CC BY
165
66
Папиллома вирусная инфекция с позиции разных специальностей
но которым в ткани больных папилломатозом гортани вирус может либо отсутствовать, либо определяться в небольшом проценте случаев, а частота вирус-позитивных находок при хронической патологии миндалин составляет до 70 % [1, 3].
Превалирующими типами ВПЧ, выявляемыми в группах больных с патологией гортани, были 6 и 11. В группе больных РГ ВПЧ 16 и 18 типов обнаружены лишь в единичных случаях, в то время как у больных хроническими заболеваниями миндалин идентифицированы только эти типы вируса. В контрольной группе были выявлены 4 типа вируса папилломы: 6, 11, 31, 33.
Для выявления риска развития злокачественной патологии группа больных РГ была подразделена на две подгруппы: ВПЧ-позитивных и ВПЧ-негативных. При сопоставлении частоты инфицирования в сформированных подгруппах с таковой в контрольной группе риск развития рака для вирус-позитивных больных составил OR = 3,81 (С195 % 1,01-16,8).
При сопоставлении частоты детекции и спектра инфицированности ВПЧ с таким клинически значимым параметром, как стадия заболевания было отмечено, что при равном уровне инфицированности больных со II и III стадией опухолевого процесса спектр выявленных у больных с III стадией типов ВПЧ был шире (ВПЧ 6, 11, 33, 16 и 18 типов) по сравнению с таковым у больных со II стадией (ВПЧ 6, 11 и 31 типов). При оценке уровня общей и безрецидивной выживаемости у вирус-позитивных и вирус-негативных больных РГ были получены следующие результаты: повышение сроков безрецидивной выживаемости у ВПЧ-позитивных больных, отсутствие рецидивирования у больных-носителей ВПЧ 16, 18, 31, 33 типов. В последние годы в литературе все чаще обсуждается подобный феномен, однако аргументированного объяснения ему пока не находят. В числе прочих высказывается предположение о возможности стимуляции Т-клеточного звена иммунитета, повышение которого влияет на сроки безрецидивной выживаемости ВПЧ-позитивных больных [4, 5, 6]. Возможно, подобное предположение справедливо и в отношении ВПЧ-позитивных больных карциномой миндалин. Корреляционный анализ, проведенный для выявления связи между
вирусом папилломы человека и клиникоморфологическими параметрами в группах больных предопухолевыми заболеваниями гортани, миндалин и РГ, положительных результатов не показал. С целью выявления факторов риска развития рака гортани нами был проведен первый этап регрессионного анализа с включением вирусо-генетических и клинико-морфологических параметров заболевания. В результате было показано, что такие факторы, как инфицирование эпителия гортани вирусом папилломы 6 типа и возраст пациента являются одними из определяющих в процессе инициации злокачественного процесса слизистой оболочки гортани.
Выводы
Показаны статистически значимые различия (р < 0,05) в уровне инфицированности ВПЧ, по сравнению с данным показателем в контрольной группе, для групп больных хроническими заболеваниями миндалин и раком гортани. Спектр вирусов папилломы человека, инфицирующих эпителий гортани, находился во взаимосвязи со стадией злокачественного процесса: на III стадии развития рака гортани зарегистрирован более широкий диа-пазонпо сравнению с таковым у больных со II стадией заболевания. Анализ общей и безрецидивной выживаемости у ВПЧ-позитивных и ВПЧ-негативных больных РГ показал повышение сроков безрецидивной выживаемости у ВПЧ-позитивных больных и отсутствие рецидивирования у больных-носителей ВПЧ 16, 18, 31, 33 типов.
БИБЛИОГРАФИЧЕСКИЙ СПИСОК
1. High incident of malignant transformation of laryngeal papilloma in Taiwan / Li-A. Lee [et al.] // Laryngoscope. — 2007. — Vol. 118. — P. 50-55.
2. Hobbs, C. G. Human papillomavirus infection in the etiology of laryngeal carcinoma / C. G.Hobbs, M. A. Birchall // Curr Opin Otolaryngol Head Neck surg. — 2004. — Vol. 12. — P. 88-92.
3. Dahistrand, H. M. Presence and influence of human papillomaviruses (HPV) in tonsillar cancer / H. M. Dahistrand, T. Dalianis // Adv Can Res. — 2005. — Vol. 93. — P. 59-89.
