хромосомная анеуплоидия+ТР53 [43]
4. Протеомный анализ - MMP9+CA72-4+sFASL+IL-4 [44]
Муцинозные кистозные новообразования - МКН (MCNs).
МКН - кистозные образования с выстилкой, представленной муцин-продуцирующим эпителием, отличительной чертой которых является наличие в стенке кисты стромы яичникового типа. Если в МКН присутствует инвазивный компонент, такое образование носит название МКН с ассоциированной инвазивной карциномой. [2] МКН выявляются почти исключительно у женщин среднего возраста, со средним возрастом 48 лет, и локализуются в хвосте и теле поджелудочной железы (90%-95%). Характеризуются многокамерностью и варьирующей толщиной стенок внутрикистозных перегородок. Для МКН характерна периферическая кальцифи-кация в отличие от СКН, которые обычно содержат центральные звездчатые кальцификаты. МКН не сообщаются с главным протоком поджелудочной железы, что является ключевым моментом в дифференциальной диагностике с ВПМН. Повышенный уровень РЭА может помочь в диагностике МКН и дифференцировать их от других немуциноз-ных кистозных новообразований. Однако низкий уровень РЭА не исключает диагноз МКН. Аспираты из муцинозных кистозных новообразований с низкой степенью атипии (муцинозная цистадено-ма), которая составляет более 75% от всех муциноз-ных новообразований, часто малоклеточны, содержат муцин, сотоподобные скопления нормального муцин-содержащего эпителия, с отсутствием со-сочкоподобных структур, которые характерны для МКН с высокой степенью атипии. Муцин-содержа-щие клетки имеют сглаженную ядерную мембрану, тонкий, мелкодисперсный хроматин, невыраженные ядрышки. Риск перерождения в инвазивную карциному низкий и оценивается приблизительно в 7-12%. Кисты более 4см и содержащие мураль-ные узлы, определенные визуальными методами, более склонны к озлокачествлению. При гистологическом исследовании: киста выстлана муцин-со-держащим высоким призматическим эпителием. Кистозная стенка содержит строму яичникового
типа, наличие которой является обязательным для морфологической диагностики МКН. Строма яичникового типа положительно окрашивается такими иммуногистохимическими маркерами как рецептор прогестерона, рецепторы эстрогенов, ингибин, калретинин. МКН не имеют мутаций в гене GNAS и CTNNB1. Частота KRAS мутаций в МКН оценивается в 50-79%. См. таблица 1. [2][5][45]
II. Немуцинозные кистозные образования.
Серозное кистозное новообразование -СКН (Serous cystic neoplasm - SCN).
СКН составляют менее 1% от всех первичных новообразований поджелудочной железы и 30% среди кистозных образований. СКН обычно возникают между 5-й и 7-й декадами жизни преимущественно у женщин. Учитывая бессимптомное и медленное развитие, большинство СКН являются случайной находкой при проведении визуальных исследований органов брюшной полости. Чаще располагаются в теле и хвосте поджелудочной железы. СКН включают два типа образований: доброкачественная серозная цистаденома (без метастатического потенциала) и злокачественная цистадено-карцинома, встречающаяся крайне редко и часто диагностируемая уже при наличии метастазов. ТИАБ имеет низкую чувствительность и специфичность, аспират обычно прозрачный или геморрагический, малоклеточный, с наличием макрофагов с гемосидерином. Геморрагическая природа аспирата объясняется высокой степенью васкуляризации фиброзной септы. Кисты обычно заполнены прозрачно-желтой серозной жидкостью с низкой вязкостью. В отличие от ВПМН СКН не сообщаются с главным протоком поджелудочной железы и имеют низкий уровень контрацепции РЭА. В клетках СКН отсутствует выраженная атипия (округлые ядра с гладкими контурами ядерной мембраны, равномерно распределенным хроматином, невыраженными ядрышками). Когда в фоне препарата обнаруживается муцин, необходимо учитывать уровень РЭА и данные визуальных методов, чтобы исключить МКН. Следует учитывать, что возможна гастроин-тестинальная контаминация, особенно при чресже-лудочной пункции. В связи с наличием слущенного внутрикистозного эпителия и клеток с дегенеративными изменениями в аспирате, СКН может быть неправильно диагностирована как псевдокиста. Псевдокиста обычно содержит высокий уровень амилазы. Гистологически СКН представляют собой микрокистозные образования, выстланные однослойным кубическим эпителием. Эпителиальные выросты и фокальные папиллярные разрастания могут встречаться и не связаны с ухудшением прогноза. Эпителиальные клетки богатые гликогеном со светлой цитоплазмой, демонстрируют положительную PAS-реакцию. Считается, что СКН возникают из центроацинарных клеток и при иммуно-гистохимическом исследовании демонстрируют положительную окраску цитокератинами и калре-тинином, и негативную РЭА, муцином, рецептора-
ми эстрогенов и прогестерона. Недавно было показано, что ингибин и кальпонин могут быть полезны для дифференциальной диагностики СКН, прото-ковой аденокарциномы и нейроэндокринных опухолей. Отсутствие мутации в CTNNB1 в серозных цистаденомах помогает отличить их от СПН. Мутации в генах KRAS и GNAS редки в СКН, чаще они встречаются в ВПМН и МКН. СКН, ассоциированные с синдромом фон Гиппеля-Линдау, а также все СКН у пациентов с VHL-синдромом, связаны с мутациями в гене VHL. [5][46] См. таблицу 1.
