Диагностика и лечение миокардитов

Терещенко С.Н.; Жиров И.В.; Масенко В.П.; Нарусов О.Ю.; Насонова С.Н.; Самко А.Н.; Стукалова О.В.; Шария М.А.

Терещенко С.Н., Жиров И.В., Масенко В.П., Нарусов О.Ю., Насонова С.Н., Самко А.Н., Стукалова О.В., Шария М.А.

ДИАГНОСТИКА И ЛЕЧЕНИЕ МИОКАРДИТОВ

Клинические рекомендации

Рабочая группа по подготовке текста рекомендаций Председатель - проф. Терещенко С.Н. (Москва),

Члены рабочей группы - д.м.н. Жиров И.В. (Москва), проф. Масенко В.П. (Москва), к.м.н. Нарусов О.Ю. (Москва), к.м.н. Насонова С.Н. (Москва), проф. Самко А.Н. (Москва), к.м.н. Стукалова О.В. (Москва), д.м.н. Шария МА (Москва) Комитет экспертов: проф. Арутюнов Г.П. (Москва), проф. Моисеев С.В. (Москва), проф. Васюк Ю.А. (Москва), проф. Гарганеева А.А. (Томск), проф. Глезер М.Г. (Московская область), проф. Ткачёва О.Н. (Москва),

проф. Шевченко А.О. (Москва), проф. Говорин А.В. (Чита), проф. Азизов В.А.(Азейрбайджан), проф. Миррахимов Э.М. (Киргизия), проф. Абдуллаев Т.А.(Узбекистан), к.м.н. Панфале Е.М. (Молдова), д.м.н. Суджаева О.А. (Беларусь)

Москва 2019 г. СОДЕРЖАНИЕ

ВВЕДЕНИЕ Доказательная база диагностики и лечения миокардитов 5

I. КЛАССИФИКАЦИЯ МИОКАРДИТОВ 6

1. Молниеносный (фульминантный) миокардит 7

2. Острый миокардит 7

3. Хронический активный миокардит 7

4. Хронический персистирующий миокардит 8

5. Гигантоклеточный миокардит 8

6. Эозинофильный миокардит 8

II. ЭТИОЛОГИЯ МИОКАРДИТОВ 8

2.1. Инфекционно-токсические 8

2.1.1. Вирусные 8

2.1.2. Бактериальные 8

2.1.3. Вызванные другими возбудителями 9

2.2. Токсические 10

2.3. Аутоиммунные 10

2.3.1. При системных заболеваниях соединительной ткани 10

2.3.2. При других состояниях 11

2.4. Обусловленные другими причинами 11

III. ПАТОГЕНЕЗ МИОКАРДИТОВ 11

IV. КЛИНИЧЕСКАЯ КАРТИНА И ТЕЧЕНИЕ 14

V. ДИАГНОСТИКА МИОКАРДИТОВ 16

5.1. Рутинные лабораторные исследования 16

5.2. Иммунологические методы диагностики миокардита 17

5.3. Дополнительные тесты для определения этиологического характера воспалительного процесса 18

5.4. Электрокардиография 19

5.5. Эхокардиография 20

5.6. Магнитно-резонансная томография 21

5.7. Эндомиокардиальная биопсия 23

5.7.1. Осложнения эндомиокардиальной биопсии 23

5.7.2. Показания к проведению эндомиокардиальной биопсии 23

VI. ЛЕЧЕНИЕ МИОКАРДИТОВ 25

6.1. Специфическая терапия 25

6.2. Особенности лечения сердечной недостаточности у больных с миокардитом 26

6.3. Особенности применения отдельных групп лекарственных препаратов 26

6.3.1. Ингибиторы АПФ и БРА 26

6.3.2. Диуретики 27

6.3.3. р-блокаторы 27

6.3.4. Антагонисты минералокортикоидных рецепторов 28

6.3.5. Отношение к использованию сердечных гликозидов 28

6.3.6. Антагонисты кальция 29

6.3.7. Мнение по поводу обоснованности применения нестероидных противовоспалительных средств и колхицина 29

6.4. Этиотропная терапия 29

6.5. Физическая активность у больных с миокардитом 32

6.6. Имплантация электрокардиостимулятора и дефибриллятора 33

6.7. Показания к применению устройств для механической поддержки гемодинамики и трансплантации сердца 34

6.8. Экспериментальные подходы к лечению 34

6.8.1. Иммуносупрессивная терапия 34

6.8.2. Применение иммуноглобулина 36

6.8.3. Применение метода иммуноадсорбции 37

6.8.4. Роль противовирусной терапии 367

VII. ПРОГНОЗ 39

ЗАКЛЮЧЕНИЕ 40

Приложение 1. Интегральная значимость клинического сценария для выработки лечебно-диагностической стратегии 41

Приложение 2. Алгоритм «каскадной» (ступенчатой) диагностики миокардитов 43

Коды по МКБ-10 44

Состав рабочей группы по подготовке текста 45

Список использованной литературы 46

ВВЕДЕНИЕ

Под миокардитом понимают совокупность клинических и морфологических изменений тканей сердца (кардиомиоциты, клетки проводящей системы, соединительнотканной структуры и т.д.) в случаях, когда доказано или обосновано предполагается наличие воспалительных изменений миокарда инфекционной или аутоиммунной природы. Воспалительный процесс может быть как острым, так и хроническим и является следствием воздействия различных этиологических факторов, поражающих миокард непосредственно и/или опосредовано через аллергические и механизмы.

Необходимым и абсолютно показанным у всех пациентов с миокардитами является выявление доказательств воспалительного повреждения (клинические, гистологические, иммунологические и иммуногистохимические признаки), этиологических повреждающих факторов и локализации воспалительного процесса.

Из-за значительной вариабельности клинических проявлений, точные данные об эпидемиологии миокардитов неизвестны. Наиболее репрезентативные данные можно получить на основании материалов аутопсий. Известно, что при вскрытии молодых пациентов, погибших от внезапной сердечной смерти, миокардит выявлялся в 8,6-12% случаев. При изучении причин внезапной смерти у 1,5 млн. новобранцев военно-воздушных сил США, показано, что миокардит явился причиной гибели 5 из 19 человек, то есть более чем в 25% случаев. Вместе с тем, при аутопсии ВИЧ-инфицированных больных, этот показатель составлял уже 50%. По результатам специальных исследований с использованием различных диагностических критериев заболевания, частота фатального миокардита варьировала от 0,15 до 0,46 на 100000 человеко-лет наблюдений. Распространенность наиболее тяжелой формы, гигантоклеточного миокардита, невелика и составляет 0,0002-0,007%.

Выявление вирусного генома в миокарде не всегда автоматически подразумевает наличие миокардита. В частности до сих пор не решен вопрос о характере поражения миокарда (или его наличии) у лиц с выявленным в тканях сердца пар-вовирусом В19. Таким образом, эпидемиологические данные, ориентированные только на частоту выявления вирусов в миокарде, могут получить искаженные сведения и не дают представления об общем характере проблемы.

ДОКАЗАТЕЛЬНАЯ БАЗА ДИАГНОСТИКИ

И ЛЕЧЕНИЯ МИОКАРДИТОВ

Считаем целесообразным сразу остановиться на факте того, что в отсутствие специально спланированных рандомизированных исследований, посвященных данной тематике абсолютно все рекомендации, приведенные ниже имеют уровень доказательности С (мнение экспертов). В настоящее время не существует единых подходов как к классификации, ступеням диагностического поиска, так и к алгоритмам ведения пациентов с миокардитами. Вследствие этого, мы посчитали необходимым не указывать везде данный уровень доказательности, а привести данный факт в самом начале представленного документа.

I. КЛАССИФИКАЦИЯ МИОКАРДИТОВ

Вопрос классификации миокардитов достаточно сложен, в настоящее время специалисты не могут прийти к общему мнению и выработать единую классификацию миокардитов.

Основываясь на морфологической картине заболевания,

все миокардиты, согласно Далласским критериям, можно разделить на активные миокардиты, при которых выявляется воспалительная инфильтрация миокарда с некротическими или дегенеративными изменениями, не характерными для ИБС, и пограничные миокардиты, характеризующиеся малым количеством воспалительных инфильтратов или отсутствием признаков повреждения кардиомиоцитов.

В настоящее время в международной классификации МКБ-10, принятой в 1999 году, заболевания миокарда разделены на миокардиты и кардиомиопатии. К сожалению, рубрика «Миокардиты» предполагает лишь острое течение заболевания, в то время как хронические миокардиты могут быть отнесены к рубрикам I 41.0 - миокардиты при бактериальных болезнях; I 41.2 - миокардиты при инфекционных и паразитарных инфекциях; I 41.8 - миокардиты при других болезнях, классифицированных в других рубриках.

В нашей стране Н.Р. Палеевым была предложена классификация, предусматривающая деление миокардитов по этиологическому фактору, патогенезу патологического процесса, морфологии, распространенности, а также по клинической картине заболевания.

В зарубежной практике наиболее часто используется кли-нико-морфологическая классификация, изначально предложенная Е^Ьептш, которая в дальнейшем была дополнена различными экспертами. Она включает в себя шесть разделов:

1. Молниеносный (фульминантный) миокардит

Молниеносный миокардит имеет внезапное начало и четкую хронологическую взаимосвязь с перенесенной острой вирусной инфекцией. Как правило, с момента перенесенной вирусной инфекции и манифестации заболевания проходит около 2 недель. Молниеносный миокардит характеризуется значительным снижением сократительной способности сердца при относительно небольших его размерах. При гистологическом исследовании выявляются множественные очаги воспалительной инфильтрации, также возможны очаги некроза. Данный вид заболевания может завершиться полным выздоровлением, но возможны и варианты быстрого прогрессирования сердечной недостаточности, артериальной гипотонии, которые часто приводят к летальному исходу в случае отсутствия систем вспомогательного кровообращения.

2. Острый миокардит

Менее стремительное начало заболевания, тем не менее, также манифестирует данный вид миокардитов явлениями сердечной недостаточности. Для данной формы заболевания характерно расширение полостей сердца и снижение сократительной способности миокарда. В биопсийных образцах выявляются активные или умеренно активные воспалительные инфильтраты. Как правило, в дальнейшем острый миокардит переходит в дилатационную кардиомиопатию.

3. Хронический активный миокардит.

Начало заболевания настолько размытое, что пациент обычно не может точно сказать о сроках болезни. Характерно умеренное снижение сократительной способности миокарда, что приводит к ХСН средней тяжести. При гистологическом исследовании, наряду с воспалительными инфильтративными изменениями различной степени выраженности, отмечается выраженный фиброз. Также как и острый миокардит, хронический активный миокардит часто приводит к формированию дилатационной кардиомиопатии.

11187723

4. Хронический персистирующий миокардит

Как и хронический активный миокардит, данный вид миокардита начинается постепенно. Гистологически отмечаются длительно существующие воспалительные инфильтратив-ные очаги с некротическими и фиброзными изменениями. Значимой дилатации полостей сердца, снижения ФВ ЛЖ не отмечается, что и определяет благоприятный исход заболевания.

5. Гигантоклеточный миокардит

Этот вид миокардитов характеризуется наличием гигантских многоядерных клеток (видоизмененных макрофагов, внутри которых можно обнаружить сократительные белки - остатки фагоцитированных фрагментов разрушенных кардиомиоци-тов) с признаками активного воспаления и, возможно, рубцовой тканью. В клинической картине данного вида миокардита отмечается прогрессирующая рефрактерная сердечная недостаточность, а также устойчивые нарушения ритма и проводимости сердца. В анамнезе у таких пациентов могут быть указания на различные аутоиммунные заболевания. Прогноз при данном виде крайне неблагоприятный.

6. Эозинофильный миокардит

Еще одна форма миокардитов - эозинофильный миокардит. В клинической картине заболевания, кроме явлений сердечной недостаточности при незначительном снижении сократительной способности сердца, характерно образование тромбов в полостях сердца, приводящих к тромбоэмболическим осложнениям. В анамнезе у таких пациентов существуют указания на прием каких-либо лекарственных препаратов. В общем анализе крови может быть выявлена эозинофилия. В образцах биопсийного материала, наряду с очагами некроза кардиомиоцитов, можно выявить эозинофильное преобладание в воспалительном клеточном инфильтрате.

II. ЭТИОЛОГИЯ МИОКАРДИТОВ

2. 1. Инфекционно-токсические

2.1.1. Вирусные

В Европейской популяции и среди жителей США и Канады самой частой этиологической причиной миокардитов являются вирусы: аденовирусы и энтеровирусы, включая вирусы Коксаки. В течение последних десятилетий было показано, что поражение миокарда может возникнуть после возде йствия практически всех инфекционных возбудителей, патогенных для человека. Тем не менее, частота выявления отдельных возбудителей различна. Так, в последние годы в Европейской популяции самым частым вирусным геномом выявленным в миокардиальных биоптатах, был парвовирус B-19 и вирус герпеса человека-6. В эти же годы в популяции коренных жителей Японии резко возросла частота выявления генома вируса гепатита С. Интересно отметить, что в Европейской популяции частота встречаемости цитомегалови-руса, вируса herpes simplex и вируса Epstein-Barr снизилась, зато ассоциация 2-х и более вирусов возросла до 25%.

Частота возникновения миокардита у пациентов, пораженных вирусом иммунодефицита, в эпоху до внедрения высокоэффективной антивирусной терапии составила 50%, после применения препаратов этой группы частота развития миокардитов значительно снизилась.

2.12. Бактериальные

Сегодня установлено, что бактериальные миокардиты развиваются значительно реже, чем вирусные. Тем не менее, практически любой бактериальный агент (включая традиционно относящиеся к этому типу риккетсии и спирохеты) может вызвать развитие клинической картины миокардита. В эксперименте на животных было доказано, что комбинация вирусов простого герпеса с другими возбудителями вызывает более выраженные воспалительные реакции.

Значимое влияние на частоту возникновения миокардитов оказывают различные виды Chlamydia, Corynebacterium diphtheria, Haemophilus influenzae, Legionella pneumophila, Mycobacterium tuberculosis, Streptococcus A., и др.

2.13. Вызванные другими возбудителями

iНе можете найти то, что вам нужно? Попробуйте сервис подбора литературы.

Миокардиты могут вызываться грибами (Actinomyces, Aspergillus, Candida, Cryptococcus), глистной инвазией (Echinococcus granulosus, Trichinella spiralis), простейшими (Toxoplasma gondii, Trypanosoma cruzi-болезнь Чагаса). Специальных исследований, посвященных частоте возникновения данной патологии не проводилось, однко имеются данные что в странах Южной и Центральной Америки они составляют весьма существенную часть всех инфекционных миокардитов.

2.2. Токсические

Помимо бактериальных и вирусных агентов к развитию миокардитов приводит прямое токсическое действие на миокард препаратов и обусловленная лекарственными препаратами реакция гиперчувствительности, которая реализуется в эозинофильный миокардит. Из препаратов, применяемых в клинике внутренних болезней, к миокардитам может привести терапия аминофиллином, хлорамфениколом. Для лекарственных миокардитов характерен быстрый рост уровня эозинофилов, сочетающийся с картиной поражения миокарда.

2.3. Аутоимунные

2.3.1. При системных заболеваниях соединительной ткани

В ряду причин, приводящих к возникновению миокардита, особое место занимают миокардиты у пациентов, страдающих системными заболеваниями. Развивающийся синдром Чардж-Стросса, онкологический процесс любой локализации, гиперэозинофильный синдром, приводят к развитию эозино-фильного миокардита. Такой же эозинофильный миокардит может развиваться при вакцинации против столбняка.

232. При других состояниях

К числу редких аутоиммунных миокардитов относится:

• некротизирующий эозинофильный миокардит, характеризующийся высокой скоростью нарастания симптомов недостаточности кровообращения и крайне неблагоприятным прогнозом;

• идиопатический гигантоклеточный миокардит, характеризующийся наличием в миокарде многоядерных гигантских клеток и лимфоцитарной инфильтрации; течение болезни крайне неблагоприятное; болезнь поражает подростков; у пациентов, с диагностированным гигантокле-точным миокардитом часто находят в анамнезе указания на непереносимость препаратов;

• саркоидоз сердца (гранулезный миокардит без некроза кардиомиоцитов); болезнь имеет несколько четко очерченных признаков: относится к редким болезням, сопро-

вождается тяжелыми нарушениями проводимости, почти абсолютно рефрактерна к обычной противовоспалительной терапии.

2.4. Обусловленные другими причинами

К этой категории относятся миокардиты, вызванные воздействием различных ядов (мышьяк, железо, свинец, кобальт, талий), миокардиты на фоне тиреотоксикоза, курсов лучевой терапии, ионизирующего облучения и иных причин (ряд этиологических факторов миокардита описаны только на основании одного или нескольких клинических случаев)

III. ПАТОГЕНЕЗ МИОКАРДИТОВ

Внедрение инфекции в миокард и ее развитие являются пусковым механизмом развития воспалительного процесса при инфекционно-обусловленных миокардитах. Для хронизации процесса необходимо наличие внутриклеточной инфекции, очагов инфекции и измененного иммунитета. Факторы, приводящие к повышенной восприимчивости к вирусной инфекции, до конца не ясны.

Современное представление о патофизиологии развития вирусного и аутоиммунного миокардита сформировано на основе экспериментальных данных. Основные экспериментальные работы были выполнены на мышах, а в качестве инфекционного агента использовался вирус Коксаки В. В ходе экспериментов было установлено, что вирус взаимодействует с клеткой, прикрепляясь к эндотелиальному рецептору, который получил название «аденовирусный рецептор Коксаки» (CAR).

Вирусы Коксаки (серотипы В1 и В3, В5) используют ряд факторов, ускоряющих повреждение клеточных мембран, а аденовирусы - aV-интегрины (в настоящее время известно более 20 интегринов, представляющих собой семейство молекул адгезии вирусного агента к клеточной мембране кардиомиоцита), которые выступают в роли своеобразных «ко-рецепторов», способствующих проникновению вирусов в клетку.

Взаимодействие различных факторов адгезии вирусного агента и факторов его проникновения резко повышают вирулентность вируса Коксаки В. Экспрессия рецепторов CAR наиболее выражена на клетках мозга и кардиомиоцитах, максимум экспрессии рецепторов отмечается в перинатальном периоде с последующим возраст-ассоциированным снижением экспрессии. Выраженность экспрессии рецепторов CAR в детском возрасте объясняет высокую распространенность миокардитов в первой трети жизни.

В последние годы было доказано, что рецепторный механизм вирусной инвазии является универсальным биологическим механизмом (в том числе и для человека), а блокада рецептора предотвращает развитие воспаления в миокарде, так как блокируется возможность проникновения вируса в клетку. Эти данные позволяют считать, что, по крайней мере, в остром периоде заболевания основной объем поражения миокарда развивается за счет прямого вирусного поражения кардио-миоцитов, а аутоиммунный процесс, характеризующийся выработкой антител к мембранам кардиомиоцитов, приобретает ведущую роль на следующих этапах болезни. Эти данные позволяют сместить акцент в поиске наиболее перспективных путей лечения миокардитов. Можно предполагать, что путь блокады рецепторов будет более востребован, чем путь по-

давления аутоиммунной реакции, однако следует помнить, что продолжительность и выраженность иммунного ответа является определяющим фактором выраженности клинической картины болезни. У всех больных происходит усиление синтеза цитокинов, таких как фактор некроза опухоли, оксид азота, ШП-подобных рецепторов и комплемента. Сегодня установлено, что все медиаторы воспаления играют двойную роль в развитии вирусного миокардита:

• фактор некроза опухоли - а, с одной стороны, снижает выраженность вирусной нагрузки, с другой стороны, повышает выраженность иммунного ответа и вероятность летального исхода;

• оксид азота, с одной стороны, подавляет репликацию вируса, с другой стороны, способствует развитию клинического манифеста кардиомиопатии, усиливая повреждения кардиомиоцитов;

• ШП-подобные рецепторы (а также фактор дифференциации миелоида MyD88), с одной стороны, минимизируют возможность репликации вируса в миокарде, с другой стороны, способствуют развитию воспаления в миокарде;

• комплемент не только усиливает иммунный ответ, но и регламентирует переход в дилатационную кардиомиопатию.

