CC BY
109
АНАЛИТИЧЕСКИЕ ОБЗОРЫ
Диагностика и лечение субклинической формы гипотиреоза у пожилых пациентов*
Дж.В. Хеннесси1, Р. Эспаиллат2
1 Отделение эндокринологии Гарвардской медицинской школы, Медицинский центр «Бет Израиль Диконесс», Бостон, Массачусетс, США
2 «AbbVie Inc.», Север Чикаго, штат Иллинойс, США
По разным оценкам, показатель распространенности субклинической формы гипотиреоза (СКГ) в общей популяции варьирует от 3 до 8%. С увеличением среднего возраста популяции в США и других странах ожидается возрастание общей заболеваемости СКГ. Хотя возрастные изменения функции щитовидной железы хорошо описаны, нормальный уровень тиреотропного гормона (ТТГ) имеет свои пределы значений, которые меняются с возрастом и обычно не применяются в диагностике дисфункций щитовидной железы у пожилых. Именно поэтому в настоящее время не принято использовать значение верхней границы нормы ТТГ для диагностики СКГ у лиц в возрасте 65 лет и старше, так как это приводит к гипердиагностике распространенности СКГ в данной популяции. В настоящей статье рассмотрены современные данные о влиянии СКГ на состояние сердечно-сосудистой системы и нервно-психической функции пожилых лиц. Несмотря на то что результаты некоторых исследований противоречат друг другу, очевидно, что последствия СКГ для пожилых и для более молодых могут различаться. Лечение СКГ пожилым необходимо назначать с учетом заместительной гормональной терапии и возможных клинических исходов. Хотя при тщательной диагностике лиц с персистирующей формой СКГ отмечается положительный эффект при назначении левотироксина (как обязательного), современные данные свидетельствуют о необходимости назначения левотироксина при уровне ТТГ >10 мМЕ/л, положительном результате на антитиреоидные антитела или наличии симптомов заболевания для предотвращения прогрессирования гипотиреоза, уменьшения сердечно-сосудистых осложнений и улучшения качества жизни. При назначении терапии необходим тщательный контроль уровня ТТГ.
J Am Geriatr Soc. 2015; Vol. 63: 1663-73.
doi: 10.1111/jgs.13532
Ключевые слова:
субклинический гипотиреоз, пожилые люди, диагностика, симптомы, заболеваемость, когнитивная функция, сердечнососудистые заболевания, лечение
левотироксином
Diagnosis and management of subclinical hypothyroidism in elderly adults: a review of the literature
J.V. Hennessey1, R. Espaillat2
1 Division of Endocrinology, Harvard Medical School, Beth Israel Deaconess Medical Center, Boston, Massachusetts, USA
2 AbbVie Inc., North Chicago, Illinois, USA
The estimated prevalence of subclinical hypothyroidism (SCH) in the general population is 3 to 8%. As the average age of the population in the United States and other countries continues to increase, the overall prevalence of SCH may also be expected to increase. Although age-related changes in thyroid function are well described, normal thyroid-stimulating hormone (TSH) reference limits, derived for age-specific populations, are not routinely used to identify thyroid dysfunction in elderly adults. Therefore, currently accepted values for the upper limit of normal of TSH may be inappropriate for diagnosing SCH in individuals aged 65 and older, resulting in potential overestimation of the prevalence of SCH in this population. This review discusses the current evidence of the effects of SCH on cardiovascular health and neuropsychiatric function in older adults. Although
Keywords:
subclinical hypothyroidism; elderly, diagnosis, symptoms, morbidity, cognitive function,
* Статья находится в открытом доступе при условии соблюдения авторского права, некоммерческого использования, которое разрешает ее использование и распространение на любом носителе.
АНАЛИТИЧЕСКИЕ ОБЗОРЫ
the results of some studies are conflicting, the overall evidence suggests that the consequences of SCH may be cardiovascular different for elderly adults than for younger populations. Treatment of SCH in older individuals requires special morbidity, consideration with regard to thyroid hormone replacement therapy and expected clinical outcomes. Although levothyroxine careful identification of individuals with persistent SCH who could benefit from levothyroxine treatment is therapy necessary, current evidence suggests that individuals with TSH levels greater than 10 mlU/L who test positive for antithyroid antibodies or are symptomatic may benefit from levothyroxine treatment to reduce the risk of progression to overt hypothyroidism, decrease the risk of adverse cardiovascular events, and improve their quality of life. After treatment is initiated, careful monitoring is essential.
Эпидемиология, возрастные факторы риска и предрасположенность
Уровень тиреотропного гормона (ТТГ) увеличивается с возрастом [1]; пока неясно, с чем это связано - с физиологическим старением организма или это признак нарушения функции щитовидной железы. Возможно, большая распространенность заболеваний и дисфункций щитовидной железы связана со старением организма, в результате которого происходит разрушение клеток вследствие оксидативного стресса и постоянного воздействия активных форм кислорода (перекиси водорода), необходимого для синтеза ти-реоидных гормонов [2]. Субклинический гипотиреоз (СКГ), диагностическим критерием которого считается повышение уровня ТТГ (>4,5 мМЕ/л) при нормальном уровне свободного тироксина (СТ4), чаще всего встречается в клинической практике [3]. Распространенность СКГ в общей популяции варьирует от 3,1 до 8,5%; вариабельность этого показателя связана с особенносями окружающей среды в районе определения и отличием значений верхней границы нормы ТТГ [4, 5]. СКГ связан со старением, зачастую он встречается у женщин; чаще болеют люди белой расы и американцы мексиканского происхождения по сравнению с темнокожими [1, 5]. С увеличением среднего возраста популяции в США и других странах ожидается возрастание общей заболеваемости СКГ (на основании увеличения ТТГ выше нормы). При СКГ отмечаются проявления недостаточности щитовидной железы легкой формы, которая в некоторых случаях переходит в развернутую клиническую картину гипотиреоза. Вот почему врачам необходимо вести тщательный контроль с учетом клинических особенностей у возрастных пациентов, принципов диагностики и показаний медикаментозного лечения. Врачам также следует быть настороженными в отношении таких рисков, как большая вероятность переломов, аритмий [6, 7], связанная с передозировкой препаратов во время лечения лиц с умеренно высокими значениями ТТГ.
Использование модифицированных норм определения ТТГ в зависимости от возраста усложняет диагностику и лечение нарушений функции щитовидной железы у пожилых. По данным III Национального руководства здоровья и питания [the National Health and Nutrition Examination Survey III (NHANES III)], среднее значение, медиана и 97,5-й перцентиль для ТТГ увеличиваются с возрастом. Значение 97,5-го перцентиля 5,9 мМЕ/л соответствовало возрастной группе от 70 до 79 лет, а 7,5 мМЕ/л - от 80 лет и старше [8]. Авторы предполагают, что использование современных
верхних границ нормы для ТТГ, рассчитанных на основании данных о населении США, всех возрастов, может привести к гипердиагностике СКГ у пожилых лиц. В табл. 1 представлены значения ТТГ по возрастам, согласно данным опубликованных исследований.
В отличие от большинства исследований, анализ популяции без заболеваний щитовидной железы (n=148 938) показал, что нет необходимости в возрастных нормах ТТГ [9]. Не отмечалось достоверной разницы (p=0,22) в 2,5-м пер-центиле в возрастных группах, хотя статистически значимое увеличение средних значений (p=0,02) и 97,5-го перцентиля (p<0,01) ТТГ отмечалось с возрастом. Несмотря на это, авторы делают вывод, что использование верхних границ возрастной нормы вместо стандартных 4,0 мМЕ/л незначительно повлияет на функцию щитовидной железы, классифицированную для возрастной категории от 55 до 85 лет; только от 0,1 до 2,0% случаев в каждой 5-летней группе будут неправильно определены. В отличие от 4,7% случаев, когда неверно верифицировали состояние пациентов в возрасте от 90 лет и старше [9].
Лонгитюдное исследование состояния здоровья сердечнососудистой системы [The Cardiovascular Health Study (CHS)], изучающее факторы риска сердечно-сосудистых заболеваний (в том числе функцию щитовидной железы) у лиц в возрасте 65 лет и старше, ведется с 1989 г. [10]. Все члены когорты - участники, оставшиеся в живых, первоначальной когорты лонгитюдного расширенного исследования [11]. Функция щитовидной железы была изучена у 533 основных участников когорты, средний возраст которых составил 85 лет и у которых отсутствовали признаки заболеваний щитовидной железы на момент последнего обследования [11]. Уровень ТТГ между базовым и последующим 13-летним периодом наблюдений вырос на 12%, уровень СТ4 повысился незначительно, а уровень трийодтиронина (Т3) снизился на 13% [11]. Перекрестный анализ по возрастам показал, что значение 97,5-го перцентиля ТТГ от 6,16 мМЕ/л участников в возрасте от 80 до 84 лет выросло до 6,41 мМЕ/л по достижении ими возраста от 85 до 89 лет и до 7,96 мМЕ/л тех же участников в возрасте от 90 лет и старше. Авторы сделали вывод, что увеличение уровня ТТГ с незначительным приростом СТ4 не является признаком заболеваемости щитовидной железы с возрастом, они рекомендуют назначать заместительную гормональную терапию при умеренном повышении уровня ТТГ [11].