Солидное псевдопапиллярное новообразование - СПН (Solid pseudopapillary neoplasm, SPN).
СПН (SPNs) представляют собой бессимптомные, солитарные опухоли с низким потенциалом малигнизации, морфологически многокомпонентные (солидный, кистозный, геморрагический и некротический компоненты). Часто претерпевают кистозную дегенерацию. Доля среди всех первичных опухолевых новообразований поджелудочной железы составляет около 3%. Чаще возникают у женщин во второй и третьей декаде жизни. На КТ-снимках СПН представляют собой инкапсулированные, хорошо очерченные и гетерогенные массы с центральным некрозом. ТИАБ может помочь в диагностике СПН и дифференциальной диагностике с другими визуально похожими новообразованиями, например с нейро-эндокринными опухолями и ацинарно-клеточной карциномой. При СПН материал, полученный методом ТИАБ, обычно многоклеточный, содержит сосочкоподобные фрагменты с фиброваскуляр-ным стержнем и периваскулярным миксоидным матриксом, выстилка представлена как отдельно лежащими мономорфными кубическими клетками, так и скоплениями клеток выстилки, может содержать кристаллы холестерина. Опухолевые клетки округлые и овальные, с плохо просматриваемыми границами цитоплазмы. Ядра иногда удлиненные или бобовидной формы с выраженной зернистостью хроматина с невыраженными или маленькими ядрышками, в отличие от хроматина по типу «соль-перец» и ярко-выраженных ядрышек при нейроэндокринных опухолях и ацинар-но-клеточной карциноме, соответственно. Ней-роэндокринные опухоли и ацинарно-клеточная карцинома очень редко демонстрируют сосочко-подобные структуры с периваскулярным миксо-идным веществом. При иммуногистохимическом исследовании СПН демонстрируют положительную экспрессию виментина, альфа-1 антитрипсина, cd56 и нейрон-специфической энолазы. СПН могут экспрессировать рецепторы эстрогенов, прогестерона, cd10. Синаптофизин может экс-прессироваться фокально, что может привести к ложному заключению о нейроэндокринной опухоли. Однако, СПН не экспрессируют хромагранин. В СПН отсутствуют мутации в генах KRAS, GNAS и RNF43, что может помочь отличить СПН от дру-
гих кистозных образований поджелудочной железы. [5][47][48] См. таблицу 1.
Кистозные нейроэндокринные новообразования поджелудочной железы (Cystic Pancreatic Neuroendocrine Tumor).
Кистозные нейроэндокринные новообразования поджелудочной железы составляют около 8% среди всех кистозных образований поджелудочной железы и 10-17% среди нейроэндокринных опухолей поджелудочной железы. ТИАБ под контролем ЭУЗИ считается наиболее точным методом в сравнении с визуальными методами и анализом кистоз-ной жидкости для диагностики кистозных нейро-эндокринных опухолей поджелудочной железы. Кистозная жидкость обычно прозрачная, водянистая, в основном с низким уровнем РЭА и амилазы. В аспирате обнаруживаются преимущественно изолированные клетки, что отражает классическую нейроэндокринную морфологию, а также группы клеток со слабым межклеточным взаимодействием, иногда в виде «псевдорозеток». Клетки однообразно округлые или полигональные, часто с плаз-моцитоидной морфологией, с округлыми ядрами, хроматином по типу «соль-перец». Следует отметить, что визуальные методы не могут дифференцировать кистозные нейроэндокринные опухоли от других кистозных образований поджелудочной железы. Исследование материала ТИАБ является основным методом. Иммуноморфологические методы помогают в дифференциальной диагностике КНЭН и СПН. Нейроэндокринные новообразования экспрессируют хромагранин и демонстрируют положительное цитоплазменное окрашивание бе-та-катенином, в то время как СПН демонстрируют ядерное окрашивание бета-катенином, но не экс-прессируют виментин, cd10 и хромагранин.[5][2]
