CC BY
27
Диагностика и лечение железодефицитной анемии у пациентов с хронической болезнью почек
Чиж К.А.
Белорусский государственный медицинский университет, Минск
Chyzh K.A.
Belarusian State Medical University, Minsk
Diagnosis and treatment of iron-deficiency anemia in patients with chronic kidney disease
Резюме. Течение хронической болезни почек (ХБП), встречающейся не менее чем у 10% населения, часто осложняется развитием железодефицитной анемии. При этом наблюдается как абсолютный, так и функциональный дефицит железа. Абсолютный дефицит характеризуется отсутствием запасов железа в организме или их существенным снижением, тогда как при функциональном сохраняются достаточные запасы железа, однако его доступность для клеток-предшественников эритроидного ростка ограничена в связи с повышенным уровнем гепсидина. Анемия при ХБП ассоциируется с увеличением риска развития осложнений и смертности. Летальность при этом возрастает по мере нарастания степени тяжести анемии. В связи с этим всем пациентам с ХБП следует проводить скрининг на наличие анемии. Критерии, используемые для определения дефицита железа при ХБП, отличаются от таковых у лиц, имеющих нормальное функциональное состояние почек. Среди больных ХБП абсолютный дефицит железа определяется при выявлении показателя насыщения трансферрина железом (НТЖ) <20% и концентрации ферритина в сыворотке крови < 100 нг/мл на додиализных стадиях и находящихся на лечении перитонеальным диализом или <200 нг/мл у лиц, находящихся на гемодиализе. Функциональный дефицит железа (железо-ограниченный эритропоэз) характеризуется НТЖ. <20% и повышенным уровнем ферритина. Назначение препаратов железа рекомендуется всем пациентам с ХБП, имеющим анемию. Согласно современным руководствам, рекомендуется внутривенное введение препаратов железа для лиц с ХБП, находящихся на лечении гемодиализом (стадия 5Д), а для пациентов на додиализных стадиях (стадии 3-5) железо можно назначать внутривенно или внутрь.
Ключевые слова: железодефицитная анемия, хроническая болезнь почек, гепсидин, эритропоэтин, эритропоэз.
Медицинские новости. — 2022. — №4. — С. 31—36. Summary. The course of chronic kidney disease (CKD), which occurs in at least 10% of the population, is often complicated by the development of iron-deficiency anemia. CKD patients suffer from both absolute and functional iron deficiency. Absolute iron deficiency is defined by severely reduced or absent iron stores, while functional iron deficiency is defined by adequate iron stores but insufficient iron availability for incorporation into erythroid precursors. This is due to increased levels of hepcidin. Anemia in CKD is associated with an increased risk of morbidity and mortality The association between anemia and mortality may be related to the severity of anemia. All CKD patients should be screened for anemia during the initial evaluation for CKD. Criteria used to define iron deficiency are different among CKD compared to normal renal function. Among CKD patients, absolute iron deficiency is defined when the transferrin saturation (TSAT) is <20% and the serum ferritin concentration is < 100 ng/mL among predialysis and peritoneal dialysis patients or <200 ng/mL among hemodialysis patients. Functional iron deficiency, also known as iron-restricted erythropoiesis, is characterized by TSAT<20% and elevated ferritin levels. Iron supplementation is recommended for all CKD patients with anemia. There is general agreement according to guidelines that intravenous iron supplementation is the preferred method for CKD patients on dialysis (CKD stage 5D) and either intravenous or oral iron is recommended for nondialysis patients with CKD (CKD stages 3-5). Keywords: iron-deficiency anemia, chronic kidney disease, hepcidin, erythropoietin, erythropoiesis.
Meditsinskie novosti. - 2022. - N4. - P. 31-36.
Начиная с описания в XIX веке Робертом Кристисоном и Ричардом Брайтом, анемия остается у пациентов с заболеваниями почек серьезным, хотя и курабельным, осложнением. Ее распространенность зависит от методики определения и существенно возрастает на поздних стадиях хронической болезни почек (ХБП) [1]. Наиболее частой причиной анемии при ХБП является дефицит эритропоэтина, который более выражен у пациентов с сахарным диабетом [2]. Патогенез железодефицитной анемии при ХБП
Система эритропоэза поддерживает постоянство эритроцитов в крови с целью адекватной доставки кислорода тканям организма. Баланс достигается за счет замещения потерь эритроцитов вследствие их старения и незначительных
кровопотерь. Давно известна способность гипоксии стимулировать выработку новых эритроцитов. Гипоксия может вызываться хроническими заболеваниями легких, снижением перфузии тканей или проживанием в условиях высокогорья. Поиск циркулирующего в крови фактора, регулирующего эритропоэтический ответ, привел к открытию эритропоэтина и клонированию в 1985 году его гена. Вскоре после этого был идентифицирован механизм клеточного реагирования на гипоксию и определена центральная роль транскрипционного фактора, индуцируемого гипоксией (гипоксия-ин-дуцируемый фактор 1 (hypoxia inducible factor-1 - HIF-1)).