Таким образом, роль вируса, внедрившегося в клетку, очевидна: репликация - изменение кардиомиоцита, его гибель -запуск аутоиммунной реакции. Особый интерес представляет изучение роли вирусных частиц на этапе до внедрения в клетку. Установлено, что в этот период происходит выработка про-теаз 2А (угнетающих синтез протеина) и влияющих на белок дистрофин, который способствует развитию кардиомиопатии. Кроме прямого влияния на белковый метаболизм, эти проте-азы инициируют апоптоз, тем самым также способствуя развитию кардиомиопатии. Установлена роль вирусных протеаз в развитии миокардитов, что, по-видимому, является основой для нового направления фармакологической терапии миокардитов - разработки ингибиторов вирусных протеаз.

Как отмечалось выше, измененные кардиомиоциты запускают иммунные реакции, приводящие к развитию воспаления в миокарде. Анализ воспалительного инфильтрата показал, что он состоит на 70% из мононуклеаров: моноцитов, макрофагов и Т-лимфоцитов. Установлено что моноциты синтезируют белок хемоаттрактант, а макрофаги - протеин 1а, который потенцирует реакцию воспаления. Их блокада снижает выраженность воспалительной реакции и клинических проявлений миокардитов. Т-хелперы 1-го и 2-го типов секретируют цитокины (фактор некроза опухоли-а и интерлейкины), приводящие к развитию воспалительной реакции. Ингибирование пролиферации Т-лимфоцитов также ассоциируется со снижением выраженности воспалительной реакции. Хорошо изучена роль СД4+ Т-лимфоцитов, которые продуцируют не только цитокины, но и антитела к различным кардиальным антигенам, причем уровень таких антител значительно увеличен у пациентов страдающих миокардитом и ДКМП. Сохранившийся высоким уровень антител, несмотря на лечение, свидетельствует о прогрессе болезни и ее тяжелом течении.

IV. КЛИНИЧЕСКАЯ КАРТИНА И ТЕЧЕНИЕ

Первыми клиническими проявлениями миокардита, которые, как правило, проявляются на фоне или через несколько дней после начала острой респираторной вирусной инфекции, могут быть: повышение температуры, слабость, быстрая

утомляемость, боли в различных группах мышц (миалгии). Мышечные симптомы являются следствием миозитов, вызванных миотропными вирусами (например, Коксаки группы А). Эти симптомы являются системным проявлением инфек-ционно-воспалительного процесса и часто маскируют начальную стадию заболевания, которое в дальнейшем может протекать без каких-либо кардиальных симптомов.

Однако, в большинстве случаев, через 3-5 дней после начала ОРВИ больные начинают предъявлять жалобы на ощущение сердцебиения и перебоев в работе сердца, одышку при небольшой физической нагрузке и даже в покое. Практически у всех больных появляются боли в области сердца тупого, ноющего, колющего характера, практически постоянные, не связанные с физической нагрузкой и не купирующиеся приемом нитратов. Боли в сердце могут быть обусловлены сопутствующим перикардитом, реже - истинной ишемией миокарда при его очаговом поражении, а также эндотелиальной дисфункцией.

Первым проявлением миокардита может быть внезапная смерть, обусловленная желудочковой тахикардией, фибрилляцией желудочков вследствие очагового поражения миокарда, локализованного в области проводящей системы сердца. У больных с идиопатической желудочковой тахикардией миокардит диагностируется в 33% случаев. Довольно часто заболевание начинается с тромбоэмболических осложнений по малому и, реже, большому кругу кровообращения. Тяжелые формы диффузного миокардита при быстром прогрессиро-вании могут привести к острой сердечной недостаточности со смертельным исходом.

Следует отметить, что в ряде случаев, клиническая симптоматика на начальных стадиях заболевания может полностью отсутствовать. Первые субъективные симптомы миокардита по данным различных авторов представлены в таблице 1.

Таблица 1. Первые субъективные симптомы заболевания

у больных миокардитом

Субъективные симптомы Подгруппа АГ

Одышка 68,6%

Приступы удушья 5,97%

Кашель 8,9%

Кровохарканье 11,9%

Сердцебиение 32,8%

Перебои 16,4%

Головокружение 2,9%

Синкопальные состояния 1,5%

Кардиалгии 22,3%

Возможная стенокардия 8,9%

Типичная стенокардия 2,9%

Повышение температуры 29,8%

Артралгии 1,5%

Повышение температуры + артралгии 4,5%

Развернутая клиническая картина миокардитов характеризуется в первую очередь сердечной недостаточностью. При преобладании вовлечения в процесс левого желудочка у больных имеются симптомы венозного застоя в легких: влаж-

ные хрипы, ортопноэ, одышка, приступы удушья. Симптомы правожелудочковой недостаточности проявляются набуханием шейных вен, гепатомегалией, периферическими отеками нижних конечностей. Симптомы сердечной недостаточности сочетаются с нарушениями ритма и проводимости, как правило, на фоне синусовой тахикардии. Довольно часто больных беспокоит кашель, эпизоды кровохарканья, обусловленные тромбоэмболиями в систему легочной артерии с развитием инфаркта легкого и периинфарктной пневмонии.

Клиническое течение миокардитов зависит от вовлечения в процесс левого, правого или обоих желудочков сердца, характера поражения сердца (очаговое или диффузное) и тяжести воспалительного процесса. Заболевание может протекать в легкой форме, в том числе латентной, и заканчиваться полным выздоровлением. Как правило, это очаговые миокардиты. При миокардитах средней тяжести адекватное лечение сердечной недостаточности и нарушений ритма сердца также может приводить к выздоровлению через 3-6 месяцев от начала заболевания. Тяжелые формы миокардитов, обусловленные диффузным воспалительным поражением всех отделов сердца, протекают с явлениями прогрессирующей сердечной недостаточности, нарушениями ритма и проводимости, а также тромбоэмболическими осложнениями. Частым исходом таких форм является развитие дилатационной кардиомиопатии или смерть, несмотря на проводимую терапию.

Клиническое течение всех форм миокардитов также определяется преобладанием того или иного симптома заболевания. В связи с этим, выделяют следующие клинические варианты: малосимптомный (латентный), болевой (псевдокоронарный), декомпенсационный, аритмический, псевдоклапанный и смешанный.

V. ДИАГНОСТИКА МИОКАРДИТОВ

5.1. Рутинные лабораторные исследования

Значимость проведения рутинных лабораторных исследований при миокардитах не очень велика. В общем анализе крови могут отмечаться лейкоцитоз, повышение СОЭ. При эозинофильных поражениях увеличивается количество эози-нофилов, активность которых можно определить с помощью исследования уровня эозинофильного катионного протеина (значимость данного теста еще только предстоит установить в ходе проспективных исследований).

Выявление маркеров воспалительного ответа (С-реактивный белок, фибриноген, цитокины и т.д.) может помочь врачу заподозрить наличие воспалительного процесса у пациента, при этом необходимо исключать другие причины повышения данных параметров (острые воспалительные заболевания, обострения хронических состояний). Таким образом, периферические маркеры воспаления неспецифичны для миокардита и могут рассматриваться лишь как дополнительный аргумент при постановке диагноза.

Биомаркеры некроза, такие как сердечные тропонины и креатинфосфокиназа (КФК), имеют невысокую специфичность, но могут использоваться для диагностики миокардита. У пациентов с острым миокардитом, концентрации в сыворотке тропонинов I и Т повышаются чаще, чем МВ-фракция КФК, а высокие уровни тропонина Т имеют также и прогностическое значение. Тропонин I имеет высокую специфичность (89%), но низкую чувствительность (34%), для диагностики

миокардита, тогда как повышение уровней МВ-изоэнзима КФК встречается в данной группе больных нечасто.

5.2. Иммунологические методы диагностики миокардита

Исследование параметров клеточного иммунного статуса неспецифично, дает ограниченную информацию и не может использоваться для диагностики воспалительного процесса в миокарде.

Выявление серологических или молекулярно-генетических маркеров бактериальных или вирусных инфекций в периферической крови не может использоваться для окончательной верификации этиологического характера воспалительного процесса в миокарде. Доказательством значимости того или иного возбудителя в формировании миокардита может быть его выявление в материале биопсии.

Важным элементом диагностики служит выявление антими-окардиальных антител, свидетельствующих об аутоиммунном характере процесса. При этом отсутствие повышения данного параметра не исключает наличие миокардита, так как наличие воспалительного процесса в миокарде может развиваться без формирования аутоантител, выявляемых в данном тесте.

Иммуногистохимическое исследование с выявлением специфических маркеров, таких как Т-лимфоциты ^3), макрофаги ^68) и другие лейкоцитарные антигены, увеличивает чувствительность выявления миокардита до 50%, то есть значительно больше, чем обычные гистологические методы. Важным элементом этиологической диагностики миокардитов является выявление в образцах эндомиокардиальных биопсий инфекционных агентов (в первую очередь, вирусных) при помощи молекулярно-генетических методик.

5.3. Дополнительные тесты для определения

этиологического характера воспалительного процесса

Выполнение дополнительных серологических или молекуляр-но-генетических исследований образцов периферической крови, направленных на установление возможного этиологического характера процесса в миокарде, целесообразно при наличии соответствующей данному возбудителю клинической картины. Необходимо учитывать, что обнаружение свидетельств наличия того или иного патогена в организме по биообразцам периферической крови не является строгим доказательством наличия воспалительного процесса в миокарде соответствующей этиологии. Серологические методы не следует использовать в качестве рутинных при дифференциальной диагностике миокардитов. Это может быть связано с тем, что пациенты попадают под внимание врача с выраженной задержкой после начала инфекции (недели-месяцы), то есть когда острая фаза миокардита уже завершилась. Кроме того, диагностическая значимость серологических методов лимитирована высокой распространенностью в популяции вирусов, вызывающих миокардит. Интерпретация таких результатов также затруднена другими факторами, такими как реактивация или ре-инфекция (например, при герпес-вирусной инфекции), или перекрёстными реакциями с вирусом Эпштейна-Барра или энтеровирусами

5.4. Электрокардиография

Несмотря на свою низкую чувствительность, электрокардиография (ЭКГ) широко используется в качестве скринингово-го метода. Изменения на ЭКГ у пациентов с миокардитом варьируют от неспецифических изменений зубца Т и изменений сегмента ST до инфаркто-подобных элеваций SТ. Выявляются

также нарушения предсердного или желудочкового проведения, различные аритмии. Известно, что наличие патологического зубца Q или свежая блокада левой ножки пучка Гиса ассоциированы с большой частотой смертельных исходов и необходимостью в трансплантации сердца.

Прогностическая значимость ЭКГ изменений изучалась также и у пациентов с подозрением на миокардит. Показано, что с клиническими исходами в долгосрочном периоде ассоциировались следующие изменения на ЭКГ, зарегистрированные во время ЭМБ: длительность интервала QT с более 440 мс, отклонение электрической оси сердца, желудочковая экстра-систолия. Независимым предиктором сердечной смерти или потребности к пересадке сердца являлось расширение QRS более 120 мс. Таким образом, ЭКГ является быстрым и легким способом стратификации риска пациентов с подозрением на миокардит.

На ЭКГ при острых миокардитах чаще всего фиксируют синусовую тахикардию с неспецифическими изменениями сегмента ST и зубца Т. Иногда определяется картина, напоминающая инфаркт миокарда с развитием элевации/депрессии сегмента ST и появлением патологического зубца Q. При наличии специфических нарушений, характерных для перикардита, можно думать о сочетании миокардита и перикардита, хотя это встречается достаточно редко. Чувствительность ЭКГ для диагностики миокардита низкая. Появление патологического зубца Q и блокады левой ножки пучка Гиса свидетельствует о плохом прогнозе и необходимости начала более агрессивной терапии.

5.5. Эхокардиография

Несмотря на отсутствие специфических изменений, которые можно выявить с помощью ЭхоКГ, проведение данного исследования, тем не менее, целесообразно у всех больных с миокардитом.

ЭхоКГ дает возможность, в первую очередь, исключить другие причины, приведшие к развитию сердечной недостаточности (гипертрофическая или рестриктивная кардиомиопатии, пороки сердца).

Оценка размеров камер сердца, толщины его стенок, а также основных показателей, отражающих систолическую и диастолическую функцию желудочков (ФВ ЛЖ, импульсно-волновая и тканевая допплерография), позволяет в динамике отслеживать эффективность проводимой терапии.

Пациенты с молниеносной формой миокардита часто имеют резко выраженное снижение фракции выброса, нормальные размеры камер сердца и утолщение МЖП, обусловленное миокардиальным отеком, тогда как у пациентов с острым миокардитом отмечается расширение левого желудочка и нормальная толщина его стенок.

Для больных с подострыми и хроническими формами миокардита более характерно наличие значительной дилатации камер сердца со снижением общей сократительной способности различной степени.

У больных с миокардитом нередко удается обнаружить наличие зон нарушенной локальной сократимости (гипокинез, акинез), однако подобные изменения не позволяют провести дифференциальный диагноз с ишемической болезнью сердца.

Проведение ЭхоКГ также необходимо перед процедурой эндомиокардиальной биопсии с целью исключения наличия

выпота в полости перикарда и внутриполостного тромбоза, которые определяются приблизительно у 25% больных.

5.6. Магнитно-резонансная томография

Магнитно-резонансная томография (МРТ) сердца в настоящее время является наиболее высокоинформативным неин-вазивным инструментальным методом диагностики миокардита, позволяющим за одно исследование выявить и оценить как морфологические, так и функциональные нарушения. В арсенале МРТ имеется ряд импульсных последовательностей и методик, позволяющих выявить и оценить процесс воспаления на различных его фазах. В частности, для выявления отека миокарда в острой фазе воспаления обязательным является использование Т2-взвешенных изображений. Наряду с ними протокол исследования пациентов с острым миокардитом должен включать Т1-взвешенные изображения до и после контрастирования препаратами гадолиния ^^ТРА). Исследование проводится сразу после введения контрастного препарата, для оценки так называемого раннего накопления. Соотношение интенсивности сигнала от миокарда к интенсивности сигнала от скелетных мышц, 4 или более, указывает на гиперемию и отек в острый период воспаления. Наконец, обязательным является проведение отсроченного контрастирования с применением Т1-взвешенных градиентных последовательностей. Отсроченное контрастирование позволяет визуализировать необратимые повреждения миокарда. Через 10 мин после введения контраста высокоинтенсивные области отражают фиброз и некроз в миокарде, нормальный (здоровый) миокард визуализируется низкоинтенсивным. Отсроченное контрастирование не позволяет дифференцировать острую и хроническую фазу воспаления, то есть интерпретация в значительной степени зависит от клинического контекста. Сравнительные исследования данных магнитно-резонансной томографии и эндомиокардиальной биопсии, показали, что МРТ в настоящее время является самым адекватным и точным методом визуализации при воспалительных заболеваниях миокарда, ассоциированным с высокой чувствительностью и специфичностью.

5.7. Эндомиокардиальная биопсия

Биопсия сердечной мышцы стала применяться в 50-х годах прошлого века, однако была ограничена торакотомией или трансторакальной игольчатой биопсией с большим (более 10%) количеством осложнений, включающих пневмоторакс, тампонаду сердца, повреждение коронарных артерий. В 1962 году Sakikibara и Коппо разработали катетерную, трансваскулярную методику забора биопсийного материала, после чего метод стал значительно безопаснее: по установленному в полости желудочка направляющему катетеру (7-8 F) вводится специальное устройство с щипцами - биотом, биопсийные щипцы придвигают к стенке желудочка, раскрывают и, немного углубившись в эндокард, выкусывают кусочек (примерно 1х0.5 мм) эндомиокар-да. В среднем берется 3-6 образцов, желательно из разных мест: для правого желудочка - это межжелудочковая перегородка как наиболее толстая стенка камеры сердца, для левого желудочка выбор места биопсии не имеет особого значения (чаще задне-базальная стенка и верхушка). Образцы биопсийного материала далее передаются патоморфологам для световой и электронной микроскопии. Сосудистые доступы используются следующие: для правожелудочковой биопсии - югулярная, подключичная

и бедренная вены, для левожелудочковой биопсии - бедренная артерия. Контакт с миокардом подтверждается ощущением упора в стенку желудочка и экстрасистолами на ЭКГ экрана монитора. Следует тщательно проверять (особенно при биопсии из левого желудочка) систему катетер-биотом на предмет пузырьков воздуха и тромбов, поэтому направляющий катетер постоянно промывают гепаринизированным физиологическим раствором. Процедура проводится в рентгеноперационной под контролем ЭКГ, флюороскопии и регистрации давления с кончика катетера (по кривой давления это позволяет удостовериться, что направляющий катетер находится в желудочке).

5.7.1. Осложнения эндомиокардиальной биопсии

В крупных клиниках смертность при эндомиокардиальной биопсии составляет не более 0,05%. Основным осложнением является перфорация сердца (0,3-0,5%), которая быстро ведет к тампонаде сердца и циркуляторному коллапсу. Этот риск можно минимизировать тщательным позициированием направляющего катетера, мониторированием давления с его кончика и ЭКГ. Другие осложнения - эмболизация и преходящие аритмии и блокады ножек пучка Гиса. Эти осложнения чаще бывают при левожелудочковой биопсии. Меры борьбы с эмболизацией - достаточная гепаринизация; с другой стороны, в случае перфорации сердца она может навредить. Следует отметить, что только в половине случаев при перфорации необходима хирургическая помощь (ушивание дефекта), чаще достаточно консервативной терапии или перикардиоцентеза с возвращением крови из перикарда в центральное сосудистое русло. Биопсию из левого желудочка нельзя делать у лиц с блокадой правой ножки пучка Гиса из-за потенциальной возможности присоединения блокады левой ножки с полным атриовентрикулярным блоком. Следует избегать проведения биопсии у больных с нарушением свертывания крови и известным ранее наличием тромба в левом желудочке.

5.7.2. Показания к проведению

эндомиокардиальной биопсии

В настоящее время ЭМБ является «золотым стандартом» в диагностике миокардита. Однако, учитывая возможные осложнения (в первую очередь, гемотампонада, тяжелые нарушения ритма и проводимости сердца, тромбоэмболии), ее использование показано лишь в тех случаях, когда результаты ЭМБ могут повлиять на лечение пациента.

Таким образом, ЭМБ следует проводить в следующих клинических ситуациях:

1. Сердечная недостаточность длительностью менее 2 недель с нормальным или дилатированным ЛЖ и нарушением гемодинамики.

2. Сердечная недостаточность длительностью от 2 недель до 3 месяцев с дилатацией ЛЖ и новыми желудочковыми аритмиями, АВ-блокадами 2-3 степеней или отсутствие ответа на стандартное лечение в течение 1-2 недель.

ЭМБ в этих случая может выявить такие тяжелые виды миокардитов, как гигантоклеточный и некротизирующий эозино-фильный.

