CC BY
80
СЛУЧАЙ ИЗ ПРАКТИКИ
ДИАГНОСТИКА И ЛЕЧЕНИЕ ИНСУЛИНОМЫ (СЛУЧАЙ ИЗ ПРАКТИКИ)
УДК 616.37-006 3.1.19 — эндокринология
Поступила 15.11.2022
Г.Р. Газизова, Ф.В. Валеева, А.Р. Галимова, K.P. Насыбуллина
ФГБОУ ВО «Казанский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения РФ, Казань
Инсулинома — инсулин-продуцирующая нейроэндокринная опухоль, происходящая из ß-клеток островков Лангер-ганса поджелудочной железы, приводящая к развитию гипогликемических приступов. Описанный клинический случай демонстрирует особенности клинических проявлений инсулин-продуцирующей опухоли поджелудочной железы с гипогликемическим синдромом и характерной вегетативной и неврологической симптоматикой (триадой Уиппла), алгоритм диагностики инсулиномы с применением лабораторных, визуализирующих методов исследования и диагностических проб, а также выбор тактики лечения пациента.
Ключевые слова: инсулинома; нейроэндокринная опухоль поджелудочной железы; панкреатодуоденальная резекция; панкреатогенный сахарный диабет.
DIAGNOSIS AND TREATMENT OF INSULINOMA (CASE REPORT)
G.R. Gazizova, F.V. Valeeva, A.R. Galimova, K.R. Nasybullina
Kazan State Medical University, Kazan
Insulinoma is an insulin-producing neuroendocrine tumor originating from the (3-ceLLs of the islets of Langerhans of the pancreas, Leading to the development of hypoglycemic attacks. The described clinical case demonstrates the features of the clinical manifestations of an insulin-producing pancreatic tumor with hypoglycemic syndrome and characteristic vegetative and neurological symptoms (Whipple triad), an algorithm for diagnosing insulinoma using Laboratory, imaging research methods and diagnostic tests, as well as the choice of patient treatment tactics.
Keywords: insulinoma; neuroendocrine tumor of the pancreas; pancreatoduodenal resection; pancreatogenic diabetes meLlitus.
Инсулинома является наиболее распространенной гормонально-активной опухолью поджелудочной железы, происходящей из р-клеток островков Лангерганса, секретирующих инсулин. Из всех ней-рогормональных опухолей инсулинома встречается редко (у 1-4 человек на 1 млн населения в год), чаще среди лиц молодого и среднего возраста [1]. Впервые синдром гиперинсулинизма был описан американским врачом Силом Харрисом, а также отечественным хирургом В.А. Оппелем в 1924 г. В литературных источниках встречаются разные синонимы инсулин-продуцирующей гормонально-активной опухоли поджелудочной железы: инсулома, гипогли-кемическая болезнь, органическая гипогликемия, ги-перинсулинизм, инсулинсекретирующая инсулома. Однако, согласно клиническим рекомендациям, общепринятым является термин «инсулинома» [1].
В 85-90% случаев инсулинома представлена соли-тарной доброкачественной опухолью, в 13% случаев — злокачественными вариантами, в 8% — множественными опухолями, в 10-20% наблюдений инсулинома встречается в рамках синдрома множественных эндокринных неоплазий 1-го типа (МЭН 1-го типа). В казуистических случаях (менее 1%) опухоль расположена вне поджелудочной железы (в воротах селезенки, печени, стенке 12-перстной кишки, бронхах и тимусе) [1].