III. Другие опухолевые новообразования.
Протоковая аденокарцинома поджелудочной железы с кистозной дегенерацией (Pancreatic ductal adenocarcinoma -PDAC).
Протоковая аденокарцинома поджелудочной железы редко может претерпевать кистозную дегенерацию с центральным некрозом. При визуализации выглядит как кистозное образование и может быть ложно диагностировано как псевдокиста. Протоковая аденокарцинома может вызывать обструкцию протока поджелудочной железы, вызывая восходящую дилатацию и реактивные изменения в эпителии выстилающем проток, и это может быть ошибочно интерпретировано как изменения при муцинозном кистозном новообразовании. Протоковая аденокарцинома поджелудочной железы чаще других кистозных новообразований имеет мутацию в гене KRAS при отсутствии мутации в гене GNAS. В то время как ВПМН чаще имеет мутацию в гене GNAS, чем KRAS, или же имеет мутацию в обоих генах одновременно.[52][5]
Внутрипротоковые тубулопапиллярные новообразования поджелудочной железы.
Редкое новообразование поджелудочной железы. Вызывает дилатацию протока. В материале, полученным методом ТИАБ, характерно наличие разветвленных папиллярных, тубулярных и крибриформных структур из клеток кубической и призматической формы. Опухолевые клетки мо-номорфные, с околоядерным просветлением и выраженными ядрышками. Муцин отсутствует или крайне скуден. Часто обнаруживаются элементы некроза. Внутрипротоковые тубулопапил-лярные новообразования крайне редко имеет мутации в генах KRAS и BRAF.[53][5]
Заключение.
Несмотря на технологический прогресс и развитие методов диагностики, точная доопераци-онная диагностика кистозных образований поджелудочной железы остается затруднительной. К основным методам дооперационной диагностики кистозных новообразований поджелудочной железы относится цитологическое исследование материала, полученного методом ТИАБ под ЭУЗ-контролем. Первоочередной проблемой невысокой чувствительности этого метода является малая клеточность, контаминация эпителием и муцином из ЖКТ, субъективность оценки. Прицельная пункция кистозной стенки и использование микрощипцов Moray могут помочь в увеличении объема материала для исследования. Применение технологии клеточного блока может быть полезно для проведения иммуноморфологической верификации и проведения молекулярно-генетических исследований. Разработанная система терминологии для цитологической оценки материала из пан-креато-билиарной зоны (Standardized terminology and nomenclature for pancreatobiliary cytology: The Papanicolaou Society of Cytopathology Guidelines) косвенно помогает уменьшить субъективность цитологической оценки.
К наиболее актуальным и активно развивающимся направлениям в области диагностики ки-стозных образований поджелудочной железы можно отнести анализ молекулярных биомаркеров и выявление генетических мутаций в материале, полученным методом ТИАБ на дооперацион-ном этапе. Применение секвенирования нового поколения, протеомного анализа, использование метода номограмм в стратификации рисков - основные тренды в научных исследованиях последнего десятилетия в этой области.
Таким образом, точная дооперационная диагностика кистозных образований поджелудочной железы невозможна без мультидисци-плинарного подхода, который включает анализ клинических данных, данных визуальных методов исследования, данных цитологического исследования материала, полученного методом ТИАБ под ЭУЗ-контролем, дополненного определением концентраций РЭА, амилазы, различ-
ных биомаркеров, генетических мутаций в ки-стозном содержимом.
Автор заявляет об отсутствии конфликта интересов.