Также проведение ЭМБ является обоснованной при:

1. СН длительностью более 3 месяцев с дилатацией ЛЖ и новыми желудочковыми аритмиями, АВ-блокадами 2-3 степеней или отсутствии ответа на стандартное лечение в течение 1-2 недель.

2. СН, ассоциированная с ДКМП любой длительности, с наличием аллергической реакции и/или эозинофиллией.

3. СН с подозрением на антрациклиновую кардиомиопатию.

iНе можете найти то, что вам нужно? Попробуйте сервис подбора литературы.

4. СН с рестриктивной кардиомиопатий неясного генеза.

5. Подозрение на опухоль сердца (за исключением типичной миксомы).

6. Кардиомиопатия неизвестного генеза у детей.

Использование ЭМБ может рассматриваться и в других случаях:

1. Сердечная недостаточность длительностью более 2 недель с дилатацией ЛЖ без новых желудочковых аритмий, АВ-блокад 2-3 степеней и хорошим ответом на стандартное лечение в течение 1-2 недель.

2. СН, связанная с изменениями сердца по типу ГКМП неясного генеза, для исключения инфильтративных заболеваний миокарда.

3. Подозрение на аритмогенную дисплазию ПЖ.

4. Желудочковая аритмия неизвестного генеза.

В других ситуациях (например, для уточнения причины фибрилляции предсердий) проведение ЭМБ нецелесообразно, т.к. риск процедуры превышает возможную пользу.

VI. ЛЕЧЕНИЕ МИОКАРДИТОВ

Несмотря на то, что, теоретически, лечение миокардита должно быть направлено на устранение его причины, эффективность такой специфической терапии была подтверждена только в ходе выполнения ограниченного числа исследований, включавших больных с такими воспалительными заболеваниями миокарда, как саркоидоз и гигантоклеточный миокардит. Следует отметить, что клинические исследования по оценке эффективности лечения сердечной недостаточности (СН) у больных с миокардитом никогда не проводились, в связи с чем приходится учитывать результаты экспериментальных исследований на животных.

6.1. Специфическая терапия

При миокардитах определенного типа, в основе развития которых лежат аутоиммунные процессы, применяют иммуно-супрессивную терапию, например, у больных с гигантоклеточ-ным миокардитом или саркоидозом. В случае гигантоклеточ-ного миокардита сочетанное применение иммуносупрессантов (циклоспорина и кортикостероидов как в сочетании с азатио-прином или мурономабом-CDs, так и в отсутствие их применения) может улучшить в целом неблагоприятный прогноз, увеличивая медиану выживаемости до 12 мес. по сравнению с 3 мес. у нелеченых больных. При этом лишь у небольшого числа больных в течение года требуется применение устройств для механической поддержки гемодинамики. Прекращение применения иммуносупрессантов может приводить к развитию рецидива гигантоклеточного миокардита, а некоторых случаях к развитию смертельного исхода.

При саркоидозе сердца раннее применение иммуносупрес-сивной терапии, включающей высокие дозы кортикостерои-дов, сопровождается улучшением функции сердца. Имеется большая вариабельность данных с диапазоном 5-летней выживаемости от 60 до 90%. Специфическая терапия вирусных миокардитов пока не разработана.

6.2. Особенности лечения сердечной недостаточности у больных с миокардитом.

Учитывая отсутствие специфического лечения вирусных миокардитов, для которого имелись данные об улучшении

выживаемости без развития сердечной недостаточности (СН) терапия в настоящее время считается симптоматической и выбор ее основывается на клинических проявлениях заболевания. Начальная лекарственная терапия должна соответствовать современным рекомендациям по лечению больных с СН. Стандартный режим терапии больных с СН, который включает применение ß-блокаторов, диуретиков, ингибиторов ангио-тензинпревращающего фермента (АПФ) и блокаторов рецепторов ангиотензина II (БРА), должна начинаться и подбираться в зависимости от функционального состояния больного по результатам оценки функционального класса по классификации NYHA (New York Heart Association). Более подробно базисные принципы, схемы, показания и противопоказания изложены в Рекомендациях по ведению пациентов с ХСН.

6.3. Особенности применения отдельных

групп лекарственных препаратов

63.1. Ингибиторы АПФ и БРА

За счет рано начатого приема препаратов, блокирующих ре-нин-ангиотензиновую систему, возможно уменьшение выраженности дезадаптивного ремоделирования сердца, а также уменьшение вероятности прогрессирования заболевания до дилатационной кардиомиопатии (ДКМП). В экспериментальных моделях аутоиммунного или вирусного миокардита на мышах применение ингибитора АПФ каптоприла, а также БРА лозартана и олмесартана приводило к статистически значимому уменьшению выраженности воспаления, некроза и фиброза. У крыс с ДКМП, обусловленной экспериментальным аутоиммунным миокардитом, терапия олмесартаном приводила к улучшению функции левого желудочка (ЛЖ) и уменьшению прогрессирования ремоделирования сердца. Кроме того, данные, полученные в ходе выполнения экспериментальных исследований на животных, позволяют предположить, что применение ингибиторов АПФ и БРА позволяет снизить регуляцию возможных аутоиммунных компонентов заболевания в отсутствие увеличения концентрации инфекционных агентов, за счет которых возможно начало развития миокардита.

632. Диуретики

Диуретики используют для предупреждения перегрузки жидкостью. Имеются данные о том, что применение торасе-мида в экспериментальной модели воспалительной кардио-миопатии у крыс приводит к замедлению прогрессирования миокардита до ДКМП за счет уменьшения выраженности фиброза, размера миоцитов и уровня миокардиальных белков, трансформирующих фактор роста ßl, а также уровней коллагена III типа, альдостеронсинтазы, которые не связаны с действием препарата на почки.

63.3. ß-блокаторы

В острой фазе декомпенсации СН следует избегать применения ß-блокаторов, так же как и в очень раннем периоде лечения больных с фульминантным миокардитом. Известно, что терапия ß-блокаторами приводит к улучшению функции желудочков сердца, уменьшению частоты госпитализаций по поводу утяжеления СН, а также к увеличению выживаемости. Результаты экспериментальных исследований позволяют предположить, что выбор ß-блокатора определенного типа влияет на эффективность терапии при воспалительной кар-диомиопатии. Были получены данные о том, что применение

карведилола оказывает защитное действие на сердце крыс с аутоиммунным миокардитом за счет подавления воспалительных цитокинов, а также реализации антиоксидантных свойств, в то время как применение метопролола и пропранолола не приводило к подобным эффектам. Более того при использовании метопролола по сравнению с плацебо у мышей с экспериментальным миокардитом, вызванным вирусом Коксаки В3, отмечалось статистически значимое увеличение выраженности воспаления и некроза, а также увеличение смертности животных. Следует отметить, что установить механизм, которым можно было бы объяснить такие результаты, не удалось. У больных с предполагаемым миокардитом были получены данные, которые позволяют предположить о том, что отсутствие применения р-блокаторов сопровождается плохим прогнозом.

6.3.4. Антагонисты минералокортикоидных рецепторов

Прием антагонистов минералокортикоидных рецепторов рекомендуют больным с систолической дисфункцией ЛЖ и стойкой СН, тяжесть которой соответствует И-№ функциональному классу по классификации ^НА. Установлено, что добавление антагонистов альдостерона к стандартной терапии СН у таких больных приводит к снижению потребности в госпитализациях и улучшению выживаемости. У мышей с экспериментальным вирусным миокардитом были подтверждены противовоспалительные эффекты применения эпле-ренона, которые проявлялись в подавлении протеиназ, выделяемых тучными клетками, что приводило к уменьшению выраженности ремоделирования сердца за счет подавления образования фиброза.

6.35. Отношение к использованию сердечных гликозидов

Известно, что применение сердечных гликозидов у больных с СН систолической дисфункцией ЛЖ, соответствующей И-№ функциональному классу по классификации ^НА, приводит к снижению частоты развития осложнений. Следует помнить о том, что применение высоких доз дигоксина приводит к образованию провоспалительных цитокинов и усилению выраженности повреждения миокарда у мышей, зараженных вирусом. Кроме того, прием дигоксина может ограничивать применение максимальной дозы р-блокатора вследствие развития брадикардии или атриовентрикулярной блокады. Следовательно, следует избегать применения дигоксина у больных с остро развившейся СН, которая обусловлена вирусным миокардитом.

6.3.6. Антагонисты кальция

В целом применение антагонистов кальция при лечении больных с остро развившейся СН не рекомендуется. Следует, однако, отметить, что в экспериментальной модели СН, вызванной вирусным миокардитом, были получены данные, которые позволяют предположить, что применение амлоди-пина оказывает защитное действие от повреждения миокарда у мышей за счет подавления чрезмерного образования оксида азота. У крыс с СН, вызванной аутоиммунным миокардитом, изучали эффективность применения пранидипина по сравнению с амлодипином. Результаты исследования свидетельствовали о том, что как при использовании пранидипина, так и амлодипина, отмечалось уменьшение прогрессирования дисфункции ЛЖ и ремоделирования сердца.

63.7. Мнение по поводу обоснованности применения

нестероидных противовоспалительных средств и колхицина

Нестероидные противовоспалительные средства (НПВС) и колхицин применяют в качестве противовоспалительных средств при лечении перикардитов в качестве «неспецифической» противовоспалительной терапии, но отсутствуют показания для использования таких препаратов для лечения больных с миокардитом. В экспериментальных моделях острого вирусного миокардита у мышей применение индометацина и других НПВС приводило к увеличению выраженности воспаления в миокарде и увеличению смертности животных. Следовательно, применение НПВС в минимально необходимых дозах можно рассматривать только при лечении больных с перимиокардитом, у которых отсутствуют какие-либо нарушения функции ЛЖ и имеются выраженные боли в грудной клетке, обусловленные перикардитом.

6.4. Этиотропная терапия

Следует уделить внимание этиотропной терапии. Необходимо отметить, что этиотропная терапия вирусных миокардитов не имеет сейчас достаточной доказательной базы и основана исключительно на эмпирическом опыте и мнении экспертов. Ещё раз следует отметить важность ограничения физической нагрузки у пациентов с миокардитами, вызванными вирусами полиомиелита, Коксаки А и В, ECHO.

Поражение сердца при ВИЧ-инфекции развивается в 25— 50% случаев, источник инфекции — саркома Капоши или оппортунистическая инфекция, определенная эффективность имеется при курсовом применении специфических лекарственных средств, например, зидовудина.

В случае микоплазменной инфекции имеются единичные описания эффективности антибиотиков из класса макролидов, хламидийной или риккетсиозной инфекции - доксициклина.

В случае развития нарушений ритма сердца курс антибио-тикотерапии при лаймской болезни (клещевом боррелиозе) составляет 20—30 сут и проводится по стандартной схеме. В связи с частыми нарушениями проводимости такие больные нуждаются в постоянном мониторинге ЭКГ; при возникновении АВ-блокад высокой степени может потребоваться временная электрокардиостимуляция.

До определения чувствительности к антибиотикам при стафилококковом или энтерококковом бактериальном миокардите назначают ванкомицин. Коррекция терапии возможна после получения дополнительных результатов обследования.

Основным лечебным мероприятием при дифтерии служит как можно более раннее введение противодифтерийной сыворотки (так как инактивация дифтерийного токсина возможна только до момента его фиксации в тканях). Одновременно назначают антибиотики, к которым чувствителен возбудитель. Применение глюкокортикоидных средств (ГКС) не снижает риск развития неврологических и кардиологических осложнений дифтерии и не улучшают прогноз при миокардите, поэтому их назначение не рекомендовано. Больным могут потребоваться интубация трахеи и искусственная вентиляция легких. В связи с частым развитием аритмий и нарушений проводимости больные дифтерией нуждаются в постоянном мониторинге ЭКГ и симптоматическом лечении нарушений ритма; при возникновении АВ-блокад высокой степени может потребоваться временная электрокардиостимуляция (ЭКС).

При криптококковых грибковых миокардитах, вызванных Cryptococcus neoformans, обычно применяют комбинированную терапию, включающую антимикробные ЛС (амфотерицин B и фторцитозин). Точная продолжительность лечения не установлена.

Этиологическое лечение миокардитов при болезни Чагаса не разработано. В случае развития осложнений — нарушений проводимости (двухпучковые блокады), предсердных и желудочковых аритмий и ТЭ — проводится их симптоматическое лечение.

Следует отметить, что при трихинеллёзном миокардите эффективность применения мебендазола и тиабендазола не доказана.

В острую фазу болезни Кавасаки применяют гамма-глобулин и большие дозы ацетилсалициловой кислоты. К сожалению, отсутствуют данные о частоте тяжелых побочных эффектов такого лечения.

При миокардитах, вызванных курсами лучевой терапии, лечение не разработано. В тяжелых случаях назначают глю-кокортикоиды. По достижении эффекта дозы относительно быстро снижают (скорость снижения зависит от продолжительности приема преднизолона) до полной отмены. Эффективность такой терапии достоверно не установлена.

Об эффективности лечения миокардита свидетельствует улучшение общего состояния больных и исчезновение болей в груди, нарушений сердечного ритма, признаков СН, нормализация температуры тела и картины крови (возвращение к норме числа лейкоцитов, СОЭ, исчезновение диспротеинемии).

Следует отметить возможные осложнения лекарственной терапии миокардитов. При миокардитах применение сердечных гликозидов для лечения СН сопряжено с высоким риском развития побочных эффектов, прежде всего желудочковых аритмий. Эти аритмии обычно рефрактерны к антиаритмической терапии. У больных тяжело текущим миокардитом, сопровождающимся выраженной СН, возможно значительное снижение функции почек в результате застоя крови в большом круге кровообращения. Назначение антибактериальных и тем более противовирусных препаратов без учета уровней креатинина и азота мочевины в сыворотке крови может привести к появлению токсических эффектов. Применение антиаритмических средств при миокардите сопряжено с повышенным риском их аритмогенного действия и оправдано только при наличии у больных аритмий, опасных для жизни или нарушающих гемодинамику.

6.5. Физическая активность у больных с миокардитом

При остром миокардите однозначно следует избегать аэробной физической активности. В экспериментальной модели миокардита, вызванного вирусом Коксаки В3, непрерывная физическая активность сопровождалась увеличением смертности и приводила к подавлению функции Т-лимфоцитов.

Следует напомнить, что нераспознанный миокардит нередко становится причиной смерти молодых спортсменов. В 2005 г. в соответствующих рекомендациях было отражено мнение экспертов о том, что спортсмены с возможным или определенным миокардитом должны исключаться из всех спортивных соревнований не менее чем на 6 мес., и они могут возобновлять участие в спортивных состязаниях только в случае восстановления нормальной функции и размеров ЛЖ в отсутствие клинически значимых аритмий. Продолжитель-

ность периода, в течение которого следует воздерживаться от участия в соревнованиях после выздоровления больных с острым миокардитом, продолжает оставаться предметом обсуждения. В то же время при наличии стабильных симптомов СН после раннее перенесенного миокардита физические нагрузки рекомендуются.

6.6. Имплантация электрокардиостимулятора

и дефибриллятора

Установка временного электрокардиостимулятора (ЭКС) показана больным с острым миокардитом, у которых развивается атриовентрикулярная блокада II или III степени с клиническими проявлениями. При миокардите, обусловленном болезнью Лайма, может отмечаться вариабельность степени нарушения атриовентрикулярной проводимости. В любом случае при стойкой атриовентрикулярной блокаде III степени, частота развития которой в целом низкая, требуется имплантация постоянного ЭКС. При болезни Чагаса характерно развитие нарушений проводимости, которые прогрессируют вплоть до развития полной атриовентрикулярной блокады; при этом заболевании часто развиваются и угрожающие жизни желудочковые аритмии. Следует напомнить, что десинхронизирующий эффект ЭКС из правого желудочка должен становится основанием для отказа от использования такого типа ЭКС у больных с нарушенной функцией ЛЖ, и в таких случаях следует имплантировать бивентрикулярный ЭКС. Имплантация кардиовертера-дефибриллятора (КВД) больным с миокардитом показана после остановки кровообращения, обусловленной фибрилляцией желудочков или в случае развития желудочковой тахикардии с клиническими проявлениями. Имплантация устройства для ресинхронизирующей терапии с функцией дефибриллятора показана больным с СН, соответствующей II-IV функциональному классу по классификации NYHA при нарушенной функции ЛЖ (при фракции выброса ЛЖ 35% и менее) в сочетании с блокадой левой ножки пучка Гиса. Следует избегать преждевременной имплантации КВД или устройств для ресинхронизирующей терапии с функцией КВД у больных с воспалительной кардиомиопатией, так как функция ЛЖ может существенно улучшиться при использовании терапии СН, основанной на современных клинических рекомендациях. Учитывая в целом менее благоприятный прогноз, ранняя имплантация ЭКС или КВД может учитываться у больных с саркоидозом или гигантоклеточным миокардитом в случае развития у них подтвержденной атриовентрикулярной блокады II или III степени, или желудочковых аритмий.

6.7. Показания к применению устройств для механической

поддержки гемодинамики и трансплантации сердца

При развитии кардиогенного шока, обусловленного острым фульминантным миокардитом, несмотря на применение оптимальной лекарственной терапии, может потребоваться применение устройств для механической поддержки гемодинамики или экстракорпоральной мембранной оксигенации в качестве временного вмешательства до выздоровления больного или выполнения трансплантации сердца. Несмотря на исходную тяжесть состояния, прогноз таких больных достаточно благоприятный: выживаемость превышает 60-80% при высокой частоте восстановления функции желудочков сердца. Применение активной терапии с использованием устройств для механической поддержки гемодинамики крайне желательно и использование таких подходов к лечению следует учитывать в

ранние сроки у больных с острым фульминантным миокардитом в случае неэффективности лекарственной терапии, применяемой в полном объеме.

6.8. Экспериментальные подходы к лечению

Учитывая отсутствие доказательств эффективности терапии больных с миокардитом, которая воздействует на патофизиологические звенья заболевания, в последние годы время в ходе выполнения клинических исследований продолжают изучаться различные подходы к лечению. Имеются сообщения о результатах более 20 клинических исследований, в ходе которых использовались иммуносупрессивные, иммуномо-дулирующие или противовоспалительные средства, а также иммуноабсорбционная терапия.

6.8.1. Иммуносупрессивная терапия

Эффективность применения иммуносупрессивной терапии оценивали в ходе выполнения нескольких относительно крупных и большого числа небольших исследований. Однако результаты таких исследований не стали основанием для применения изучаемой в таких исследованиях терапии в качестве стандартной при лечении больных воспалительной кардиоми-опатией.

В ходе выполнения одного из крупных рандомизированных исследований по оценке эффективности иммуносупрессивной терапии (Myocarditis Treatment Trial) не удалось подтвердить гипотезу о преимуществе добавления иммуносупрес-сивной терапии к стандартному лечению. Не было отмечено различий ни по смертности, ни по степени улучшения функции, фракции выброса ЛЖ через 1 год терапии преднизоло-ном в сочетании с азатиоприном или циклоспорином по сравнению с плацебо. Такие результаты могли быть обусловлены отсутствием согласованного мнения по поводу интерпретации результатов эндомиокардиальной биопсии (ЭМБ). Следует отметить, что в ходе выполнения данного исследования не применялись иммуногистохимические методы для определения клеток воспаления, а при анализе образцов ткани сердца, полученных при ЭМБ, для выявления инфекционных агентов не использовались молекулярные методы. Следовательно, больные, у которых в сердце была вирусная инфекция, могли получать иммуносупрессивные препараты, что могло обусловливать увеличение репликации вируса и повреждение миокарда.