У здорового человека при длительном голодании снижение концентрации глюкозы в плазме крови вызывает изменение электрической активности головного мозга, активацию автономной вегетативной нервной системы, возникают симптомы дефицита поступления глюкозы в головной мозг, физиологическое снижение секреции инсулина и увеличение выброса в кровь контринсулярных гормонов (глюкагона, кате-холаминов, кортизола, гормона роста) и, как следствие, повышение гликемии в пределах физиологических значений. У человека с инсулиномой при прекращении поступления глюкозы из ЖКТ в кровеносное русло не происходит уменьшения концентрации инсулина, так как опухоль приобретает автономную регуляцию. При этом независимо от уровня гликемии в крови сохраняется постоянная гиперинсулинемия, подавляется физиологический процесс расщепления гликогена в печени и мышцах и развивается гипогли-кемический синдром. Для инсулиномы характерна препрандиальная гиперинсулинемическая гипогликемия (снижение концентрации глюкозы в крови ниже 2,8 ммоль/л при наличии клинических симптомов или ниже 2,2 ммоль/л независимо от наличия симптомо-комплекса), при этом постпрандиальная гипогликемия может наблюдаться не у всех пациентов.
Нейроэндокринные опухоли поджелудочной железы, в том числе инсулинома, могут быть проявлением развития синдрома множественных эндокринных неоплазий (МЭН) 1-го типа, что требует расширенного диагностического поиска всех его
проявлений: первичного гиперпаратиреоза, опухолей гипофиза (пролактинома, соматотропинома и др.), нейроэндокринных опухолей бронхов и тимуса.
Клинические проявления инсулиномы: выраженная слабость, чувство голода, сердцебиение, потливость, тремор тела, снижение концентрации внимания, головокружение, когнитивные расстройства — симптомы гипогликемии, купирование которых имеет четкую связь с приемом пищи [2]. Триада Уиппла — это классический симптомокомплекс, включающий клинические проявления гипогликемии натощак, уровень гликемии менее 2,8 ммоль/л, обратимость симптомов при нормализации уровня глюкозы после приема легкоусвояемых углеводов, внутримышечного/подкожного введения глюкагона или внутривенного/перорального введения раствора глюкозы [1]. Проявления гипогликемии — сочетание адренергических (тремор, тревога, сердцебиение, ночные кошмары) и холинергических симптомов (повышенная потливость, чувство голода, парестезии), а также нейрогликопенической симптоматики (быстрая утомляемость, слабость, сонливость, головокружение, потеря сознания, судороги, снижение внимания, расстройство координации движений, нервно-психические нарушения, зрительные и вербальные галлюцинации) [3].
Следует помнить, что гипогликемические состояния могут приводить к дистрофическим изменениям в ЦНС с развитием ишемии головного мозга, к появлению делириозных и галлюцинаторно-параноидных эпизодов до типичных эпилептических припадков, возникновению судорог. Хроническая гипоксия головного мозга, развивающаяся при частых гипогликеми-ях, может стать необратимым фактором развития и прогрессирования деменции [4]. Постоянное чувство голода и необходимость частого приема пищи примерно у 70% пациентов могут приводить к увеличению массы тела, вплоть до ожирения [4].
В ходе диагностики важным являются тщательный сбор анамнеза, осмотр пациента и исключение приема веществ, способных вызвать гипогликемию (алкоголь, хинин, литий, пропоксифен и т.д.).
«Золотым стандартом» в диагностике инсулиномы считается проба с голоданием. Проводится в течение 72 ч, при этом исключается любое питание, допускается только употребление воды, прекращается прием медикаментов, кроме жизненно необходимых и не влияющих на уровень гликемии. В венозной крови натощак определяется исходный уровень глюкозы, инсулина, С-пептида. Через каждые 3 ч глюкоме-тром определяют уровень глюкозы в капиллярной крови, до уровня <2,8 ммоль/л, далее гликемию контролируют каждые 30-60 мин. При снижении глюкозы <2,2 ммоль/л и появлении симптомов нейроглико-пении, общем ухудшении самочувствия пациента пробу останавливают и производят повторный забор
венозной крови на определение уровней глюкозы, инсулина, С-пептида.
У больных с инсулин-секретирующими опухолями происходит падение уровня глюкозы в венозной крови ниже 2,8 ммоль/л, соотношение инсулин/глюкоза >37, повышение уровней С-пептида >0,6 нг/мл и инсулина >3 мкЕД/мл во всех пробах. Проба считается отрицательной, если в течение 72 ч у пациента не снижается концентрация глюкозы <2,8 ммоль/л и отсутствуют клинические проявления [3].