4. Molecular classification identifies a subset of human papillomavirus-associated oropharyngeal cancers with favorable prognosis / P. M. Weinberger [et al.] // J Clin Oncol. — 2006. — Vol. 24. — P. 736-747.
5. Human papillomavirus infection and epidermal growth factor receptor expression in primary laryngeal squamous cell carcinoma / G. Almadory [et al.] // Clin Cancer Res. — 2001. — Vol. 7. — P. 3988-3993.
6. Some etio-pathogenetic factors in laryngeal carcinogenesis / J. Sugar, I. Vereczkey, J. Toth // J Environ Pathol Toxicol Oncol. — 1996. — Vol. 15. — P. 195-199.
УДК 616.22-002.-036.12-006.52-07-08
ДИАГНОСТИКА И ЛЕЧЕНИЕ ПАЦИЕНТОВ С ПАПИЛЛОМАТОЗОМ ГОРТАНИ И РАЗЛИЧНЫМИ ФОРМАМИ ХРОНИЧЕСКОГО ГИПЕРПЛАСТИЧЕСКОГО ЛАРИНГИТА
И. Д. Шляга, В. П. Ситников, Д. Д. Редько, Г. И. Вергейчик,
Е. С. Ядченко, О. А. Сердюкова, Н. Н. Новикова
Гомельский государственный медицинский университет
В статье представлены вопросы диагностики и лечения пациентов с рецидивирующим папилломатозом гортани, с единичными папилломами на фоне хронического гиперпластического ларингита (ХГЛ) и различными формами ХГЛ с современных позиций.
Предложены наиболее оптимальные схемы лечения рецидивирующего папилломатоза гортани.
Ключевые слова: папилломатоз, ларингит, вирус папилломы человека (ВПЧ), единичная папиллома.
Папиллома вирусная инфекция с позиции разных специальностей
67
DIAGNOSTICS AND TREATMENT OF PATIENTS WITH PAPILLOMATOSIS OF LARYNX AND VARIOUS FORMS OF CHRONIC HYPERPLASTIC LARYNGITIS
I. D. Shlyaga, V. P. Sitnikov, D. D. Redko, G. I. Vergeychik,
E. S. Yadchenko, О. А. Serdyukova, N. N. Novikova
Gomel State Medical University
In the article the questions of diagnostics and treatment of patients with recurrent papillomatosis of larynx, singular papillomas and various forms of chronic hyperplastic laryngitis from the present-day view-points have been presented.
The most optimal schemes of treatment for recurrent papillomatosis of larynx were suggested.
Key words: papillomatosis, laryngitis, human papillomavirus (HPV), singular papilloma.
Введение
Папилломатоз гортани на сегодняшний день представляет собой одну из серьезнейших проблем оториноларингологии. Папиллома гортани является доброкачественной опухолью и развивается из плоского или переходного эпителия. В этиопатогенезе заболевания основное значение имеет инфицирование вирусом папилломы человека (ВПЧ) (в основном, 6 и 11 типы), а рецидивирование папиллом связывают с наличием латентной инфекции в морфологически здоровой ткани рядом с папилломами, что подтверждено обнаружением ВПЧ в неизмененном эпителии [4]. Доказано, что вирус длительно может существовать латентно, не вызывая роста папиллом, а активизация процесса может быть спровоцирована угнетением иммунной системы вследствие различных причин: сопутствующие заболевания, инфекции, травмы, стрессы и пр.
По литературным данным, рецидивирующий папилломатоз и единичная папиллома среди доброкачественных опухолей составляют от 20 до 57,5 % [1]. Респираторный папилломатоз вызывается в основном (в 80-100 %) случаев папилломавирусом 11 (реже 6) типа [3]. Это — вирусы с онкогенной ДНК, стимулирующие пролиферацию эпителиальных клеток базального слоя слизистой оболочки дыхательных путей с образованием папилломатоз-ных разрастаний. Папилломатоз гортани встречается как у взрослых, так и у детей первых лет жизни.
Клинически пациенты отмечают охриплость различной степени, вплоть до афонии, может быть кашель, одышка. Прогрессирующий рост множественных папиллом гортани зачастую приводит к развитию стеноза гортани III-IV ст.
В плане диагностики выполняется фиброларингоскопия, видеоларингоскопия, прямая микроларингоскопия, гистологическое, иммунологиче-
Таблица 1
ское и молекулярное исследование биоптата с применением методов ПЦР или гибридизация in situ, компьютерная томография.
