CC BY
41
медицинским совет 2014 | № 11
С.В. НЕДОГОДА д.м.н., профессор, Т.Н. САНИНА, к.м.н., Т.А. ЧАЛЯБИ, к.м.н., И.Н. БАРЫКИНА, к.м.н., В.В. ЦОМА, к.м.н., Е.В. ЧУМАЧЕК, А.С. САЛАСЮК, В.Ю. ХРИПАЕВА, В.О. СМИРНОВА, Волгоградский государственный медицинский университет
ДИАГНОСТИКА И ОСОБЕННОСТИ ЛЕЧЕНИЯ НЕАЛКОГОЛЬНОЙ ЖИРОВОЙ БОЛЕЗНИ ПЕЧЕНИ У ПАЦИЕНТОВ С МЕТАБОЛИЧЕСКИМ СИНДРОМОМ:
ВОЗМОЖНОСТИ КАРДИОЛОГИЧЕСКИХ И САХАРОСНИЖАЮЩИХ ПРЕПАРАТОВ
В последних рекомендациях AASLD, АСА, АСС дается следующее определение НАЖБП - заболевание печени, сопровождающееся накоплением жира в печени более 5% от массы гепатоцитов, отсутствием значительного употребления алкоголя (20 г в день для мужчин, 10 г в день для женщин), отсутствием вирусов гепатитов и других специфических причин заболеваний печени.
Ключевые слова: НАЖБП, метаболический синдром, ожирение, орлистат, аторвастатин, Липтонорм
Jолгое время НАЖБП считалась гастроэнтерологической проблемой. Однако пациенты с НАЖБП реже щ У умирают от цирроза печени и гепатоцеллюлярной карциномы, а значительно чаще - от инсульта, инфаркта и нарушений ритма. При этом заболевании существенно повышается риск кальциноза артерий разного калибра. Важным объединяющим фактором патологии сердца и печени является фиброз. Пусковым механизмом его развития в обоих случаях является ангиотензин II. Ангиотензин II в наибольшей степени влияет на изменение фибробластов, приводящих к гипертрофии миокарда. Под воздействием АГ II происходит активация звездчатых клеток печени, сокращение миофибро-бластов, их пролиферация и высвобождение провоспалитель-ных цитокинов, а также накопление внеклеточного матрикса, что играет определенную роль в развитии патологии печени. Сегодня НАЖБП рассматривается как независимый предиктор сердечно-сосудистых заболеваний и смертности.
По данным Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ), в настоящее время более 1 млрд человек имеют избыточную массу тела. Среди них около 300 млн страдают ожирением [23]. Ожирение играет важную роль в патогенезе многих заболеваний, таких как сахарный диабет (СД), инсу-линорезистентность (ИР), артериальная гипертензия (АГ), дислипидемия, эндокринные нарушения, камни в почках, опухоли, сердечно-сосудистые заболевания (ССЗ), фибрилляция предсердий, инфаркт миокарда, тромбоз и др. [22]. Ожирение является одним из основных диагностических критериев метаболического синдрома (МС).
Согласно одной из теорий патогенеза МС его главной причиной является первичная ИР и сопутствующая систем-
ная гиперинсулинемия. Гиперинсулинемия, с одной стороны, является компенсаторной, т. е. необходимой для преодоления ИР и поддержания нормального транспорта глюкозы в клетки; а с другой — патологической, способствующей возникновению и развитию метаболических, гемодинамиче-ских и органных нарушений, приводящих в конечном итоге к развитию СД 2, ишемической болезни сердца (ИБС) и других проявлений атеросклероза. По другой теории, первичной причиной МС может служить центральное ожирение. Согласно этой портально-висцеральной теории, увеличение жира в интраперитонеальном пространстве вокруг органов ведет к повышению содержания свободных жирных кислот (СЖК) в крови портальной вены и печени и ингибированию действия инсулина [19]. В свою очередь, повышение содержания СЖК способствует снижению утилизации глюкозы, стимулирует продукцию липопротеинов низкой плотности (ЛПНП) и глюкозы в печени, что приводит к гипергликемии и липопротеинемии. Увеличение содержания СЖК, ИР и дисбаланс цитокинов — три основных механизма, которые ведут к дислипидемии (снижение ЛПВП, увеличение ЛПНП и триглицеридов), дисгликемии, повышению АД, эндотелиаль-ной дисфункции, воспалительной реакции, вызванной дисбалансом цитокинов. Известно, что инсулин регулирует скорость синтеза липопротеинов очень низкой плотности (ЛПОНП) печенью. При повышении его концентрации происходит увеличение синтеза данных липопротеинов. Элиминация ЛПОНП регулируется ферментом липопротеин-липазой, активность которой также находится под контролем инсулина. При наличии ИР данный фермент, как и другие ткани, оказывается резистентным к влиянию инсулина. Именно поэтому элиминация ЛПОНП замедляется. Рост синтеза и замедление элиминации приводят к повышению концентрации ЛПОНП (триглицеридов) в плазме крови.