Литература/References
1. Juan Malagelada. WGO Practice Guideline: Pancreatic Cystic Lesions.
https://www.worldgastroenterology.org/guidelines/ global-guidelines/pancreatic-cystic-lesions/ pancreatic-cystic-lesions-english
2. Nagtegaal ID, Odze RD, Klimstra D, Paradis V, Rugge M, Schirmacher P, et al. WHO Classification of Tumours Editorial Board. The 2019 WHO classification of tumours of the digestive system. Histopathology. 2020 Jan;76(2):182-188. https://doi.org/10.1111/his.13975
3. Pitman MB, Deshpande V. Endoscopic ultrasound-guided fine needle aspiration cytology of the pancreas: a morphological and multimodal approach to the diagnosis of solid and cystic mass lesions. Cytopathology. 2007 Dec;18(6):331-47. https://doi.org/10.1111/j.1365-2303.2007.00457.x
4. Шапиро Н.А., Батароев Ю.К., Дворниченко В.В. Цитологическая диагностика опухолей печени, желчного пузыря и поджелудочной железы. цветной атлас. М. 2012. [Shapiro N. A., Batoroev Yu. K., Dvornichenko V. V. Cytological diagnosis of tumors of the liver, gallbladder and pancreas. color atlas. M. 2012.(in Russ).]. — CytoAtlas.ru. http://cytoatlas.ru/product/2012_liver/
5. Abdelkader A, Hunt B, Hartley CP, Panarelli NC, Giorgadze T. Cystic Lesions of the Pancreas: Differential Diagnosis and Cytologic-Histologic Correlation. Arch Pathol Lab Med. 2020 Jan;144(1):47-61. https://doi.org/10.5858/arpa.2019-0308-ra
6. Wang QX, Xiao J, Orange M, Zhang H, Zhu YQ. EUS-Guided FNA for Diagnosis of Pancreatic Cystic Lesions: a Meta-Analysis. Cell Physiol Biochem. 2015;36(3):1197-209. https://doi.org/10.1159/000430290
7. Kloppel G. Pseudocysts and other non-neoplastic cysts of the pancreas. Semin Diagn Pathol. 2000 Feb;17(1):7-15. PMID: 10721803.
8. Educational Webinar Series - Cytomorphologic Review of Pancreatic Fine Needle Aspirations. https:// cytopathology.org/page/Session3
9. Habashi S, Draganov PV. Pancreatic pseudocyst. World J Gastroenterol. 2009 Jan 7;15(1):38-47. https://doi.org/10.3748/wjg.15.38
10. Lewandrowski K, Lee J, Southern J, Centeno B, Warshaw A. Cyst fluid analysis in the differential diagnosis of pancreatic cysts: a new approach to the preoperative assessment of pancreatic cystic lesions. AJR Am J Roentgenol. 1995 Apr;164(4):815-9. https://doi.org/10.2214/ajr.164.4.7537015
11. Del Chiaro M, Besselink MG, Scholten L, Bruno MJ, Cahen DL, Gress TM, et al. European evidence-based guidelines on pancreatic cystic neoplasms. Gut. 2018;67(5):789-804.
https://doi.org/10.1136/gutjnl-2018-316027
12. Chen JC, Beal EW, Pawlik TM, Cloyd J, Dillhoff ME. Molecular Diagnosis of Cystic Neoplasms of the Pancreas: a Review. J Gastrointest Surg. 2020 May;24(5):1201-1214.
https://doi.org/10.1007/s11605-020-04537-2
13. Faias S, Pereira L, Roque R, Chaves P, Torres J, Cravo M, et al. Excellent Accuracy of Glucose Level in Cystic Fluid for Diagnosis of Pancreatic Mucinous Cysts. Dig Dis Sci. 2020;65(7):2071-8. https://doi.org/10.1007/s10620-019-05936-5
14. Hakim S, Coronel E, González GMN, Ge PS, Chari ST, Thosani N, Ramireddy S, Badillo R, DaVee T, Catalano MF, Sealock RJ, Parupudi S, Hernandez LV, Joshi V, Irisawa A, Rana S, Lakhtakia S, Vilmann P, Saftoiu A, Sun S, Giovannini M, Katz MH, Kim MP, Bhutani MS. An international study of interobserver variability of "string sign" of pancreatic cysts among experienced endosonographers. Endosc Ultrasound. 2021 Jan-Feb;10(1):39-50. https://doi.org/10.4103/eus.eus_73_20
15. Pitman MB, Centeno BA, Ali SZ, Genevay M, Stelow E, Mino-Kenudson M, Castillo CF, Schmidt CM, Brugge WR, Layfield LJ. Standardized terminology and nomenclature for pancreatobiliary cytology: The Papanicolaou Society of Cytopathology Guidelines. Cytojournal. 2014 Jun 2;11(Suppl 1):3. https://doi.org/10.4103/1742-6413.133343
16. Singhi AD, Koay EJ, Chari ST, Maitra A. Early Detection of Pancreatic Cancer: Opportunities and Challenges. Gastroenterology. 2019 May;156(7):2024-2040.