Таким образом, результаты исследований показали, что возраст влияет на уровень ТТГ, а результаты других исследований предполагают, что следует учитывать возрастные
Таблица 1. Сравнение значений ТТГ, распределенных по возрасту в здоровые референсные популяции
Суркс и Халловелл Боукаи и соавт. Кахапола-Аракчкчиге Варинг и соавт. Бремнер и соавт.
( 2007) [8 ] (2011) [53] и соавт. (2012) [9] (2012) [11] (2012) [54]
.0 n ТТГ, мМЕ/л n ТТГ, мМЕ/л n ТТГ, мМЕ/л n ТТГ, мМЕ/л n ТТГ, мМЕ/л
с о |_ н о га о. СО о са медиана 97,5-й процентиль медиана 97,5-й процентиль медиана 97,5-й процентиль медиана 97,5-й процентиль медиана верхняя граница
60-64 _Q 0 СО ■н _Q 7 (О ■н _а СО 01 о X _Q 6 (О ■н _а 0 г- 13,610 1,72 4,24 44 т со 3 ,1 о 0 г- 4,
65-69 10,285 1,79 4,40
70-74 рТОО'Т ■а 6 г-■Н ■а 0 О) LO о X ■а ■Н ■а 0 (О LO 8,155 1,80 4,37 <в <0 CN «0 2 ,1 <в 8 CN 5,
75-79 6,192 1,84 4,72 и "со LO ,1 г-(О 2,
80-84 ею 00 (D 6 ею 0 О) ■н ею 9 о X ею 0 О) ■н ею 0 01 (0 4,715 1,82 4,81 (D 2 0 CN 2, 6 ■н 6,
85-89 2,478 1,84 5,00 175' 2,59' 6,41'
0 о Л1 1,224 1,91 5,64 "й г- '"й LO 2, СП 7,
Примечание. a - среднее значение + 2 среднеквадратических отклонения логарифмического преобразования концентраций сывороточного ТТГ;b - данные для пациентов в возрасте 60-69 лет;c - данные для пациентов в возрасте 60-70 лет; d - данные для пациентов в возрасте 70-79 лет;e - данные для пациентов в возрасте >70 лет;f - данные для пациентов в возрасте 75-79 лет;g - данные для пациентов в возрасте >80 лет;h - данные для пациентов в возрасте 80-84 лет;1 - данные для пациентов в возрасте 85-89 лет;' - данные для >90 лет; НС - не сообщается; ТТГ - тиреотропный гормон.
нормы для диагностики легкой степени недостаточности щитовидной железы. Ниже рассмотрены данные о потенциальном влиянии ТТГ на состояние сердечно-сосудистой системы и нервно-психической функции пожилых лиц.
Клинические проявления
Ишемическая болезнь сердца
Отдельные исследования
Результаты эпидемиологического исследования сердечнососудистых рисков у лиц с СКГ были противоречивыми (табл. 2). Корреляционная связь между СКГ и неблагоприятными сердечно-сосудистыми исходами установлена у женщин в возрасте 55 лет и выше с легкой степенью недостаточности функции щитовидной железы в когорте Роттердам; шансы зафиксированных случаев инфаркта миокарда (ИМ; по данным электрокардиограммы) и аортального кальци-ноза были в 2,3 и 1,7 раза выше [12]. При одновременном выявлении антитиреоидных антител и СКГ, что может свидетельствовать о возможном прогрессировании в более тяжелую форму гипотиреоза, шансы атеросклероза возрастают в 1,9 раза, а ИМ - в 3,1 раза, как и в эутиреоидной контрольной группе [12]. Взаимосвязь между СКГ и сердечно-сосудистыми заболеваниями (ССЗ) в последующем установлена в группе, которую составили 2856 японцев, переживших
атомные бомбардировки: их средний возраст был 58,5 года, а продолжительность наблюдения за ними в среднем составила 12,2 года [13]. СКГ установлен у 10,2% популяции, из них у 93,4% была легкая форма СК (уровень ТТГ <10 мМЕ/л). У мужчин с легкой формой СКГ суммарное отношение шансов (ОШ) составило 4,5 [95% доверительный интервал (ДИ) 1,6-12,8; р<0,01] для ишемической болезни сердца (ИБС) при контроле артериального давления, индекса массы тела, холестерина, курения, сахарного диабета и скорости осаждения эритроцитов СОЭ - (показатель хронического воспаления). У женщин с легкой формой СКГ отмечалось некоторое повышение (незначительное) риска развития ИБС (0Ш=1,7; 95% ДИ 0,5-6,1; р=0,70) [13]. Отмечается взаимосвязь между СКГ (ТТГ 5,0-19,96 мМЕ/л, нормальный уровень СТ4) и смертностью от ССЗ и по всем остальным причинам у тайваньских участников в возрасте 20 лет и старше (п=115 746), у 1,6% (п=1 841) из них подтвержден СКГ [14]. После 10 лет наблюдения анализ скорректированного коэффициента риска показал, что СКГ повышает риск смертности по любой из причин на 30% (а от ССЗ на 68%). Кроме того, не было сведений о том, получали ли лечение участники или в следствие их лечения настал смертельный исход. Анализ подгруппы, которую составили участники в возрасте от 65 лет и выше, показал, что самый высокий риск смертности от ССЗ и по всем остальным причинам был именно в этой группе [14].
Таблица 2. Исследование корреляции между субклинической формой гипотиреоза и состоянием сердечно-сосудистой системы
| Исследование | Участники |
автор, год описание исследования количество средний возраст, годы показатели функции щитовидной железы и критерии для исследования СКГ исходы комментарии
Отдельные исследования ишемической болезни сердца
Хак и соавт. Нидерландское 1055 68,9 ТТГ >4,0 мМЕ/л Риск развития инфаркта миокарда (ОШ = 2,3, 95%
(2000) [12] популяционное исследование женщин в период постменопаузы (п=124) Нормальные значения свободного тироксина (0,9-1,9 нг/дЛ) ДИ = 1,3-4,0) и аортального атеросклероза (ОШ = 1,7, 95% ДИ = 1,1-2,6) выше при СКГ, чем на фоне нормальной функции щитовидной железы. Риск развития инфаркта миокарда (ОШ = 3,1, 95% ДИ = 1,5-6,3) и аортального атеросклероза (ОШ = 1,9, 95% ДИ = 1,1-3,6) выше при СКГ, и антителах ктиреоидной пероксидазе чем на фоне нормальной функции щитовидной железы
Имаизуми Динамическое 2856ь 58,5 ТТГ >5-10 мМЕ/л СКГ статистически значимо связан с риском развития
и соавт. исследование (п=240) ТТГ ИБС (ОШ = 2,6, 95% ДИ = 1,2-5,6;
(2004) [13] выживших после ядерного взрыва в Японии >10 мМЕ/л (п=11) Нормальные значения свободного тироксина (0,8-2,5 нг/дл) р=0,02)с. Значительно более высокий риск развития ИБС у мужчин (ОШ = 4,5, 95% ДИ = 1,6-12,8; р<0,01) но не женщин (ОШ = 1,7, 95% ДИ = 0,5-6,1; р=0,70) с легкой степенью СКГ (ТТГ <10 мМЕ/л), что было выявлено в ходе проведения последующего врачебного наблюдения (среднее значение 12,2 года)с
Цен г и соавт. Тайванское 115 746 47,1 (СКГ) ТТГ 5,0-19,96 Риск летального исхода выше при СКГ при более чем Лечение СКГ,
(2012) [14] обсервационное и 42,9 мМЕ/л (п=1,841) 10-летнем периоде врачебного наблюдения; самый инициированное
исследование лиц (нормальная Нормальные высокий риск в возрасте >65. Смерть от всех причин. в период клинического
в возрасте функция значения свободного Суммарно: ОР = 1,30, 95% ДИ = 1,02-1,66, возраст наблюдения, не было
>20 лет щитовидной тироксина (57,9- >65: ОР = 1,53, 95% ДИ = 1,11-2,11 Смерть от ССЗ выявлено или
железы) >65 154,4 нмоль/дЛ) Суммарно: ОР = 1,68, 95% ДИ = 1,02-2,76, возраст не прошло
у 9798 >65: ОР = 2,02, 95% ДИ = 1,10-3,70 статистическую оценку
Асвольд Норвежское 25 313 56-63d ТТГ диапазон ТТГ 2,5-3,5 мМЕ/л: риск развития смерти от ИБС Стратификация
и соавт. обсервационное нормальных статистически значимо выше (ОР = 1,43, 95% проходила в пределах
(2008) [15] исследование лиц значений 0,5- ДИ = 1,06-1,92), чем при ТТГ 0,50-1,4 мМЕ/л каждого ТТГ диапазона
в возрасте 3,6 мМЕ/л ТТГ (нижняя граница нормы) ТТГ >3,6 мМЕ/л: невысокий нормальных значений:
>20 лет >3,6 мМЕ/л (п=1426) риск развития смерти от ИБС (женщины: ОР = 1,38, 95% ДИ = 0,88-2,17; мужчины: ОР = 1,15, 95% ДИ = 0,66-1,98), чем при низких значениях ТТГ, находящихся в границах нормы 0,50-1,4, 1,5-2,4, 2,5-3,5 мМЕ/л
ш
I
>
0
"О
1
о >
о
х
О ш О п
X
го х
О
СП <
х го
X
м О т
Исследование Участники
автор, год описание исследования количество средний возраст, годы показатели функции щитовидной железы и критерии для исследования СКГ исходы комментарии
Селмер и соавт. Датское 563 700 48,6 ТТГ>5,0 мМЕ/л Риск развития инфаркта миокарда (ОР = 1,13, 95%
(2014) [16] популяционное исследование пациентов в возрасте >18 лет, получающих первичную медицинскую помощь (м-11 560) свободный тироксин 9-22 пмоль/л Общий тироксин 60-140 ммоль/л ДИ = 1,01-1,27) выше при СКГ, чем на фоне нормальной функции щитовидной железы Риск развития смерти от всех причин (инцидентность ОР = 0,92, 95% ДИ = 0,87-0,97) ниже при СКГ
Парле и соавт. Исследование 1191 Медиана 69 ТТГ: диапазон Взаимосвязи между уровнем ТТГ >5 мМЕ/л и летальным Эффекты применения
(2001) [17] пациентов нормальных исходом (от всех причин или от болезни системы левотироксин в группе
в возрасте значений 0,5- кровообращения) уэ нормальной фикции щитовидной СКГ, после того как
>60 лет, полу- 5,0 мМЕ/л ТТГ железы (ТТГ 0,5-5,0 мМЕ/л) в последующем врачебном исходные параметры
чающие первич- >5 мМЕ/л (п=94) наблюдении (среднее значение 8,2 года) не были достигнуты
инскую помощь, (40%)
в Великобритании
(отдельные
случаи)
Разви и соавт. Ретроспективный 4735 Для ТТГ >5,01- Возраст >70 лет: отсутствовали статистически значимые Участников
(2012) [18] обзор результатов возрастного 10,0 мМЕ/л различия по числу событий ИБС, инсультов или летальных стратифицироваали
применения диапазона Нормальные исходов (от болезни системы кровообращения, ИБС в соответствии
