CC BY
14Диагностика и лечение системной формы ювенильного идиопатического (ревматоидного) артрита
Е. С. Жолобова, И. Е. Шахбазян, Г. Г. Торосян
Diagnosis and Treatment of Systemic-Onset Juvenile Idiopathic Rheumatoid Arthritis
E. S. Zholobova, I. E. Shakhbazyan, G. G. Torosyan
Ювенильный идиопатический артрит (ЮИА) — тяжелое хроническое, прогрессирующее заболевание детей и подростков с преимущественным поражением суставов неясной этиологии и сложным, аутоиммунным патогенезом, которое приводит к постепенной деструкции суставов, нередко сопровождается внесустав-ными проявлениями, нарушает рост и развитие ребенка, негативно влияет на качество жизни [1-2].
Этиология ЮИА до настоящего времени остается неизвестной. В основе заболевания, так же как при ревматоидном артрите взрослых, лежит активация клеточного и гуморального звеньев иммунитета. Предполагается, что чужеродный или измененный собственный антиген воспринимается и обрабатывается антигенпрезентирующими клетками, в том числе макрофагами, которые представляют его Т-лимфоцитам. В результате сложных взаимодействий активированные Т-лимфоциты, макрофаги, фибро-бласты, синовиоциты вырабатывают провоспалительные цитокины, вызывающие каскад патологических изменений с развитием прогрессирующего воспаления в полости сустава. При этом такие системные проявления ЮИА, как лихорадка, сыпи, лимфаденопатия, похудание и др., больше связывают с повышением синтеза и активностью ИЛ-1, ИЛ-6, чем с ФНО-а. Провоспалительные цитокины определяют не только развитие экстраартикулярных проявлений, но и активность деструктивных изменений в суставах. Деструкция всех компонентов сустава вызывается формированием паннуса, состоящего из активированных макрофагов, фибробластов, активно пролиферирующих синовиальных клеток. Активированные лимфоциты вырабатывают большое количество протеолитических ферментов, что обусловливает резорбцию хряща и костной ткани. Таким образом, неконтролируемые реакции иммунной системы приводят к развитию хронического воспаления, необратимым изменениям в суставах, развитию экстраартикулярных проявлений [1, 2].
В то время как в международном ревматологическом сообществе с 1989 г. заболевание имеет название «ювенильный идиопатический артрит», в России продолжают пользоваться международной классификацией заболеваний Х пересмотра, а также отечественной рабочей классификацией, в соответствии с которой принят термин «ювенильный ревматоидный артрит» (ЮрА).
В классификации и номенклатуре ЮИА выделяют 7 вариантов течения ювенильного артрита:
1) системный артрит;
2) полиартрит: негативный по ревматоидному фактору;
3) полиартрит: позитивный по ревматоидному фактору;
4) олигоартрит: а) персистирующий; б) распространяющийся;
5) энтезитный артрит;
6) псориатический артрит;
7) другие артриты.
Системный артрит определяют при наличии артрита, который сопровождает или которому предшествует лихорадка в течение двух недель, и двух или более из следующих признаков: 1) преходящие, летучие эритематозные высыпания; 2) серозит; 3) генерализованная лимфаденопатия; 4) гепатомегалия и/или спленомегалия. Течение системной формы имеет свои особенности. Чаще суставной синдром появляется в то же время, что и внесустав-ные проявления. Однако возможно отсроченное появление суставного синдрома с превалированием в дебюте ЮИА лихорадки, сыпи, лимфаденопатии, гепатоспленоме-галии, полисерозита [1-5, 8].
Системная форма неоднородна. В соответствии с принятой в России классификацией в ее составе выделяют аллергосептический вариант и вариант Стилла.