В большинстве исследований по оценке эффективности лечения больных с миокардитом для гистологической оценки образцов, полученных при ЭМБ, применялись Далласские критерии миокардита. Следует отметить, что до настоящего времени продолжаются споры по поводу приемлемости использования таких критериев для диагностики воспалительных заболеваний миокарда, что связано с большой вариабельностью интерпретации результатов гистологического исследования биоптатов, а также невозможностью определения признаков воспаления, обусловленного действием неклеточных факторов. Следует отметить, что предварительные результаты исследования ESETCID (European Study of Epidemiology and Treatment of Inflammatory Heart Disease) свидетельствуют о том, что при использовании иммуносупрессивных препаратов признаки воспаления в миокарде перестают определяться у 59% больных, но такие признаки исчезают самостоятельно у 40% больных, применявших плацебо. К сожалению, высо-

кая частота спонтанного улучшения у больных с остро развившейся воспалительной кардиомиопатией не учитывалась во многих исследованиях. Для установления истинных, пусть и умеренных, эффектов терапии, необходимо проведение новых плацебо-контролируемых исследований, в ходе которых будет уменьшено такое ограничение возможности оценки реального эффекта противовоспалительной терапии.

Следует отметить, что обоснованность результатов всех выполненных на сегодняшний день исследований, по мнению экспертов, ограничена, в первую очередь, в связи с тем, что в ходе выполнения большинства таких исследований не применялись эффективные иммуногистологические и молекулярные методы биологического анализа образцов ткани, полученных при ЭМБ. Кроме того, в некоторых исследованиях не было контрольной группы.

6.82. Применение иммуноглобулина

Предположение о возможности применения иммуноглобулинов при лечении вирусного миокардита основывается на данных об их противовирусном и иммуномодулирующем эффектах. Однако результаты исследования свидетельствуют о том, что при недавно развившемся миокардите или дилатаци-онной кардиомиопатии внутривенное введение иммуноглобулина по сравнению с плацебо не приводило к дополнительному улучшению функции ЛЖ. В то же время применение такой терапии у детей с острым миокардитом сопровождалось улучшением функции ЛЖ и выживаемости в течение первого года после лечения. Следует отметить, что последнее исследование не было рандомизированным.

6.8.3. Применение метода иммуноадсорбции

Применение иммуноадсорбции направлено на удаление антикардиальных антител к различным белкам клеток сердца, которые выявляются у больных с ДКМП и миокардитами. Имеются данные о том, что удаление циркулирующих антител с помощью иммуноадсорбции приводит к улучшению функции ЛЖ у больных ДКМП, уменьшению клинических и гуморальных маркеров тяжести СН (переносимость физических нагрузок, концентрация 1\1-концевого предшественника мозгового натрийуретичекого пептида), а также улучшению гемо-динамических показателей (увеличение минутного и ударного объема сердца, снижение периферического сосудистого сопротивления). Более того, применение иммуноадсорбции приводило к уменьшению выраженности воспаления. У больных с воспалительной кардиомиопатией выполнение иммуноадсорбции протеина А приводило у улучшению систолической функции ЛЖ. Вскоре должны быть получены результаты многоцентрового рандомизированного двойного слепого проспективного исследования по оценке эффектов иммуноад-сорбции на функцию сердца у 200 больных с ДКМП, которые, по-видимому, позволят уточнить роль этого метода в лечении больных с миокардитом.

6.8.4. Роль противовирусной терапии

Теоретическим основанием для применения противовирусных препаратов для лечения больных с миокардитом могут быть данные о том, что большая часть миокардитов обусловлена вирусной инфекцией. В экспериментальной модели миокардита, вызванного вирусом Коксаки В3 у мышей, были получены данные о том, что применение интерферона-р и интерферона-П2 защищает миоциты от повреждения и при-

водит к уменьшению инфильтрации миокарда клетками воспаления. При миокардите, вызванном вирусом varicella zoster и вирусом простого герпеса, имеются сообщения об эффективности ацикловира в/в капельно по 5-10 мг/кг 3 р/сут, 7-10 сут. При цитомегаловирусной инфекции применяют ганцикло-вир или фоскарнет натрия, при инфекциях, вызванных устойчивыми к ацикловиру герпесвирусами, назначают фоскарнет натрия. Лечение осуществляют под контролем общего анализа крови, уровней креатинина, кальция и калия в плазме. Дозу препарата необходимо тщательно подбирать c учетом функции почек, ориентируясь на инструкцию изготовителя. Следует избегать одновременного приема других нефротоксичных препаратов (например аминогликозидов, амфотерицина В, пентамидина). Ввиду высокой токсичности фоскарнета натрия его назначают только при тяжело протекающих миокардитах или при инфекциях, вызванных герпесвирусами у лиц с иммунодефицитом.

Следует однако отметить, что только использование интерферона-ß приводило к устранению вирусной нагрузки на сердце. В ходе выполнения обсервационного исследования применение интерферона-ß у больных с персистенцией эн-теровирусов и аденовирусов в миокарде и дисфункцией ЛЖ приводило к элиминации вирусного генома у всех больных, а также к улучшению функции ЛЖ у 15 из 22 больных. Результаты позднее выполненного рандомизированного плацебо-контролируемого исследования BICC (Betaferon in patients with chronic viral cardiomyopathy), которое включало 143 больных с ДКМП воспалительной природы, у которых была подтвержденная вирусная инфекция в миокарде, свидетельствовали о том, что применение интерферона-ß^b приводило к статистически значимому уменьшению вирусной нагрузки (энте-ровирусами) в миокарде, но в целом не позволяло добиться полной элиминации вируса (парвовирус В19) у всех больных. В ходе выполнения этого исследования оценивались разные показатели, но было отмечено лишь улучшение функционального класса СН по классификации NYHA и оценки больными своего состояния в целом.

VII. ПРОГНОЗ

Прогноз при миокардитах весьма вариабелен и зависит от множества факторов - этиологии, гистологических и иммунологических характеристик, клинической картины, наличия осложнений, возможности применения способов искусственного кровообращения.

Известно, что часто миокардит протекает бессимптомно и заканчивается полным выздоровлением. Благоприятный прогноз обычен для пациентов с острым или фульминантным течением заболевания (в случае успешной коррекции гемо-динамической нестабильности). При хроническом течении у значительного количества больных (до 21% в течение 3 лет) развивается дилатационная кардиомиопатия и в данном случае прогноз обусловлен наличием симптомов хронической сердечной недостаточности.

При возникновении нарушений сердечного ритма прогноз часто зависит от возможности проведения специфических вмешательств, в том числе имплантации различных устройств.

К числу предикторов плохого прогноза относят увеличение комплекса QRS более 120 мс, наличие синкопальных состояний, низкого систолического артериального давления, повышение давления в легочной артерии, дисфункция правого желудочка. Риск неблагоприятного исхода увеличивается при положительном иммуногистохимическом исследовании и отсутствии бета-адреноблокаторов в комплексной терапии. Выявление вирусного генома и положительный ответ по Далласским критериям на прогноз не влияют.

Несмотря на агрессивную терапию, почти у 8% больных с лимфоцитарным и более 50% больных с гигантоклеточным миокардитом требуется проведение трансплантации сердца. При этом резко увеличивается частота нарушений проводимости в донорском сердце и растет частота реакции отторжения трансплантата. При лимфоцитарном миокардите риск отторжения возрастает в 2-2,5 раза, при гигантоклеточном активном миокардите он возникает в пересаженном сердце почти у каждого четвертого пациента. Средняя продолжительность жизни при гигантоклеточном миокардите составляет 5,5 мес. с момента появления первых симптомов.

Прогноз при специфических миокардитах (дифтерия, сар-коидоз, болезнь Чагаса и др.) зависит от ранней диагностики и начала патогенетической терапии.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

В заключении считаем целесообразным еще раз заострить внимание, что все приведенные рекомендации имеют уровень доказательности С (мнение экспертов) и основаны на небольших нерандомизированных или эпидемиологических исследованиях, а также исследованиях с дизайном случай-контроль.

ПРИЛОЖЕНИЕ 1.

Интегральная значимость клинического сценария для выработки лечебно-диагностической стратегии

Учитывая тот факт, что эмпирический выбор стратегии диа-

гностики и лечения острого миокардита основан на клинической картине, приводим основные клинические сценарии, их патоморфологические корреляты, прогноз и основные схемы лечения.

Клинический сценарий Длительность заболевания Патологические корреляции Прогноз Лечение

Острый миокардит с инфаркто-подобными изменениями и симптомами

Несколько часов или дней

Гемодинамически значимая сердечная недостаточность вне зависимости от наличия дилатации ЛЖ

Менее 2 недель

Острый лимфоцитарный

миокардит, реже

некротизирующий

эозинофильный

миокардит или

гигантоклеточный

iНе можете найти то, что вам нужно? Попробуйте сервис подбора литературы.

миокардит

Острый лимфоцитарный

миокардит, реже

некротизирующий

эозинофильный

миокардит или

гигантоклеточный

миокардит

Удовлетворительный при лимфоцитарном миокардите

Удовлетворительный при фульминатном лимфоцитарном миокардите при возможности механической циркуляторной или инотропной поддержки

Симптоматическое

Сердечная недостаточность с дилатацией ЛЖ и новыми желудочковыми аритмиями, нарушениями проводимости высоких градаций, рефрактерных к проводимой терапии Несколько недель или месяцев Гигантоклеточный миокардит, эозинофильный миокардит, реже лимфоцитарный миокардит Плохой. При гигантоклеточном миокардите -механическая циркуляторная поддержка или пересадка сердца Зависит от патогистологических изменений

Сердечная недостаточность с дилатацией ЛЖ без новых желудочковыми аритмиями, нарушений проводимости высоких градаций Несколько недель или месяцев Неспецифические изменения. Вирусный геном выявляется в 25-35% случаев. Далласские критерии удовлетворяются только у 10% больных Хороший, однако высокий риск прогрессирования в дилатационную кардиомиопатию Симптоматическое. Возможность влияния на вирусный геном

Сердечная недостаточность с эозинофилией Любая длительность Эозинофильный или гиперчувствительный миокардит, эозинофильный эндомиокардит Плохой Симптоматическое. Выявление и устранение провоцирующей причины. При гиперчувствительном миокардите кортикостероиды

Сердечная недостаточность с дилатацией ЛЖ и новыми желудочковыми аритмиями, нарушениями проводимости высоких градаций, рефрактерных к проводимой терапии Более 3 месяцев Идиопатический гранулематозный миокардит (сердечный саркоидоз), специфические инфекции (например, Tr.cruzi, Borrelia burgdorferi) При саркоидозе высокий риск имплантации кардиовертера-дефибриллятора или искусственного водителя ритма Симптоматическое. При гистологически подтвержденном саркоидозе кортикостероиды

Сердечная недостаточность с дилатацией ЛЖ без новых желудочковых аритмий, нарушений проводимости высоких градаций Более 3 месяцев Неспецифические изменения. Вирусный геном выявляется в 2535% случаев, признаки воспаления - у 40% Зависит от ФК СН, отсутствия/наличия вирусного генома или воспаления в биоптате Симптоматическое. Противовирусная и/или иммуносупрессивная терапия

ПРИЛОЖЕНИЕ 2

Алгоритм каскадной («ступенчатой») диагностики миокардитов

• Ступень I: клинические симптомы: признаки сердечной недостаточности, слабость, лихорадка, утомляемость, одышка при нагрузке, боль в груди, сердцебиение, син-копальные и пресинкопальные состояния, нарушения ритма и проводимости

• Ступень II: структурные/функциональные изменения в сердце: ЭхоКГ (гипокинез, дилатация, региональная гипертрофия), тропонин, позитивная сцинтиграфия с Inlll-антимиозином + отсутствие изменений на корона-роангиограмме или перфузионной сцинтиграфии миокарда

• Ступень III: специфические изменения на МРТ (отек и/ или ранее контрастное усиление, позднее контрастное усиление)

• Ступень IV: ЭМБ: иммуногистохимические критерии воспаления, вирусный геном

Коды по МКБ 10

140 Острый миокардит

140.0 Инфекционный миокардит

Септический миокардит При необходимости идентифицировать инфекционный агент используют дополнительный код (B95-B97).

140.1 Изолированный миокардит

140.8 Другие виды острого миокардита

140.9 Острый миокардит неуточненный

141 Миокардит при болезнях, классифицированных в других рубриках

I41.0* Миокардит при бактериальных болезнях, классифицированных в других рубриках

Миокардит: дифтерийный (A36.8+). Гонококковый (A54.8+). Менингококковый (A39.5+). сифилитический (A52.0+). Туберкулезный (A18.8+).

I41.1* Миокардит при вирусных болезнях, классифицированных в других рубриках

Гриппозный миокардит (острый): вирус идентифицирован (J10.8+) вирус не идентифицирован (J11.8+) Паротитный миокардит (B26.8+)

I41.2* Миокардит при других инфекционных и паразитарных болезнях, классифицированных в других рубриках

Миокардит при: болезни Шагаса (хронический) (B57.2+) . острой (B57.0+) . токсоплазмозе (B58.8+)

I41.8* Миокардит при других болезнях, классифицированных в других рубриках

Ревматоидный миокардит (M05.3+) Саркоидный миокардит (D86.8+)

I51.4 Миокардит неуточненный

Фиброз миокарда Миокардит: БДУ хронический (интерсти-циальный)

СПИСОК ИСПОЛЬЗОВАННОЙ ЛИТЕРАТУРЫ

1. Гиляревский С.Р. Миокардиты: современные подходы к диагностике и лечению. М.: Медиа-Сфера, 2008. - 324 с.

2. Жиров И.В., Терещенко С.Н. Миокардиты. В кн.: Руко-

водство по кардиологии. Под редакцией Чазова Е.И. - М.: «Практика», 2014 - Т.4. - С.309-344

3. Масенко В.П., Терещенко С.Н., Скворцов А.А., Нарусов О.Ю., Зыков К.А., Белявский Е.А., Щедрина А.Ю. Воспалительная кардиомиопатия: современное состояние проблемы. Терапевтический архив, 2010.-N 8.-С.62-71.

4. Моисеев В.С., Киякбаев Г.К. Кардиомиопатии и миокардиты. М.: Гэотар-Медиа, 2012. - 350 с

5. Палеев Н.Р. Миокардиты. В кн.: Руководство по внутренним болезням. Болезни органов кровообращения. Под ред. Е.И. Чазова. М.: Медицина, 1997; 543—61.

6. Сторожаков Г.И., Гендлин Г. Е, Тронина О. А. Миокардиты. Сердечная недостаточность 2009; 10 (1): 46-52.

7. Терещенко С.Н., Жиров И.В., Нарусов О.Ю., Мареев Ю.В., Затейщиков Д.А., Осмоловская Ю.Ф., Овчинников А.Г., Самко А.Н, Насонова С.Н., Стукалова О.В., Саидова М.А, Скворцов А.А, Шария М.А, Явелов И.С. Диагностика и лечение хронической и острой сердечной недостаточности. Кардиологический вестник, 2016.-N 2.-С.3-33

8. Терещенко С.Н., Скворцов А.А, Щедрина А.Ю, Нарусов О.Ю., Зыков К.А., Сафиуллина А.А., Сычев А.В., Жиров И.В. Диагностическая значимость иммунологических маркеров у больных воспалительной кардиомиопатией. Российский кардиологический журнал. - 2017. - №2. - С. 22-29. DOI: http://dx.doi.org/10.15829/1560-4071-2017-2-22-29

9. Ющук Н.Д., Терещенко С.Н., Сафиуллина Н.Х., Жиров И.В., Васюк Ю.А. HCV-инфекция и заболевания сердечно-сосудистой системы. Терапевтический архив. - 2007. - №9. -С.84-87.

10. Abdel-Aty H, Simonetti O, Friedrich MG. T2-weighted cardiovascular magnetic resonance imaging. J Magn Reson Imaging 2007; 26:452-459.

11. Ali, M.A. and Abdel-Dayem, T.M.K. (2003) Myocarditis: an expected health hazard associated with water resources contaminated with Coxsackie viruses type B. International Journal of Environmental Health Research, 13(3), 261-270.

12. Aretz HT, Billingham ME, Edwards WD et al: Myocarditis: A histopathologic definition and classification. Am J Cardiovasc Pathol 1987;1:3.

13. Baandrup U, Florio RA, Olsen EG. Do endomyocardial biopsies represent the morphology of the rest of the myocardium? A quantitative light microscopic study of single v. multiple biopsies with the King's bioptome. Eur Heart J 1982;3:171-8.

14. Baboonian C, Treasure T. Meta-analysis of the association of enteroviruses with human heart disease. Heart. 1997;78:539 -543.

15. Basso C., Calabrese F., Corrado D., Thiene G. Postmortem diagnosis in sudden cardiac death victims: macroscopic, microscopic and molecular findings. Cardmasc. Res., 2001;50: 290-300.

16. Baughman KL. Diagnosis of myocarditis: death of Dallas criteria. Circulation 2006;113:593-5.

17. Billingham ME. Acute myocarditis: is sampling error a contraindication

18. Bock CT, Klingel K, Kandolf R. Human parvovirus B19-associated myocarditis. N Engl J Med. 2010;362:1248-9.

19. Bowles NE, Ni J, Kearney DL, et al: Detection of viruses in myocardial tissues by polymerase chain reaction: Evidence of adenovirus as a common cause of myocarditis in children and adults. J Am Coll Cardiol 2003 42:466-72.

20. Breinholt JP, Moulik M, Dreyer WJ, et al. Viral epidemiologic shift in inflammatory heart disease: the increasing involvement

of parvovirus B19 in the myocardium of pediatric cardiac transplant patients. J Heart Lung Transplant 2010;29:739-46.

21. Caforio AL, Pankuweit S, Arbustini E, Basso C, Gimeno-Blanes J, Felix SB, Fu M, Helio T, Heymans S, Jahns R, Klingel K, LinhartA, Maisch B, McKenna W, Mogensen J, Pinto YM, Ristic A, Schultheiss HP, Seggewiss H, Tavazzi L, Thiene G, YilmazA, Charron P, Elliott PM; European Society of Cardiology Working Group on Myocardial and Pericardial Diseases. Current state of knowledge on aetiology, diagnosis, management, and therapy of myocarditis: a position statement of the European Society of Cardiology Working Group on Myocardial and Pericardial Diseases. Eur Heart J 2013;34:2636-2648,2648a-2648d.

22. Caves PK, Stinson EB, Graham AF, Billingham ME, Grehl TM, Shumway NE. Percutaneous transvenous endomyocardial biopsy. JAMA 1973;225:288 -91.

23. Chen C, LiR, Ross RS, Manso AM. Integrins andintegrin-related proteins in cardiac fibrosis. J Mol Cell Cardiol 2016;93:162-174.

24. Chow LH, Radio SJ, Sears TD, McManus BM. Insensitivity of right ventricular endomyocardial biopsy in the diagnosis of myocarditis. J Am Coll Cardiol 1989; 14:915-920.

25. Cooper LT Jr. Myocarditis. N Engl J Med 2009;360:1526-38.

26. Cooper LT, Baughman KL, Feldman AM et al. The Role of Endomyocardial Biopsy in the Management of Cardiovascular Disease: A Scientific Statement From the American Heart Association, the American College of Cardiology, and the European Society of Cardiology. J of the American College of Cardiology 2007; 50 (19): 1914-1931.

27. den Uil CA, Akin S, Jewbali LS, Dos Reis Miranda D, Brugts JJ, Constantinescu AA, Kappetein AP, Caliskan K. Short-term mechanical circulatory support as a bridge to durable left ventricular assist device implantation in refractory cardiogenic shock: a systematic review and meta-analysis. Eur J Cardiothorac Surg 2017;52:14-25.