левотироксина 40-69 лет - значения свободного либо от всех причин) между пациентами, пролеченными с возрастом
в группе 56 (п=3093) тироксина левотироксином, и пациентами, не принимавшими этот (40-69, >70)
пациентов с СКГ Для возраста (0,7-1,9 нг/дл) препарат. Возраст <70 лет: лечение левотироксином
(возраст >70-80 лет связано со сниженным риском развития ИБС и смерти
>40 лет). Данные (п=1642) (от болезни системы кровообращения, ИБС либо от всех
взяты из крупной причин)
базы данных
Великобритании
по оказанию
первичной
медицинской
помощи
К
(Л
X >
в
о
о
СО ]> > *
■< го О X
8 со
—I >
О >
<
TD
X
QJ
>
> >
XI X IT) =1 TD IT) TD CT Ш I О
ID >
X
n
о
О СП TD QJ Ш
0 ш
QJ
1 S Х Ш TD QJ X ID
| Исследование
автор, год описание
исследования
Кап пола Продольное
и coa вт. популяционное
(2006) [10] исследование
людей в возрасте
>65 лет (данные
когорты взяты
из исследования
состояния
сердечно-
сосудистой
системы)
Варинг и coa вт. Исследование
(2012) [11] состояния сердечно-
сосудистой системы
участников,
собранных
спустя 13-17 лет
(«звездная когорта»
из исследования
состояния сердечно-
сосудистой системы)
Хуланд и coa вт. Когорта из
(2013) [19] исследования
состояния сердечно-
сосудистой системы
3233
1677
4863 2633е
средним возраст, годы
72,7
85,3е
74,1 (СКГ) и 73,4
(нормальная функция щитовидной желез ы)Г|
показатели функции щитовидной железы и критерии для исследования СКГ
ТТГ 4,5-20 мМЕ/л (п=496) Нормальные значения свободного тироксина (0,7-1,7 нг/дл)
ТТГ 4,5-20 мМЕ/л (п=85)' Нормальные значения свободного тироксина (0,7-1,7 нг/дл)
ТТГ 4,5-20 мМЕ/л Нормальные значения свободного тироксина Устойчивый СКГ (п=206) (п=85) Транзиторный СКГ (п=129)
Отсутствовали различия между СКГ группой и группой с нормальной функцией щитовидной железы при фибрилляции предсердий, ИБС и случаев нарушения мозгового кровообращения либо смерти от всех причин в последующем врачебном наблюдени (среднее сначение 12,5 лет)
Postbaseline thyroid medication use factored в анализ данных
Отсутствие эффектов СКГ, ТТГ или уровней трийодтиронина на уровень смертности. Более высокий уровень свободного тироксина ассоциирован с более высоким риском летального исхода (ОР на каждый 1 нг/дЛ = 2,57, 95% ДИ = 1,32-5,02) Средний период наблюдения 5,1 лет
Отсутствие отличий в 10-летнем уровне заболеваемости ИБС, сердечной недостаточностью, или смертью по причине сердечно-сосудистой патологии при СКГ (персистирующей или транзиторной) уэ нормальной функции щитовидной железы
2 исследования функции щитовидной железы (2 года раздельно)
Персистирующая СКГ = СКГ в 2 исследованиях функции щитовидной железы. Транзиторная СКГ= СКГ в 1 исследовании функции щитовидной железы
| Исследование | Участники |
автор, год описание исследования количество средний возраст, годы показатели функции щитовидной железы и критерии для исследования СКГ исходы комментарии
Кап пола Когорта из 2843 74,5 ТТГ, диапазон Незначительная тенденция получения улучшенных Оценка уровня ТТГ
и соавт. исследования нормальных исходов (фибрилляция предсердий, ИБС, и свободного
(2014) [20] состояния значений: 0,45- сердечная недостаточность и смерть) с более тироксина в пределах
сердечно- 4,5 мМЕ/л высоким уэ более низким уровнем ТТГ в пределах группы, где у всех
сосудистой Свободный нормальных значений. Более высокий уровень участников была
системы тироксин, диапазон нормальных значений: 0,7-1,7 нг/дл свободного тироксина в пределах нормальных значений, ассоциированый с повышенным риском развития фибрилляция предсердий и сердечной недостаточностью нормальная функция щитовидной железы
Разви и соавт. (2008) [21]
Родонди и соавт. (2010) [22]
Метаанализ ишемической болезни сердца
Метаанализ 15 популяционных или продольных когортных исследований
1 085 841
42-85'
ТТГ 2,8-10 м М Е/л] (п=126 590)
Метаанализ отдельных данных 11 проспективных исследований
55 287
Срединные
значения
46-85'
ТТГ 4,5-20 мМЕ/л (п=3450) Нормальные значения свободного тироксина
Суммарно: СКГуэ нормальной функции щитовидной железы: более высокий риск развития преимущественно ИБС (ОШ = 1,23, 95% ДИ = 1,02-1,48; р=0,03); невысокий риск развития впервые выявленной ИБС или смерти от сердечно-сосудистой патологии. Возраст >65: отсутствие отличий в риске развития превалирующей или впервые выявленной ИБС либо смерти от сердечно-сосудистой патологии. Возраст <65: статистически значительно более высокий риск развития превалирующей и впервые выявленной ИБС и смерти от сердечно-сосудистой патологии (р<0,02)
ТТГ >10 мМЕ/л: гораздо более высокий, статистически значимый риск развития события ИБС (ОР = 1,89, 95% ДИ = 1,28-2,80) и смерти от ИБС (ОР = 1,58, 95% ДИ = 1,10-2,27) уэ нормальной функции щитовидной железы. Возраст 65-79: более высокий риск развития смерти от ИБС (ОР = 1,33, 95% ДИ = 1,07-1,65) и общего числа смертей (ОР = 1,22, 95% ДИ = 1,03-1,45) при СКГ. Возраст >80: отсутсвует выраженный риск развития события ИБС или смерти ( от ИБС или общей смертности) при СКГ
Стратификация в соответствии с возрастом и уровнем ТТГ
Окончание табл. 2
| Исследование | Участники |
автор, год описание исследования количество средний возраст, годы показатели функции щитовидной железы и критерии для исследования СКГ исходы комментарии
Исследования, в которых объектом изучения была сердечная недостаточность
Родонди Когорта из иссле- 3044 72,6 ТТГ 4,5-20 мМЕ/л Более высокий риск развития впервые выявленной
и соавт. дования состоя- (п=474). Нормальные сердечной недостаточности при ТТГ >10 мМЕ/л (ОР = 1.88,
(2008) [23] ния сердечно-со-судистой системы значения свободного тироксина (0,7-1,7 нг/дл) 95% ДИ = 1,05-3,34). Отсутствие высокого риска развития сердечной недостаточности при ТТГ 4,5-10 мМЕ/л, нежели при нормальной функции щитовидной железы
Нанчен и соавт. Апостериорный 5245 75 ТТГ >4,5 (л=199). Высокий риск развития сердечной недостаточности
(2012) [24] анализ РКИ пра- (199 СКГ, Нормальные отсутствовал при наличииГ| СКГ, по сравнению
вастатина (про- 5046 значения свободного с данными пациентов с нормальной функцией
спективное иссле- нормальная тироксина щитовидной железы. Повышенный риск госпитализации
дование действия функция (12-22 пмоль/дл) по причине сердечной недостаточности на фоне ТТГ
права статина щитовидной >10 мМЕ/л (ОР = 3,01, 95% ДИ = 1,12-8,11). Более
у пожилых, нахо- железы) высокий риск госпитализации по причине сердечной
дящихся в группе недостаточности при ТТГ >10 мМЕ/л через 6 мес
риска) (ОР = 3,84, 95% ДИ = 1,20-12,29)
Генсер и соавт. Метаанализ 25 390 Медиана 70 ТТГ 4,5- Риск развития сердечной недостаточности при СКГуэ
(2012) [25] отдельных данных из 6 проспективных исследований 19,9 мМЕ/л (п=2068) Нормальные значения свободного тироксина нормальной функции щитовидной железы. В целом: ОР = 1,26, 95% ДИ = 0,91-1,74. Возраст 65-79: ОР = 1,3, 95% ДИ = 0,92-1,87. Возраст >80: ОР = 1,01, 95% ДИ, 0,69-1,46. Стратификация проходила во соответствии с уровнем ТТГ в пределах группы СКГ и показала значительно болшее высокий риск развития сердечной недостаточности с более высоким уровнем ТТГ (р<0,01) ТТГ 4,5-6,9 мМЕ/л: ОР = 1,01, 95% ДИ = 0,81-1,26 ТТГ 7,0-9,9 мМЕ/л: ОР = 1,65, 95% ДИ = 0,84-3,23 ТТГ 10,0-19,9 мМЕ/л: ОР = 1,86, 95% ДИ = 1,27-2,72
Примечания.а - скорректировано в соответствии с возрастом;" - отдельные случаи с исключенной из анализа информацией о назначении препаратов для лечения щитовидной железы в анамнезе (n=73);с - нормировано для артериального давления, индекса массы тела, уровня холестерина, курения, наличия сахарного диабета, скорости оседания эритроцитов; " - средний возраст в группах, варьирующих по составу в зависимости от стратификации по ТТГ и полу; е - участники сданными о функции щитовидной железы из исследования состояния сердечно-сосудистой системы (п=1049);' - участники на момент исследования не принимали препаратов для лечения щитовидной железы, но имели на руках результаты исследования функции щитовидной железы при субклинической форме гипотиреоза;g - участники с двумя результатами исследования функции щитовидной железы, полученные 2 года независимо друг от друга;" - п =4863;' - средний возраст менялся в зависимости от исследования и гормонального статуса щитовидной железы;' - верхний предел нормальных значений для ТТГ при диагнозе СКГ варьировал в различных исследованиях;" - медианный возраст варьировал в зависимости от исследования;1 - референсные пределы варьировали в зависимости от исследования. ДИ - доверительный интервал; ССЗ - сердечно-сосудистые заболевания; FT3 - свободный трийодтиронин; ОР - отношение рисков; ИБС - ишемическая болезни сердца; ОШ - отношение шансов; ОР - отношение рисков; СКГ - субклиническая форма гипотиреоза.