Визуализирующая диагностика инсулиномы состоит из этапов дооперационной и интраоперационной диагностики. При ультразвуковом исследовании инсулинома выглядит как образование с четким контуром, округлой или овальной формы, неоднородной гипоэхогенной структуры, без выраженной капсулы. Ультразвуковое исследование поджелудочной железы является доступным методом диагностики, с минимальной лучевой нагрузкой на пациента, однако чувствительность метода зависит от размеров опухоли и квалификации специалиста, проводящего исследование [4].
При компьютерной томографии инсулинома визуализируется как образование повышенной плотности с четкими границами, деформирующее контуры поджелудочной железы. Мультиспиральная компьютерная томография с внутривенным контрастированием как в артериальную, так и в венозную фазу — один из лучших методов визуализации инсулиномы, наблюдаются гиперваскуляризация и высокий захват контраста в обе фазы (как правило, это гипер-денсное образование с четкими контурами).
При затруднениях в постановке диагноза возможно применение артериально-стимулированного забора крови (АСВЗК), который выполняется одновременно с селективной ангиографией поджелудочной железы. Метод основан на повышении уровня инсулина в периферической крови в ответ на внутриарте-риальное введение глюконата кальция. Контрастное вещество вводится поочередно в гастродуоденаль-ную, селезеночную и верхнюю брыжеечную артерии. После выполнения каждой селективной ангиограм-мы в соответствующую артерию вводится стимулятор, а из печеночной вены (в которую предварительно был установлен катетер) через определенные промежутки времени забирают кровь для последующего определения уровней инсулина [4]. АСВЗК является высокочувствительным методом топической диагностики инсулиномы. Прирост в пробе уровня иммунореактивного инсулина (ИРИ) в 2 раза после стимуляции соответствующей артерии и получения результата из печеночной вены позволяет уточнить локализацию опухоли.
Также можно выполнить сцинтиграфию с октреоти-дом, при которой пациенту внутривенно вводят помеченный радиоактивным октреотидом или инди-ем-111 аналог соматостатина. Суть метода заключа-
ется в том, что инсулинома содержит различные типы соматостатиновых рецепторов и при введении аналогов соматостатина, меченных индием-111, происходит их накопление в опухоли. Чувствительность метода довольно высока и не зависит от размера очага [4].
В настоящее время активно изучаются иммуноги-стохимические цитоплазматические маркеры нейро-эндокринных опухолей, в том числе инсулиномы, обладающие высокой специфичностью и чувствительностью, такие как NSE, синаптофизин, белковый продукт гена 9.5 (PGP 9.5) и протеин 7B2 [5].
Больным с инсулиномой показано хирургическое удаление опухоли, при отсутствии противопоказаний. Энуклеация инсулиномы проводится при солитарных, поверхностно расположенных опухолях, размером до 2 см, без вовлечения панкреатического протока и крупных сосудов. Резекция поджелудочной железы используется при крупных солитарных (больше 2 см) и мультифокальных инсулиномах поджелудочной железы с вовлечением панкреатического протока и магистральных сосудов. При малигнизации и сочетании инсулином с другими новообразованиями поджелудочной железы требуются комбинированные оперативные вмешательства [2].
Медикаментозная терапия показана при подготовке к оперативному лечению, при наличии противопоказаний к проведению хирургических вмешательств (например, множественные инсулиномы, неоперабельная злокачественная инсулинома), при отказе пациента от хирургического вмешательства и неэффективности оперативного лечения. Медикаментозное лечение включает купирование гипогликемических состояний (инъекциями глюкагона или растворов глюкозы), супрессию роста инсулиномы за счет подавления соматостатиновых рецепторов 2-го подтипа, экспрессируемых опухолью (использование аналогов соматостатина — окреотида, ланре-отида), изредка применение ингибиторов протеинки-назы (эверолимус) с антипролиферативной целью, в случаях неоперабельной малигнизированной опухоли — химиотерапия с селективной токсичностью к ß-клеткам поджелудочной железы.