28. Dennert R., Crijns H.L., Heymans S. Acute viral myocarditis. Eur. Heart J, 2008;29:2073-2082.

29. Donoso-Mantke O, Meyer R, Prösch S, et al. High prevalence of cardiotropic viruses in myocardial tissue from explanted hearts of heart transplant recipients and heart donors: a 3-year retrospective study from a German patients' pool. J Heart Lung Transplant 2005;24:1632-1638/

30. Doolan A, Langlois N., Semsarian C. Causes of sudden cardiac death in young Australians. Med. J. Aust., 2004;180:110-112.

31. Dunn J J, Chapman N M, Tracy S et al. Genomic determinants of cardiovirulence in coxsackievirus B3 clinical isolates: localization to the 5 nontranslated region. J Virol 2000; 74: 4787-94.

32. for diagnostic biopsies? J Am Coll Cardiol 1989;14:921-2.

33. Freimuth P, Philipson L, Carson SD. The coxsackievirus and adenovirus receptor. Curr Top Microbiol Immunol2008;323:67-87.

34. Friedrich MG, Sechtem U, Schulz-Menger J et al. Cardiovascular Magnetic Resonance in Myocarditis: A JACC White Paper. 2009; 53 (17): 1475-1487.

35. Griffiths P D, Hannington G, Booth J C. Coxsackie B virus infections and myocardial infarction. Results from a prospective, epidemiologically controlled study. Lancet 1980; 1:1387-9.

36. Heymans S, Eriksson U, Lehtonen J, Cooper LT Jr. The quest for new approaches in myocarditis and inflammatory cardiomyopathy. J Am Coll Cardiol2016;68:2348-2364.

37. Hillingso, J. G., I. P. Jensen, and L. Tom-Petersen. Parvovirus B19 and acute hepatitis in adults. Lancet 1998;351:955-956.

38. Hrobon P, Kuntz M, Hare JM. Should endomyocardial biopsy be performed for detection of myocarditis? A decision analytic approach. J Heart Lung Transplant 1998; 17:479-486.

39. Kaufmann, B. The structure of human parvovirus B19 / B. Kaufmann, A.A. Simpson, M.G. Rossmann // Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A. -2004. -V. 101. -P. 11628-11633.

40. Kawai C. From myocarditis to cardiomyopathy: mechanisms of inflammation and cell death: learning from the past for the future. Circulation 1999;99:1091-100.

41. Kawai C. From myocarditis to cardiomyopathy: mechanisms of inflammation and cell death: learning from the past for the future. Circulation 1999; 99:1091-1100.

42. Kindermann I, Kindermann M, Kandolf R, et al. Predictors of outcome in patients with suspected myocarditis. Circulation 2008;118:639-48.

43. Kindermann I., Barth Ch., Mahfoud F. et al. Update on Myocarditis. JACC 2012;9:779-792.

44. Kishimoto C, Hiraoka Y. Clinical and experimental studies in myocarditis. Curr Opin Cardiol 1994; 9:349-356.

45. Kuethe F, Lindner J, Matschke K, Wenzel JJ, Norja P, Ploetze K, Schaal S, Kamvissi V, Bornstein SR, Schwanebeck U, Modrow S. Prevalence of parvovirus B19 and human bocavirus DNA in the heart of patients with no evidence of dilated cardiomyopathy or myocarditis. Clin Infect Dis. 2009;49(11):1660-6.

46. Kühl U, Pauschinger M, Noutsias M, et al. High prevalence of viral genomes and multiple viral infections in the myocardium of adults with «idiopathic» left ventricular dysfunction. Circulation 2005;111(7):887-93.

47. Lauer B, Niederau C, Kuhl U, et al. Cardiac troponin Tin patients with clinically suspected myocarditis. J Am Coll Cardiol 1997;30:1354-9.

48. Levin HR, Oz MC, Chen JM, Packer M, Rose EA, Burkhoff D. Reversal of chronic ventricular dilation in patients with endstage cardiomyopathy by prolonged mechanical unloading. Circulation 1995;91:2717-2720.

49. Lie JT. Myocarditis and endomyocardial biopsy in unexplained heart failure: a diagnosis in search of a disease. Ann Intern Med 1988; 109:5258.

50. Lima J.A., Judd R., Bazille A. et al. Regional heterogenity of human myocardial infarcts demonstrated by contrast-enhanced MRI: potential mechanisms. Circulation. 1995;92:1117-1125.

51. Lindner D, Zietsch C, Tank J, Sossalla S, Fluschnik N, Hinrichs S, Maier L, Poller W, Blankenberg S, Schultheiss HP, Tschope C, Westermann D. Cardiac fibroblasts support cardiac inflammation in heart failure. Basic Res Cardiol 2014;109:428.

52. Liu PP, Mason JW. Advances in the understanding of myocarditis. Circulation 2001;104:1076-82.

53. Mahfoud F, Gartner B, Kindermann M, et al. Virus serology in patients with suspected myocarditis: utility or futility? Eur Heart J 2011;32:897-903.

54. Mahrholdt H, Wagner A, Deluigi CC et al. Presentation, patterns of myocardial damage, and clinical course of viral myocarditis. Circulation 2006; 114:1581-90.

55. Mason J.W. Myocarditis and dilated cardiomyopathy: an inflammatory link. Cardiovasc. Res., 2003; 60:5-10.

56. Mason JW, O'Connell JB, Herskowitz A et al. A clinical trial of immunosuppressive therapy for myocarditis. The Myocarditis Treatment Trial Investigators. N Engl J Med 1995; 333(5):269-275.

iНе можете найти то, что вам нужно? Попробуйте сервис подбора литературы.

57. Matsumori A, Shimada T, Chapman NM, Tracy SM, Mason JW. Myocarditis and heart failure associated with hepatitis C virus infection. J Card Fail 2006;12:293-8.

58. Miller LW, Labovitz AJ, McBride LA, Pennington DG, Kanter K. Echocardiography-guided endomyocardial biopsy: a 5-year experience. Circulation 1988;78:99-102.

59. Morgera T, Di Lenarda A, Dreas L, et al. Electrocardiography of myocarditis revisited: clinical and prognostic significance of electrocardiographic changes. Am Heart J 1992;124:455-67.

60. Muir P, Nicholson F, Jhetam M, Neogi S, Banatvala JE. Rapid diagnosis of enterovirus infection by magnetic bead extraction and polymerase chain reaction detection of enterovirus RNA in clinical specimens. J Clin Microbiol 1993;31:31-8.

61. Muller I, Vogl T, Pappritz K, Miteva K, Savvatis K, Rohde D, Most P, Lassner D, Pieske B, Kuhl U, Van Linthout S, Tschope C. Pathogenic role of the damage associated molecular patterns S100A8and S100A9 in coxsackievirus B3-inducedmyocarditis. Circ Heart Fail 2017;10:e004125.

62. Nakashima H, Katayama T, Ishizaki M, Takeno M, Honda Y, Yano K. Q wave and non-Q wave myocarditis with special reference to clinical significance. Jpn Heart J 1998;39:763-74.

63. Noutsias M, Fechner H, de Jonge H, et al. Human coxsackieadenovirus receptor is colocalized with integrins alpha(v)beta(3) and alpha(v)beta(5) on the cardiomyocyte sarcolemma and upregulated in dilated cardiomyopathy: implications for cardiotropic viral infections. Circulation 2001;104:275-80.

64. Perry P, David E, Atkins B, Raff G. Novel application of a percutaneous left ventricular assist device as a bridge to transplant in a paediatric patient with severe heart failure due to viral myocarditis. Interact Cardiovasc Thorac Surg 2017;24:474-476.

65. Ponikowski P, Voors AA, Anker SD et al. 2016 ESC Guidelines for the diagnosis and treatment of acute and chronic heart failure. The Task Force for the diagnosis and treatment of acute and chronic heart failure of the European Society of Cardiology (ESC) Developed with the special contribution of the Heart Failure Association (HFA) of the ESC. Eur Heart J 2016; 37: 2129-200. D0I:10.1093/eurheartj/ehw128

66. Richardson P, McKenna W, Bristow M, et al. Report of the 1995 World Health Organization/International Society and Federation of Cardiology Task Force on the Definition and Classification of Cardiomyopathies. Circulation 1996;93:841-2.

67. Roditi GH, Hartnell GG, Cohen MC. MRI changes in myocarditis—evaluation with spin echo, cine MR angiography and contrast enhanced spin echo imaging. Clin Radiol 2000; 55: 752-758.

68. Rohrer C, Gartner B, Sauerbrei A, et al. Seroprevalence of parvovirus B19 in the German population. Epidemiol Infect 2008; 136:1564-75.

69. Savvatis K, Schultheiss HP, Tschope C. Endomyocardial biopsy and ultrastructural changes in dilated cardiomyopathy: taking a 'deeper look into patients' prognosis. Eur Heart J 2015;36:708-710.

70. Schenk T, Enders M, Pollak S, Hahn R, Huzly D. High prevalence of human parvovirus B19 DNA in myocardial autopsy samples from subjects without myocarditis or dilative cardiomyopathy. J Clin Microbiol. 2009;47:106-110.

71. Schowengerdt KO, Ni J, Denfield SW, et al. Association of parvovirus B19 genome in children with myocarditis and cardiac allograft rejection: diagnosis using the polymerase chain reaction. Circulation. 1997;96:3549 -3554.

72. Shanes JG, Ghali J, Billingham ME et al. Interobserver variability in the pathologic interpretation of endomyocardial biopsy results. Circulation 1987; 75:401-405.

73. Shi Y, Chen C, Lisewski U, et al. Cardiac deletion of the Coxsackievirus-adenovirus receptor abolishes Coxsackievirus B3 infection and prevents myocarditis in vivo. J Am Coll Cardiol 2009; 53:1219-26.

74. Smith SC, Ladenson JH, Mason JW, Jaffe AS. Elevations of cardiac troponin I associated with myocarditis. Experimental and clinical correlates. Circulation 1997;95:163-8.

75. Soderlund-Venermo M, Hokynar K, Nieminen J, Rautakorpi H, Hedman K. Persistence of human parvovirus B19 in human tissues. Pathol Biol (Paris) 2002; 50:307-16.

76. Tschope C, Muller I, Xia Y, Savvatis K, Pappritz K, Pinkert S, Lassner D, Heimesaat MM, Spillmann F, Miteva K, Bereswill S, Schultheiss HP, Fechner H, Pieske B, Kuhl U, Van Linthout S. NOD2 (Nucleotide-Binding Oligomerization Domain 2) is a major pathogenic mediator of coxsackievirus B3-induced myocarditis. Circ Heart Fail 2017;10:e003870.

77. Tschope C, Van Linthout S, Klein O, Mairinger T, Krackhardt F, Potapov E, Schmidt G, Burkhoff D, Pieske B, Spillmann F. Mechanical unloading by fulminant myocarditis: LV-IMPELLA, ECMELLA, BI-PELLA and PROPELLA concepts. J Cardiovasc Transl Res 2018. doi: 10.1007/s12265-018-9820-2.

78. Tschope C., Bock C.T., Kasner M. et al. High prevalence of cardiac parvovirus B19 infection in patients with isolated left ventricular diastolic dysfunction. Circulation 2005; 111: 7: 879—886.

79. Ukena C, Mahfoud F, Kindermann I, Kandolf R, Kindermann M, Bohm M. Prognostic electrocardiographic parameters in patients with suspected myocarditis. Eur J Heart Fail 2011;13:398-405.

80. Van Linthout S, Tschope C. Inflammation—cause or consequence of heart failure or both? Curr Heart Fail Rep 2017;14:251-265

81. Veinot JP. Diagnostic endomyocardial biopsy pathology— general biopsy considerations, and its use for myocarditis and cardiomyopathy: a review. Can J Cardiol 2002;18:55-65.

82. Vogel-Claussen J., Rochitte C.E., Wu K.C., Kameri.R., Foo Т.К., Lima J.A., Bluemke D.A. Delayed enhancement MR imaging: utility in myocardial assessment//Radiographics. 2006;26:795-810.

83. Yilmaz A, Kindermann I, Kindermann M, et al. Comparative evaluation of left and right ventricular endomyocardial biopsy: differences in complication rate and diagnostic performance. Circulation 2010;122:900-9.

84. Young NS, Brown KE. Parvovirus B19. N Engl J Med. 2004;350: 586-597.

Для цитирования: Диагностика и лечение миокардитов. Клинические рекомендации ЕАК. Евразийский кардиологический журнал. 2019, Сентябрь 25; 3:4-19 [Trans. into Eng. ed.: Diagnosis and treatment of myocarditides. Clinical guidelines of EaC. Eurasian Heart Journal. 2019, September 25; 3:20-33]

Tereshchenko S.N., Zhirov I.V., Masenko V.P., Narusov O.Yu., Nasonova S.N., Samko A.N., Stukalova O.V., Shariya M.A.

DIAGNOSIS AND TREATMENT OF MYOCARDITIDES

Clinical guidelines

Task force for preparing the text of recommendations Chairperson: Professor S.N. Tereshchenko (Moscow),

Task force members: I.V. Zhirov (MD, Moscow), Professor V.P. Masenko (MD, Moscow), O.Yu. Narusov (Ph.D., Moscow), S.N. Nasonova (Ph.D., Moscow), Professor A.N. Samko (MD, Moscow), O.V. Stukalova (Ph.D., Moscow) and M.A. Shariya (MD, Moscow) Expert Committee: Professor Arutyunov G.P. (Moscow), Professor Moiseev S.V. (Moscow), Professor Vasyuk Yu.A. (Moscow), Professor Garganeeva A.A. (Tomsk), Professor Glezer M.G. (Moscow region), Professor Tkacheva O.N. (Moscow) Professor Shevchenko A.O. (Moscow), Professor Govorin A.V. (Chita), Professor Azizov V.A. (Azerbaijan),

Professor Mirrahimov E.M. (Kyrgyzstan), Professor Abdullaev T.A. (Uzbekistan), Ph.D. Panfale E.M. (Moldova), MD Sudzhaeva O.A. (Belarus) Moscow, 2019

TABLE OF CONTENTS

INTRODUCTION 5

Evidence Base for Diagnosis and 6

Treatment of Myocarditides

I. MYOCARDITIDES CLASSIFICATION 6

1. Fulminant myocarditis. 7

2. Acute myocarditis. 7

3. Chronic active myocarditis. 7

4. Chronic persistent myocarditis. 8

5. Giant cell myocarditis. 8

6. Eosinophilic myocarditis. 8

II. ETIOLOGY OF MYOCARDITIDES 8

2.1. Infectious-toxic 8

2.1.1. Viral 8

2.1.2 Bacterial 9

2.1.3 Caused by other pathogens 9

2.2. Toxic 10

2.3. Autoimmune 10

2.3.1. With systemic connective tissue diseases 10

2.3.2. In other conditions 10

2.4. Associated with other causes 11

III. PATHOGENESIS OF MYOCARDITIDES 11

IV. CLINICAL PATTERN AND COURSE 13

V. DIAGNOSIS OF MYOCARDITIDES 16

5.1. Routine laboratory studies 16

5.2. Immunological methods of diagnosing myocarditis 16

5.3. Additional tests to determine the etiological 17

nature of the inflammatory process

5.4. Electrocardiography 17

5.5. Echocardiography 18

5.6. Magnetic resonance imaging 19

5.7. Endomyocardial biopsy 20

5.7.1. Complications of endomyocardial biopsy 21

5.7.2. Indications for performing 21

an endomyocardial biopsy

VI. TREATMENT OF MYOCARDITIDES 23

6.1. Specific therapy 23

6.2. Special features of treating cardiac insufficiency in patients with myocarditis. 23

6.3. Special features of using individual drug groups. 24

6.3.1. ACE and ARB inhibitors 24

6.3.2. Diuretics 24

6.3.3. p-blockers 25

6.3.4. Antagonists of mineralocorticoid receptors 25

6.3.5. Attitude towards using cardiac glycosides 26

6.3.6. Calcium antagonists 26

6.3.7. Opinion on the justified use of non-steroidal anti-inflammatory drugs and colchiceine. 26

6.4. Etiotropic therapy 27

6.5. Physical activity in patients with myocarditis 29

6.6. Implanting electrocardiostimulators and defibrillators 29

6.7. Indications for using devices for mechanical 30

support of hemodynamics and heart transplant.

6.8. Experimental treatment approaches 31

6.8.1. Immunosuppressive therapy 31

6.8.2. Use of immunoglobulin 32

6.8.3. Use of the immunoadsorption method 33

6.8.4. The role of antiviral therapy 33

VII. PROGNOSIS 35

CONCLUSION 36

APPENDIX 1. Integral significance of the clinical scenario 37

for developing a therapeutic and diagnostic strategy

APPENDIX 2. Algorithm for "cascade" 39

(stepped) diagnosis of myocarditides

ICD 10 codes 40

Task force for preparing the text of recommendations 41

References 42

iНе можете найти то, что вам нужно? Попробуйте сервис подбора литературы.

INTRODUCTION

Myocarditis means a set of clinical and morphological changes in the cardiac tissues (cardiomyocytes, cells of the conduction system, connective tissue structure, etc.) in cases where the presence of inflammatory myocardial changes of an infectious or autoimmune nature have been proven or are justifiably assumed. The inflammatory process may be both acute and chronic and is caused by the effect of different etiological factors affecting the myocardium directly and/or through allergic and immune mechanisms.

The identification of proof for inflammatory damage (clinical, histological, immunological and immunohistochemical signs), etiological damaging factors and localization of the inflammatory process are necessary and are exhibited in absolutely all patients with myocarditides.

Precise data about the epidemiology of myocarditides are unknown due to the considerable variability in the clinical manifestations. The most representative data can be obtained from autopsy materials. It is well known that myocarditis was identified in 8.6-12% of the autopsies on young patients who died from sudden heart attacks. A study of sudden death among 1.5 million US Air Force recruits showed that myocarditis was the cause of death in 5 out of 19 people, i.e., in over 25% of the cases. At the same time, this indicator was already 50% in the autopsies of HIV-infected patients. Based on the results of special studies using different diagnostic criteria of disease, the frequency of fatal myocarditis ranged from 0.15 to 0.46 for 100,000 man-years of observations. The prevalence of the severest form, giant cell myocarditis is low and is 0.0002-0.007%.

Identification of the virus genome in the myocardium does not always automatically imply the presence of myocarditis. In particular, the issue of the nature of myocardial damage (or its presence) has not yet been resolved for individuals with parvovirus B19 identified in the cardiac tissues. Thus, epidemiological data oriented only on the frequency of viral presence in the myocardium may produce distorted information and not provide an idea about the overall nature of the problem.

EVIDENCE BASE FOR DIAGNOSIS AND

TREATMENT OF MYOCARDITIDES

We consider it expedient to mention first the fact that due to absence of specially designed randomized studies concerning this subject absolutely all recommendations presented below have the evidentiality level C (experts' opinion). At present there are no unified approaches both to classification, steps of diagnostic search and management algorithms for the patients with myocarditides. Therefore, we considered it necessary not to indicate this evidentiality level everywhere in the text but to mention this fact in the beginning of the presented document.

I. MYOCARDITIDES CLASSIFICATION

It is fairly complicated to classify myocarditides; the specialists cannot currently come to a common opinion and develop a single classification of myocarditides.

Based on the morphological pattern of the disease, according to the Dallas criteria, all myocarditides can be divided into active myocarditides, in which inflammatory infiltration of the myocardium is identified with necrotic or degenerative changes not characteristic for IHD, and borderline myocarditides characterized by a small number of inflammatory infiltrates or the absence of signs of cardiomyocyte damage.