Аллергосептический вариант системной формы ЮИА известен сравнительно недавно — с 60-х годов ХХ века. Впервые симптомокомплекс, включающий в себя лихорадку, артралгии, аллергическую сыпь, лимфаденопатию, гепато-спленомегалию, высокий нейтрофильный лейкоцитоз, был описан Висслером (Н. WissLer) в 1943 г. Благодаря клиническому сходству с сепсисом он получил название аллергического субсепсиса. В последующем Висслер и Фанкони ^. Fanconi), как и другие авторы, пришли к выводу, что данное заболевание имеет аутоиммунную природу и нередко трансформируется в ревматоидный артрит [3, 4]. В Университетской детской клинической больнице Первого Московского государственного медицинского университета им. И. М. Сеченова этот вариант ЮИА изучается с 1979 г. На основе полученных данных о существовании системной формы ЮИА с острым манифестным началом болезни: упорной высокой лихорадкой, полиморфными аллергическими сыпями, лимфаденопатией, значительным нейтрофильным лейкоцитозом, повышением СОЭ — и отсроченным суставным синдромом (от нескольких недель до нескольких месяцев) этот синдром под названием аллергосептического был внесен в отечественную рабочую классификацию.
Вариант Стилла впервые был описан английским педиатром Стиллом ^. StiLL) в 1897 г. Его наиболее характерное отличие состоит в появлении с самого начала заболевания прогрессирующего артрита, быстро приобретающего характер генерализованного поражения суставов.
В классификации системной формы ЮИА, предложенной североамериканскими ревматологами, также выделены 2 варианта: системная форма с выраженными системными проявлениями без активного артрита и системная
30
№ 6 (74) — 2012 год
DtWLVhJDfpMj
форма с активным артритом [6]. Они являются аналогами аллергосептического варианта и варианта Стилла.
Диагностика
Суставной синдром при аллергосептическом варианте ЮИА характеризуется ограниченным, преходящим олигоартритом, артралгиями или даже отсутствием в дебюте заболевания явных суставных поражений, что значительно затрудняет его раннюю диагностику. Мы наблюдали детей, у которых стойкие симметричные изменения в суставах, позволяющие окончательно подтвердить диагноз ЮИА, сформировались только через 2-3 года от начала заболевания (рис. 1). У двух наших пациентов с системным вариантом ЮИА суставной синдром развился лишь на седьмом году от начала наблюдения, а у 5% пациентов стойкое поражение суставов так и не сформировалось.
Локализация суставных поражений при аллергосептическом варианте также своеобразна. Как правило, в процесс вовлекаются крупные суставы (коленные, часто тазобедренные, реже голеностопные) и суставы кистей и стоп. В крупных суставах довольно быстро развиваются деструктивные изменения — разрушение хряща, костные эрозии и др., — причем этот процесс быстро прогрессирует, приводя к значительному разрушению, например, головки бедренной кости. Однако у части больных, несмотря на активный, непрерывно рецидивирующий характер заболевания, структурных изменений в суставах за время наблюдения выявлено не было.
Аллергосептическому синдрому свойственен особый характер лихорадки: обычно она появляется ранним утром, в 5-6 часов, после сильного озноба. Продолжительность лихорадки составляет 3-4 часа, затем наступает резкое падение температуры, сопровождающееся проливными потами. В отличие от больных инфекционными заболеваниями, пациенты с аллергосептическим синдромом при снижении температуры чувствуют себя неплохо. Начало лихорадки часто совпадает с появлением кожных высыпаний. Сыпь носит чрезвычайно упорный характер и так же, как лихорадка, может длиться месяцами. Она локализуется на туловище и раз-гибательных поверхностях конечностей, обычно полиморфна, наблюдаются групповые скопления на боковых поверхностях груди, на бедрах. Типична так называемая линейная сыпь, представляющая собой скопления мелких элементов сыпи в виде линий длиной до 1-2 см.
Из висцеральных поражений при аллергосептическом варианте довольно часто развивается миоперикардит, характерны полисерозиты (плеврит, редко серозный перитонит), наблюдаются лимфаденопатия, гепатомегалия, реже спленомегалия (рис. 2). С самого начала болезни при аллергосептическом синдроме отмечаются высокий лейкоцитоз (до 30-40 тыс. лейкоцитов), нейтрофилез с палочкоядерным сдвигом до 15-20%, тромбоцитоз, высокая СОЭ.