Доступность кислорода в тканях постоянно определяется на клеточном уровне. При обнаружении гипоксии сра-
батывает многогранный ответ. Важным компонентом ответа является повышение выработки гликопротеинового гормона -эритропоэтина. Эта молекула массой 30,4 кДа является ключевой для образования эритроцитов у млекопитающих. Эритропоэтин действует как настоящий гормон, поскольку вырабатывается почками, циркулирует в кровяном русле и оказывает воздействие на тканевые рецепторы всего организма, особенно в костном мозге. Он связывается с рецепторами на поверхности клеток костного мозга, стимулируя эритропоэз.
Эффективный эритропоэз зависит от достаточного количества в крови не только эритропоэтина, но и железа. Дефицит железа часто встречается у пациентов с ХБП, составляя более 50% на поздних стадиях, особенно у лиц, находящихся
на почечно-заместительнои терапии (гемодиализ, перитонеальный диализ).
Железо представляет собой жизненно важный элемент в метаболизме человека. Благодаря своей уникальной способности действовать как в качестве донора (в двухвалентном состоянии), так и акцептора электронов (в трехвалентном), железо играет важную роль в клеточном дыхании, а также в транспортировке и хранении кислорода. Однако из-за способности принимать и передавать электроны железо может вызывать тяжелый оксидативный стресс и повреждение тканей [3]. Поскольку железо играет важную роль в энергетическом обмене и способно оказывать повреждающее действие, его абсорбция, перенос и метаболизм подвергаются в организме строгому регулированию. Контроль содержания железа в связи с незначительной способностью организма к его секреции осуществляется в основном путем регулирования всасывания [4]. Также железо рециркулирует в организме, поскольку стареющие эритроциты фагоцитируются макрофагами ретикулоэндотелиальной системы, а содержащееся в них железо расходуется при необходимости на кроветворение либо запасается для дальнейшего использования.
Регуляция метаболизма железа опосредуется главным образом гепсидином, небольшим пептидным гормоном, состоящим из 25 аминокислот, который синтезируется и секретируется печенью [5]. Гепсидин подавляет транспорт железа, связываясь с транспортером ферропортином, расположенным на базальной мембране энтероцитов, ретикулоэндотелиальных клеток и гепатоцитов. Связывание гепси-дина вызывает интернализацию ферро-портина из плазматической мембраны в клетку и его разрушение [6]. В результате в присутствии гепсидина железо не всасывается и не возвращается в кровоток из ретикулоэндотелиальных клеток, а его концентрация в крови снижается. Уровни гепсидина контролируются множеством стимулов, включая запасы железа [7], гипоксию [8, 9], воспаление [10] и эритропоэз [11]. Поскольку гепсидин представляет собой небольшой гормональный пептид, он фильтруется и разрушается почками. Его уровень при ХБП повышается и отрицательно коррелирует с показателем скорости клубочковой фильтрации (СКФ) [12, 13]. Патогенетическими механизмами этого служат снижение почечного клиренса гепсидина, повышенные концентрации провоспалительных цитокинов в крови,
а также сниженные уровни эритропоэтина [14-16].
Концентрация гепсидина повышается в ответ на увеличение запасов железа в организме и снижается при наличии его дефицита. Другой важной причиной повышения концентрации гепсидина является воспаление, при котором ограничивается доступность железа для микроорганизмов во время инфекции. У пациентов с ХБП это часто связано с дезадаптивным ответом. Скрытое воспаление увеличивает концентрацию гепсидина и блокирует железо, доступное для эритропоэза. Иногда это можно распознать по довольно частому обнаружению у гемодиализных пациентов пониженного показателя насыщения транс-феррина железа (НТЖ), происходящего в то же время, когда концентрация фер-ритина в сыворотке резко увеличивается (повышенные запасы железа). Частое наличие воспаления при ХБП вследствие эффектов гепсидина ведет к ограниченному эритропоэзу. При этом не исключается также истинный дефицит железа [17, 18].
Абсолютный дефицит железа у пациентов с ХБП может являться следствием повышенной кровопотери во время процедуры гемодиализа [19], частых флеботомий и скопления крови в диализных системах [20]. Высокая скорость потери железа (1-3 г в год) также может быть связана с желудочно-кишечным кровотечением в результате сочетания гастрита и дисфункции тромбоцитов [21 ], что наблюдается при ХБП как на додиализных стадиях, так и при диализотерапии [22]. Свой вклад вносят сниженное всасывание железа в желудочно-кишечном тракте и недоедание.
Таким образом, различают 2 формы дефицита железа: абсолютный (истинный) и функциональный. Абсолютный дефицит железа определяется резким снижением или отсутствием запасов железа в костном мозге, печени и селезенке; функциональный - нормальными или увеличенными общими запасами железа в организме, которые недоступны для клеток-предшественников эритроид-ного ростка [23]. Функциональный дефицит железа в основном связан с повышенным уровнем гепсидина, который снижает способность рекрутировать запасы железа из ретикулоэндотелиальных клеток и гепатоцитов для эритропоэза.