КЛИНИЧЕСКОЕ НАБЛЮДЕНИЕ
Пациент У., 49 лет, был доставлен в приемное отделение в состоянии средней степени тяжести, с жалобами на приступы тонико-клонических судорог, сопровождающиеся потерей сознания и непроизвольным мочеиспусканием, общую слабость, повышенную потливость, тремор верхних и нижних конечностей при незначительной физической нагрузке.
Из анамнеза заболевания известно, что приступы потери сознания начались примерно год назад, с частотой до двух раз в месяц, продолжи-
тельностью до 2-3 мин, в сознание приходил самостоятельно. Примерно 4 мес назад приступы потери сознания стали ежедневными, сопровождались судорожным синдромом.
При поступлении: пациент в сознании, несколько заторможен, сухожильные рефлексы сохранены, одинаковые с обеих сторон, менингеальные знаки отрицательные, АД 130/80 на фоне постоянной гипотензивной терапии, пульс 70 в минуту, ЧДД 16 в минуту. Выставлен предварительный диагноз «Состояние после повторных генерализованных тонико-клонических пароксизмов». Пациент госпитализирован, начат диагностический поиск.
Общий анализ крови, анализ мочи, биохимический анализ крови, коагулограмма не выявили патологических отклонений. Уровень глюкозы крови натощак при поступлении составил 4,3 ммоль/л. Ухудшение состояния больного нарастало: развились тонические судороги и психомоторное возбуждение, угнетение сознания до сопора.
В момент приступа проведен контроль гликеми-ческого профиля, в ходе которого было выявлено снижение уровня глюкозы от 1,7 до 2,9 ммоль/л. После внутривенного введения 40% раствора глюкозы самочувствие пациента улучшилось: восстановилось сознание и прекратились судороги. Исследованы показатели инсулина крови: натощак—31,7 мкЕД/мл (норма 2,6-25,0 мкЕД/мл), после еды — 62,7 мкЕД/мл. Уровень С-пептида натощак 5,46 нг/мл (норма 1,1-4,4 нг/мл).
После получения ультразвуковых данных об увеличении размеров головки поджелудочной железы пациенту было рекомендовано проведение муль-тиспиральной компьютерной томографии органов брюшной полости с чрезкатетерной болюс-ной ангиографией. В ходе исследования в проекции головки поджелудочной железы обнаружено гиперваскулярное гиперденсное образование размером 18х16 мм, накапливающее контрастное вещество до 120-130 единиц по шкале Хаунсфилда (наиболее интенсивно окрашиваемое в артериальную фазу).
На МРТ головного мозга и ЭКГ данных за патологию не выявлено. На ЭЭГ наблюдались легкие общемозговые нарушения биоэлектрической активности, регулярного характера, на низком амплитудном уровне. После консультации невролога с целью дифференциальной диагностики генерализованных тонико-клонических судорог пациенту проведено исследование цереброспинальной жидкости, не показавшее никаких патологических изменений.
Далее в условиях стационара для подтверждения диагноза пациенту назначили пробу с голоданием в течение 72 ч. На момент начала пробы глюкоза венозной крови натощак была 4,0 ммоль/л, инсулин 26,3 мкЕД/мл (норма 2,6-25,0 мкЕД/мл).
Спустя два часа после начала пробы — ухудшение самочувствия пациента, появление клинических симптомов гипогликемии, снижение глюкозы венозной крови до 1,7 ммоль/л, повышение инсулина до 28,7 мкЕД/мл. Результаты пробы позволили считать ее положительной и прекратить дальнейшее проведение.
На основании полученных данных специфической клинической картины гиперинсулинизма, лабораторных показателей глюкозы и инсулина и результатов визуализирующих методов исследования пациенту выставляется клинический диагноз «Эндогенный гиперинсулинизм. Образование головки поджелудочной железы. Инсулинома. Состояние после повторных генерализованных тонико-клонических пароксизмов».