https://doi.org/10.1053/j.gastro.2019.01.259
17. Furuhata A, Minamiguchi S, Shirahase H, Kodama Y, Adachi S, Sakurai T, Haga H. Immunohistochemical Antibody Panel for the Differential Diagnosis of Pancreatic Ductal Carcinoma From Gastrointestinal Contamination and Benign Pancreatic Duct Epithelium in Endoscopic Ultrasound-Guided Fine-Needle Aspiration. Pancreas. 2017 Apr;46(4):531-538. https://doi.org/10.1097/mpa.0000000000000774
18. Mitsuhashi T, Ghafari S, Chang CY, Gu M. Endoscopic ultrasound-guided fine needle aspiration of the pancreas: cytomorphological evaluation with emphasis on adequacy assessment, diagnostic criteria and contamination from the gastrointestinal tract. Cytopathology. 2006 Feb;17(1):34-41. https://doi.org/10.1111/j.1365-2303.2006.00277.x
19. Pitman MB, Centeno BA, Ali SZ, Genevay M, Stelow E, Mino-Kenudson M, Fernandez-del Castillo C, Max Schmidt C, Brugge W, Layfield L; Papanicolaou Society of Cytopathology. Standardized terminology and nomenclature for pancreatobiliary cytology: the Papanicolaou Society of Cytopathology guidelines. Diagn Cytopathol. 2014 Apr;42(4):338-50. https://doi.org/10.1002/dc.23092
20. Tanaka M, Fernández-Del Castillo C, Kamisawa T, Jang JY, Levy P, Ohtsuka T, Salvia R, Shimizu Y, Tada M, Wolfgang CL. Revisions of international consensus Fukuoka guidelines for the management of IPMN of the pancreas. Pancreatology. 2017 Sep-Oct;17(5):738-753.
https://doi.Org/10.1016/j.pan.2017.07.007
21. Pitman MB, Centeno BA, Daglilar ES, Brugge WR, Mino-Kenudson M. Cytological criteria of highgrade epithelial atypia in the cyst fluid of pancreatic intraductal papillary mucinous neoplasms. Cancer Cytopathol. 2014 Jan;122(1):40-7. https://doi.org/10.1002/cncy.21344
22. Anand N, Sampath K, Wu BU. Cyst features and risk of malignancy in intraductal papillary mucinous neoplasms of the pancreas: a meta-analysis. Clin Gastroenterol Hepatol. 2013 Aug;11(8):913-21; https://doi.org/10.1016Ai.cgh.2013.02.010
23. Jang JY, Park T, Lee S, Kim Y, Lee SY, Kim SW, Kim SC, Song KB, Yamamoto M, Hatori T, Hirono S, Satoi S, Fujii T, Hirano S, Hashimoto Y, Shimizu Y, Choi DW, Choi SH, Heo JS, Motoi F, Matsumoto I, Lee WJ, Kang CM, Han HS, Yoon YS, Sho M, Nagano H, Honda G, Kim SG, Yu HC, Chung JC, Nagakawa Y, Seo HI, Yamaue H. Proposed Nomogram Predicting the Individual Risk of Malignancy in the Patients With Branch Duct Type Intraductal Papillary Mucinous Neoplasms of the Pancreas. Ann Surg. 2017 Dec;266(6):1062-1068. https://doi.org/10.1097/sla.0000000000001985
24. Wang W, Zhang L, Chen L, Wei J, Sun Q, Xie Q, Zhou X, Zhou D, Huang P, Yang Q, Xie H, Zhou L, Zheng S. Serum carcinoembryonic antigen and carbohydrate antigen 19-9 for prediction of malignancy and invasiveness in intraductal papillary mucinous neoplasms of the pancreas: A meta-analysis. Biomed Rep. 2015 Jan;3(1):43-50. https://doi.org/10.3892/br.2014.376
25. Hao S, Takahashi C, Snyder RA, Parikh AA. Stratifying Intraductal Papillary Mucinous Neoplasms by Cyst Fluid Analysis: Present and Future. Int J Mol Sci. 2020 Feb 9;21(3):1147. https://doi.org/10.3390/ijms21031147
26. Yoon WJ, Brugge WR. The safety of endoscopic ultrasound-guided fine-needle aspiration of pancreatic cystic lesions. Endosc Ultrasound. 2015 Oct-Dec;4(4):289-92.