В кросс-секционном исследовании состояния здоровья населения Норд-Тренделаг (п=25 313) риск смертности от ИБС оказался значительно выше при верхних значениях нормы ТТГ (2,5-3,5 мМЕ/л), но не при ТТГ 3,6 мМЕ/л или выше, чем при нижних границах нормы ТТГ (0,50-1,4 мМЕ/л), у лиц, средний возраст которых был 60 лет [15]. Недавнее крупное изучение показало, что у пациентов с СКГ [п=11 560; на основании однократного обследования (ТТГ >5,0 мМЕ/л, нормальный уровень СТ4, нормальный уровень общего тироксина)] отмечается значительное повышение риска развития ИМ по сравнению с эутиреоидной группой контроля (п=540 710), хотя СКГ был связан со значительно более низким риском смертности по всем остальным причинам [16]. По данным большинства исследований, достоверность анализов низкая, так как ТТГ повторно не определяли.
В других подобных по объему исследованиях не была отмечена взаимосвязь между СКГ и заболеваемостью и смертностью (см. табл. 2). Из 1191 пациента на первичном уровне в возрасте 60 лет и выше, которые не получали лечение по поводу заболеваний щитовидной железы, у 8% (п=94) был установлен СКГ на основании однократного определения ТТГ, которое превышало 5,0 мМЕ/л [17]. После анализа витальных функций в последующие 10 лет (средняя продолжительность 8,2 года) не установлена взаимосвязь между СКГ и смертностью по всем остальным причинам или от ССЗ. У 40% участников состояние прогрессировало в клинику гипотиреоза и требовало лечение левотироксином в течение периода наблюдения, но о частоте обратного развития в состояние эутиреоза не было указано [17]. Эти факторы могут скрыть потенциально негативное влияние СКГ на исходы состояний. При ретроспективном изучении сердечнососудистых исходов у пациентов, которые получали и не получали лечение при СКГ, установленном на основании однократного измерения уровня ТТГ (значение его было в пределах от 5,1 до 10 мМЕ/л), при нормальных значения СТ4, не было статистически значимой разницы в показателях заболеваемости ИБС, смертности по любым из причин, смерти от сосудистых причин или ИБС или цереброваску-лярных осложнений у лиц в возрасте 70 лет и выше на протяжении 8-летнего периода(в среднем 5,2 года) [18].
Результаты анализов когорты с субклинической
формой гипотиреоза
Многократный анализ данных участников с СКГ не подтвердил связь между дисфункцией щитовидной железы и сердечно-сосудистыми исходами (см. табл. 2) [10]. Участников исследования набирали в 2 этапа: в конце 1980-х гг. и в начале 1990-х гг. В первом докладе было обследовано 3233 участника (средний возраст 72,7 года), у 496 из них установлен СКГ на основании однократных значений ТТГ от 4,5 до 20,0 мМЕ/л. При средней продолжительности наблюдения 12,5 года, у 28,6% от изначальной субпопуляции с СКГ (п=142) начата заместительная гормональная терапия; нет данных об обратной реверсии в эутиреоз или перехода в персистирующую форму СКГ. В данной популяции СКГ не связан с негативным влиянием состоянии сердечнососудистой, цереброваскулярных систем или на смертность по всем причинам [10].
Влияние тиреоидного статуса было установлено у всех участников когорты с СКГ (п=1677; см. табл. 2) [11]. В под-когорте, состоящей из 843 пациентов, которым было назначено медикаментозное лечение (средний возраст 85,3 года), повторно определяли функцию щитовидной железы. У 10% из подкогорты (п=85) значения ТТГ были выше 4,5 мМЕ/л. В последующем в результате наблюдения в среднем в течение 5,1 года не установлено связи между значениями СКГ, ТТГ или Т3 и смертностью, хотя отмечена положительная корреляционная связь между СТ4 и смертностью. При проведении анализа авторами подгруппы из когорты, у которой отсутствовали признаки заболеваний щитовидной железы (п=533), предполагали, что значение ТТГ, равное 6,41 мМЕ/л, является ожидаемым для 97,5-го перцентиля при эутиреозе в возрасте от 85 до 89 лет [11].
В третьем докладе данных участников СHS, опубликованном в 2013 г., установлена персистирующая форма СКГ, если уровень ТТГ варьировал в пределах от 4,50 до 20,0 мМЕ/л в 2 последующих анализах, проведенных с интервалом в 2 года (см. табл. 2) [19]. Заболеваемость ИБС в следующие 10 лет была одинаковая в группах с персистирующей или преходящей формой СКГ, а также в эутиреоидной группе. Более того, риск развития сердечной недостаточности (СН) и смертность по сердечно-сосудистым причинам были одинаковы во всей когорте, а это дало основание авторам сделать вывод о том, что СКГ не повышает риск развития сердечно-сосудистых состояний [19]. Анализ данных участников с эутиреозом из когорты с СКГ свидетельствует, что отмечается тенденция повышения заболеваемости (случаи возникновения фибрилляции предсердий, ИБС и СН) и смертности при более низких значениях ТТГ, ниже пределов нормы, что, возможно, умеренное повышение ТТГ может быть не опасным для пожилых людей [20]. Высокий уровень СТ4, даже в пределах нормы, связан со значительным увеличением частоты возникновения фибрилляций предсердий, СН и большей смертностью согласно результатам данного исследования [20].
Данные метаанализов
В ходе нескольких проведенных метаанализов по установлению взаимосвязи между СКГ и ССЗ отмечено, что этот риск такой же, как общей популяции пожилых людей (см. табл. 2). В результате проведенного одного метаанализа 15 исследований установлено влияние легкой дисфункции щитовидной железы на риск развития ИБС, и заболеваемость ССЗ и смертность [21]. При отдельном анализе исследований отмечено, что более низким значениям ТТГ при постановке диагноза СКГ в пределах от 2,8 до 6,0 мМЕ/л верхнее значение было всегда как минимум 10 мМЕ/л; среднее значение ТТГ колебалось в пределах от 3,7 до 8,9 мМЕ/л. Заболеваемость ИБС была выше у лиц с СКГ, чем в эутиреоидной группе (р=0,03), хотя не найдено различий, когда анализ включал только людей в возрасте 65 лет и выше. Риск развития ИБС (средняя продолжительность 8,6 года) и смертность по сердечно-сосудистым причинам (средняя продолжительность 10 лет) были не выше у лиц с СКГ, чем в группе с эутиреозом, хотя у людей в возрасте меньше 65 лет эти показатели были выше в отличие от пациентов 65 лет и старше [21].