Диагностика системного ЮИА наиболее сложна в случае развития аллергосептического варианта, когда суставной синдром отсутствует или слабо выражен, а в клинической картине доминируют гектическая лихорадка, сыпи, поражения внутренних органов. Так как этот симптомокомплекс присущ не только ревматоидным, но и другим заболеваниям, диагноз системной формы ЮИА устанавливается методом исключения такой патологии, как сепсис, инфекции (иерсиниоз, токсоплазмоз и др.). Подлежат исключению
также онкогематологические заболевания, солидные опухоли, диффузные болезни соединительной ткани (системная красная волчанка, ювенильный дерматомиозит, системные васкулиты), периодическая болезнь, хронические заболевания кишечника (неспецифический язвенный колит, болезнь Крона). Для проведения дифференциальной диагностики необходимо использовать: посевы биологических сред на флору с определением чувствительности; серологические методы для исключения ряда инфекций; иммунологические исследования; биопсию костного мозга; КТ и/или МРТ грудной, брюшной полостей, головного мозга; эндоскопические исследования; прокальцитониновый тест.
Наиболее важным является исключение онкогемато-логических заболеваний — проведение пункции костного мозга до назначения глюкокортикоидов. Особое значение
Рис. 1. Распределение пациентов с аллергосептическим вариантом ювенильного идиопатического артрита в зависимости от сроков появления стойкого суставного синдрома (п = 100), %
Рис. 2. Кардит, плеврит, пневмонит у больной системной формой ювенильного идиопатического артрита. Фото авторов
в последние годы приобрело определение уровня прокаль-цитонина, что позволяет дифференцировать лихорадку, развивающуюся при аутоиммунных заболеваниях, в том числе при ЮИА, и лихорадку, обусловленную бактериальной инфекцией. Известно, что при сепсисе и даже при локальном инфекционном процессе отмечается повышение уровня прокальцитонина, в то время как при ЮИА, несмотря на высокую клинико-лабораторную активность системной формы заболевания, уровень прокальцитонина остается в норме.
Вариант Стилла (или системная форма ЮИА с активным артритом) несложен для диагностики, так как основной критерий ЮИА — полиартрит — присутствует с самого начала заболевания. Для этого варианта характерно также поражение шейного отдела позвоночника, возможно вовлечение височно-нижнечелюстных суставов, в то время как внесу-ставные проявления обычно менее выражены, чем при аллергосептическом варианте.
Лечение
Промедление в диагностике и лечении системной формы ЮИА может привести к тяжелым осложнениям и угрожающим жизни состояниям. Препаратами выбора при терапии в дебюте системной формы ЮИА являются парентеральные глюкокор-тикоиды, внутривенный иммуноглобулин в сочетании с традиционной иммуносупрессивной терапией. Часть пациентов дают хороший ответ на такую терапию, и системные проявления у них успешно купируются. Однако в большинстве случаев при системной форме ЮИА отмечается недостаточный эффект традиционных лекарственных препаратов, что побуждает врачей к поиску новых способов лечения данного заболевания. Кроме того, у больных часто развивается стероидозависи-мость, проявляются тяжелые побочные эффекты стероидной терапии.
Решением этих проблем стало появление генно-инженерных биологических препаратов. Особенность лекарственных средств данной группы состоит в селективном ингибировании определенных факторов патогенеза ЮИА. Одними из первых биологических препаратов явились ингибиторы ФНО-а. Однако, как показали мировые клинические исследования, использование ингибиторов ФНО-а у детей с системной формой ЮИА далеко не всегда позволяет достичь желаемого результата [6]. Это связано с разными патогенетическими механизмами развития системной и суставных форм заболевания. Ингибиторы ФНО-а могут использоваться при лечении варианта Стилла (системной формы с активным артритом). Лечение же этими препаратами аллергосептического варианта (системной формы с выраженными системными проявлениями без активного артрита) редко бывает успешным, так как развитие системных проявлений в основном обусловливается гиперпродукцией ИЛ-6, а также ИЛ-1.
Селективным блокатором ИЛ-6 является тоцилизумаб (Актемра) — первое рекомбинантное гуманизированное моноклональное антитело к человеческому рецептору ИЛ-6
из подкласса иммуноглобулинов ^1. Тоцилизумаб селективно связывается и подавляет как растворимые, так и мембранные рецепторы ИЛ-6. Известно, что ИЛ-6 является многофункциональным цитокином, вырабатываемым различными типами клеток и участвующим в паракринной регуляции, системных физиологических и патологических процессах, таких как стимуляция секреции иммуноглобулина, активация Т-клеток, стимуляция выработки белков острой фазы в печени и стимуляция гемопоэза.