Итак, к причинам дефицита железа относят скрытую кровопотерю, инфекцию, системные воспалительные заболевания, хирургические процедуры, венепункцию, нарушение абсорбции, вы-
званное повышенными концентрациями гепсидина, и скопление крови в системе при проведении сеанса гемодиализа. При сочетании этих факторов пациенты, находящиеся на гемодиализе, могут терять за год более 2000 мг железа. Величина потери железа на додиализных стадиях ХБП остается неясной.
У пациентов с ХБП наблюдается относительный дефицит продукции эри-тропоэтина - основная причина развития анемии. Другими факторами, способствующими этому, являются дефицит железа, кровопотеря, воспаление, гемолиз и дефицит питательных веществ. Однако основную роль играет дефицит эритропоэтина, что доказывает стойкое повышение концентраций гемоглобина после лечения рекомбинантным эритро-поэтином человека (рчЭПО). По мере прогрессирования почечной недостаточности дефицит эритропоэтина становится все более выраженным, и снижение концентрации в сыворотке крови происходит параллельно потере азотовыделительной функции почек. Помимо снижения продукции эритроцитов, у пациентов с ХБП может также наблюдаться уменьшение продолжительности жизни эритроцитов. Причина остается не до конца понятной, однако одним из факторов, способствующих этому, является кровопотеря в результате процедуры гемодиализа [24].
Клинические проявления железо-дефицитной анемии при ХБП
Анемия приводит к снижению доставки кислорода к органам и тканям организма, сопровождаясь такими неспецифичными симптомами, как усталость, одышка, бессонница, головные боли, снижение остроты зрения и т.д. При этом существенно ухудшается качество жизни, особенно у лиц, получающих диа-лизотерапию, связанное с имеющимися сопутствующими заболеваниями и/или самой процедурой диализа [25, 26]. До появления лечения рчЭПО среди пациентов, получавших диализ, часто наблюдалась достаточно выраженная анемия с уровнями гемоглобина в пределах 60-90 г/л [27]. Нефрологи, лечившие в то время больных с тяжелой анемией, отмечали у них значительное ухудшение качества жизни. Однако исследований влияния анемии на характер течения ХБП проводилось крайне мало.
Предполагается, что высокая частота сердечно-сосудистых осложнений и анемии среди умерших свидетельствует о роли анемии в прогрессировании заболеваний сердечно-сосудистой системы и
увеличении риска смертельных исходов. Вместе с тем анемия может являться лишь маркером тяжести ХБП [28]. Исследования неизменно демонстрируют тесную связь между более низкими концентрациями гемоглобина у диализных пациентов и повышенным риском летального исхода. Однако работы, связанные с применением рчЭПО, не смогли доказать связь нормализации уровня гемоглобина с улучшением выживаемости. Более того, повышение гемоглобина выше 130 г/л коррелировало с повышенным риском смертности и развития сердечно-сосудистых осложнений. Этот факт оставляет нерешенным вопрос о причинно-следственной связи анемии с повышенным риском смертности [29, 30].
У пациентов с ХБП часто наблюдаются осложнения со стороны сердечно-сосудистой системы. Вероятно, анемия, увеличивая работу сердца и снижая доставку кислорода к тканям, способствует повреждению сердечной мышцы. Наиболее тесная взаимосвязь между анемией и сердечной патологией проявляется гипертрофией левого желудочка (ГЛЖ), которая встречается у диализных пациентов в 73,9% случаев. Этот факт является важным, поскольку ГЛЖ напрямую и независимо связана с повышенным риском смертности. Кроме того, гипертрофированный левый желудочек функционально чувствителен к изменениям объема крови, приводя к повышенному риску у диализных пациентов как отека легких, так и гипотензии во время сеанса гемодиализа в зависимости от водного статуса.
Вопрос о влиянии анемии на прогрес-сирование заболевания почек в связи с гипоксией почечной ткани, а также положительных эффектах рчЭПО в качестве ренопротективного средства, остается дискутабельным. Проводившиеся многочисленные исследования (RENAAL, TREAT и др.) не дают однозначного ответа. Поэтому вопрос, ускоряет ли анемия снижение функции почек или просто становится более частой с ухудшением функционального состояния почек, пока остается нерешенным.
Диагностика железодефицитной анемии при ХБП
Всемирная организация здравоохранения (ВОЗ) определяет анемию как снижение концентрации гемоглобина менее 120 г/л у женщин и менее 130 г/л у мужчин. Ряд исследователей считают, что нефролог должен активно подключаться к лечению пациента с ХБП, не нуждающегося в почечно-за-
местительной терапии, при снижении концентрации гемоглобина ниже 120 г/л. Диагноз анемии не предполагает обязательного лечения рчЭПО, а требует динамического наблюдения с постоянным мониторированием анализов крови [31].
Первоначальная оценка анемии при ХБП включает целенаправленное клиническое обследование. Хотя в развитии анемии относительный дефицит эри-тропоэтина обычно является наиболее важным элементом, следует учитывать и другие факторы. Необходимо провести целенаправленный сбор анамнеза, физикальное обследование и анализ лабораторных данных:
- биохимический анализ крови;
- полный подсчет кровяных телец (включая индексы эритроцитов);
- подсчет ретикулоцитов;
- ферритин в сыворотке крови;
- коэффициент НТЖ;
- фолиевая кислота;
- витамин В12.