АНАЛИТИЧЕСКИЕ ОБЗОРЫ
В ходе метаанализа 11 исследований с отдельными данными по СКГ и сердечно-сосудистым исходам установлено, что более высокие значения ТТГ коррелируют с более высоким риском развития ССЗ и смертности по их причине; статистически значимое увеличение риска заболеваемости ССЗ и смертности по причине ССЗ отмечается при уровне ТТГ 10 мМЕ/л и выше (см. табл. 2) [22]. Риски смертности из-за ИБС и общей смертности были значительно выше при проведении многомерного стратифицированного анализа данных лиц в возрасте от 65 до 79 лет, но не в тех группах, где возраст был равен 80 лет и выше, по сравнению с контрольной эутиреоидной группой [22].
Застойная сердечная недостаточность
В результате субанализа CHS (n=3044; средний возраст 72,6 года) [23] и проспективного исследования Правастатина у пожилых людей, находящихся в группе риска (the Prospective Study of Pravastatin in the Elderly at Risk - PROSPER; n=5316 (199 с СКГ, 5046 с эутиреозом, 71 с субклиническим гипер-тиреозом; средний возраст 75 лет) [24], было установлено, что риск развития СН оказался значительно выше при уровне ТТГ 10 мМЕ/л и выше или выше, чем 10 мМЕ/л, соответственно, по сравнению с эутиреоидной группой контроля (см. табл. 2). Ни одно исследование не показало высокого риска при значениях ТТГ, изменяющихся в пределах от 4,5 до 10,0 мМЕ/л [23, 24]. Как уже было отмечено, отсутствие данных о реверсии к состоянию эутиреоза в ^S ограничивает интерпретацию его данных [23]. В исследовании PROSPER более высокий риск госпитализаций с СН связан со значениями ТТГ выше 10 мМЕ/л, который наблюдается в течение 6 мес при перси-стирующей форме эутиреоза [24].
В ходе анализа данных 6 проспективных когортных исследований функции щитовидной железы и СН, в которых приняли участие 25 390 пациентов и средний возраст которых составил 70 лет (от 21 года до 100 лет), установлена корреляционная связь между уровнем ТТГ и риском развития СН (см. табл. 2) [25]. Суммарное ОР при СН, связанных с возрастом и полом, составило 1,26 (95% ДИ 0,91-1,74) для участников с СКГ (при уровне ТТГ 4,5-19,9 мМЕ/л) по сравнению с эутиреоидной группой (при уровне ТТГ 0,454,49 мМЕ/л). Кроме того, отмечалось статистически значимое (р<0,01) повышение риска развития СН при повышении уровня ТТГ, хотя при анализе по возрастным группам не отмечено значительной разницы в рисках между участниками с СКГ и с эутиреоидной группой. В возрастной группе от 65 до 79 лет риск развития СН не превышал риск в эутиреоид-ной группе [25].
Влияние СКГ на риск развития других факторов, таких как дислипидемия, менее понятно и требует их детального изучения в разных исследованиях [26, 27], однако возрастные влияния на эти факторы риска у лиц с СКГ не были тщательно изучены.
Нервно-психическая функция
Клиническим проявлением гипотиреоза оказываются депрессия и нарушение когнитивных функций [28]. Многие исследования показали взаимосвязь между СКГ и когнитивной способностью с комбинированными результатами
[29, 30]. Небольшие размеры выборки, ограничения изучением модели или их выполнением (пожилой возраст участников) и неадекватная оценка когнитивных функций часто осложняют выявление корреляционных связей между тиреоидным статусом и когнитивными способностями у пожилых людей [30]. Пожилые также более склонны к изменениям настроения и когнитивным нарушениям независимо от функции щитовидной железы.
Доклад, посвященный тиреоидному статусу и когнитивным функциям пожилых людей, опубликован в 2004 г. как часть исследования «Лейден 85-плюс» (the Leiden 85-PLus study) [31]. Изначально у 30 из 558 участников (5,3%) в 85 лет поставлен диагноз С^ на основании одного исследования уровня ТТГ, который был выше, чем 4,8 мМЕ/л при нормальных значениях СТ4. ^гнитивная функция у людей с С^ не отличалась от эутиреоидной группы в начале исследования. Хотя в ходе данного исследования было выяснено, что когнитивная функция пожилых людей в эутиреоидной группе не отличалась от группы с С^, возможно, многим участникам группы с С^ изначально неверно установили диагноз. У 21 участника с С^ при повторном обследовании в возрасте 88 лет не отмечалось прогрессирования в клиническую форму гипотиреоза, у 8 (38%) клиническая форма перешла в персистирующую форму С^, а у 11 (52%) были получены нормальные значения ТТГ, у 2 (10%) диагностирован гипер-тиреоз [31].
Лонгитюдное исследование старения в Амстердаме [The Longitudinal Aging Study Amsterdam (LASA)], в котором приняли участие пациенты в возрасте 65 лет и старше (n=1219; средний возраст 75,5 года) с подтвержденным С^, установленным на основании нормальных значений СТ4 и при уровне ТТГ >4,5 мМЕ/л при однократном измерении (среднее значение 6,9 мМЕ/л; у 5,3% участников), у которых не отмечалось плохой когнитивной функции или симптомов депрессии в среднем в последующие 10,7 года [32]. Авторы отметили, что отсутствие продольного измерения уровня ТТГ могло привести к неправильной классификации изначально [32]. При более ранних исследованиях 5868 лиц в возрасте 65 лет и старше (средний возраст 73,6 года) с субклинической тиреоидной функцией также не установлено связи между уровнем ТТГ и уровнем познания, депрессии или тревоги, хотя в этом случае критерием для постановки диагноза С^ был уровень ТТГ выше 5,5 мМЕ/л, без учета возраста, и ТТГ измерения не проводились повторно, а некоторым участникам диагноз С^ был установлен ошибочно [33]. Рандомизированное слепое перекрестное исследование показало нарушение памяти у лиц с С^ (уровень ТТГ10-20 мМЕ/л) [34].
Было проведено еще одно более крупное исследование (n=5182) связи между тиреоидным статусом, когнитивными нарушениями и функциональными способностями у пожилых людей (средний возраст 75,6 года, от 70 до 82 лет), включая 173 участников с уровнем ТТГ 4,5 мМЕ/л и выше [35, 36]. При повторном определении ТТГ через 6 мес у 93 участников (у 54% участников с С^, у 2% исследуемой популяции) наблюдалась персистирующая форма С^. ^г-нитивные и функциональные способности были схожими с первоначальными данными в последующие 3,2 года на-
блюдения в группе с персистирующей формой СКГ по сравнению с эутиреоидной группой. Статистическая значимость результатов не была подтверждена при вторичном анализе с поправкой на небольшую (13%) подгруппу участников с СКГ при уровне ТТГ выше 10 мМЕ/л [35, 36]. Распределение уровня ТТГ среди участников с СКГ не представлено, так что неясно, является ли количество участников, включенных в данное исследование, достаточным, если колебания возрастных норм уровня ТТГ, которые использовали для включения и подтверждения, повлияли на результаты исследования.
В итоге несогласованность в исследованиях продолжает вводить в замешательство в определении истинного влияния СКГ на пожилых людей. Оценка функции щитовидной железы основана на однократном исследовании уровня ТТГ без учета возраста и предельных значений в большинстве исследований. Лица с эутиреоидным статусом могут быть ошибочно включены в группу с СКГ, что вуалирует какие-либо клинические влияния СКГ.
Диагностический подход
Правильная постановка диагноза СКГ хотя и трудна, но очень важна для выявления лиц, которые могут получить положительный эффект от заместительной гормональной терапии щитовидной железы. Диагностика СКГ зависит от результатов лабораторных исследований, учитывая, что его проявления часто клинически не очевидны. При дифференциальной диагностике СКГ у пожилых следует учитывать множество факторов, влияющих на концентрации ТТГ. Вдобавок к увеличению уровня ТТГ с возрастом другие дисфункции щитовидной железы могут повлиять на уровень гормонов щитовидной железы, наиболее распространен у пожилых людей тиреоидит Хашимото, при котором не эффективны тироксин-заместительная терапия (из-за недостаточной дозы препарата или низкой чувствительности), раннее лечение гиперфункции щитовидной железы радиоактивным йодом и Базедовой болезни [37].
Врачи должны также помнить о побочных эффектах некоторых лекарственных препаратов, например, об изменении настроения (литий), о сердечной дисфункции (амиодарон), а также о злокачественных новообразованиях (тирозин су-нитиниб ингибитор киназы), которые приводят к повышению уровня ТТГ и дисфункции щитовидной железы [37, 38]. В период реконвалесценции после различных заболеваний, не связанных с щитовидной железой, или после недавнего применения йодсодержащих контрастных препаратов может наблюдаться транзиторное повышение уровня ТТГ, что, как правило, не связано с основными заболеваниями щитовидной железы [37, 39].
Симптомы гипотиреоза включают усталость, непереносимость холода, запоры, мышечные боли, выпадение волос, сухость кожи [3, 40]. Врачи могут не обращать внимания на эти часто едва заметные симптомы у пожилых людей, связывая их с другими заболеваниями или видя в них признаки старения. Хотя в некоторых исследованиях [5] отмечается распространенность этих симптомов у людей с диагнозом СКГ в большей степени, чем в эутиреоидной контрольной
группе, исследование у пожилых людей показало, что тирео-идный статус не может быть достоверно установлен только на основании этих симптомов [41]. Поскольку симптомы гипотиреоза не являются чувствительными и специфическими, не стоит удивляться, что описание четких различий между участниками с СКГ и участниками с эутиреоидным статусом будет сложным. Значение уровня ТТГ для скрининга в общей популяции остается темой дискуссии; множество групп рекомендуют проводить скрининг среди пожилых людей, особенно женщин [3]. Показанием для медикаментозного лечения служит уровень ТТГ >10 мМЕ/л при нормальных значениях СТ4 [3, 40], а принципы лечения формы СКГ при уровне ТТГ от 4,5 до 10 мМЕ/л противоречивы. Хотя симптомы вторичны по отношению к гипотиреозу, это может стать основанием для назначения лечения СКГ, которое оправданно в случае предотвращения прогрессирования гипотиреоза в клиническую форму.