The current international ICD-10 classification adopted in 1999 separates myocardial diseases into myocarditides and

cardiomyopathies. Unfortunately, the heading "Myocarditides" only implies the acute course of the disease, while chronic myocarditides may be classified under headings I 41.0 -myocarditides in bacterial illnesses; I 41.2 - myocarditides in infectious and parasitic infections; I 41.8 - myocarditides in other illnesses classified under other headings.

In our country N.R. Paleyev has proposed a classification that divides myocarditides by etiological factor, by pathogenesis of the pathological process, by morphology, prevalence, as well as by the clinical pattern of the disease.

The clinical and morphological classification initially proposed by E.Liberman is used most frequently in foreign practice. It was further supplemented by various experts and includes six sections:

1. Fulminant myocarditis.

Fulminant myocarditis begins suddenly and has a distinct chronological interrelationship with a previous acute viral infection. About 2 weeks generally pass from the time of the viral infection and the manifestation of the disease. Fulminant myocarditis is characterized by significant decline in cardiac contractility with relatively small dimensions of the heart. Histological study identifies numerous inflammatory infiltration foci, with possible necrotic foci as well. This type of disease can end with a full recovery, but variations of rapid progression in cardiac insufficiency and arterial hypotension are also possible. They often result in a fatal outcome if there are no auxiliary circulatory systems.

2. Acute myocarditis.

Nevertheless, a less rapid onset of the disease also manifests this type of myocarditides with symptoms of heart failure. This form of the disease is characterized by dilation of the cardiac cavities and diminished myocardial contractility. Biopsy samples show active or moderately active inflammatory infiltrates. Acute myocarditis generally transitions further into dilatation cardiomyopathy.

3. Chronic active myocarditis.

The onset of the disease is so blurred that the patient usually cannot speak precisely about the periods of illness. There is a characteristic moderate decline in myocardial contractility resulting in CHF of moderate severity. Pronounced fibrosis is noted in a histological study, accompanied by inflammatory infiltrative changes of a varying degree of extent. Similar to acute myocarditis, chronic active myocarditis often results in formation of dilatation cardiomyopathy.

4. Chronic persistent myocarditis.

Like chronic active myocarditis, this type of myocarditis begins gradually. Histological markers are persistent inflammatory infiltrative foci with necrotic and fibrous changes. There is no significant dilation of the cardiac cavities or decrease in LV DF, which also determines the favorable outcome of the disease.

5. Giant cell myocarditis.

This type of myocarditis is characterized by the presence of giant multinuclear cells (modified macrophages within which contractile proteins, remains of phagocytized fragments of destroyed cardiomyocytes, may be detected) with signs of active inflammation, and possibly, scar tissue. The clinical pattern of this type of myocarditis shows progressive resistant cardiac insufficiency, as well as stable disorders in cardiac rhythm and conductance. The history of such patients may contain indications of various autoimmune diseases. The prognosis for this type is very unfavorable.

6. Eosinophilic myocarditis.

Eosinophilic myocarditis is yet another form. The clinical pattern of the disease, in addition to cardiac insufficiency symptoms with a slight decline in cardiac contractility, is characterized by the formation of thrombi in the cardiac cavities leading to thromboembolic complications. The history of such patients contains indications of taking some medications. The completed CBC may reveal eosinophilia. Biopsy samples, in addition to cardiomyocyte necrotic foci, may show eosinophilic dominance in the inflammatory cellular infiltrate.

II. ETIOLOGY OF MYOCARDITIDES

2.1. Infectious-toxic

2.1.1. Viral

Viruses are the most frequent etiological cause of myocarditides among the European population and residents of the United States and Canada: adenoviruses and enteroviruses, including Coxsackie viruses. It was demonstrated in recent decades that myocardial infection can develop after exposure to essentially all infectious agents pathogenic for humans. Nevertheless, the frequency of identifying individual pathogens varies. Thus, in the European population in recent years, the most frequent viral genome found in myocardial biopsy samples was parvovirus B-19 and the human herpes virus 6. During these same years, in the population of indigenous Japanese, there was a sharp increase in the frequency of detection of the hepatitis C viral genome. It is important to note that in the European population, the frequency of encountering the cytomegalovirus, herpes simplex virus and Epstein-Barr virus declined, but the association of two and more viruses rose to 25%.

The frequency of myocarditis among patients infected with the immunodeficiency virus was 50% in the era before the introduction of highly effective antiviral therapy; after this group took drugs, the frequency of myocarditis development in this group declined significantly.

2.1.2 Bacterial

It has now been established that bacterial myocarditides develop considerably less often than viral. Nevertheless, essentially any bacterial agent (including rickettsia and spirochetes traditionally referred to this type) may induce the development of the clinical pattern of myocarditis. An animal experiment proved that a combination of herpes simplex viruses with other pathogens causes more pronounced inflammatory reactions.

Various species of Chlamydia, Corynebacterium diphtheria, Haemophilus influenzae, Legionella pneumophila, Mycobacterium tuberculosis, Streptococcus A. and others have a significant impact on the frequency of development of myocarditides.

2.1.3 Caused by other pathogens

Myocarditides can be caused by fungi (Actinomyces, Aspergillus, Candida, Cryptococcus), helminth invasion (Echinococcus granulosus, Trichinella spiralis), protozoa (Toxoplasma gondii, Trypanosoma cruzi - Chagas disease). Any special studies concerning the frequency of this pathology were not performed but there is evidence that they account for a significant percentage of infectious myocarditides in the countries of the South and Central America.

2.2. Toxic

In addition to bacterial and viral agents, myocarditides develop due to the direct toxic effect on the myocardium of drugs and

the hypersensitivity reaction to drugs that results in eosinophilic myocarditis. Therapy with Aminophylline and Chloramphenicol (of the drugs used in the clinical practice of internal diseases) could result in myocarditides. Drug-induced myocarditides are characterized by a rise in the eosinophil level, combined with a pattern of myocardial damage.

2.3. Autoimmune

2.3.1. With systemic connective tissue diseases

Among the reasons for the emergence of myocarditis, a special place is occupied by myocarditides in patients suffering from systemic diseases. Developing Churg-Strauss syndrome, the oncological process of any localization, hyper-eosinophilic syndrome, result in the development of eosinophilic myocarditis. The same eosinophilic myocarditis could develop when a tetanus vaccination is given.

232. In other conditions

The rare autoimmune myocarditides include:

• necrotizing eosinophilic myocarditis characterized by a high rate of increase in the symptoms of circulatory insufficiency and an extremely unfavorable prognosis;

• idiopathic giant cell myocarditis characterized by the presence in the myocardium of multinuclear giant cells and lymphocytic infiltration; the course of the disease is extremely unfavorable; it affects adolescents; the history of patients with diagnosed giant cell myocarditis often contains indications of intolerance for drugs;

• cardiac sarcoidosis (granular myocarditis without cardiomyocyte necrosis); the disease has several clearly outlined signs: it is classified as a rare disease; it is accompanied by severe conduction disorders; it is almost absolutely resistant to normal anti-inflammatory therapy.

2.4. Associated with other causes

This category includes myocarditides caused by the effect of different poisons (arsenic, iron, lead, cobalt, thallium), myocarditides associated with thyrotoxicosis, courses of radiation therapy, exposure to ionizing radiation and other reasons (some etiologic factors of myocarditides are described only basing on one or several clinical cases).

III. PATHOGENESIS OF MYOCARDITIDES

The introduction of an infection into the myocardium and its development trigger the development of an inflammatory process in infection-induced myocarditides. Chronization of the process requires the presence of an intracellular infection, infection foci and altered immunity. The factors leading to enhanced susceptibility to viral infection are not completely clear.

The modern concept of the pathophysiology of viral and autoimmune myocarditis development was formed on the basis of experimental data. The primary experiments were conducted on mice using the Coxsackie virus as the infectious agent. The experiments established that the virus interacts with the cell, attaching to the endothelial receptor that was named the Coxsackie adenovirus receptor (CAR).

The Coxsackie viruses (serotypes В1 and В3, В5) use a number of factors to accelerate damage to the cellular membranes, while the adenoviruses, aV-integrins (there are currently over 20 known integrins representing a family of molecules of adhesion of the viral agent to the cardiomyocyte membrane) act as unique "co-receptors" capable of introducing the viruses into the cell.

The interaction between different factors of adhesion of the viral agent and its penetrating factors drastically raises the Coxsackie virus virulence. The expression of CAR receptors is most pronounced on cells of the brain and cardiomyocytes; the maximum receptor expression is noted in the perinatal period with subsequent age-associated drop in expression. The prominence of CAR expression in childhood explains the high prevalence of myocarditides in the first third of life.

It has been proven in recent years that the viral invasion receptor mechanism is a universal biological mechanism (including for man as well), while the receptor blockade prevents the development of inflammation in the myocardium since it blocks the possible penetration of a virus into the cell. These data allow us to believe that at least in the acute period of the disease, most of the myocardial damage develops due to the direct viral damage to the cardiomyocytes, while the autoimmune process, characterized by generation of antibodies for cardiomyocyte membranes allows the emphasis to be shifted in the search for the most promising ways to treat myocardidites. It may be hypothesized that the receptor blockade path will be more in demand than the path of autoimmune reaction suppression, however, it should be recalled that the duration and prominence of the immune response are the determining factor for the prominence of the clinical pattern of the disease. All the patients show intensified cytokine synthesis such as the tumor necrosis factor, nitric oxide, toll-like receptors and complement. It has currently been established that all inflammation mediators play a dual role in the development of viral myocarditis:

• tumor necrosis factor - a, on the one hand, reduces the prominence of the viral load, and on the other hand, raises the prominence of the immune response and the likelihood of a fatal outcome;

• nitric oxide, on the one hand, suppresses viral replication, and on the other hand, promotes the development of the clinical manifest of cardiomyopathy, intensifying cardiomyocyte damage;

• Toll-like receptors (as well as the myeloid differentiation factor MyD88), on the one hand, minimize possible viral replication in the myocardium, and on the other hand, promote the development of inflammation in the myocardium;

• the complement not only intensifies the immune response, but also regulates the transition to dilatation cardiomyopathy.

Thus, the role of the virus introduced into the cell is obvious: replication - change in the cardiomyocyte, its death - launching of an autoimmune reaction. Study of the role of viral particles at the stage before introduction into the cell is especially important. It has been established that during this period, protease 2A (suppressing protein synthesis) is generated, which also affects the dystrophin protein that promotes cardiomyopathy development. In addition to directly affecting protein metabolism, these proteases initiate apoptosis, promoting cardiomyopathy at the same time. The role of viral proteases in myocardidites development has been established; this is the basis for the apparent new trend in pharmacological therapy for myocarditides, the development of viral protease inhibitors.

As previously noted, the altered cardiomyocytes launch immune reactions resulting in the development of inflammation in the myocardium. Analysis of the inflammatory infiltrate demonstrated that it consists of 70% mononuclears: monocytes, macrophages and T-lymphocytes. It has been established that monocytes synthesize chemo-attractant protein, while the macrophages

synthesize protein 1a, which potentiates the inflammation reaction. Their blockade reduces the pronounced inflammatory reaction and the clinical manifestations of myocarditides. The T-helpers of the first and second types secrete cytokines (tumor-a necrosis factor and interleukins) resulting in the development of an inflammatory reaction. T-lymphocyte proliferation inhibition is also associated with a less pronounced inflammatory reaction. The role of CD4+T-lymphocytes in producing not only cytokines, but also antibodies for various cardiac antigens is well known. The level of such antibodies is considerably higher in patients suffering from myocarditis and DCMP. Despite treatment, the preserved high antibody level indicates the progress of the illness and its serious course.

IV. CLINICAL PATTERN AND COURSE

The first clinical manifestations of myocarditis that generally appear on the background of or within several days after the onset of an acute respiratory viral infection could be: high temperature, asthenia, rapid fatigability, and pains in various muscle groups (myalgia). Muscle symptoms are due to myositis caused by myotropic viruses (e.g., Coxsackie group A). These symptoms are the systemic manifestation of the infectious-inflammatory process and often mask the initial stage of the disease, which may occur further without any cardiac symptoms.

However, within 3-5 days after the onset of ARVI, the majority of patients begin to complain of sensations of palpitation and heartbeat interruption, dyspnea during a slight physical load and even at rest. Essentially all the patients experience dull, aching and shooting pains in the heart region, almost constant, unrelated to a physical load and not arrested by taking nitrates. The heart pains may be due to concomitant pericarditis, less often to true myocardial ischemia with its focal disease, as well as endothelial dysfunction.

The first manifestation of myocarditis may be sudden death due to ventricular tachycardia, ventricular fibrillation from myocardial focal disease localized in the area of the cardiac conducting system. Myocarditis was diagnosed in patients with idiopathic ventricular tachycardia in 33% of the cases. The disease begins fairly often with thromboembolic complications in the lesser and, less often, in the greater circulation. Severe forms of diffuse myocarditis with a rapid progression could result in acute cardiac insufficiency with a fatal outcome.

It should be noted that clinical symptoms at the initial stages of the disease in a number of cases may be missing entirely. The first subjective symptoms of myocarditis are presented in Table 1 based on the date of various authors.

The developed clinical pattern of myocarditides is primarily characterized by cardiac insufficiency. When the left ventricle is dominant in the process, the patients have symptoms of venous congestion in the lungs: moist rales, orthopnea, dyspnea and asphyxia attacks. Symptoms of right-ventricular insufficiency are manifest as a swelling in the cervical veins, hepatomegalia and peripheral edema of the lower extremities. The heart attack symptoms are generally combined with rhythm and conductance disorders, on the background of sinus tachycardia. The patients are bothered fairly often with coughing, episodes of hemoptysis due to thromboembolisms in the pulmonary artery system with the development of pulmonary infarction and peri-infarct pneumonia.

The clinical course of myocarditides depends on the involvement in the process of the left, right or both cardiac ventricles, the nature of heart damage (focal or diffuse) and the severity of the inflammatory process. The disease may occur in a light form, including latent, and

Table 1. First subjective symptoms of disease in myocarditis patients

Subjective symptoms Подгруппа АГ

Dyspnea 68.6%

Asphyxia attacks 5.97%

Coughing 8.9%

Hemoptysis 11.9%

Palpitation 32.8%

Intermissions 16.4%

Vertigo 2.9%

Syncopal conditions 1.5%

Cardialgia 22.3%

Possible stenocardia 8.9%

Typical stenocardia 2.9%

High temperature 29.8%

Arthralgia 1.5%

High temperature + arthralgia 4.5%

end with a full recovery. These are generally focal myocarditides. Adequate treatment of cardiac insufficiency and cardiac rhythm disorders for myocarditides of medium severity may also result in recovery within 3-6 months from the disease onset. Severe forms of myocarditides due to diffuse inflammatory damage to all heart regions occur with symptoms of progressive cardiac insufficiency, rhythm and conductance disorders, as well as thromboembolic complications. These forms frequently end in the development of dilatation cardiomyopathy or death, despite therapy.

The clinical course of all forms of myocarditides is also determined by the dominance of certain disease symptoms. Consequently, the following clinical versions are identified: low-symptom (latent), painful (pseudo-coronary), decompensation, arrhythmic, pseudo-valve and mixed.

V. DIAGNOSIS OF MYOCARDITIDES

5.1. Routine laboratory studies

It is not very important to conduct routine laboratory studies for myocarditides. In the CBC there might be leukocytosis and elevated ESR. During eosinophilic diseases, the number of eosinophils increases. Their activity may be determined by studying the level of eosinophilic cation protein (the significance of this test will only be established during prospective studies).

Identification of inflammatory response markers (С-reactive protein, fibrinogen, cytokines, etc.) could help the physician to suspect the presence of an inflammatory process in the patient; in this case, it is necessary to rule out other reasons for the rise in these parameters (acute inflammatory diseases, exacerbation of chronic conditions). Thus, peripheral inflammation markers are not specific for myocarditis and may only be viewed as an additional argument when making a diagnosis.

Necrosis biomarkers, such as cardiac troponins and creatine phosphokinase (CPK), have low specificity, but could be used to diagnose myocarditis. In patients with acute myocarditis, the concentrations of troponins I and T increase more often than the MB-fraction in CPK, while the high T troponin levels are also of prognostic importance. Troponin I has high specificity (89%), but low sensitivity (34%) for diagnosing myocarditis, while an elevated level of MB-isoenzyme of CPK is not often encountered in this group of patients.

5.2. Immunological methods of diagnosing myocarditis

The study of the cellular immune status parameters is not specific, provides limited information and cannot be used to diagnose the inflammatory process in myocarditis.

Identification of serological or molecular-genetic markers of bacterial or viral infections in the peripheral blood may not be used for the final verification of the etiological nature of the inflammatory process in myocarditis. The proof of the significance of a certain pathogen in the formation of myocarditis may be its detection in biopsy material.

An important diagnostic component is identification of antimyocardial antibodies indicating the autoimmune nature of the process. In this case, the absence of an elevation in this parameter does not exclude the presence of myocarditis since the presence of an inflammatory process in myocarditis may develop without the formation of auto-antibodies detected in this test.

The immunohistochemical study with identification of specific markers such as T-lymphocytes (CD3), macrophages (CD68) and other leukocytic antigens increases the sensitivity of myocarditis identification to 50%, i.e., considerably greater than normal histological methods. An important component of etiological diagnosis of myocarditides is the identification in endomyocardial biopsy materials of infectious agents (primarily, viral) using molecular-genetic techniques.

5.3. Additional tests to determine the etiological

nature of the inflammatory process

iНе можете найти то, что вам нужно? Попробуйте сервис подбора литературы.

It is expedient to make additional serological or molecular-genetic studies of peripheral blood samples to establish the possible etiological nature of the process in myocarditis if the clinical pattern corresponding to this pathogen is present. It should be considered that detection of proof of a certain pathogen's presence in the body based on peripheral blood bio-samples is not strict proof of the presence of an inflammatory process in myocarditis of the relevant etiology. Serological methods should not be used as routine for a differential diagnosis of myocarditides. This may be because patients come under a physician's observation with a pronounced delay after the onset of infection (weeks-months), i.e., when the acute phase of myocarditis has already ended. In addition, the high significance of serological methods is limited by the high prominence in the population of viruses causing myocarditis. It is also difficult to interpret such results due to other factors such as reactivation or re-infection (e.g., during a herpes-virus infection), or cross reactions with the Epstein-Barr virus or enteroviruses).

5.4. Electrocardiography

Despite its low sensitivity, electrocardiography (ECG) is widely used as a screening method. ECG changes in patients with myocarditis vary from nonspecific changes in the T-wave and changes in the ST segment to infarct-like ST elevations. Disorders are also found in the atrial or ventricular behavior and different arrhythmias. We know that the presence of a pathological Q-wave or fresh blocking of the left His' bundle limb are associated with the high frequency of fatalities and the need for heart transplants.

The prognostic importance of an ECG was also studied in patients with suspected myocarditis. It was demonstrated that the clinical outcomes in the long term were associated with the following changes on the ECG registered during an EMB: duration of the QT interval with more than 440 msec, deviation in the electrical axis of

the heart and ventricular extrasystole. The expansion of QRS over 120 msec was an independent predictor of cardiac death or the need for a heart transplant. Thus, an ECG is a fast and easy method for stratifying the risk of patients suspected of myocarditis.