В настоящее время еще нет обширных данных по длительному применению тоцилизумаба в детском возрасте. Его исследования длятся около пяти лет, однако за это время тоцилизумаб зарекомендовал себя как средство, очень эффективное именно при системной форме ЮИА [7, 9]. Наиболее полная информация о применении тоцилизумаба при системной форме ЮИА представлена в рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом клиническом исследовании S. Yokota и соавт. [7]. На сегодняшний день завершилась третья фаза испытаний, в которой тоцилизумаб проявил себя как эффективное и безопасное лекарственное средство. Через 48 недель его применения отмечена высокая эффективность терапии в виде купирования лихорадки, сыпи, снижения лабораторной активности. Это подтверждено достижением улучшения по критериям Американской коллегии ревматологов (ACRpedi): 30-процентное улучшение (ACRpedi 30) отмечено у 98% пациентов, 50-процентное (ACRpedi 50) — у 94%, 70-процентное улучшение (ACRpedi 70) — у 90% больных; показана стойкая эффективность лечения. В ходе данного клинического испытания продемонстрирована удовлетворительная переносимость тоцилизумаба. Полученные результаты делают его использование у пациентов с системной формой ЮИА вполне оправданным.
Важным является способ применения препарата. Тоцилизумаб вводится внутривенно один раз в 2 недели, доза рассчитывается исходя из веса пациента. Во время введения ребенок должен находиться в стационаре под наблюдением врача, чтобы в случае возникновения осложнений они были немедленно купированы.
Собственный опыт применения тоцилизумаба у 12 пациентов с системной формой ЮИА показал достижение быстрого эффекта, купирование как клинических, так и лабораторных показателей активности заболевания в течение первых четырех недель у всех пациентов. Ни у одного больного не выявлено осложнений и нежелательных реакций на введение препарата.
Заключение
Таким образом, диагностика и лечение системной формы ювенильного идиопатического артрита представляют сложную проблему, решение которой возможно при тщательном проведении диагностического поиска и назначении современной терапии, в том числе биологического препарата — тоцилизумаба.
Резюме
Цель работы: освещение вопросов диагностики и лечения системной формы ювенильного идиопатического артрита (ЮИА).
Основные положения. При варианте Стилла полиартрит присутствует с начала заболевания. Аллергосептический вариант системного ЮИА манифестирует системными проявлениями с отсроченным суставным синдромом, для его диагностики необходимо исключить широкий круг заболеваний со сходным симптомокомплексом.
Препараты выбора — парентеральные глюкокортикоиды, внутривенный иммуноглобулин в сочетании с иммуносупрессивной терапией — у больных системным ЮИА могут быть недостаточно эффективными и приводить к развитию стероидозависимости и тяжелых побочных эффектов. Новый подход к лечению системного ЮИА состоит в использовании генно-инженерных биологических препаратов, селективно
32
№ 6 (74) — 2012 год
ингибирующих факторы патогенеза заболевания. У больных аллергосептическим вариантом перспективно применение селективного бло-катора ИЛ-6 тоцилизумаба (Актемры), который в ходе пятилетних испытаний зарекомендовал себя как эффективное и безопасное лекарственное средство.
Заключение. Для выявления и лечения системного ЮИА следует тщательно проводить диагностический поиск и назначать современную терапию, в том числе биологический препарат — тоцилизумаб.
Ключевые слова: ювенильный идиопатический артрит (ЮИА), ювенильный ревматоидный артрит (ЮРА), системная форма ЮИА, дети, биологическая терапия, ингибитор ИЛ-6, тоцилизумаб (Актемра).
Summary
Objective: To summarize data on the diagnostics and treatment of systemic-onset juvenile idiopathic arthritis (SoJIA).
Key Points: In Still's disease, polyarticular arthritis is present at the onset of the illness. Patients with a septic form of SoJIA, which has an autoimmune origin, present with systemic manifestations and develop articular damage later in life. To diagnose this form of the disease, it is necessary to rule out many other disorders with similar symptoms.