Цель аналогична оценке анемии у пациентов без заболевания почек: широкий поиск признаков снижения продукции эритроцитов, гемолиза, секвестрации и кровотечения. У больных ХБП особое внимание следует уделять тестам на дефицит железа и скрытую кровопотерю, поскольку они часто встречаются в этой популяции [32].
Анализ крови должен включать полный подсчет кровяных телец с индексами эритроцитов. Аномальное количество лейкоцитов или тромбоцитов возможно указывает на более серьезное поражение костного мозга. Микро- или макроцитоз эритроцитов может свидетельствовать о наличии других факторов, помимо дефицита эритропоэтина, способствующих развитию анемии. Подсчет ретикулоцитов позволяет лучше понять адекватность реакции костного мозга на анемию. Единственный тест, который не рекомендуется проводить при оценке анемии, - измерение сывороточного эритропоэтина. Поскольку его дефицит относительный, результаты тестов редко помогают в оценке или последующем лечении.
Из-за частоты дефицита железа в этой популяции показатели сывороточного железа следует оценивать у всех пациентов с ХБП и анемией. Наиболее часто используемыми тестами являются определение ферритина в сыворотке крови и НТЖ. Первый отражает, главным образом, запасы железа в организме. У пациентов с ХБП концентрация ферри-
тина в сыворотке крови часто повышается независимо от статуса железа в связи с наличием воспаления, что требует более целостного подхода к диагностике. НТЖ служит для измерения количества железа, циркулирующего в кровотоке. Общее количество железа в плазме крови, связанное с трансферрином, колеблется от 2 до 4 мг тогда как суточная потребность в железе в костном мозге намного выше, что требует быстрого поступления железа из тканевых хранилищ в костный мозг [33].
В общей популяции концентрация ферритина в сыворотке крови ниже 30 нг/мл или НТЖ менее 15% указывает на явный дефицит железа. Однако оба этих теста, как правило, неточны для диагностики дефицита железа у пациентов с ХБП. Результаты обоих тестов отражают не только метаболизм железа, но и другие факторы, ограничивающие возможности измерения.
Функциональный дефицит железа может быть связан с введением средств, стимулирующих эритропоэз (ССЭ). В этой ситуации общие запасы железа в организме достаточны, однако его высвобождение в кровоток не является достаточно быстрым для поддержания повышенной скорости эритропоэза, вызванной ССЭ. Кроме того, при ХБП часто присутствует сопутствующая анемия хронического заболевания, связанная с основным воспалительным состоянием [34] и частично опосредованная гепсидином, уровни которого повышены при ХБП. Таким образом, бывает трудно определить, связан ли функциональный дефицит железа с применением ССЭ или с анемией хронического заболевания, сопровождающейся «воспалительным блоком» доступного железа.
При первичном осмотре следует обследовать на наличие анемии всех пациентов с ХБП, особенно при СКФ ниже 60 мл/мин/1,73 м2. Согласно Рекомендациям инициативной группы по Улучшению Глобальных Исходов Заболеваний Почек - KDIGO (Kidney Disease: Improving Global Outcomes), критерии анемии соответствуют определению, принятому ВОЗ [35,36]. Эксперты ERBP (European Renal Best Practice - Европейская наилучшая клиническая практика при заболеваниях почек) предложили адаптировать эти пороговые значения для европейского населения [37], рекомендуя выставлять диагноз анемии при концентрации гемоглобина ниже 135 г/л для мужчин и ниже 120 г/л для женщин.
Для определения дефицита железа обычно используется измерение следующих параметров: сывороточного железа, общей железосвязывающей способности, ферритина и НТЖ (НТЖ = плазменное железо, деленное на общую железосвязывающую способность х100).
Лабораторные критерии, используемые для определения дефицита железа и показаний к лечению, при ХБП отличаются от таковых у лиц с нормальной функцией почек [38]. При ХБП абсолютный дефицит железа может иметь место, когда НТЖ составляет <20%, а концентрация ферритина в сыворотке - <100 нг/ мл у пациентов на додиализных стадиях и получающих лечение с помощью перитонеального диализа или <200 нг/ мл у лиц, находящихся на гемодиализе. Для сравнения: при нормальной функции почек железодефицитная анемия обычно определяется как концентрация ферри-тина в сыворотке <30 нг/мл.
Функциональный дефицит железа как вследствие применения ССЭ, так и анемии хронического заболевания, обычно характеризуется НТЖ <20% и повышенным уровнем ферритина (до 800 нг/мл).
Согласно рекомендациям ^ЮО, регулярное тестирование на анемию не рекомендуется. Концентрацию гемоглобина следует измерять только по клиническим показаниям или не реже одного раза в год при ХБП 3-й стадии, два раза в год в случаях ХБП 4-5-й стадии или каждые 3 месяца при ХБП стадии 5Д (диализ). Особых рекомендаций для пациентов с трансплантированной почкой не существует.