During acute myocarditides, the ECG most often records sinus tachycardia with nonspecific changes in the ST segment and T-wave. Sometimes, a pattern is determined that is similar to a myocardial infarct with development of elevation/depression of the ST segment and the appearance of a pathological Q-wave. If there are specific disorders characteristic for pericarditis, one can suspect a combination of myocarditis and pericarditis, although this is encountered fairly rarely. An ECG has fairly low sensitivity for diagnosing myocarditis. The appearance of a pathological Q-wave and blocking of the left His' bundle limb indicate a poor prognosis and the need to start more aggressive therapy.

5.5. Echocardiography

Despite the absence of specific changes that could be identified using EchoECG, it is nevertheless expedient to conduct this study in all patients with myocarditis.

The EchoECG primarily allows the ruling out of other causes for the development of cardiac insufficiency (hypertrophic or restrictive cardiomyopathy, heart defects).

An evaluation of the dimensions of the heart chambers, thickness of its walls, as well as the primary indicators reflecting the systolic and diastolic functions of the ventricles (LV EF, pulse wave dopplerography and tissue velocity imaging) helps to trace the effectiveness of the conducted therapy over time.

Patients with fulminant myocarditis often have a sharply pronounced decrease in the discharge fraction, normal dimensions of the heart chambers and thickened IVS due to myocardial edema, while patients with acute myocarditis show dilated left ventricle and normal thickness of its walls.

The presence of considerable dilation of the hear chambers with reduced overall contractility of a varying degree are more characteristic for patients with subacute and chronic myocarditis.

It is not unusual to find zones of disrupted local contractility (hypokinesia, akinesia) in patients with myocarditis, however similar changes do not permit a differential diagnosis with ischemic heart disease.

It is also necessary to conduct an EchoECG before an endomyocardial biopsy to rule out the presence of exudate in the pericardial cavity and intracavity thrombus that are determined in approximately 25% of the patients.

5.6. Magnetic resonance imaging

Magnetic resonance imaging (MRI) of the heart is currently the most informative, non-invasive instrument method of diagnosing myocarditis allowing detection and evaluation in one study of both morphological and functional disorders. The MRI arsenal includes a number of impulse sequences and techniques allowing detection and evaluation of the inflammation process in its different phases. In particular, it is mandatory that T2-suspended images be used to identify myocardial edema in the acute inflammation phase. The study protocol for patients with acute myocarditis, in addition to this, must include T1-suspended images before and after contrast staining with gadolinium agents (GD-DTPA). The study is made immediately after injection of the contrast agent to assess the so-called early accumulation. A ratio between the signal intensity from the myocardium and the signal

intensity from the skeletal muscles of 4 or more indicates hyperemia and edema in the acute inflammation period. Finally, it is mandatory to conduct delayed contrasting using T1-suspended gradient sequences. Delayed contrasting allows visualization of irreversible myocardial damages. Within 10 minutes after injection of the contrast, highly intensive regions reflect fibrosis and necrosis in the myocardium while a normal (healthy) myocardium is visualized as low intensive. Delayed contrasting does not allow differentiation between the acute and chronic phases of inflammation, i.e., the interpretation depends significantly on the clinical context. Comparative studies of the magnetic resonance imaging and endomyocardial biopsy data showed that the MRI is currently the most appropriate and accurate method of visualization for inflammatory myocardial diseases associated with high sensitivity and specificity.

5.7. Endomyocardial biopsy

Cardiac muscle biopsy began to be used in the 1950s, however it was limited to thoracotomy or thoracic needle biopsy with a large number (over 10%) of complications, including pneumothorax, cardiac tamponade and damage to the coronary arteries. In 1962, Sakikibara and Konno developed a catheter, transvascular technique of collecting biopsy material, after which the method became considerably safer: a special device with forceps-biotome is inserted through a guide catheter (7-8 F) set in the ventricular cavity, the biopsy forceps are brought to the ventricular wall, opened, and going slightly deeper into the endocardium, cut out a piece of endomyocardium approximately 1 x 0.5 mm. On the average, 3-6 samples are taken, preferably from different sites: for the right ventricle, this is the interventricular septum as the thickest wall of the heart chamber, for the left ventricle, selection of the biopsy site is not particularly important (most often the posterior-basal wall and apex). The biopsy samples are then sent to the pathomorphologists for light and electron microscopy. The following vascular accesses are used: for right ventricular biopsy - jugular, subclavian and femoral veins, for the left ventricular biopsy - femoral artery. Contact with the myocardium is confirmed by the sensation of stopping into the ventricular wall and by extra systoles on the ECG monitor screen. The catheter-biotome system should be checked carefully (especially during a biopsy from the left ventricle) for air bubbles and thrombi, therefore the guide catheter is constantly flushed with a heparinized physiological solution. The procedure is conducted in an x-ray operating room under control of an ECG, fluoroscopy and pressure recording from the catheter tip (this allows certification by the pressure curve that the guide catheter is in the ventricle).

5.7.1. Complications of endomyocardial biopsy

The mortality rate during an endomyocardial biopsy in major clinics is under 0.05%. The main complication is perforation of the heart (0.3-0.5%), which rapidly leads to cardiac tamponade and circulatory collapse. This risk can be minimized by careful positioning of the catheter, monitoring its tip pressure and ECG. Other complications are embolization, transient arrhythmias and blockages of His' bundle limbs. These complications occur most often during left ventricular biopsy. Measures for combatting embolization are sufficient heparinization; on the other hand, in case of heart perforation, it may cause damage. It should be noted that with perforation, surgical assistance (suturing the defect) is only necessary in half of the cases, more often, conservative therapy or pericardiocentesis with return of the blood from the pericardium to the central blood channel is sufficient. A biopsy from the left ventricle must not be performed in individuals with

blockage of the right His' bundle limb due to the potential of the blockage in the left limb joining with complete atrioventricular block. A biopsy should be avoided for patients with disrupted blood coagulation and previously known thrombus in the left ventricle.

5.7.2. Indications for performing an endomyocardial biopsy

The EMB is currently the "gold standard" in myocarditis diagnosis. However, considering the possible complications (primarily, hemotamponade, severe disorders in cardiac rhythm and conductance, thromboembolism), its use is indicated only in those cases where the EMB results may affect the patient's treatment.

Thus, EMB should be performed in the following clinical situations:

1. Cardiac insufficiency lasting less than 2 weeks with normal or dilated LV and disrupted hemodynamics.

2. Cardiac insufficiency lasting from 2 weeks to 3 months with LV dilation and new ventricular arrhythmias, AB-blocks of 2-3 degrees or absence of a response to standard treatment for 1-2 weeks.

EMB in these cases may also reveal severe types of myocarditis like giant cell and necrotizing eosinophilic.

Performing an EMB is also justified with:

1. CI lasting over 3 months with LV dilation and new ventricular arrhythmias, AB-blocks of 2-3 degrees or absence of a response to standard treatment for 1-2 weeks.

2. CI associated with DCMP of any duration, with the presence of an allergic reaction and/or eosinophilia.

3. CI with suspected anthracycline cardiomyopathy.

4. CI with restrictive cardiomyopathy of unknown genesis.

5. Suspected heart tumor (with the exception of typical myxoma).

6. Cardiomyopathy of unknown genesis in children.

The use of EMB may also be considered in other cases:

1. Cardiac insufficiency lasting over 2 weeks with LV dilation without new ventricular arrhythmias, AB-blocks of 2-3 degrees and good response to standard treatment within 1-2 weeks.

2. CI related to heart changes like DCMP of unknown genesis to rule out infiltrative myocardial diseases.

3. Suspected arrhythmogenic RV dysplasia.

4. Ventricular arrhythmia of unknown genesis.

In other situations (e.g., to pinpoint the reason for atrial fibrillation) it is inexpedient to perform EMB since the risk of the procedure exceeds the possible benefit.

VI. TREATMENT OF MYOCARDITIDES

Despite the fact that myocarditis treatment must theoretically be aimed at eliminating its cause, the effectiveness of such specific therapy was only confirmed during a limited number of studies including patients with such inflammatory myocardial diseases as sarcoidosis and giant cell myocarditis. It should be noted that clinical studies to assess the effectiveness of cardiac insufficiency (CI) treatment in patients with myocarditis have never been conducted, consequently we have to consider the results of experimental studies on animals.

6.1. Specific therapy

For myocardidites of a definite type, the development of which is based on autoimmune processes, immunosuppressive therapy is used, e.g., in patients with giant cell myocarditis or sarcoidosis. In the case of giant cell myocarditis, the combined use of immunosuppressant (cyclosporine and corticosteroids both in combination with Azathioprine or muronomab-CDs, and without them) may improve an unfavorable prognosis on the whole by

raising the survival median rate to 12 months compared to 3 months in untreated patients. In this case, a small number of patients require the use of devices for a year for mechanical support of hemodynamics. Stopping the use of immunosuppressants could result in the development of a relapse in giant cell myocarditis, and in some cases, in the development of a fatal outcome.

For cardiac sarcoidosis, the use of immunosuppressive therapy, including high corticosteroid doses, is accompanied by an improvement in heart functioning. There is a large variability in the data with a range of 5-year survival rate from 60 to 90%. A specific therapy for viral myocardidites has not yet been developed.

6.2. Special features of treating cardiac

insufficiency in patients with myocarditis.

Considering that there is no specific treatment for viral myocardidites, for which there were data on improved survival rate without the development of cardiac insufficiency (CI), therapy is currently considered symptomatic and its selection is based on the clinical manifestations of the disease. The initial drug therapy must meet modern recommendations for treating CI patients. The standard therapy for CI patients that includes the use of p-blockers, diuretics, angiotensin-converting enzyme (ACE) inhibitors and angiotensin II receptor blockers (ARB) must be started and chosen depending on the functional condition of the patient based on the results of assessing the functional class by the NYHA (New York Heart Association) classification. The basic principles, regimens, indication and contraindications are described in more detail in the Recommendations for Management of the Patients with Chronic Cardiac Insufficiency (CCI).

6.3. Special features of using individual drug groups.

63.1. ACE and ARB inhibitors

Thanks to the early use of drugs blocking the renin-angiotensin system, it is possible to reduce the extent of disadaptive remodeling of the heart, and also lower the likelihood of the disease progressing to dilation cardiomyopathy (DCMP). In the experimental models of autoimmune or viral myocarditis on mice, the use of the ACE inhibitor Captopril, as well as Losartan and Olmesartan for ARB led to a statistically significant reduction in the extent of inflammation, necrosis and fibrosis. In rats with DCMP from experimental autoimmune myocarditis, Olmesartan therapy improved the left ventricular (LV) functioning and reduced the progression of cardiac remodeling. Additionally, the data obtained during the experimental studies on animals allow the hypothesis that the use of ACE and ARB inhibitors permits a reduction in the regulation of possible autoimmune components of the disease in the absence of an increased concentration of infectious agents by means of which the start of myocarditis development is possible.

63.2. Diuretics

Diuretics are used to prevent fluid overload. There are data that the use of Torasemide in an experimental model in rats slows down the progression of myocarditis to DCMP by reducing the prominence of fibrosis, the size of the myocytes and the myocardial protein level, transforming the pi growth factor, as well as the levels of collagen type III and aldosterone synthase, which are not linked to the effect of the drug on the kidneys.

63.3. p-blockers

The use of p-blockers should not be used in the acute dissemination phase of CI even in the very early period of treating patients with

fulminant myocarditis. We know that therapy with p-blockers improves functioning of the cardiac ventricle, reduces the frequency of hospitalizations because of exacerbation of SI and also increases the survival rate. The experimental study results allow the hypothesis that selection of a certain type of p-blocker affects the therapy effectiveness during inflammatory cardiomyopathy. Results were obtained that the use of Carvedilol has a noticeable effect on the heart of rats with autoimmune myocarditis by suppressing inflammatory cytokines, as well as implementing antioxidant properties, while the use of Metoprolol and Propranolol did not lead to side effects. Moreover, with the use of Metoprolol compared to a placebo in mice with experimental myocarditis caused by Coxsackie B3, there was a statistically significant increase in the prominence of inflammation and necrosis, as well as a higher mortality rate among the animals. It should be noted that the mechanism was not established that could explain such results. In patients with hypothetical myocarditis, data were obtained that allow the hypothesis that if p-blockers are not used the prognosis is poor.

6.3.4. Antagonists of mineralocorticoid receptors

The use of antagonists of mineralocorticoid receptors is recommended for patients with systolic LV dysfunction and persistent SI, the severity of which corresponds to functional class II-IV by the NYHA classification. It was established that the addition of aldosterone antagonists to standard SI therapy in such patients results in the lower need for hospitalization and improved survival rate. In mice with experimental viral myocarditis, the anti-inflammatory effects of using Eplerenone were confirmed. These effects included suppressed proteinase released by mast cells that reduced the prominence of heart remodeling by suppressing fibrosis formation.

6.35. Attitude towards using cardiac glycosides

It is common knowledge that the use of cardiac glycosides for patients with CI LV systolic dysfunction corresponding to functional class II-IV by the NYHA classification results in a lower frequency of complications. It should be recalled that the use of high doses of Digoxin results in the formation of pro-inflammatory cytokines and intensified prominence of myocardial damage in mice infected by the virus. In addition, taking Digoxin may limit the use of the maximum dose of the p-blocker due to the development of bradycardia or atrioventricular blocks. Consequently, the use of Digoxin should be avoided for patients with acutely developing CI that is due to viral myocarditis.

6.3.6. Calcium antagonists

On the whole, it is not recommended that calcium antagonists be used to treat patients with acutely developing CI. However, it should be noted that in the experimental model of CI induced by viral myocarditis, data were obtained that permit the hypothesis that the use of Amlodipine has a protective effect against myocardial damage in mice by suppressing the excessive formation of nitric oxide. In rats with CI induced by autoimmune myocarditis, the effectiveness of using Pranidipine compared to Amlodipine was studied. The study results indicated that both with the use of Pranidipine and Amlodipine there was a noticeable decrease in the progression of LV dysfunction and heart remodeling.

6.3.7. Opinion on the justified use of non-steroidal

anti-inflammatory drugs and colchicine.

Non-steroidal anti- inflammatory drugs (NSAIDs) and colchicine are used as anti-inflammatory drugs to treat pericarditis as "nonspecific" anti-inflammatory therapy, but there are no indications

for the use of such drugs to treat patients with myocarditis. In the experimental models of acute myocarditis in mice, the use of Indometacin and other NSAIDs increased the prominence of inflammation in the myocardium and higher mortality rate of the animals. Consequently, the use of NSAIDs in the minimum necessary doses may be considered only when treating patients with perimyocarditis who do not have LV functioning disorders and have pronounced chest pains due to pericarditis.

6.4. Etiotropic therapy

One should pay attention to etiotropic therapy. It is necessary to mention that at present etiotropic therapy of viral myocarditides does not have a sufficient evidence base and relies exclusively on the empiric experience and experts' opinion. It stands to mention again the significance of limitation of the physical activity in the patients with myocarditides caused by poliomyelitis virus, Coxsackie A and B viruses, ECHO.

In the patients with HIV-infection, the heart is affected in 2550% of cases; Kaposi sarcoma or opportunistic infection are a source of infection. Certain efficiency is observed in case of administration of specific drugs, e.g., Zidovudin, in courses.

There are single reports on efficiency of antibiotics from macrolide class in case of mycoplasma infection and doxycycline in case of chlamydia or rickettsia infection.

If cardiac rhythm disturbances develop, an antibiotic therapy course in the patients with Lyme disease (tick-borne borreliosis) lasts for 20-30 days and is administered as per the standard regimen. Such patients need continuous ECG monitoring because of frequent conduction disturbances; temporary cardiac pacing may be required if AV-blocks of high degree develop.

Vancomycin is administered to the patients with staphylococcal or enterococcal bacterial myocarditis before assessing the antibiotic sensitivity. The therapy can be corrected after receiving the additional investigation findings.

The earliest possible administration of antidiphtheric serum is the basic therapeutic measure in the patients with diphtheria (because diphtheric toxic inactivation is possible only before its fixation in the tissues). Antibiotics, to which the pathogen is sensitive, are administered simultaneously. The use of glucocorticoids (GC) does not lower the risk of neurological and cardiologic complications caused by diphtheria and does not improve the prognosis in myocarditis therefore, their administration is not recommended. The patients may need tracheal intubation and artificial lung ventilation. The patients with diphtheria need continuous ECG monitoring and symptomatic treatment of rhythm disorders because of frequent development of arrhythmias and conduction disorders; temporary cardiac pacing (CP) may be required if AV-blocks of high degree develop.

The combined therapy including antimicrobial drugs (amphotericin B and flucytosine) is used usually in cryptococcal fungal myocarditides caused by Cryptococcus neoformas. The precise treatment duration is not established.

The etiologic treatment of myocarditides in the patients with Chagas disease has been not developed. If the patients develop complications, i.e. conduction disturbances (bifascicular blocks), atrial and ventricular arrhythmias and thromboembolism (TE) they are treated symptomatically.

It should be mentioned that the efficiency of mebendazole and thiabendazole is not proven in trichinellous myocarditis.

Gamma-globulin and high doses of acetylsalicylic acid are used during the acute phase of Kawasaki disease. Unfortunately, the data on the rate of severe side effects caused by such treatment is not available.

The treatment of myocarditides caused by radiation therapy courses has not been developed. Glucocorticoids are administered in severe cases. After achieving the effect, the doses are reduced relatively rapidly (the reduction rate depends on the duration of prednisolone course) till complete withdrawal. The efficiency of such therapy has not been established confidently.

The treatment efficiency of myocarditis is evidenced by the patients' improved general condition and stopping of chest pains, disappearance of cardiac rhythm disorders, signs of CI, normalized body temperature and blood picture (the leukocyte number, ESR return to the norm, dyslipoproteinemia disappears).

It is necessary to mention possible complications caused by pharmacotherapy of myocarditides. In myocarditides the use of cardiac glycosides for treatment of CI is associated with the high risk of side effects, first of all, ventricular arrhythmias. These arrhythmias are usually refractory to antiarrhythmic therapy. The patients suffering from severe myocarditis accompanied by pronounced CI can develop the significant decrease of the renal function because of blood congestion in the systemic circulatory system. The administration of antibacterial and particularly antiviral drugs without considering the creatinine and urea nitrogen levels in the blood serum can result in toxic effects. The use of antiarrhythmic drugs in the patients with myocarditis is associated with the high risk of their arrhythmogenic action and is justified only if the patients have life-threatening arrhythmias or arrhythmias which disturb hemodynamics.

6.5. Physical activity in patients with myocarditis

Aerobic physical activity must be unequivocally avoided during acute myocarditis. In the experimental model of myocarditis induced by Coxsackie virus B3, continuous physical activity was accompanied by a higher mortality rate and led to suppression of the T-lymphocyte functioning.

It should be recalled that undiagnosed myocarditis often is the cause of death among young athletes. In 2005, the relevant recommendations reflected the opinion by the experts that athletes with possible or defined myocarditis must be excluded from all sports competitions for no less than 6 months, and they can resume participation in sports competitions only if the normal functioning and dimensions of the LV have been restored with no clinically significant arrhythmias. The duration of the period during which patients with acute myocarditis should refrain from participating in competitions after recovery continues to remain the subject of discussion. At the same time, physical loads are recommended if there are stable SI symptoms after previous myocarditis.