Рекомендовано хирургическое лечение опухоли поджелудочной железы путем энуклеации опухоли. В ходе операции выявилось интимное сращение опухоли с паренхимой поджелудочной железы и стенкой двенадцатиперстной кишки, в связи с чем энуклеация опухоли была затруднительна и принято решение о проведении панкреатодуоденальной резекции. Диагноз инсулиномы поджелудочной железы был подтвержден заключением гистологического исследования удаленной опухоли—плотного узла, размером 2,6х1,1 см, с клетками нейроэндокринной опухоли поджелудочной железы.
В раннем послеоперационном периоде зафиксирована гипергликемия до 12,0-14,6 ммоль/л. Пациенту рекомендована диетотерапия, на фоне которой уровень гликемии колебался в диапазоне 5,7-8,0 ммоль/л. Выставляется клинический диагноз ««Сахарный диабет, панкреатогенный (состояние после панкреатодуоденальной резекции образования головки поджелудочной железы — инсулиномы)». Целевой гликированный гемоглобин менее 7,0%.
У пациента выявлена характерная клиника вегетативных симптомов, встречающихся при гипо-гликемическом синдроме. Уровень глюкозы крови натощак при поступлении 4,3 ммоль/л исключал гипогликемию — был начат диагностический поиск в направлении неврологического генеза тонико-клонических судорог с потерей сознания. Однако зафиксированная во время приступов гипогликемия ниже 2,8 ммоль/л позволила установить гипогликемический синдром и начать диагностический поиск в правильном направлении. Таким образом, у пациента наблюдался характерный для инсулиномы комплекс клинических симптомов — триада Уиппла (ухудшение самочувствия и приступы слабости, сопровождающиеся обморочным состоянием в результате низкого
уровня гликемии, и обратимое разрешение симптомов после введения 40% раствора глюкозы). Выявление гиперваскулярного образования на уровне головки поджелудочной железы на УЗИ поджелудочной железы и МСКТ органов брюшной полости с чрезкатетерной болюсной ангиографией также подтверждало опухолевый генез заболевания. Для подтверждения гипогликемического синдрома была проведена 72-часовая проба с голоданием, которая оказалась положительной и была прекращена через 2 ч в связи с ухудшением самочувствия пациента и снижением гликемии до 1,7 ммоль/л. Данные исследования позволили быстро установить правильный диагноз и оперативно оказать хирургическую помощь пациенту.
В результате панкреатодуоденальной резекции у пациента развился панкреатогенный сахарный диабет (СД). Ранее считалось, что панкреатогенный СД требует обязательной инсулинотерапии, однако установлено, что степень дефицита инсулина индивидуальна у каждого больного после операции. Панкреатогенный СД, как правило, управляется аналогично диабету 2-го типа, с применением диетотерапии и сахароснижающих лекарственных средств (стартовый препарат — метформин), но большинство пациентов с этим вариантом вторичного диабета в дальнейшем становятся инсулинопотребными [6]. Таким образом, пациенту даны рекомендации по мониторингу уровня гликемии в крови с наблюдением у эндокринолога по месту жительства.
Данный клинический случай демонстрирует особенности клинических проявлений гиперинсулиниз-ма опухолевой этиологии, с гипогликемическим синдромом и характерной вегетативной и неврологической симптоматикой (триадой Уиппла), трудности дифференциальной диагностики гипогликемическо-го синдрома, алгоритм диагностики инсулиномы с применением лабораторных и визуализирующих методов исследования, диагностических проб и выбор тактики лечения пациента. Несомненно, оказание качественной медицинской помощи пациентам с нейроэндокринными опухолями поджелудочной железы требует согласованной работы врачей разных специальностей: эндокринологов, невропатологов, врачей лабораторно-диагностического профиля и хирургов.