Лечение железодефицитной анемии на додиализных стадиях ХБП
Препараты железа можно назначать внутрь или внутривенно. Лекарственные средства, содержащие железо, для приема внутрь дешевле и удобнее. Однако внутривенное введение позволяет быстро и с хорошей переносимостью доставлять в организм его большие дозы [39].
и рабочая группа по анемии ERBP [40] рекомендуют прием препаратов железа при ХБП с анемией, связанной с абсолютным или функциональным дефицитом железа. Хотя пороговые уровни ферритина и НТЖ для начала заместительной терапии железа в этих рекомендациях различаются, существует общее согласие о его внутривенном введении у диализных пациентов (ХБП стадия 5Д) и о внутривенном или перо-
ральном назначении на додиализных стадиях (ХБП стадии 3-5) [41, 42].
В соответствии с рекомендациями KDIGO для пациентов с ХБП и анемией, не получающих препараты железа или ССЭ, предлагается пробное введение железа внутривенно (или, альтернативно, прием внутрь сроком от 1 до 3 месяцев у лиц на додиализных стадиях). Это касается лиц, не получающих лечение ССЭ (для предотвращения переливания крови, улучшения симптомов, связанных с анемией, и после исключения активной инфекции), с НТЖ <30% и уровнем ферритина <500 нг/мл. Пациентам, получающим ССЭ, которым не назначены препараты железа и требуется повышение концентрации гемоглобина или снижение дозы ССЭ, рекомендуется пробное введение железа внутривенно (или, альтернативно, прием внутрь сроком от 1 до 3 месяцев у лиц на додиа-лизных стадиях), при НТЖ <30% и уровне ферритина <500 нг/мл (2C).
Согласно заключению группы ERBP по изучению анемии для европейской популяции, страдающей ХБП с наличием анемии и не получающей терапию препаратами железа или ССЭ, показано лечение препаратом железа. При хорошей переносимости препарат железа для приема внутрь должен быть средством выбора у лиц на додиализных стадиях ХБП (особенно на 2-3-й стадиях) и у пациентов, получающих перитонеальный диализ. При плохой переносимости следует немедленно перейти на внутривенное введение лекарственного средства. Показанием к этому является абсолютный дефицит железа (НТЖ <20% и сывороточный ферритин <100 нг/мл) или необходимость повышения концентрации гемоглобина без начала лечения ССЭ при НТЖ <25% и уровне ферритина <200 нг/мл на додиализных стадиях ХБП и уровне ферритина <300 нг/мл у лиц на гемодиализе. Не следует намеренно превышать уровни НТЖ в 30% и сывороточного ферритина - 500 нг/мл.
В рекомендациях NICE предлагается назначать препараты железа внутрь лицам, не получающим ССЭ, и назначать железо внутривенно тем, кто не переносит пероральную терапию или не достигает целевых показателей гемоглобина в течение 3 месяцев [43].
Лечение железодефицитной анемии у лиц, находящихся на диализотерапии
Пациенты, находящиеся на гемодиализе, особенно подвержены железо-дефицитной анемии в связи с потерей
крови в диализных системах (до 2 г железа в год) [44, 45].
В отличие от ХБП 3-5-й стадий, при которых клинические рекомендации KDIGO допускают лечение перо-ральными препаратами железа, для гемодиализных пациентов однозначно рекомендовано лечение анемии путем введения препаратов железа в вену. Эта рекомендация, принятая KDOQI, NICE и EBRP основана на результатах нескольких РКИ и мета-анализе с участием лиц, находящихся на гемодиализе, у которых большее увеличение гемоглобина достигнуто при внутривенном введении железа по сравнению с его приемом внутрь, независимо от лечения ССЭ. Дополнительным фактором является наличие удобного венозного доступа для внутривенных инфузий железа.
Данных о пациентах, получающих перитонеальный диализ, недостаточно, с чем и связано отсутствие четких рекомендаций для этой группы. KDIGO и EBRP предлагают начальное лечение с применения препаратов железа внутрь.
Рекомендуется начальная ударная доза - 1000 мг внутривенного железа (с повторением ударных доз до повышения уровня гемоглобина) с последующим поддерживающим лечением в виде меньших доз регулярно вводимых внутривенных препаратов железа.
При уровне ферритина выше 500800 нг/мл безопасность дальнейшего лечения препаратами железа остается предметом дискуссий в связи с отсутствием надежных данных. Текущие руководства KDIGO рекомендуют не вводить дополнительно железо внутривенно при постоянном уровне ферритина более 500 нг/мл.