медицинский ^^^ совет 2014 | № 11
Понижение активности липопротеинлипазы сопровождается понижением содержания ЛПВП, т. к. они образуются в организме в процессе гидролиза ЛПОНП. Более того, показано, что гиперинсулинемия усиливает катаболизм ЛПВП. Вообще ИР является одним из главных звеньев в патогенезе НАЖБП [16].
Одним из наиболее распространенных проявлений МС является неалкогольная жировая болезнь печени (НАЖБП) [5]. Она может расцениваться как раннее проявление метаболических нарушений, особенно у людей с нормальной массой тела. НАЖБП описывается как патологическое состояние, которое характеризуется значительным отложением липидов в гепатоцитах или паренхиме печени у пациентов, в анамнезе которых нет упоминаний о чрезмерном потреблении алкоголя. Спектр этого заболевания довольно широк: от простого стеатоза, неалкогольного стеатогепати-та до фиброза, цирроза и рака печени [8]. НАЖБП наблюдается как минимум у 1/3 всего населения и у подавляющего числа пациентов с такими метаболическими факторами риска, как ожирение и СД. Широко известна взаимосвязь НАЖБП и с такими компонентами МС, как гипергликемия и дислипидемия. M. Hamaguchi и соавт. считают МС предиктором развития НАЖБП [11]. Авторы наблюдали мужчин и женщин с МС в течение 414 дней и показали, что у 10% пациентов в течение этого времени происходило развитие НАЖБП.
Рекомендации AASLD, AGA, ACG 2012 г. предлагают алгоритм ведения больных с НАЖБП. Первым шагом является обязательный скрининг НАЖБП у лиц с ожирением. Дальнейший алгоритм представлен на рисунке 1 [6].
ПОДХОДЫ К ЛЕЧЕНИЮ НАЖБП
Можно выделить три основных подхода к лечению НАЖБП при МС: первый — нивелирование причин, лежащих в основе МС посредством изменения образа жизни, снижения массы тела и увеличения физической активности; второй — применение фармакологической терапии для лечения метаболических расстройств: гиперлипидемии, гиперинсулинемии, ожирения и СД; третий — гепатопротек-ция с помощью препаратов, снижающих окислительный стресс, уровень провоспалительных цитокинов и скорость формирования фиброза. Важно отметить, что целый ряд препаратов, традиционно применяемых в кардиологии, оказывается эффективным в лечении НАЖБП.
ОРЛИСТАТ
После запрещения сибутрамина FDA и другими национальными организациями в большинстве стран единственным лекарственным средством для снижения веса является орлистат.
Применение орлистата при НАЖБП вызывает значительный интерес, в особенности из-за способности снижать количество висцерального и абдоминального жира. В исследовании Dixon J.B. показано, что при снижении веса на 5%
улучшается профиль инсулинорезистентности, уменьшается степень стеатоза печени [18]. При снижении более чем на 9% к этим изменениям прибавляется уменьшение степени воспаления печени, баллонной дегенерации, а также повышение уровня адипонектина. Роли адипонектина посвящено несколько исследований, которые показали, что ключевым механизмом действия орлистата при НАЖБП является влияние на адипонектин [9, 13, 15, 17].
Двойное слепое рандомизированное плацебо-контроли-руемое исследование эффективности орлистата при НАЖБП выявило, что помимо снижения веса было достигнуто уменьшение размеров печени и признаков стеатоза по данным УЗИ [24].
Орлистат снижает уровень гамма-глутамилтранспептида-зы у пациентов с НАЖБП [8], что отражает связь активности гамма-глутамилтранспептидазы и риск развития метаболического синдрома, диабета и кардиоваскулярной смерти [15]. Применение орлистата статистически значимо способствует обратному развитию фиброза и стеатоза печени [14]. В другом исследовании применение орлистата сопровождалось статистически значимым снижением уровня трансаминаз и провоспалительных маркеров [12].
РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ
Оценка эффективности орлистата в дозе 120 мг 3 раза в сутки (Орсотен®, «КРКА») проведена в группе из 25 пациентов (13 женщин и 12 мужчин). Средний возраст больных составил 47 лет ^ ± 2,55). Переносимость препарата оценена как хорошая, без значимых побочных эффектов.
В группе орлистата наблюдалось статистически значимое снижение АЛТ на 36%, АСТ на 42%, ГГТП на 15% от
Рисунок 1. Алгоритм ведения больных с НАЖБП
Повторить печеночные пробы, чтобы проверить, есть ли повышенный уровень АЛТ (у мужчин > 30, у женщин > 19)
Печеночные пробы все еще аномальные
УЗИ, маркеры гепатитов В и С, насыщение ферритина/трансферрина, печеночные аутоантитела, уровень альфа1-антитрипсина, церулоплазмин (если < 40)
Отрицательные Отрицательные
Положительные результаты результаты
результаты исследовании. исследовании.
исследовании УЗИ без Усиление
патологии сигнала на УЗИ
1 1 1
Лечить Причина не ясна
соответствующую Умеренный НАЖБП/НАСГ
патологию стеатоз
медицинским совет 2014 | № 11
Таблица 1. Применение статинов при НАЖБП
Исследование Число пациентов Дизайн исследования DS Препарат Доза Лечение, мес. Динамика трансаминаз Гистологические показатели Методы визуализации
Hortander et al. 7 Открытое НАСГ Аторвастатин Различная 12 Улучшение Улучшение воспаления, стеатоза, фиброза н/д
Ю'у'а et а1. 27 Открытое НАСГ Аторвастатин 10 мг 6 Улучшение н/д КТ: улучшение
Rallidis et а1. 5 Открытое НАСГ Правастатин 20 мг 6 Улучшение Улучшение воспаления, стеатоза, без изменения фиброза н/д
НаЫЫ^ et а1. 28 Открытое НАЖБП Аторвастатин 20 мг 6 Улучшение н/д УЗИ: улучшение
Gomez-Dominguez et а1. 22 Открытое НАЖБП Аторвастатин Различная 12 Улучшение н/д УЗИ: без изменений
Ап^тороиЫ et а1. 23 Открытое НАЖБП Розувастатин 10 мг 8 Улучшение н/д н/д
исходного (р < 0,05). Для ЩФ изменения оказались пограничными (р = 0,044).
Уровень общего холестерина статистически значимо изменился в процессе лечения орлистатом (р < 0,001), снижение составило 7,5%. Для ЛПВП изменения были незначимы (р = 0,33). Для триглицеридов получены статистически значимые изменения в процессе лечения (р = 0,01), снижение составило 13,1%. Уровень ЛПНП снизился в процессе лечения на 9,5% (р = 0,009).
Для окружности талии и веса динамика оказалась статистически незначимой (р < 0,001). Размеры печени в процессе лечения изменились на 7,6% (р < 0,001). Для индекса массы тела снижение составило 5,01% (р < 0,001).
Изменение индексов пульсации и резистентности селезеночной артерии на фоне терапии препаратом орлистат составило для ИПСА 9,1% (р < 0,001), для ИРСА 5,75% (р < 0,001) (тенденция к уменьшению степени фиброза).
Таким образом, применение орлистата при НАСГ и метаболическом синдроме достоверно снижает маркеры цитолиза и холестаза, нормализует липидный спектр, уменьшает ИМТ и индексы селезеночной артерии.
СТАТИНЫ
Статины обратимо ингибируют HMG-CoA-редуктазу -ключевой микросомальный фермент на пути синтеза ХС в печени, при помощи которого ГМК-КоА превращается в мевалонат, служащий источником синтеза ХС. В результате снижается концентрация ХС в гепатоцитах, что в дальнейшем стимулирует экспрессию рецепторов ЛПНП на поверхности клеток и приводит к повышению клиренса и катаболизма апо-В-содержащих частиц, таких как ЛПНП и ЛПОНП. Статины могут также снижать уровень липопроте-инов посредством снижения скорости синтеза ЛПОНП печенью.
Потенциальная гепатотоксичность статинов не должна расцениваться как противопоказание к их применению при НАЖБП. Клинически значимое повреждение печени при применении статинов встречается крайне редко, а асимпто-матическое повышение уровня ферментов печени - не более чем у 1-3% пациентов.