https://doi.org/10.4103/2303-9027.170408
27. Shen J, Brugge WR, Dimaio CJ, Pitman MB. Molecular analysis of pancreatic cyst fluid: a comparative analysis with current practice of diagnosis. Cancer. 2009 Jun 25;117(3):217-27. https://doi.org/10.1002/cncy.20027
28. Zhang ML, Arpin RN, Brugge WR, Forcione DG, Basar O, Pitman MB. Moray micro forceps biopsy improves the diagnosis of specific pancreatic cysts. Cancer Cytopathol. 2018 Jun;126(6):414-420. https://doi.org/10.1002/cncy.21988
29. Hong SK, Loren DE, Rogart JN, Siddiqui AA, Sendecki JA, Bibbo M, Coben RM, Meckes DP, Kowalski TE. Targeted cyst wall puncture and aspiration during EUS-FNA increases the diagnostic yield of premalignant and malignant pancreatic cysts. Gastrointest Endosc. 2012 Apr;75(4):775-82. https://doi.org/10.1016/j.gie.2011.12.015
30. Kaplan JH, Gonda TA. The Use of Biomarkers in the Risk Stratification of Cystic Neoplasms. Gastrointest Endosc Clin N Am. 2018 Oct;28(4):549-568.
https://doi.Org/10.1016/j.giec.2018.05.006
31. Wu J, Matthaei H, Maitra A, Dal Molin M, Wood LD, Eshleman JR, Goggins M, Canto MI, Schulick RD, Edil BH, Wolfgang CL, Klein AP, Diaz LA Jr, Allen PJ, Schmidt CM, Kinzler KW, Papadopoulos N, Hruban RH, Vogelstein B. Recurrent GNAS mutations define an unexpected pathway for pancreatic cyst development. Sci Transl Med. 2011 Jul 20;3(92):92ra66.
https://doi.org/10.1126/scitranslmed.3002543
32. Maker AV, Katabi N, Gonen M, DeMatteo RP, D'Angelica MI, Fong Y, Jarnagin WR, Brennan MF, Allen PJ. Pancreatic cyst fluid and serum mucin levels predict dysplasia in intraductal papillary mucinous neoplasms of the pancreas. Ann Surg Oncol. 2011 Jan;18(1):199-206.
https://doi.org/10.1245/s10434-010-1225-7
33. Sinha J, Cao Z, Dai J, Tang H, Partyka K, Hostetter G, Simeone DM, Feng Z, Allen PJ, Brand RE, Haab BB. A Gastric Glycoform of MUC5AC Is a Biomarker of Mucinous Cysts of the Pancreas. PLoS One. 2016 Dec 19;11(12):e0167070. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0167070
34. Maker AV, Katabi N, Qin LX, Klimstra DS, Schattner M, Brennan MF, Jarnagin WR, Allen PJ. Cyst fluid interleukin-1beta (IL1beta) levels predict the risk of carcinoma in intraductal papillary mucinous neoplasms of the pancreas. Clin Cancer Res. 2011 Mar 15;17(6):1502-8. https://doi.org/10.1158/1078-0432.ccr-10-1561
35. Siu L, Paredes J, Kurbatov V, Ramachandran R, Serafini F, Grossman E, Gress F, Martello L. Clinical Utility of Cytokine Biomarker Analysis of Pancreatic Cyst Fluid Obtained by Endoscopic Ultrasound Fine Needle Aspiration: A Pilot Study. Pancreas. 2019 Sep;48(8):e60-e61.
https://doi.org/10.1097/mpa.0000000000001365
36. Schmidt CM, Yip-Schneider MT, Ralstin MC, Wentz S, DeWitt J, Sherman S, Howard TJ, McHenry L, Dutkevitch S, Goggins M, Nakeeb A, Lillemoe KD. PGE(2) in pancreatic cyst fluid helps differentiate IPMN from MCN and predict IPMN dysplasia. J Gastrointest Surg. 2008 Feb;12(2):243-9. https://doi.org/10.1007/s11605-007-0404-8
37. Yip-Schneider MT, Carr RA, Wu H, Schmidt CM. Prostaglandin E2: A Pancreatic Fluid Biomarker of Intraductal Papillary Mucinous Neoplasm Dysplasia. J Am Coll Surg. 2017 Oct;225(4):481-487. https://doi.org/10.1016/j.jamcollsurg.2017.07.521
38. Hata T, Dal Molin M, McGregor-Das A, Song TJ, Wolfgang C, Eshleman JR, Hruban RH, Goggins M. Simple Detection of Telomere Fusions in Pancreatic Cancer, Intraductal Papillary Mucinous Neoplasm, and Pancreatic Cyst Fluid. J Mol Diagn. 2018 Jan;20(1):46-55.