Препараты железа для приема внутрь
Сегодня в распоряжении практического врача имеется широкий спектр лекарственных средств, содержащих железо, как для приема внутрь, так и для внутривенного введения. Железо содержится в них в виде двух- или трехвалентной формы. При приеме пероральных препаратов двухвалентного железа часто отмечаются диспепсические расстройства и абдоминальные боли, поскольку прием пищи затрудняет их всасывание в желудочно-кишечном тракте и, следовательно, они назначаются натощак. Вместе с тем лекарственные средства, содержащие трехвалентное железо, например, гидроксид полимальтозат железа, практически не обладают указанными
| Сравнение частоты побочных эффектов при применении разных препаратов железа [46]
неблагоприятными эффектами и могут назначаться во время еды. Парентеральное назначение препаратов железа позволяет быстро доставить их к месту назначения - в костный мозг. К препаратам железа для внутривенного введения относят декстран, глюконат, сахарат и карбоксимальтозат железа. Сахарат и карбоксимальтозат железа сходны по структуре с ферритином, что позволяет им быстро достигать места назначения; они стабильны и не выделяются почками.
В лечении железодефицитной анемии при ХБП преимущество применения парентеральных средств, содержащих железо, над пероральными препаратами сегодня не подвергается сомнению. Однако при определенных обстоятельствах (отсутствие сосудистого доступа, аллергические реакции, флебиты и т.д.) обойтись без пероральных форм не представляется возможным. Кроме того, в ряде исследований показано, что подавляющее число пациентов на додиализных стадиях ХБП предпочитают прием препаратов железа внутрь.
Достоинствами лекарственных средств, содержащих железо, предназначенных для приема внутрь, являются:
- возможность использования различных лекарственных форм (таблетки, сироп, капли);
- возможность амбулаторного приема;
- приемлемая стоимость;
- достижение результата в повышении уровня гемоглобина лишь на 2-4 дня позже, чем при парентеральном введении.
Вместе с тем также хорошо известны и недостатки пероральных препаратов железа:
- относительно часто развивающиеся диспепсические расстройства, боли в животе;
- зависимость всасывания железа в желудочно-кишечном тракте от приема пищи, других лекарственных средств;
- трудности дозирования для некоторых жидких форм;
- токсические явления, появление неприятного вкуса, окрашивание зубов, развитие гемохроматоза и т.д. для ряда препаратов, содержащих различные соли железа.
Препараты железа для внутривенного введения обладают рядом преимуществ. При их применении имеется возможность быстрой коррекции желе-зодефицитного состояния, преодоления функционального дефицита, в том числе при использовании рчЭПО. Они высокоэффективны при нарушении всасывания железа из желудочно-кишечного тракта. Наконец, их гораздо удобнее использовать во время процедуры гемодиализа (имеется сосудистый доступ).
К недостаткам внутривенного железа относятся их высокая стоимость, необходимость обеспечения венозного доступа, вероятность потенцирования системного воспаления и оксидатив-ного стресса.
Лекарственные средства, содержащие железо, для приема внутрь отличаются большой разнородностью и широким спектром побочных эффектов. Важное значение имеет состав лекарственных средств. Например, солевые препараты железа (сульфат, хлорид, фу-марат и др.) взаимодействуют с другими лекарственными средствами и пищей. При их длительном приеме возможна передозировка и отравление вследствие неконтролируемого организмом всасывания. Они могут обладать выраженным металлическим привкусом, окрашивать зубную эмаль и десны. В связи с этим
у пациентов часто (до 30-35%) наблюдается низкая комплаентность.
На этом фоне выделяется гидрокси-полимальтозный комплекс в сочетании с трехвалентным железом ^е(Ш)-ГПК), который наряду с высокой эффективностью обладает прекрасной безопасностью, низкой токсичностью, хорошей переносимостью (существенно меньшим количеством побочных эффектов со стороны желудочно-кишечного тракта). У Fe(Ш)-ГПК отмечается активное контролируемое всасывание, отсутствие взаимодействия с пищей, отсутствие данных по потенцированию оксидативного стресса, потемнению зубной эмали и десен. Всасывание железа из этого комплекса подобно всасыванию гемового пищевого железа. Лучшая переносимость и безопасность препаратов на основе железа Fe(III)-ГПК отмечена в ряде исследований. Например, в мета-анализе, изучавшем 6 сравнительных рандомизированных исследований, где на 557 пациентах изучалась безопасность и переносимость сульфата железа и Fe(III)-ГПК, показано превосходство последнего (доказательность 2-1 В). Процент возникновения некоторых побочных явлений представлен на рисунке.
Таким образом, препараты железа для лечения и профилактики железоде-фицитной анемии делятся на две группы. К первой относятся солевые препараты железа: сульфаты, фумараты, глюконаты. Препараты другой группы представляют собой гидроксид-полимальтозный комплекс с трехвалентным железом (Феррум Лек и др.).
Препараты полимальтозного комплекса имеют ряд преимуществ перед солевыми. Так, солевые препараты железа надо принимать не разжевывая, за 1-1,5 часа перед едой, натощак, поскольку соли железа связываются компонентами пищи: белками, кальцием, жирами, пектинами. При таком приеме могут возникать побочные эффекты: понос, тошнота, боли в эпигастральной области, вздутие живота, металлический привкус во рту, головная боль, изредка - подъем температуры тела. Это обусловлено тем, что ионы железа могут индуцировать воспаление слизистой оболочки желудочно-кишечного тракта, вызывать ускоренный транзит и таким образом снижать всасывание. Для некоторых пациентов проблемой становятся запоры, так как железо связывает сероводород, являющийся физиологическим стимулятором перистальтики. Препараты полимальтозного комплекса
не связываются компонентами пищи, их можно принимать во время, после еды, независимо от приема пищи.