Имеющееся ранее мнение о нежелательности назначения ингибиторов гидроксиметилглутарилКоАредуктазы при жировой болезни печени меняется под влиянием контролируемых исследований [1]. По результатам исследования СЬа^аш N. 4 024 участников был сделан вывод, что применение статинов у пациентов с изначально повышенным уровнем трансаминаз не сопряжено с повышенным риском развития гепатотоксичности [4]. Более того, прием статинов в течение 10-16 лет замедляет прогрессирование фиброза [7]. Пациенты с сердечно-сосудистой патологией и с повышенными трансаминазами (п = 227) в исследовании GREACE принимали аторвастатин, что в итоге привело к снижению транс-аминаз, в отличие от группы контроля, где отмечалась тенденция к их повышению [2]. Отметим, что применение статинов в группе с повышенными трансаминазами привело в конечном итоге к большему снижению риска сердечно-сосудистых событий, чем в группе с нормальными трансаминазами. Также важно, что из всех участников исследования выбыло лишь 7 пациентов (из-за превышения АЛТ/АСТ более трех норм).
В 2005 г. были опубликованы результаты исследования, проведенного в США, в котором принимали участие 1 тыс. здоровых человек с повышенным уровнем кальция в стенках коронарных артерий. В результате данного исследования был сделан вывод: у пациентов с НАЖБП и незначительным повышением трансаминаз положительный эффект приема статинов на сердечно-сосудистые заболевания превышает риск развития гепатотоксичности.
Обобщенные результаты применения статинов при НАЖБП приведены в таблице 1.
медицинским совет 2014 | № 11
РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ
Эффективность аторвастатина (Липтонорм, «Фармстандарт») в дозе 20 мг/сут оценивалась в группе из 25 пациентов (женщин — 13, мужчин — 12, средний возраст 52,8 ± 6,4 года).
В группе аторвастатина значения АЛТ снизились на 8% (p < 0,05). Значения ЩФ и ГГТП после лечения изменились недостоверно. Общий холестерин снизился на 28% ц(р < 0,05), ЛПНП на 39% (p < 0,05), ТЦ на 12% (p < 0,05), ЛПВП выросли на 13% (р < 0,05). Среднее значение общего холестерина после лечения достигло целевых значений у 67% пациентов.
Следует отметить, что в нашем исследовании применение аторвастатина привело к статистически значимому улучшению показателей фиброза, стеатоза и воспалительных изменений в печени. Изменение индексов пульсации и резистентности селезеночной артерии на фоне терапии препаратом составило для ИПСА 10,2% (р < 0,001), для ИРСА 6,9% (р < 0,001). Таким образом, применение аторвастатина (Липтонорм) в группе пациентов с НАСГ и метаболическим синдромом оказывает благоприятное влияние не только на показатели липидного обмена, но и на печеночно-специ-фические ферменты и индекс фиброза.
ПРЕПАРАТЫ, ПОВЫШАЮЩИЕ ЧУВСТВИТЕЛЬНОСТЬ К ИНСУЛИНУ
Согласно рекомендациям, метформин не имеет влияния на течение НАЖБП (уровень доказательности А), а пиогли-тазон можно применять для лечения НАЖБП (уровень доказательности В). Тиазолидиндионы (пиоглитазон и розигли-тазон) являются агонистами пролифераторактивируемых пероксисомальных рецепторов типа g (PPARg) и влияют на инсулинорезистентность скелетных мышц, жировой ткани и печени путем повышения уровней адипонектина и окисления жирных кислот, а также снижения синтеза жирных кислот. В рандомизированном исследовании Sanyal и соавт. (2004) пиоглитазон в комбинации с витамином Е достоверно уменьшал стеатоз, баллонирующий некроз и перицеллю-лярный фиброз по сравнению с монотерапией витамином Е [21]. В исследовании Belfort и соавт. (2006) лечение пио-глитазоном на фоне гипокалорийной диеты привело к значительному улучшению биохимических маркеров и гистологии печени по сравнению с плацебо на фоне диеты [3]. В недавно завершившемся исследовании FLIRT розигли-тазон достоверно улучшал биохимические маркеры и уменьшал стеатоз [20].
Таким образом, препараты, которые не являются традиционными для лечения НАЖБП при сочетании его с МС, могут использоваться при лечении пациентов для предупреждения дальнейшего прогрессирования фиброза печени.
#
Полный список литературы вы можете запросить в редакции.