https://doi.org/10.1016/j.jmoldx.2017.09.006
39. Wang J, Paris PL, Chen J, Ngo V, Yao H, Frazier ML, Killary AM, Liu CG, Liang H, Mathy C, Bondada S, Kirkwood K, Sen S. Next generation sequencing of pancreatic cyst fluid microRNAs from low grade-benign and high grade-invasive lesions. Cancer Lett. 2015 Jan 28;356(2 Pt B):404-9.
https://doi.org/10.1016/j.canlet.2014.09.029
40. Das KK, Geng X, Brown JW, Morales-Oyarvide V, Huynh T, Pergolini I, Pitman MB, Ferrone C, Al Efishat M, Haviland D, Thompson E, Wolfgang C, Lennon AM, Allen P, Lillemoe KD, Fields RC, Hawkins WG, Liu J, Castillo CF, Das KM, Mino-Kenudson M. Cross Validation of the Monoclonal Antibody Das-1 in Identification of High-Risk Mucinous Pancreatic Cystic Lesions. Gastroenterology. 2019 Sep;157(3):720-730.e2. https://doi.org/10.1053Aj.gastro.2019.05.014
41. Faias S, Duarte M, Albuquerque C, da Silva JP, Fonseca R, Roque R, Dias Pereira A, Chaves P, Cravo M. Clinical Impact of KRAS and GNAS Analysis Added to CEA and Cytology in Pancreatic Cystic Fluid Obtained by EUS-FNA. Dig Dis Sci. 2018 Sep;63(9):2351-2361.
https://doi.org/10.1007/s10620-018-5128-y
42. Singhi AD, McGrath K, Brand RE, Khalid A, Zeh HJ, Chennat JS, Fasanella KE, Papachristou GI, Slivka A, Bartlett DL, Dasyam AK, Hogg M, Lee KK, Marsh JW, Monaco SE, Ohori NP, Pingpank JF, Tsung A, Zureikat AH, Wald AI, Nikiforova MN. Preoperative next-generation sequencing of pancreatic cyst fluid is highly accurate in cyst classification and detection of advanced neoplasia. Gut. 2018 Dec;67(12):2131-2141. https://doi.org/10.1136/gutjnl-2016-313586
43. Springer S, Wang Y, Dal Molin M, Masica DL, Jiao Y, Kinde I, Blackford A, Raman SP, Wolfgang CL, Tomita T, Niknafs N, Douville C, Ptak J, Dobbyn L, Allen PJ, Klimstra DS, Schattner MA, Schmidt CM, Yip-Schneider M, Cummings OW, Brand RE, Zeh HJ, Singhi AD, Scarpa A, Salvia R, Malleo G, Zamboni G, Falconi M, Jang JY, Kim SW, Kwon W, Hong SM, Song KB, Kim SC, Swan N, Murphy J, Geoghegan J, Brugge W, Fernandez-Del Castillo C, Mino-Kenudson M, Schulick R, Edil BH, Adsay V, Paulino J, van Hooft J, Yachida S, Nara S, Hiraoka N, Yamao K, Hijioka S, van der Merwe S, Goggins M, Canto MI, Ahuja N, Hirose K, Makary M, Weiss MJ, Cameron J, Pittman M, Eshleman JR, Diaz LA Jr, Papadopoulos N, Kinzler KW, Karchin R, Hruban RH, Vogelstein B, Lennon AM. A combination of molecular markers and clinical features improve the classification of pancreatic cysts. Gastroenterology. 2015 Nov;149(6):1501-10.