In patients with SoJIA, drugs of choice (parental glucocorticoids and intravenous immunoglobulins in combination with immunosuppressive therapy) may not be sufficiently effective and may cause steroid dependency and severe side effects. Genetically-engineered biological medications, selectively targeted at individual pathogenic factors of SoJIA, represent a new approach to treating this disease. Tocilizumab (Actemra), a selective IL-6 receptor inhibitor, is a promising therapeutic option for patients with a septic form of SoJIA, which has been shown to be of an autoimmune origin. A five-year investigation of Tocilizumab in different studies has proven the efficacy and safety of this medication. Conclusion: Comprehensive and detailed diagnostic procedures are necessary to detect SoJIA. Treatment approaches should be based on the timely administration of appropriate therapy, including Tocilizumab.
Keywords: juvenile idiopathic arthritis (JIA), juvenile rheumatoid arthritis (JRA), systemic-onset juvenile idiopathic arthritis (SoJIA), children, biologic therapy, IL-6 receptor inhibitor, Tocilizumab.
Литература
1. Алексеева Е. И. Ювенильный ревматоидный артрит: этиология, патогенез, клиника, алгоритмы диагностики и лечения: Рук. для врачей, преподавателей, научных сотрудников / Е. И. Алексеева, П. Ф. Литвицкий. Под общ. ред. А. А. Баранова. М.: ВЕДИ, 2007.368 с.
2. Руководство по детской ревматологии / Е. С. Жолобова [и др.]. Под ред. Н. А. Геппе, Н. С. Подчерняевой, Г. А. Лыскиной. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2011. С. 162-245.
3. Фанкони Г. Руководство по детским болезням / Г. Фанкони, А. Вальгрен. Пер. с нем. Под ред. акад. Г. Н. Сперанского. М.: Медгиз, 1960. С. 347.
4. Эффективность и безопасность тоцилизумаба у больных тяжелым системным ЮИА / Е. И. Алексеева [и др.] // Вопр. соврем. педиатрии. 2011. Т. 10. № 3. С. 24-32.
5. Ювенильный ревматоидный артрит / Е. И. Алексеева [и др.]. М.: Медицина, 2004. С. 69.
6. American College of Rheumatology. Recommendations for the Treatment of Juvenile Idiopathic Arthritis: Initiation and Safety Monitoring of Therapeutic Agents for the Treatment of Arthritis and Systemic Features / T. Beukel-man [et al.] // Arthritis Care Res. 2011. Vol. 63. № 4. P. 465-482.
7. Efficacy and safety of tocilizumab in patients with systemic-onset juvenile idiopathic arthritis: a randomised, double-blind, placebo-controlled, withdrawal phase III trial / S. Yokota [et al.] // Lancet. 2008. Vol. 371. № 9617. P. 998-1006.
8. Seasonal variation in systemic onset juvenile rheumatoid arthritis in Israel / Y. Uziel [et al.] // J. Rheumatol. 1999. Vol. 26. № 5. P. 1187-1189.
9. Wissler H. Subsepsis allergica // Helv. Paediatr. Acta. 1958. Vol. 13. № 5. P. 405-425. ■
Применение микофенолата мофетила в терапии псориаза и псориатического артрита
Ю. Л. Корсакова
Mycophenolate Mofetil in Treatment of Psoriasis and Psoriatic Arthritis
Yu. L. Korsakova
Псориатический артрит (ПсА) является одним из наиболее часто встречающихся воспалительных заболеваний суставов и позвоночника группы серонегативных спондилоартритов. Он представляет собой хроническое системное прогрессирующее заболевание, ассоциированное с псориазом, которое характеризуется преимущественной локализацией воспалительного процесса в тканях опорно-двигательного аппарата с развитием эрозивного артрита, костной резорбции, множественных энтезитов и спондилоартрита [1]. V. Wright и J. M. H. Moll рассматривают ПсА как «воспалительное заболевание суставов, ассоциированное с псориазом и обычно негативное по ревматоидному фактору» [25].
Распространенность ПсА по мнению разных исследователей варьирует от 0,04% на островах Фарое до 1,2% в Швеции [7]. ПсА поражает более 30% больных псориазом, а диагностика этого заболевания формируется на основании его клинических и рентгенологических особенностей [7]. В 2006 г. были опубликованы классификационные критерии ПсА CASPAR (ClASsification of Psoriatic ARthritis), разработанные группой исследователей GRAPPA. Они основаны на данных, полученных в 30 различных медицинских центрах, в которых были обследованы 588 больных ПсА и 535 пациентов, страдающих другими воспалительными заболеваниями суставов: 383 — с ревматоидным