Рекомендуется при уровне ТТГ выше верхних значений нормы проводить повторное обследование от 6 до 12 мес после первого результата для подтверждения персистирующей формы или чтобы исключить преходящее повышение уровня ТТГ, которое может представлять собой нарушение гипофи-зарно-щитовидной оси, что слишком кратковременно, чтобы вызывать опасения относительно ее последующей заболеваемости [29]. Несколько исследований показали нормализацию значений ТТГ в дальнейшем (табл. 3). В одном исследовании, в котором принял участие 71 человек в возрасте от 55 лет и старше на протяжении от 6 до 72 мес (в среднем 31,7 мес) после диагностики СКГ, у 52,1% (п=37) с начальными значениями ТТГ в пределах от 5,0 до 9,9 мМЕ/л, этот показатель нормализовался до окончания указанного периода наблюдения, а у 5,6% (п=4) прогрессировал в клиническую форму гипотиреоза [42]. В когорте людей в возрасте от 65 лет и старше у 35% из тех, кому первоначально был поставлен СКГ, определен статус эутиреоз после повторного обследования по истечению 2 лет [43]. Обнаружена обратная корреляционная связь между исходными значениями ТТГ и вероятностью реверсии в последующие 2 года (р<0,001) (при значениях ТТГ 4,5-6,9 мМЕ/л у 46% реверсия; при значениях ТТГ 7,0-9,9 мМЕ/л у 10% реверсия; при значениях ТТГ >10 мМЕ/л у 7% реверсия) [43]. При другом исследовании обнаружена высокая частота нормализации первоначально высокого значения ТТГ у участников в возрасте от 85 лет и старше (11/21, 52%) после повторного обследования спустя 3 года [31].
Необходимо также учитывать определение антитирео-идных антител. Высокий уровень антитиреоидных антител связан с большим риском прогрессирования в клиническую форму гипотиреоза [44, 45]. При уровне ТТГ 4,5 мМЕ/л или выше отмечается увеличение частоты выявления антитиреоидных антител с возрастом вплоть 70 лет [7]. 20-летние наблюдения в ходе одного из указанных исследований показали, что у женщин, которые имели высокий титр антитиреоидных антител и ТТГ в сыворотке крови, ежегодный прирост риска развития клинической формы гипотиреоза составил 4,3% [44].
С учетом вышеизложенного при обнаружении уровня ТТГ выше лабораторных предельных норм следует диагно-
АНАЛИТИЧЕСКИЕ ОБЗОРЫ
Таблица 3. Последующее врачебное наблюдение гормонального статуса щитовидной железы у пациентов с впервые диагностированной субклинической формой гипотиреоза
Исследование Количество Возраст Исходные Последующее Нормальная СКГ Выраженный
участников в начальной точке, годы концентрации ТТГ, мЕд/Л врачебное наблюдение, годы функция щитовидной железы гипотиреоз
Гуссеклоо и соавт. (2004) [31] 21а 85 >4,8 3 11 (52) 8 (38) 0
Дииз и соавт. (2004) [42] 71 61,2Ь 5,0-9,9 3.2Ь 37 (52) 30 (42) 4 (6)
Сомвару и соавт.
(2012) [43]
Сумма 369 >65 4,5-19,9 2 128 (35) 208 (56) 33 (9)с
Уровень ТТГ 256 4,5-6,9 118 (46) 125 (49) 13 (5)"
72 7,0-9,9 7 (10) 58 (81) 7 (9)е
41 >10 3 (7) 25 (61) 13 (32)'
Примечания. а - у 2 участников был выраженный гипертиреоз в ходе последующего врачебного наблюдения; В - среднее значение, включая с25 (7%), С10 (4%), е6 (8%), и f9 (22%) отдельных пациентов, начавших заместительную терапию гормонами щитовидной железы в ходе проведения врачебного наблюдения.
стировать субклинический гипотиреоз, если уровень ТТГ превышает ожидаемый уровень для данного возраста. Как упоминалось ранее, развитие персистирующей формы или прогрессирование СКГ зависят от первоначального повышения уровня ТТГ у тех людей, у которых наименее вероятно их нормализация со временем [31, 42, 43]. Людей с подтвержденным диагнозом СКГ при уровне ТТГ выше 10 мМЕ/л следует рассматривать в качестве кандидатов для медикаментозного лечения с целью уменьшения риска заболеваемости. При остановке диагноза СКГ необходимо оценить преимущества и риски терапии или стратегии бдительного выжидания.
Терапевтическая тактика
Особенно в отношении пожилых лиц необходимо принять решение о начале медикаментозного лечения с учетом существующих ССЗ, других заболеваний и риска прогрес-сирования гипотиреоза в клиническую форму. Левотирок-син натрия является препаратом выбора при лечении СКГ и имеет узкий терапевтический индекс. Именно поэтому решающее значение играет определение оптимальной дозы, особенно у пожилых. Согласно современным рекомендациям, начальная доза для заместительной терапии в возрасте от 50 до 60 лет и старше составляет 50 мг левотироксина, при наличии в анамнезе ССЗ она будет составлять от 12,5 до 25 мг [3]. Предполагается, что целевой уровень ТТГ при медикаментозном лечении составляет от 3 до 4 мМЕ/л для возрастной группы от 60 до 75 лет, а для людей старше 75 лет -от 4 до 6 мМЕ/л [29].
Эффекты проводимой терапии
Последние исследования показали, что нормализация уровня ТТГ при использовании левотироксина может уменьшить влияние сопутствующих заболеваний у пожилых людей. Это воздействие может быть опосредованным; например, одно из исследований пожилых людей (средний возраст 81,5 года) показало, что левотироксин значительно
увеличивает уровень гемоглобина (р=0,02) и нормализует уровень ТТГ (р=0,008) при легкой степени анемии и гипотиреозе (п=9) [46]. А в ходе другого исследования установлено, что левотироксин снижает риск (0Ш=0,41; 95% ДИ 0,17-0,97) развития фатальных и нефатальных исходов ИБС в возрасте от 61 до 70 лет, предполагая, что лечение СКГ ле-вотироксином приведет к некоторым улучшениям у людей моложе 70 лет [18]. При постановке диагноза СКГ в возрасте 70 лет и старше на основании однократного измерения уровня ТТГ без учета возрастных норм лечение не улучшает сердечно-сосудистые исходы (0Ш=0,99; 95% ДИ 0,59-1,33) и не повышает риск развития фибрилляции предсердий [18].
Применение левотироксина значительно уменьшает проявления сниженной скорости клубочковой фильтрации, как было отмечено у 113 участников (средний возраст 63,2 года) с хронической болезнью почек (ХБП), переходом со II на IV стадию и со средним уровнем ТТГ 8,86 мМЕ/л [47]. На основании данных этого исследования методом линейной регрессии установлено, что левотироксин может снизить прогрессирование ХБП V стадии в течение 10 лет до ^^ (с 46,9 до 8,8%) [47].
Показатели когнитивной функции и настроение были схожи у левотироксина и плацебо в рандомизированном двойном слепом исследовании заместительной терапии левотироксином 94 участников в возрасте 65 лет и старше (средний возраст 74 года) с диагнозом СКГ, поставленным на основании однократного определения уровня ТТГ, который был выше 5,5 мМЕ/л [48]. Хотя у 82% участников, получавших левотироксин, установлен эутиреоидный статус через 6 мес и у 84% через 12 мес, а возвращение к эутиреоидному состоянию в группе плацебо (не получавшей никакого левотироксина) произошло в 35 и 50% случаев соответственно.
Эти наблюдения указывают на то, что у значительной части рандомизированной когорты отмечалось транзиторное повышение уровня ТТГ на момент включения в исследование и, вероятно, не было истинным проявлением гипотиреоза [48].
Цель данного исследования - определение распространенности заболеваний щитовидной железы в результате скрининга общей популяции для улучшения качества жизни (КЖ), 4365 взрослых (женщины в возрасте от 50 до 79 лет, мужчины от 65 до 79 лет) было обследовано на гипотиреоз [49]. У 64 людей значения уровня ТТГ варьировали от 4,1 до 13,0 мМЕ/л, что соответствовало требованию включения в рандомизированное двойное слепое плацебо-кон-тролируемое перекрестное исследование эффективности применения левотироксина, в котором оценивали симптомы гипотиреоза, КЖ и нейрокогнитивную функцию (забывчивость и рассеянность внимания). Из 64 участников до конца испытания дошли 56, которые прошли 4-месячный курс лечения. Единственным показателем, в котором отмечалось улучшение, было общее самочувствие, и только у 2 участников оказалось значение уровня ТТГ >4,0 мМЕ/л (12/15; р=04), а это дает основание предположить, что улучшение состояния при назначении левотироксина отмечается только при персистирующей форме гипотиреоза.