В Республике Беларусь FeOlO-ГПК для лечения железодефицитной анемии в виде перорального средства зарегистрирован под названием Феррум Лек, который выпускается в виде сиропа и в табле-тированной форме. Полинуклеарные молекулы гидроксида железа (III) окружены нековалентно связанными с ними молекулами полимальтозы, что в целом составляет комплекс с молекулярной массой приблизительно 50 кДа. Структура комплекса подобна строению феррити-на - естественного железозапасающего протеина, содержащегося в организме. Благодаря этому сходству железо (III) из данного комплекса всасывается при помощи процесса активной абсорбции и используется для синтеза гемоглобина.
Феррум Лек выпускается также в ампулах для внутримышечного введения (комплексное соединение декстрана с гидроксидом железа (III)), представляя собой, по нашему мнению, переходную форму между препаратами для перо-рального применения и внутривенными лекарственными средствами). После внутримышечного введения часть гидроксида железа (III) запасается в виде ферритина, образующегося в митохондриях печени. Транспорт железа в плазме крови осуществляется с помощью бета-глобулина трансферрина. После парентерального введения комплексного соединения декстрана с гидроксидом железа (III) концентрация гемоглобина увеличивается быстрее, чем после приема внутрь солей железа (II), несмотря на то, что кинетика усвоения железа не зависит от метода его введения. Биологический период полувыведения комплексного соединения декстрана с гидроксидом железа (III) составляет 3-4 дня. Макромолекулярный комплекс захватывается ретикулоэндо-телиальной системой и распадается на компоненты - железо и декстран. Железо связывается с трансферрином и ферри-тином, а затем используется в костном мозге для синтеза гемоглобина. Декстран либо подвергается метаболизму, либо выводится. Применяется при лечении всех форм железодефицитных состояний, если пероральные препараты железа неэффективны и/или не переносятся пациентами.
Заключение
В лечении ХБП парентеральное (внутривенное) введение препаратов железа используется главным образом у лиц,
находящихся на лечении программным гемодиализом, а также в случае наличия противопоказаний (язва желудка и двенадцатиперстной кишки, резекция желудка по Бильрот-2, нарушение кишечного всасывания при энтеритах, энтероколитах, резекции обширных участков тонкого кишечника и др.) для приема внутрь лекарственных средств, содержащих железо, или их непереносимости; при необходимости быстрого достижения нормальных концентраций сывороточного железа. У большинства пациентов на ранних стадиях ХБП (2-3) при подготовке к диализотерапии, проведении перитонеального диализа при наличии железодефицитной анемии предпочтение отдается применению препаратов железа для приема внутрь. Среди этих средств высокой эффективностью и хорошей переносимостью отличается Fe(Ш)-ГПК (Феррум Лек), что позволяет шире использовать его у лиц, имеющих хроническую почечную патологию.
Л И Т Е Р А Т У Р А
1. Alagoz S., Dincer MT, Eren N., et al. // PLoS ONE. - 2020. - Vol.15, N4. - e0230980. https://doi. org/10.1371/joumal.pone.0230980
2. El-Achkar TM, Ohmit S.E., McCullough P.A., et al. // Kidney Int. - 2005. - Vol.67. - P.1483-1488.
3. Zager R.A. // Clin. J. Am. Soc. Nephrol. - 2006. -Suppl.1. - S24-31.
4. Hentze MW., Muckenthaler M.U., Galy B., Camaschella C. // Cell. - 2010. - Vol.142, N1. - P.24-38.
5. Nicolas G., Bennoun M., Devaux I., et al. // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. - 2001. - Vol.98, N15. -P.8780-8785.