https://doi.org/10.1053/j.gastro.2015.07.041
44. Al Efishat MA, Attiyeh MA, Eaton A A, Gönen M, Prosser D, Lokshin AE, Castillo CF, Lillemoe KD, Ferrone CR, Pergolini I, Mino-Kenudson M, Rezaee N, Dal Molin M, Weiss MJ, Cameron JL, Hruban RH, D'Angelica MI, Kingham TP, DeMatteo RP, Jarnagin WR, Wolfgang CL, Allen PJ. Multi-institutional Validation Study of Pancreatic Cyst Fluid Protein Analysis for Prediction of High-risk Intraductal Papillary Mucinous Neoplasms of the Pancreas. Ann Surg. 2018 Aug;268(2):340-347. https://doi.org/10.1097/sla.0000000000002421
45. Furukawa T, Kuboki Y, Tanji E, Yoshida S, Hatori T, Yamamoto M, Shibata N, Shimizu K, Kamatani N, Shiratori K. Whole-exome sequencing uncovers frequent GNAS mutations in intraductal papillary mucinous neoplasms of the pancreas. Sci Rep. 2011;1:161.
https://doi.org/10.1038/srep00161
46. Charville GW, Kao CS. Serous Neoplasms of the Pancreas: A Comprehensive Review. Arch Pathol Lab Med. 2018 Sep;142(9):1134-1140. https://doi.org/10.5858/arpa.2017-0195-rs
47. Kosmahl M, Seada LS, Jänig U, Harms D, Klöppel G. Solid-pseudopapillary tumor of the pancreas: its origin revisited. Virchows Arch. 2000 May;436(5):473-80. https://doi.org/10.1007/s004280050475
48. Klimstra DS, Wenig BM, Heffess CS. Solid-pseudopapillary tumor of the pancreas: a typically cystic carcinoma of low malignant potential. Semin Diagn Pathol. 2000 Feb;17(1):66-80. PMID: 10721808
49. Kosmahl M, Pauser U, Peters K, Sipos B, Lüttges J, Kremer B, Klöppel G. Cystic neoplasms of the pancreas and tumor-like lesions with cystic features: a review of 418 cases and a classification proposal. Virchows Arch. 2004 Aug;445(2):168-78. https://doi.org/10.1007/s00428-004-1043-z
50. Tajima S. Intraductal tubulopapillary neoplasm of the pancreas suspected by endoscopic ultrasonography-fine-needle aspiration cytology: Report of a case confirmed by surgical specimen histology. Diagn Cytopathol. 2015 Dec;43(12):1003-6. https://doi.org/10.1002/dc.23366
DIAGNOSTICS OF PANCREATIC CYSTS IN FINE-NEEDLE ASPIRATION BIOPSY (FNAB) SAMPLES
I.B. BARANOVA
PA Herzen Moscow Oncology Research Institute, Branch, National Medical Radiology Research Center, Ministry of Health of Russia, Moscow, Russia
Summary: Despite the progress in medical technologies, diagnostic procedures and treatment methods, prognosis in patients with pancreatic malignancies remains dismal. Surgical resection of premalignant lesions, which include some types of pancreatic cysts, seems at the moment
to be the best way of improving survival prognosis. Accurate preoperative diagnostics is needed to choose the best patient-management strategy. This review is predominantly focused on morphological features of pancreatic cystic lesions in EUS-FNA samples, cyst-fluid biomarkers (CE A,
amylase, CA-19, glucose etc.) as well the diagnostic application of ancillary tests (immunomorphological evaluation, molecular techniques).
Accurate preoperative diagnostics of cystic lesions of pancreas is impossible without multimodal team approach which incorporates radiologic findings, clinical history, EUS-FNA cy-tological examination, cyst-fluid analysis (biomarkers, genetic mutations).
Key words: pancreatic cystic lesions, neoplastic mucin, non-mucinous lesions of pancreas, EUS-FNAB, CEA, string sign, pseudocysts, intraductal papillary mucinous neoplasms, mucinous cystic neoplasms, serous cystic neoplasms, solid pseudopapillary neoplasms, cystic pancreatic neuroendocrine tumors, pancreatic ductal adenocarcinoma with cystic degeneration, intraductal tubulopapillary neoplasms.
Information about the authors:
I.B. Baranova - https://orcid.org/0000-0001-5899-7577
Corresponding author:
I.B. Baranova - e-mail: ib_baranova@mail.ru
To Cite This Article: Baranova I.B. Diagnosis of pancreatic cysts in fine-needle aspiration biopsy (FNAB) samples. Russian News of Clinical Cytology. 2020; 24(3): 19-30. https://doi. org/10.24412/1562-4943-2020-3-0004
The author declares no conflict of interest.