ЛИТЕРАТУРА/REFERENCES
1. Кондратьева Л.В., Мишарова А.П., Рогова Л.А. Инсулинома — сложности диагностики. Эндокринология: новости, мнения, обучение 2020; 9(1): 81-86, https://doi.org10.33029/2304-9529-2020-9-1-81-86. Kondrat'eva L.V., Misharova A. P., Rogova L.A. Insulinoma — the complexity of diagnosis. Endokrinologiya: novosti, mneniya,
obuchenie 2020; 9(1): 81-86, https://doi.org10.33029/2304-9529-2020-9-1-81-86.
2. Шевченко Ю.Л., Карпов О.Э., Стойко Ю.М., Левчук А.Л., Степанюк И.В., Седов А.Ю. Современная диагностика и хирургическая тактика при инсулиномах поджелудочной железы. Вестник Национального медико-хирургического Центра им. Н.И. Пирогова 2016; 11(1): 6-9. Shevchenko Yu.L., Karpov O.E., Stojko Yu.M., Levchuk A.L., Stepanjuk I.V., Sedov A.Y. Modern diagnostics and surgical tactics when the pancreas insulinoma. Vestnik Natsional'nogo mediko-khirurgicheskogo Tsentra im. N. I. Pirogova 2016; 11(1): 6-9.
3. Эндокринология. Национальное руководство. Краткое издание. Под ред. Дедова И.И., Мельниченко Г.А. М: ГЭОТАР-Ме-диа; 2013; 752 с. Endokrinologiya. Natsional'noe rukovodstvo. Krat-koe izdanie [Endocrinology. National leadership. Brief edition]. De-dov I.I., Mel'nichenko G.A. (editors). Moscow: GEOTAR-Media; 2013; 752 p.
4. Егоров А.В., Кузин Н.М. Вопросы диагностики нейроэндо-кринных опухолей поджелудочной железы. Практическая онкология 2005; 6(4): 206-212. Egorov A.V., Kuzin N.M. Issues of diagnosis of neuroendocrine tumors of the pancreas. Prakticheskaya onkologiya 2005; 6(4): 206-212.
5. Юкина М.Ю., Селиванова Л.С., Нуралиева Н.Ф., Трошина Е.А., Измайлова Н.С., Абросимов А.Ю. Перспективные иммуногисто-химические и циркулирующие маркеры инсулиномы. Эндокринная хирургия 2020; 14(1): 14-21, https://doi.org/10.14341/serg12452. Yukina M.Yu., Selivanova L.S., Nuralieva N.F., Troshina E.A., Izmailo-va N.S., Abrosimov A.Yu. Promising immunohistochemical and circulating markers of insulinoma. Endokrinnaya khirurgiya 2020; 14(1): 14-21, https://doi.org/10.14341/serg12452.
6. Руяткина Л.А., Руяткин Д.С. Панкреатогенный сахарный диабет/сахарный диабет типа 3с: современное состояние проблемы. Медицинский совет 2018; 4: 28-35, https://doi.org/10.21518/2079-701X-2018-4-28-35. Ruiatkina L.A., Ruiatkin D.S. Pancreatogenic diabetes/type 3c diabetes: status update on the problem. Meditsinskiy sovet 2018; 4: 28-35, https://doi.org/10.21518/2079-701X-2018-4-28-35.
ИНФОРМАЦИЯ ОБ АВТОРАХ:
Г.Р. Газизова, к.м.н., доцент кафедры эндокринологии ФГБОУ ВО «Казанский государственный медицинский университет» Минздрава России, Казань;
Ф.В. Валеева, д.м.н., профессор, зав. кафедрой эндокринологии ФГБОУ ВО «Казанский государственный медицинский университет» Минздрава России, Казань;
А.Р. Галимова, ординатор кафедры эндокринологии ФГБОУ ВО «Казанский государственный медицинский университет» Минздрава России, РФ, Казань;
К.Р. Насыбуллина, студент лечебного факультета ФГБОУ ВО «Казанский государственный медицинский университет» Минздрава России, РФ, Казань.
Для контактов: Газизова Гульназ Рашидовна, e-mail: Gulnaz-med@yandex.ru