Риск передозировки
Несмотря на данные о том, что осуществляется самый тщательный подбор пациентов на лечение левотироксином с учетом возможных побочных эффектов, связанных гипер-тиреозом, в 20% случаев отмечается его передозировка [29]. Учитывая, что у пожилых людей возможна гипердиагностика СКГ (ввиду того, что в клинической практике широко не применяются возрастные нормы ТТГ), именно пожилые находятся в большей опасности развития побочных эффектов в результате передозировки препарата. Несмотря на то что решение назначить медикаментозную терапию принимается при умеренно высоких значения ТТГ у пожилых людей, что может быть целесообразно для облегчения симптомов или уменьшения сердечно-сосудистых рисков, любые потенциальные преимущества применения левотироксина должны быть взвешены с возможным риском возникновения его побочного действия, к которым они более восприимчивы. Если назначение левотироксина считается целесообразным с целью заместительной терапии, рекомендуется тщательный контроль уровня ТТГ. Изучение популяции в размере 17 684 лиц со средним возрастом старше 60 лет, получающих долгосрочный курс (>6 мес) левотироксина, показало, что значение ТТГ >4 мМЕ/л или <0,03 мМЕ/л связано с большим риском развития сердечно-сосудистых осложнений, аритмий и переломов [50]. Зная, что предрасположенность у пожилых лиц к таким состояниям выше независимо от функции щитовидной железы, это исследование подчеркивает необходимость тщательного титрования доз левотироксина для достижения целевого уровня ТТГ. Поскольку межлекарственные взаимодействия могут повлиять на фармакокине-тику левотироксина [3], необходимо учитывать прием сопутствующих препаратов. Кроме того, вследствие различной степени биодоступности разных по составу синтетических форм левотироксина рекомендуется применять препарат одной фирмы-производителя; при переходе на другую фирму-производителя необходимо проводить тщательный контроль уровня ТТГ с титрованием дозы для предотвращения развития побочных эффектов [51].
Новые направления
Существует необходимость в проведении хорошо продуманного рандомизированного плацебо-контролируемого исследования с клиническим определением исходов для оценки оптимальной стратегии лечения СКГ у лиц пожилого возраста. В настоящее время ведутся по крайней мере 2 клинических исследования, направленных на изучение эффективности лечения СКГ у пожилых людей, на базе Института доказательной медицины: Исследование щитовидной функции «Старый век 80-плюс» (NTR3851,www.triaLregister.nL/triaLreg/admin/ rctview.asp?TC=3851) и Исследование заместительной гормональной терапии при СКГ у пожилых людей, не получавших ранее терапию (TRUST, CT01660126, http://cLinicaLtriaLs.gov/ show/NCT01660 126). Оба исследования многоцентровые, рандомизированные, плацебо-контролируемые с применением тироксин-заместительной терапии и оценкой показателей сердечно-сосудистых исходов и КЖ. Первые результаты этих исследований ожидаются в 2016 или 2017 гг.
Профилактические меры
Поскольку нет способа предотвращения гипотиреоза или повышения уровня ТТГ, связанных со старением в йоддоста-точных регионах, было выявлено, что врачи продолжают исследования для решения вопросов СКГ у пожилых людей [52]. У пожилых может быть неправильно диагностирован СКГ по умеренно высокому уровню ТТГ, так как в клинической практике широко не применяются возрастные нормы ТТГ. Необходимо провести повторное определение уровня ТТГ по истечении от 6 до 12 мес для того, чтобы исключить возможность лабораторной ошибки или транзиторного повышения ТТГ [29], а также рассмотреть целесообразность начала заместительной терапии.
Пока не получены достоверные данные об эффективности лечения СКГ у пожилых людей и не определены пределы значения ТТГ, при которых необходимо начать заместительную терапию, перед назначением левотироксина необходимо взвесить потенциально положительные воздействия и риски. Заместительная гормональная терапия щитовидной железы улучшает КЖ, уменьшает риск прогрессирования гипотиреоза в клиническую форму, сердечно-сосудистые риски, а также она подходит для людей с клиническими проявлениями гипотиреоза, и отмечается положительный эффект при выявлении антитиреоидных антител и уровне ТТГ выше 10 мМЕ/л. Поскольку результаты исследования взаимосвязи между легкой формой СКГ и такими клиническими исходами, как риск развития сердечно-сосудистых заболеваний, дисли-пидемии и нарушения почечной функции у пожилых людей, противоречивы и часто включали пациентов на основании однократного измерения уровня ТТГ, решение о назначении лечения должно приниматься в каждом отдельном случае. Осторожный отбор пациентов и тщательный контроль - вот лучший подход при лечении СКГ у пожилых людей.
Дополнительные сведения
Конфликт интересов. Авторы не имели никакой финансовой поддержки при разработке, планировании, исследо-
АНАЛИТИЧЕСКИЕ ОБЗОРЫ
вании, редактировании или направлении готовой статьи. Финансовая поддержка в написании и редакции была оказана «AbbVie Inc.» Дж.В. Хеннеси, который получил консалтинговые сборы от «Abbvie» для обучения персонала биоэквивалентности вопроса и FDA маркировки левотироксина в 2013 г. R.E. является сотрудником и держателем акций или прав на акции «Abbvie».
Вклад авторов. Статья отражает мнения авторов в данной области, направленность данного обзора, методов выявления наиболее современного литературного обзора и добавление соответствующих цитат со значимым клиническим содержанием. Каждый автор рассмотрел рукопись, предоставляя развернутые комментарии с подчеркиванием основных клинических вопросов, ограничения списка литературы
и актуальность этих ограничений применительно данных клинических учреждениях на всех этапах развития. Авторы одобрили окончательный текст, предварительно прочитав.
Роль спонсора. «Abbvie» предложены идеи и авторы этой статьи. Один из авторов этой статьи Ramon Espaillat, сотрудник «Abbvie», принимал участие в разработке и рецензировании рукописи совместно с авторами и писателем медицинских текстов. «Abbvie» имел возможность рассмотреть и прокомментировать рукопись. Lisa M. Havran, кандидат медицинских наук, помогала в получении разрешений на публикацию. Р.А. Horsham, ведущий писатель медицинских текстов и редактор статьи, совместно с авторами «Abbvie» оказал финансовую поддержку в подготовке статьи к публикации.
СВЕДЕНИЯ О ВЕДУШЕМ АВТОРЕ
Хеннесси Дж.В. (Hennessey J.V.) - адъюнкт-профессор факультета медицины, отделение эндокринологии, диабета и обмена веществ Медицинской школы при Гарвардском университете, Медицинский центр «Бет Израиль Диконесс», Бостон, Массачусетс, США
E-mail: jhenness@bidmc.harvard.edu
ЛИТЕРАТУРА/REFERENCES
1. Hollowell J.G., Staehling N.W., Flanders W.D. et al. Serum TSH, T(4), and thyroid antibodies in the United States population (1988 to 1994): National Health and Nutrition Examination Survey (NHANES III). J Clin Endocrinol Metab 2002; Vol. 87: 489-99.
2. Vitale G., Salvioli S., Franceschi C. Oxidative stress and the ageing endocrine system. Nat Rev Endocrinol. 2013; Vol. 9: 228-40.
3. Garber J.R., Cobin R.H., Gharib H. et al. Clinical practice guidelines for hypothyroidism in adults: Cosponsored by the American Association of Clinical Endocrinologists and the American Thyroid Association. Endocr Pract. 2012; Vol. 18: 988-1028.
4. Riniker M., Tieche M., Lupi G.A. et al. Prevalence of various degrees of hypothyroidism among patients of a general medical department. Clin Endocrinol (Oxf). 1981; Vol. 14: 69-74.
5. Canaris G.J., Manowitz N.R., Mayor G. et al. The Colorado Thyroid Disease Prevalence Study. Arch Intern Med. 2000; Vol. 160: 52634.
6. Bauer D.C., Ettinger B., Nevitt M.C. et al. Risk for fracture in women with low serum levels of thyroid-stimulating hormone. Ann Intern Med. 2001; Vol. 134: 561-8.
7. Sawin C.T., Geller A., Wolf P.A. et al. Low serum thyrotropin concentrations as a risk factor for atrial fibrillation in older persons. N Engl J Med. 1994; Vol. 331: 1249-52.
8. Surks M.I., Hollowell J.G. Age-specific distribution of serum thyrotropin and antithyroid antibodies in the US population: Implications for the prevalence of subclinical hypothyroidism. J Clin Endocrinol Metab. 2007; Vol. 92: 4575-82.
9. Kahapola-Arachchige K.M., Hadlow N., Wardrop R. et al. Age-specific TSH reference ranges have minimal impact on the diagnosis of thyroid dysfunction. Clin Endocrinol (Oxf). 2012; Vol. 77: 773-9.
10. Cappola A.R., Fried L.P., Arnold A.M. et al. Thyroid status, cardiovascular risk, and mortality in older adults. JAMA. 2006; Vol. 295: 1033-41.
11. Waring A.C., Arnold A.M., Newman A.B. et aL Longitudinal changes in thyroid function in the oldest old and survival: The Cardiovascular Health Study All-Stars Study. J Clin Endocrinol Metab. 2012; Vol. 97: 3944-50.