6. Nemeth E., Tuttle M.S., Powelson J., et al. // Science. - 2004. - Vol.306, N5704. - P.2090-2093.
7. Mazur A., Feillet-Coudray C., Romier B., et al. // Metabolism. - 2003. - Vol.52, N10. - P.1229-1231.
8. Shah YM., Xie L. // Gastroenterol. - 2014. -Vol.146, N3. - P.630-642.
9. Silvestri L., Pagani A., Camaschella C. // Blood. -2008. - Vol.111, N2. - P.924-931.
10. Nemeth E., Valore E.V, Territo M., et al. // Blood. -2003. - Vol.101, N7. - P.2461-2463.
11. Nicolas G., Chauvet C., Viatte L., et al. // J. Clin. Invest. - 2002. - Vol.110, N7. - P.1037-1044.
12. Ashby D.R., Gale D.P., Busbridge M., et al. // Kidney Int. - 2009. - Vol.75, N9. - P.976-981.
13. Zaritsky J., Young B., Wang H.J., et al. // Clin. J. Am. Soc. Nephrol. - 2009. - Vol.4, N6. - P.1051-1056.
14. Babitt J.L., Lin HY // Am. J. Kidney Dis. - 2010. -Vol.55, N4. - P.726-741.
15. Kato A., Tsuji T., Luo J., et al. // Am. J. Nephrol. -2008. - Vol.28, N1. - P.115-121.
16. Van der Weerd N.C., Grooteman M.P., Bots M.L., et al. // PLoS One. - 2012. - Vol.7, N7. - e39783.
17. Ma J., Dou Y, Zhang H., et al. // Blood Purif. -2017. - Vol.43, N1-3. - P.200-205.
18. Ganz T // Blood. - 2003. - Vol.102, N3. - P.783-788.
19. Babitt J.L., Lin H.Y. // J. Am. Soc. Nephrol. -2012. - Vol.23, N10. - P.1631-1634.
20. Besarab A., Ayyoub F Anemia in renal disease. In: Schrier RW, editor. Diseases of the Kidney and Urinary Tract. - Philadelphia, 2007. - P.2406-2430.
21. Yang JY, Lee T.C., Montez-Rath M.E., et al. // J. Am. Soc. Nephrol. - 2012. - Vol.23, N3. - P.495-506.
22. Liang C.C., Wang S.M., Kuo H.L., et al. // Clin. J. Am. Soc. Nephrol. - 2014. - Vol.9, N8. - P.1354-1359.
23. Auerbach M., Adamson J.W. // Am. J. Hematol. -
2016. - Vol.91, N1. - P.31-38.
24. Sato Y, Mizuguchi T., Shigenaga S., et al. // Ther. Apher. Dial. - 2012. - Vol.16. - P.522-528.
25. Mathias S.D., Blum S.I., Sikirica V, et al. // J. Patient-Reported Outcomes. - 2020. - Vol.4. - P.64.
26. Shen Y, Wang J., Yuan J., et al. // BMC Nephrol. -2021. - Vol.22. - P.64.
27. Drüeke TB., Locatelli IF, Clyne N., et al. // N. Engl. J. Med. - 2006. - Vol.355, N20. - P.2071-2084.
28. Keith D.S., Nichols G.A., Gullion C.M., et al. // Arch. Intern. Med. - 2004. - Vol.164, N6. - P.659-663.
29. Elliott S., Tomita D., Endre Z. // BMC Nephrol. -
2017. - Vol.18, N1. - P.14.
30. Teehan G., Benz R.L. // Anemia. - 2011. -Vol.2011. - P.5-11. doi: 10.1155/2011/623673
31. Hazin M.A.A. // Rev. Assoc. Med. Bras. - 2020. -Vol.66, Suppl.1. - S55-S58.
32. Смирнова Л.А. // Мед. новости. - 2013. - №5. -C.16-20.
33. Stancu S., Stanciu A., Zugravu A., et al. // Am. J. Kidney. Dis. - 2010. - Vol.55, N4. -P.639-647.
34. Rambod M., Kovesdy C.P., Kalantar-Zadeh K. // Clin. J. Am. Soc. Nephrol. - 2008. - Vol.3, N6. -P.1691-1701.
35. World Health Organization technical report series No. 405: nutritional anemias - report of a WHO Scientific Group. - Geneva: WHO; 1968.
36. Kidney Disease: Improving Global Outcomes (KDIGO) Anemia Work Group - KDIGO clinical practice guideline for anemia in chronic kidney disease. Kidney Int Suppl. 2012. - Vol.2, N1. -P.279-335.
37. Locatelli IF, Bäräny P., Covic A., et al. // Nephrol. Dial. Transplant. - 2013. - Vol.28, N6. - P.1346-1359.
38. Cappellini M.D., Comin-Colet J., de Francisco A., et al. // Am. J. Hematol. - 2017. - Vol.92, N10. -P.1068-1078.
39. Tolkien Z., Stecher L., Mander A.P., et al. // PLoS One. - 2015. - Vol.10, N2. - e0117383.
40. KDOQI. KDOQI clinical practice guideline and clinical practice recommendations for anemia in chronic kidney disease: 2007 update of hemoglobin target // Am. J. Kidney. Dis. - 2007. - Vol.50, N3. -P.471-530.
41. Gafter-Gvili A., Schechter A., Rozen-Zvi B. // Acta Haematol. - 2019. - Vol.142. - P.44-50.
42. Wong M.MY, Tu C., Li Y, et al. // Clin. Kidney J. -2020. - Vol.13, N4. - P.613-624.
43. Ratcliffe L.E., Thomas W., Glen J., et al. // Am. J. Kidney Dis. - 2016. - Vol.67, N4. - P.548-558.
44. Sargent J.A., Acchiardo S.R. // Blood Purif. -2004. - Vol.22, N1. - P.112-123.
45. Schaefer R.M., Schaefer L. // Nephrol. Dial. Transplant. - 1998. - Vol.13 (90002 Suppl.2). -P.9-12.
46. Tobilli J.E., Brignoli R. // Arzneimittel-Forschung (Drug Res.). - 2007. - Vol.57, N6A. - P.431-438.
Статья подготовлена при поддержке компании Сандоз BY2112065132
Поступила 14.01.2022 г.