Лечение папилломатоза гортани преимущественно комбинированное. Различают эндоларингеальные и экстраларингеальные способы удаления папилломатозных образований.
Внутригортанные способы удаления папиллом в настоящее время предпочтительнее (прямая микроларингоскопия и эндоларингеальная микрохирургия), однако сохраняется высокая частота рецидивирования процесса.
Наряду с проведением хирургического лечения проводится консервативная терапия, в частности, длительные курсы антивирусной и иммуномодулирующей терапии.
Цель работы: изучить структуру заболеваемости, частоту встречаемости, установить особенности течения, частоту осложнений, а также провести оценку эффективности лечения пациентов с папилломатозом гортани и хроническим гиперпластическим ларингитом (ХГЛ) в условиях стационара у жителей Гомельской области.
Материалы и методы
За последние 4 года в возрасте от 17 до 81 года (2006-2009 гг.) в клинике Гомельского государственного медицинского университета проведено лечение 255 пациентов с различными формами ХГЛ, единичными папилломами, выявленных на фоне ХГЛ и рецидивирующим папилломатозом гортани. Единичная папиллома гортани на фоне ХГЛ выявлена у 33 (13 %) пациентов, распространенный папилломатоз — у 13 (5 %) пациентов, различные формы ХГЛ — у 209 (82 %) больных. Из них мужчин было 201, женщин — 54.
Установлена связь заболеваемости ХГЛ с возрастом пациентов (таблица 1).
— Связь заболеваемости ХГЛ с возрастом пациентов
Возраст пациента, лет ХГЛ Единичная папиллома Распространенный папилломатоз Всего
16-20 1 2 1 4
21-30 8 1 2 11
31-40 16 4 4 32
41-50 48 8 5 61
51-60 66 10 4 80
61-70 48 3 1 52
Старше 70 13 2 — 15
68
Папиллома вирусная инфекция с позиции разных специальностей
Всем больным проводились стандартные методы исследования: общий анализ крови и мочи, уровень глюкозы крови, RW, ЭКГ, фиброларингоскопия, видеоларингостробоскопия и по показаниям — консультации врачей-специалистов (иммунологов, онкологов, бактериологов и пр.), компьютерная и (или) магнитно-резонансная томография, иммунологическое, микологическое и гистологическое исследования, молекулярногенетическое исследование соскобов с применением методов ПЦР или гибридизация in situ. 7 пациентам из группы больных с рецидивирующим папилломатозом гортани проведен анализ показателей системы антиинфекционной резистентности: обследование включало определение фенотипа циркулирующих в крови лимфоцитов (CD3+, CD4+, CD8+, CD16+56+, CD25+, HLA-DR) методом проточной цитоф-люориметрии. На данный момент нами отобрано 36 образцов из гортани пациентов с ХГЛ и папилломатозом. С проведением генотипирова-ния в большинстве случае выявлена ДНК ВПЧ 16 и 6 типов, у 3 пациентов — ДНК не определена.
Всем больным с папилломатозом гортани и ХГЛ с единичными папилломами производилось хирургическое лечение (эндоларингеальный подход — опорная прямая микроларингоскопия). 25 пациентам с папилломатозом проведен курс лечения проспидином, который составил 8-10 внутригортанных инстилляций (по 100 мл) и ингаляций 1 раз в день. 5 пациентам с рецидивирующим папилломатозом, 75 пациентам с различной формой ХГЛ и единичными
Таблица 2
папилломами на фоне ХГЛ проводилось лечение раствором полиоксидония в виде ежедневных инстилляций в гортань по 3 мг, а также внутривенных капельных инъекций.
Результаты и обсуждение
По нашим данным, часто рецидивирующий папилломатоз гортани у пациентов различных возрастных категорий встречается в 8 (61,5 %) случаях.
При анализе показателей популяций циркулирующих в крови лимфоцитов в 6 случаях выявлено значительное снижение количества CD25+ и HLA-лимфоцитов, тенденция к снижению CD16+56+ лимфоцитов, а также рост индекса CD4/CD8, что свидетельствует о функциональных нарушениях специфического звена противовирусной защиты в сочетании с резервом иммунной защиты за счет неспецифического звена.
Часто распространенные рецидивирующие формы заболевания с частотой рецидивирова-ния от 1 до 3 раз в год выявлены у 8 больных. Из них 7 пациентам проводились в течение последних 2 лет повторные хирургические вмешательства. В 3 случаях больные явились хроническими канюленосителями. Агрессивность течения рецидивирующего папилломатоза подтверждена малигнизацией процесса (сапеег in situ) у 3 пациентов.