12. Hak A.E., Pols H.A., Visser T.J. et al. Subclinical hypothyroidism is an independent risk factor for atherosclerosis and myocardial infarction in elderly women: The Rotterdam Study. Ann Intern Med. 2000; Vol. 132: 270-8.
13. Imaizumi M., Akahoshi M., Ichimaru S. et al. Risk for ischemic heart disease and all-cause mortality in subclinical hypothyroidism. J Clin Endocrinol Metab. 2004; Vol. 89: 3365-70.
14. Tseng F.Y., Lin W.Y., Lin C.C. et al. Subclinical hypothyroidism is associated with increased risk for all-cause and cardiovascular mortality in adults. J Am Coll Cardiol. 2012; Vol. 60: 730-7.
15. Asvold B.O., Bjoro T., Nilsen T.I. et al. Thyrotropin levels and risk of fatal coronary heart disease: The HUNT study. Arch Intern Med. 2008; Vol. 168: 855-60.
16. Selmer C., Olesen J.B., Hansen M.L. et al. Subclinical and overt thyroid dysfunction and risk of all-cause mortality and cardiovascular events: A large population study. J Clin Endocrinol Metab. 2014; Vol. 99: 2372-82.
17. Parle J.V., Maisonneuve P., Sheppard M.C. et al. Prediction of all-cause and cardiovascular mortality in elderly people from one low serum thyrotropin result: A 10-year cohort study. Lancet. 2001; Vol. 358: 861-5.
18. Razvi S., Weaver J.U., Butler T.J. et al. Levothyroxine treatment of subclinical hypothyroidism, fatal and nonfatal cardiovascular events, and mortality. Arch Intern Med. 2012; Vol. 172: 811-7.
19. Hyland K.A., Arnold A.M., Lee J.S. et al. Persistent subclinical hypothyroidism and cardiovascular risk in the elderly: The Cardiovascular Health Study. J Clin Endocrinol Metab. 2013; Vol. 98: 533-540.
20. Cappola A.R., Arnold A.M., Wulczyn K. et al. Thyroid function in the euthyroid range and adverse outcomes in older adults. J Clin Endocrinol Metab. 2015; Vol. 100: 1088-96.
21. Razvi S., Shakoor A., Vanderpump M. et al. The influence of age on the relationship between subclinical hypothyroidism and ischemic heart disease: A metaanalysis. J Clin Endocrinol Metab. 2008; Vol. 93: 2998-3007.
22. Rodondi N., den Elzen W.P., Bauer D.C. et al. Subclinical hypothyroidism and the risk of coronary heart disease and mortality. JAMA. 2010; Vol. 304: 1365-74.
23. Rodondi N., Bauer D.C., Cappola A.R. et al. Subclinical thyroid dysfunction, cardiac function, and the risk of heart failure. The Cardiovascular Health study. J Am Coll Cardiol. 2008; Vol. 52: 1152-9.
24. Nanchen D., Gussekloo J., Westendorp R.G. et al. Subclinical thyroid dysfunction and the risk of heart failure in older persons at high cardiovascular risk. J Clin Endocrinol Metab. 2012; Vol. 97: 852-61.
25. Gencer B., Collet T.H., Virgini V. et al. Subclinical thyroid dysfunction and the risk of heart failure events: An individual participant data analysis from 6 prospective cohorts. Circulation. 2012; Vol. 126: 1040-9.
26. Duntas L.H., Brenta G. The effect of thyroid disorders on lipid levels and metabolism. Med Clin North Am. 2012; Vol. 96: 269-81.
27. Pearce E.N. Update in lipid alterations in subclinical hypothyroidism. J Clin Endocrinol Metab. 2012; Vol. 97: 326-33.
28. Davis J.D., Tremont G. Neuropsychiatry aspects of hypothyroidism and treatment reversibility. Minerva Endocrinol. 2007; Vol. 32: 49-65.
29. Biondi B., Cooper D.S. The clinical significance of subclinical thyroid dysfunction. Endocr Rev. 2008; Vol. 29: 76-131.
30. Joffe R.T., Pearce E.N., Hennessey J.V. et al. Subclinical hypothyroidism, mood, and cognition in older adults: A review. Int J Geriatr Psychiatry. 2013; Vol. 28: 111-8.
31. Gussekloo J., van Exel E., de Craen A.J. et al. Thyroid status, disability and cognitive function, and survival in old age. JAMA. 2004; Vol. 292: 2591-9.
32. de Jongh R.T., Lips P., van Schoor N.M. et al. Endogenous subclinical thyroid disorders, physical and cognitive function, depression, and mortality in older individuals. Eur J Endocrinol. 2011; Vol. 165: 545-54.
33. Roberts L.M., Pattison H., Roalfe A. et al. Is subclinical thyroid dysfunction in the elderly associated with depression or cognitive dysfunction? Ann Intern Med. 2006; Vol. 145: 573-81.
34. Samuels M.H., Schuff K.G., Carlson N.E. et al. Health status, mood, and cognition in experimentally induced subclinical hypothyroidism. J Clin Endocrinol Metab. 2007; Vol. 92: 2545-51.
35. Virgini V.S., Wijsman L.W., Rodondi N. et al. Subclinical thyroid dysfunction and functional capacity among elderly. Thyroid. 2014; Vol. 24: 208-14.
36. Wijsman L.W., de Craen A.J., Trompet S. et al. Subclinical thyroid dysfunction and cognitive decline in old age. PLoS ONE. 2013; Vol. 8: e59199.
37. Franklyn J.A. The thyroid-too much and too little across the ages. The consequences of subclinical thyroid dysfunction. Clin Endocrinol (Oxf). 2013; Vol. 78: 1-8.
38. Makita N., Iiri T. Tyrosine kinase inhibitor-induced thyroid disorders: A review and hypothesis. Thyroid. 2013; Vol. 23: 151-9.
39. Gartner W., Weissel M. Do iodine-containing contrast media induce clinically relevant changes in thyroid function parameters of euthyroid patients within the first week? Thyroid. 2004; Vol. 14: 521-4.
40. Visser W.E., Visser T.J., Peeters R.P. Thyroid disorders in older adults. Endocrinol Metab Clin North Am. 2013; Vol. 42: 287-303.
41. Bemben D.A., Hamm R.M., Morgan L. et al. Thyroid disease in the elderly. Part 2. Predictability of subclinical hypothyroidism. J Fam Pract. 1994; Vol. 38: 583-8.
42. Diez J.J., Iglesias P. Spontaneous subclinical hypothyroidism in patients older than 55 years: An analysis of natural course and risk factors for the development of overt thyroid failure. J Clin Endocrinol Metab. 2004; Vol. 89: 4890-7.
43. Somwaru L.L., Rariy C.M., Arnold A.M. et al. The natural history of subclinical hypothyroidism in the elderly: The Cardiovascular Health Study. J Clin Endocrinol Metab. 2012; Vol. 97: 1962-9.
44. Vanderpump M.P., Tunbridge W.M., French J.M. et al. The incidence of thyroid disorders in the community: A twenty-year follow-up of the Whickham Survey. Clin Endocrinol (Oxf). 1995; Vol. 43: 55-68.
45. Huber G., Staub J.J., Meier C. et al. Prospective study of the spontaneous course of subclinical hypothyroidism: Prognostic value of thyrotropin, thyroid reserve, and thyroid antibodies. J Clin Endocrinol Metab. 2002; Vol. 87: 3221-6.
46. Vitale G., Fatti L.M., Prolo S. et al. Screening for hypothyroidism in older hospitalized patients with anemia: A new insight into an old disease. J Am Geriatr Soc. 2010; Vol. 58: 1825-7.
47. Shin D.H., Lee M.J., Lee H.S. et al. Thyroid hormone replacement therapy attenuates the decline of renal function in chronic kidney disease patients with subclinical hypothyroidism. Thyroid. 2013; Vol. 23: 654-61.
48. Parle J., Roberts L., Wilson S. et al. A randomized controlled trial of the effect of thyroxine replacement on cognitive function in community-living elderly subjects with subclinical hypothyroidism: The Birmingham Elderly Thyroid study. J Clin Endocrinol Metab. 2010; Vol. 95: 3623-32.
49. Abu-Helalah M., Law M.R., Bestwick J.P. et al. A randomized double-blind crossover trial to investigate the efficacy of screening for adult hypothyroidism. J Med Screen. 2010; Vol. 17: 164-9.
50. Flynn R.W., Bonellie S.R., Jung R.T. et al. Serum thyroid-stimulating hormone concentration and morbidity from cardiovascular disease and fractures in patients on long-term thyroxine therapy. J Clin Endocrinol Metab. 2010; Vol. 95: 186-93.
51. American Association of Clinical Endocrinologists. AACE, TES, and ATA joint position statement on the use and interchangeabilité of thyroxine products. Available at https://www.aace.com/files/position-statements/ aacetes-ata-thyroxineproducts.pdf Accessed January 15, 2014.
52. American Thyroid Association. Hypothyroidism: A booklet for patients and their families. Falls Church, VA: American Thyroid Association, 2013.
53. Boucai L., Hollowell J.G., Surks M.I. An approach for development of age- gender-, and ethnicity-specific thyrotropin reference limits. Thyroid. 2011; Vol. 21: 5-11.
54. Bremner A.P., Feddema P., Leedman P.J. et al. Age-related changes in thyroid function: A longitudinal study of a community-based cohort. J Clin Endocrinol Metab. 2012; Vol. 97: 1554-62.