6.6 Implanting electrocardiostimulators and defibrillators

Implanting a temporary electrocardiostimulator (ECS) is indicative in patients with acute myocarditis who develop an atrioventricular block of II or III degree with clinical manifestations. During myocarditis caused by Lyme disease, there might be a variability in the degree of disruption in atrioventricular conductance. In any case, with a persistent atrioventricular block of III degree, the frequency of development of which is low on the whole, implanting a permanent ECD is required. Chagas' disease is characterized by the development of conductance disorders, which progress all the way

until a complete atrioventricular block develops; in this disease, life-threatening ventricular arrhythmias often arise. It should be recalled that the desynchronizing effect of ECS from the right ventricle must be the grounds for refusing to use such type of ECS in patients with disrupted LV functioning, and in such cases, a biventricular ECS should be implanted. Implanting a cardioverter defibrillator (CVD) in patients with myocarditis is indicative after stopping circulation due to fibrillation of the ventricles or in the case of ventricular tachycardia with clinical manifestations. Implanting a device for resynchronizing therapy with functioning of a defibrillator is indicative for patients with CI corresponding to the II-IV functional class by the NYHA classification with disrupted LV functioning (with LV discharge fraction 35% and less) combined with blocking the left limb of His' bundle. Premature implanting the ECS or devices for resynchronizing therapy with ECS function should be avoided in patients with inflammatory cardiomyopathy, since the LV functioning may improve significantly if SI therapy is used based on current clinical recommendations. Considering the altogether less favorable prognosis, early ECS or CVD implanting may be considered in patients with sarcoidosis or giant cell myocarditis if they develop a damaged atrioventricular block of II or III degree, or ventricular arrhythmias.

6.7. Indications for using devices for mechanical

support of hemodynamics and heart transplant.

If cardiogenic shock develops due to acute fulminant myocarditis, despite the use of the optimal drug therapy, the use of devices for mechanical support of hemodynamics or in vitro membrane oxygenation may be required as a temporary intervention to heal the patient or perform a heart transplant. Despite the initial severity of the condition, the prognosis for such patients is fairly favorable: the survival rate exceeds 60-80% with a high frequency of restoration of the cardiac ventricle functioning. The use of active therapy with devices for mechanical support of hemodynamics is extremely desirable and the use of such treatment approaches should be considered in the early stages for patients with acute fulminant myocarditis if full drug therapy is ineffectual.

6.8. Experimental treatment approaches

Considering the lack of proof for the effectiveness of treating patients with myocarditis that affects the pathophysiological links of the disease, different treatment approaches have continued to be studied in recent years during clinical trials. There are reports about the results of over 20 clinical trials that used immunosuppressive, immunomodulating or anti-inflammatory drugs, as well as immune-absorption therapy.

6.8.1. Immunosuppressive therapy

The efficacy of using immunosuppressive therapy was assessed during several relatively large studies and a large number of small ones. However, the results of such trials were not the grounds for using the therapy investigated in such trials as the standard for treating patients with inflammatory cardiomyopathy.

During one of the major randomized trials to assess the efficacy of immunosuppressive therapy (Myocarditis Treatment Trial), the hypothesis regarding the advantage of adding immunosuppressive therapy to the standard treatment was not successfully confirmed. No differences were noted either in the mortality rate nor the degree of improvement in functioning, LV discharge fraction within 1 year of therapy with Prednisolone combined with Azathioprine or Cyclosporine compared to a placebo. Such results could be due to the lack of a concerted opinion about interpreting the

endomyocardial biopsy (EMB) results. It should be noted that during this trial, immunohistochemical methods were not used to determine the inflammation cells, and when heart tissue samples obtained from EMB were analyzed, molecular methods were not used to identify the infectious agents. Consequently, the patients whose hearts had a viral infection could obtain immunosuppressive drugs, which could result in increased viral reproduction and myocardial damage.

The majority of trials to assess the efficacy of treating patients with myocarditis for a histological assessment of the samples obtained during EMB used the Dallas myocarditis criteria. It should be noted that disputes continue even now about the applicability of using such criteria to diagnose myocardial inflammatory diseases due to the great variability in interpreting the histological study results of biopsy samples, and the impossibility of determining signs of inflammation resulting from the effect of non-cellular factors. It should be noted that the preliminary results from the ESETCID (European Study of Epidemiology and Treatment of Inflammatory Heart Disease) indicate that if immunosuppressive drugs are used, signs of myocardial inflammation cease to be determined in 59% of the patients, but such signs disappear by themselves in 40% of the patients who took the placebo. Unfortunately, the high frequency of spontaneous improvement in patients with acutely developing inflammatory cardiomyopathy was not taken into consideration in many of the trials. In order to establish the true, although moderate, effects of therapy, it is necessary to conduct new placebo-controlled trials during which such a limitation as the possible assessment of the real effect of anti-inflammatory therapy will be diminished.

It should be noted that the experts believe that the substantiation for the results of all the trials conducted as of today is limited, primarily because the majority of such trials did not use effective immunohistological and molecular methods of biological analysis of the tissue samples taken during EMB. Additionally, there was no control group in some of the trials.

6.82. Use of immunoglobulin

iНе можете найти то, что вам нужно? Попробуйте сервис подбора литературы.

The suggestion of the possible use of immunoglobulins to treat viral myocarditis is based on data regarding their antiviral and immunomodulating effects. However, the study results indicate that during recently developing myocarditis or dilatation cardiomyopathy, internal injection of immunoglobulin compared to a placebo did not result in additional LV functioning improvement. At the same time, the use of such therapy in children with acute myocarditis was accompanied by an improved LV functioning and higher survival rate during the first year after treatment. It should be noted that the last trial was not randomized.

6.83. Use of the immunoadsorption method

The use of immunoadsorption is aimed at removing anticardiac antibodies to different cardiac cell proteins that are identified in DCMP and myocarditis patients. There are data that removal of circulating antibodies using immunoadsorption improves the LV functioning in DCMP patients, diminishes the clinical and humoral markers for CI severity (endurance of physical loads, concentration of N-terminal precursor of cerebral sodium-diuretic peptide), and also improves hemodynamic indicators (increase in per-minute and per-beat heart volume, decrease in peripheral vascular resistance). Moreover, the use of immunoadsorption decreased the extent of inflammation. Immunoadsorption of protein A in patients with inflammatory cardiomyopathy improved the LV systolic functioning. Results should

soon be obtained from a multicenter randomized double-blind prospective trial to assess the effects of immunoadsorption on cardiac functioning in 200 patients with DCMP. These results will apparently refine the role of this method in treating myocarditis patients.

6.8.4. The role of antiviral therapy

The theoretical grounds for using antiviral drugs to treat myocarditis patients may be the data that most of myocardidites are the result of a viral infection. The experimental model of myocarditis induced by Coxsackie virus B3 in mice produced data that the use of interferon-p and interferon-p2 protects the myocytes from damage and reduces myocardial infiltration by the inflammation cells.

There are reports on efficiency of aciclovir administered in the dose of 5-10 mg/kg (by drop infusion) 3 times/day for 7-10 days in myocarditis caused by Varicella zoster and Herpes simplex viruses. Ganciclovir or foscarnet sodium use used in case of cytomegalovirus infection; foscarnet sodium is administered to the patients with infections caused by acyclovir-resistant herpes viruses. The treatment is carried out with control of the complete blood count, plasma creatinine, calcium and potassium levels. It is necessary to select the drug dose thoroughly taking into account the renal function and basing on the manufacturer's instruction. One should avoid simultaneous intake of other nephrotoxic drugs (e.g., aminoglycosides, amphotericin B, pentamidin). Due to high toxicity of foscarnet sodium, it is administered only for treatment of severe myocarditides or infections caused by herpes viruses in persons with immune deficiency.

However, it should be noted that the use of interferon-p alone resulted in elimination of the viral load on the heart. During the observation study, the use of interferon-p in patients with persistence of enteroviruses and adenoviruses in the myocardium and LV dysfunction led to elimination of the viral genome in all the patients, as well as an improvement in the LV functioning in 15 out of 22 patients. The results of a later randomized, placebo-controlled trial BICC (Betaferon in patients with chronic viral cardiomyopathy), which included 143 patients with DCMP of inflammatory nature and had a confirmed viral infection in the myocardium, indicated that the use of interferon-p 1b) resulted in a statistically significant decrease in the viral load (enteroviruses) in the myocardium, but, on the whole, did not result in complete elimination of the virus (parvovirus B19) in all of the patients. During this trial, different indicators were evaluated, but an improvement was noted only in the CI functional class per the NYHA classification and the overall patients' assessment of their condition.

VII. PROGNOSIS

The prognosis for myocardidites is variable and depends on many factors: etiology, histological and immunological characteristics, clinical pattern, and presence of complications and possible use of artificial circulation methods.

We know that myocarditis often occurs without symptoms and ends with complete recovery. A favorable prognosis is common for patients with acute or fulminant course of the disease (in the case of successful correction of hemodynamic instability). If the course is chronic, a considerable number of patients (up to 21% within 3 years) develop dilatation cardiomyopathy, and in this case, the prognosis depends on the presence of symptoms of chronic cardiac insufficiency.

If cardiac rhythm disorders occur, the prognosis often depends on the possibility of specific interventions, including implanting various devices.

The predictors of a poor prognosis include an increase in the QRS complex over 120 msec, the presence of syncopal conditions, low systolic arterial pressure, elevated pressure in the pulmonary artery and dysfunction of the right ventricle. The risk of an unfavorable outcome increases if the immunohistochemical study is positive and there are no beta-adrenoblockers in the comprehensive therapy. Identification of the viral genome and a positive response for the Dallas criteria do not affect the prognosis.

Despite aggressive therapy, almost 8% of the patients with lymphocytic and over 50% of the patients with giant cell myocarditis require heart transplants. Here, there is a sharp increase in the frequency of conductance disorders in the donor heart and higher transplant rejection reaction frequency. In lymphocytic myocarditis,

the rejection risk rises 2-2.5 times; in giant cell active myocarditis it develops in the transplanted heart in almost every fourth patient. The average lifetime in giant cell myocarditis is 5.5 months from the time the first symptoms appear.

The prognosis for specific myocardidites (diphtheria, sarcoidosis, Chagas' diseases and others) depends on an early diagnosis and the start of pathogenetic therapy.

CONCLUSION

In summary, we consider it expedient to emphasize once more that all presented recommendations have the evidentiality level C (experts' opinion) and are based on small non-randomized or epidemiologic investigations and also studies designed as case-control trials.

APPENDIX 1.

Integral significance of the clinical scenario for developing a therapeutic and diagnostic strategy

Considering that the empirical choice of the strategy for pattern, we cite the main clinical scenarios, their pathomorphological diagnosing and treating acute myocarditis is based on the clinical correlates, prognosis and the main treatment plans.

Clinical scenario Duration of disease Pathological correlations Prognosis Treatment

Acute myocarditis with infarct-like changes and symptoms Several hours or days Acute lymphocytic myocarditis, less often necrotizing eosinophilic myocarditis or giant cell myocarditis Satisfactory for lymphocytic myocarditis Symptomatic

Hemodynamically significant cardiac insufficiency regardless of the presence of LV dilation Less than 2 weeks Acute lymphocytic myocarditis, less often necrotizing eosinophilic myocarditis or giant cell myocarditis Satisfactory for fulminant lymphocytic myocarditis with possible mechanical circulatory or inotropic support Symptomatic

Cardiac insufficiency with LV dilation and new ventricular arrhythmias, disorders in conductance of high gradations, resistant to conducted therapy Several weeks or months Giant cell myocarditis, eosinophilic myocarditis, less often lymphocytic myocarditis Poor. For giant cell myocarditis, mechanical circulatory support or heart transplant Depends on pathohistological changes

Cardiac insufficiency with LV dilation without new ventricular arrhythmias, disorders in conductance of high gradations Several weeks or months Non-specific changes. Viral genome identified in 25-35% of cases. Dallas criteria met in only 10% of patients Good, however high risk of progression and dilatation cardiomyopathy Symptomatic. Possible effect on viral genome

Cardiac insufficiency with eosinophilia Any duration Eosinophilic or hypersensitive myocarditis, eosinophilic endomyocarditis Poor Symptomatic. Identification and elimination of provoking cause. With hypersensitive myocarditis, corticosteroids

Cardiac insufficiency with LV dilation and new ventricular arrhythmias, disorders in conductance of high gradations, resistant to conducted therapy Over 3 months Idiopathic granulomatous myocarditis (cardiac sarcoidosis), specific infections (e.g., Tr.cruzi, Borrelia burgdorferi) With sarcoidosis, high risk of implanting of cardio-verter-defribillator or artificial rhythm driver Symptomatic. With histologically confirmed sarcoidosis corticosteroids

Cardiac insufficiency with LV dilation without new ventricular arrhythmias, conduction disorders of high gradations Over 3 months Non-specific changes. Viral genome identified in 25-35% of cases, signs of inflammation in 40% Depends on CI DF, absence/presence of viral genome or inflammation in biopsy sample Symptomatic. Antiviral and/or immunosuppressive therapy

APPENDIX 2

Algorithm for "cascade" (stepped) diagnosis of myocarditides

• Step I: clinical symptoms: signs of cardiac insufficiency, asthenia, fever, fatiguability, exertion dyspnea, chest pain, palpitation, syncope and pre-syncope conditions, rhythm and conduction disturbances

• Step II: structural/functional changes in the heart: EchoCG (hypokinesis, dilatation, regional hypertrophy), troponin, positive scintigraphy with In111-antimyosin plus absence of changes in the coronary angiogram or myocardial perfusion scintigraphy

• Step III: specific changes in MRI (edema and/or early contrast enhancement, late contrast enhancement)

• Stage IV: EMB: immunohistochemical inflammation criteria, viral genome

ICD 10 codes

140 Acute myocarditis

140.0 Infectious myocarditis

Septic myocarditis. Use the additional code (B95-B97y) if the infectious agent needs to be identified.

140.1 Isolated myocarditis

140.8 Other types of acute myocarditis

140.9 Acute NOS myocarditis

141 Myocarditis with diseases classified under other headings

I41.0* Myocarditis with bacterial diseases classified under other headings

Myocarditis: diphtheritic (A36.8+). Gonococcal (A54.8+). Meningococcal (A39.5+). syphilitic (A52.0+). Tuberculous (A18.8+).

I41.1* Myocarditis with viral diseases classifie3d under other headings

Influenza myocarditis (acute): virus identified (J10.8+) virus not identified (J11.8+) Parotid myocarditis (B26.8+)

I41.2* Myocarditis with other infectious and parasitic disease classified under other headings

Myocarditis with: Chagas' disease (chronic) (B57.2+), acute (B57.0+), toxoplasmosis (B58.8+)

I41.8* Myocarditis with other diseases classified under other headings

Rheumatoid myocarditis (M05.3+) Sarcoid myocarditis (D86.8+) I51.4 NOS myocarditis

Myocardial fibrosis Myocarditis: NOS chronic (interstitial) REFERENCES

1. Gilyarevsky S.R. Myocarditides: modern approaches to diagnosis and treatment. M.: Media-Sfera, 2008. - 324 p. (in Russian)

2. Zhirov I.V., Tereshchenko S.N. Myocarditides. In: Manual on cardiology. Ed. By Chazov E.I - M.: Praktika, 2014 - V.4. -P.309-344 (in Russian)

3. Masenko V.P, Tereshchenko S.N., Skvortsov A.A, Narusov OYu.,ZykovK.A, BelyavskyE.A, Shcherina A.Yu. Inflammatory cardiomyopathy: modern state of problem. Therapeutic Archives, 2010.-No. 8.- P.62-71. (in Russian)

4. Moiseyev V.S., Kiyakbaev G.K. Cardioyopathies and myocarditides. M.:Geotar-Media, 2012. - 350 p.

5. Paleyev N.R. Myocarditides. In: Manual on internal diseases. Diseases of the circulatory system organs. Ed. By E.I. Chazov. M.:Medicina, 1997; 543—61. (in Russian)

6. Storozhakov G.I., Gendlin G.E., Tronina O.A. Myocarditides. Cardiac Insufficiency 2009; 10 (1): 46-52. (in Russian)

7. Treshchenko S.N., Zhirov I.V., Narusov O.Yu, Mareyev Yu.V, Zateishchikov D.A., Osmolovskaya Yu.F., Ovchinnikov A.G., Samko A.N., Nasonova S.N., Stukalova O.V., Saidova M.A., Skvortsov A.A., Shariya M.A., Yavelov I.S. Diagnosis and treatment of chronic and acute cardiac insufficiency. Cardiological Herald, 2016.-No. 2.-P.3-33 (in Russian)

8. Tereshchenko S.N., Skvortsov A.A., Shchdrina A.Yu., Narusov O.Yu., Zykov K.A., Safiullina A.A., Sychev A.V., Zhirov I.V. Diagnostic significance of immunologic markers in the patients with inflammatory cardiomyopathy. Russian Cardiologic Journal. - 2017. - No.2. - P. 22-29. DOI: http://dx.doi. org/10.15829/1560-4071-2017-2-22-29 (in Russian)

9. Yuchshuk N.D., Tereshchenko S.N., Safiullina N.H., Zhirov I.V., Vasyuk Yu.A., HCV-infection and diseases of the cardiovascular system. Therapeutic Archives. - 2007. - No. 9. - P.84-87.

10. Abdel-Aty H, Simonetti O, Friedrich MG. T2-weighted cardiovascular magnetic resonance imaging. J Magn Reson Imaging 2007; 26:452-459.

11. Ali, M.A. and Abdel-Dayem, T.M.K. (2003) Myocarditis: an expected health hazard associated with water resources contaminated with Coxsackie viruses type B. International Journal of Environmental Health Research, 13(3), 261-270.

12. Aretz HT, Billingham ME, Edwards WD et al: Myocarditis: A histopathologic definition and classification. Am J Cardiovasc Pathol 1987;1:3.

13. Baandrup U, Florio RA, Olsen EG. Do endomyocardial biopsies represent the morphology of the rest of the myocardium? A quantitative light microscopic study of single v. multiple biopsies with the King's bioptome. Eur Heart J 1982;3:171-8.

14. Baboonian C, Treasure T. Meta-analysis of the association of enteroviruses with human heart disease. Heart. 1997;78:539 -543.

15. Basso C., Calabrese F., Corrado D., Thiene G. Postmortem diagnosis in sudden cardiac death victims: macroscopic, microscopic and molecular findings. Cardiovasc. Res., 2001;50: 290-300.

16. Baughman KL. Diagnosis of myocarditis: death of Dallas criteria. Circulation 2006;113:593-5.

17. Billingham ME. Acute myocarditis: is sampling error a contraindication

18. Bock CT, Klingel K, Kandolf R. Human parvovirus B19-associated myocarditis. N Engl J Med. 2010;362:1248-9.

19. Bowles NE, Ni J, Kearney DL, et al: Detection of viruses in myocardial tissues by polymerase chain reaction: Evidence of adenovirus as a common cause of myocarditis in children and adults. J Am Coll Cardiol 2003 42:466-72.

20. Breinholt JP, Moulik M, Dreyer WJ, et al. Viral epidemiologic shift in inflammatory heart disease: the increasing involvement of parvovirus B19 in the myocardium of pediatric cardiac transplant patients. J Heart Lung Transplant 2010;29:739-46.

21. Caforio AL, Pankuweit S, Arbustini E, Basso C, Gimeno-Blanes J, Felix SB, Fu M, Helio T, Heymans S, Jahns R, Klingel K, Linhart A, Maisch B, McKenna W, Mogensen J, Pinto YM, Ristic A, Schultheiss HP, Seggewiss H, Tavazzi L, Thiene G, Yilmaz A, Charron P, Elliott PM; European Society of Cardiology Working

Group on Myocardial and Pericardial Diseases. Current state of knowledge on aetiology, diagnosis, management, and therapy of myocarditis: a position statement of the European Society of Cardiology Working Group on Myocardial and Pericardial Diseases. Eur Heart J 2013;34:2636-2648,2648a-2648d.