Примерно одинаковая заболеваемость рецидивирующим папилломатозом выявлена у мужчин — 46 % (п = 6) и женщин — 54 % (п = 7). Среди больных с единичной папилломой на фоне ХГЛ преобладают мужчины — 70 % (n = 23).
— Распределение пациентов в зависимости от формы заболевания по годам
Заболевание Годы
2006 2007 2008 2009
ХГЛ 60 46 49 54
Папиллома гортани 9 6 5 8
Распространенный папилломатоз 3 2 4 4
Всего 72 54 58 66
По результатам гистологического исследования при рецидивирующем респираторном па-пилломатозе (РРП) в 11 биоптатах обнаружена плоскоклеточная папиллома, ассоциированная с ВПЧ, в 3 — cancer in situ. При исследовании пациентов с единичными папилломами выявлено: плоскоклеточная папиллома с признаками вирусной этиологии — 24, папиллома с дискератозом — 2, ангиопапиллома и фибропапиллома — 7.
При гистологическом исследовании операционного материала вирусную природу папиллом верифицировали по морфологическим признакам: койлоцитоз (изменения ядер пораженных клеток) с явлениями дискератоза, паракератоза, дисплазии I-III степени.
Выводы
1. Проблема лечения больных с рецидивирующим респираторным папилломатозом в настоящее время остается нерешенной. Особого внимания требуют больные с рецидивирующим респираторным папилломатозом, так как возникает опасность развития осложнений в виде стеноза III-IV стадии, и возможная малигнизация процесса.
2. Наиболее эффективным методом лечения пациентов с папилломатозом гортани является хирургический с назначением в послеоперационном периоде препаратов проспидина и поли-оксидония в виде инстилляций и ингаляций.
3. В плане выявления этиопатогенеза и эффективной диагностики заболевания целесооб-
Папиллома вирусная инфекция с позиции разных специальностей
69
разно привлечение врачей смежных специальностей: вирусологов, онкологов, иммунологов, бактериологов, патоморфологов, инфекционистов, акушер-гинекологов.
4. Выявление ДНК ПВЧ (16, 6 типов) среднего и высокого риска онкогенности является прогностически неблагоприятным фактором, в связи с чем для ранней диагностики и лечения заболевания необходимо молекулярно-генетическое исследование патологического субстрата гортани.
БИБЛИОГРАФИЧЕСКИЙ СПИСОК
1. Комбинированная эндоларингеальная видеоэндоскопическая хирургия и фотодинамическая терапия больных с рецидивирующим папилломатозом гортани и трахеи / В. В.Соколов [и др.] // Вестн. оториноларингологии. — 2007. — № 6. — С. 4-8.
2. Балукова, О.В. Папилломавирусная инфекция в предопухолевых и опухолевых образованиях гортани / О. В. Балукова, Л. Н. Щербак // Вестн. РАМН. — 2004. — № 12. — С. 36-39.
3. Башмакова, М. А. Папилломавирусная инфекция / М. А. Баш-макова, А. М. Савичева. — М., 2002. — 21 с.
4. Курилин, И. А. Папилломатоз гортани / И. А. Курилин,
B. Н. Горбачевский. — Киев, 1972. — 80 с.
5. Местное применение проспидина в комплексном лечении рецидивирующего папилломатоза гортани / М. С. Плужников [и др.] // Российская оториноларингология. — 2004. — № 4. —
C. 22-25.
6. Папилломатоз нижних дыхательных путей у детей / Ю. С. Солдатский [и др.] // Вестн. оториноларингологии. — 2005. — № 5. — С. 20-25.
7. Рекомбинантный интерферон а2 - реаферон - в лечении ювенильного папилломатоза (опыт клинического применения) / Т. И. Гаращенко [и др.] // Вестн. оториноларингологии. — 1993. — № 1. — С. 20-23.
8. Bomholt, A. Juvenile laryngeal papillomatosis. An epidemiological study from the Copenhagen region / A.Bomholt // Acta Otolaryngol. — 1988. — Vol. 105, № 3-4. — Р. 367-371.
9. Snowden, T. R. The predictive value of serum interleukins in recurrent respiratory papillomatosis / T. R. Snowden, J. Thompson, E. Hor-witz // Laryngoscope. — 2001. — Vol. 111. — P. 404-408.
