CC BY
80
Диагностика и лечение хронических вирусных гепатитов В, С и D у детей
A.A.Баранов, Б.С.Каганов, В.Ф.Учайкин, А.А.Корсунский, A.B.Горелов, A.C.Потапов, В.Ф.Баликин, А.Г.Ильин, С.Р.Конова, М.М.Котович, И.Н.Лыткина, М.И.Михайлов, И.Г.Никитин, Л.И.Николаева, А.Р.Рейзис, И.В.Сичинава, Т.В.Строкова, А.Г.Талалаев, Г.В.Тамазян, Е.Л.Туманова, Т.В.Чередниченко, Р.Р.Шиляев, Н.И.Шувакова, Е.А.Яценко
Настоящее пособие для врачей разработано на основе научно-практической программы Союза педиатров России, Международного фонда охраны здоровья матери и ребенка и Научно-практического центра детской гепатологии М3 РФ «Диагностика и лечение хронических вирусных гепатитов В, С и Д у детей». Пособие утверждено на заседании Секции по педиатрии Ученого Совета Министерства здравоохранения РФ 4 июля 2003 г.
Введение
Хронические вирусные гепатиты являются серьезной проблемой для здравоохранения во всем мире.
В настоящее время вирусный гепатит В (ВГВ) - одна из самых распространенных на земном шаре инфекций. В мире насчитывается более 2 млрд человек, имеющих маркеры перенесенной НВ\/-инфекции. Около 400 млн человек являются хроническими носителями НВ\/. Более 1 млн смертей в мире ежегодно связано с заболеваниями, обусловленными НВ\/-инфекцией, включая циррозы печени и первичный рак печени (гепатокарциному). В настоящее время в России количество носителей НВ-вируса превышает 5 млн человек, рост заболеваемости отмечается прежде всего среди лиц в возрасте 15-30 лет. Вирусом гепатита С инфицировано в мире 500 млн человек - это 10% всего населения планеты. В России средний уровень обнаружения антител к вирусу гепатита С в популяции колеблется от 0,3 до 0,7% и увеличивается с возрастом, достигая среди лиц старше 40 лет 2,5-4%.
Значительная заболеваемость вирусными гепатитами В и С в России обусловлена в основном ростом наркомании с введением внутривенных наркотиков и ранними беспорядочными половыми связями среди подростков. Вместе с тем в ряде регионов России часть случаев гепатита В и С связаны с заражением в лечебно-профилактических учреждениях.
Несмотря на то, что проблеме вирусных гепатитов уделяется значительное внимание исследователей в нашей стране и за рубежом, до настоящего времени не определены окончательно представления о причинах прогрессирования процесса и не разработаны наиболее эффективные схемы терапии при хронических вирусных гепатитах у взрослых и детей. В последние годы появляются новые противовирусные средства, способные привести к прекращению репликации вирусов и к уменьшению выраженности морфологических изменений в печени.
Разработанная программа диагностики и лечения хрони-
ческих гепатитов основана на согласованной позиции педиатров и детских инфекционистов, многие годы работающих над данной проблемой в Российской Федерации.
Классификация хронических гепатитов
Действующая в настоящее время в мире классификация хронических гепатитов принята группой международных экспертов в 1994 г. в Лос-Анджелесе (США). Важной особенностью ее является то, что в основу разграничений положен не морфологический, как ранее, принцип (хронический персистирующий гепатит и хронический активный гепатит), а этиологический фактор. При этом морфологические критерии учитываются в диагнозе и представляют важные дополнительные сведения об активности и стадии процесса (табл. 1.).
Классификация - важный инструмент для решения терапевтических задач, в том числе определения схемы лечения, назначение и режим которого (выбор препарата, дозы, схемы, длительность и т.д.) прямо зависят от этиологии, наличия репликации вируса, активности и стадии хронического гепатита.
Применительно к хроническим вирусным гепатитам в окончательном клиническом диагнозе должна быть отражена этиология заболевания (ХГВ, ХГС, ХГО, ХГ смешанной этиологии В+С и т.д.); фаза вирусной репликации (репликативная, нерепликативная); активность и стадия процесса.
Больные, инфицированные НВ\/ (наличие в сыворотке крови НВэАд) или НС\/ (выявление анти-НС\/) и не имеющие маркеров репликации вируса (ДНК НВ\/, РНК НС\/) или признаков биохимической и морфологической активности процесса являются НВ\/- или НС\/-носителями. Так называемое здоровое носительство НВ\/ или НС\/ - это состояние, характеризующее неактивную нерепликативную фазу процесса.
Для понимания той роли, которую играют хронические вирусные гепатиты в педиатрии на современном этапе, является важным изучение этиологической структуры хрони-
ческих заболеваний печени у детей. По данным исследования НЦЗД РАМН за период 1998 по 2001 гг. было установлено, что основной причиной хронических заболеваний печени в детском возрасте являются вирусные гепатиты В и С. Удельный вес ХГВ, хотя и снизился с 40,3% в 1998 г. до 25,3% в 2001 г., но тем не менее остается наиболее значимым показателем в структуре хронической патологии печени у детей, составляя в среднем 33,2 ± 6,5% за 4 года. За эти годы удельный вес ХГС возрос с 8,3% в 1998 г. до 23,3% в 2001 г., средний удельный вес составил
15,9 ± 6,5%. Доля больных с XrD не имела существенной динамики, составляя 3,7% в 1998 г. и 4,1% в 2001 г., средний удельный вес составил 4,3 ± 0,6% (табл. 2 и 3).
Методы лабораторной диагностики хронического гепатита
Биохимическая диагностика
Биохимические лабораторные тесты при хронических вирусных гепатитах неспецифичны. Они не несут информации об этиологии болезни, но отражают характер поражения печени и состояние ее функции.
Определение активности ферментов для диагностики и мониторинга различных заболеваний печени является общепринятым. В качестве скрининговых тестов принято использовать группу ферментов: аланиновая трансаминаза (АЛТ), гамма-глютамилтрансфераза (ГГТ) и холинэстераза (ХЭ).
АЛТ локализуется преимущественно в гепатоцитах, хотя в небольших количествах обнаруживается также в ткани почек, сердечной и скелетных мышцах. В гепатоците АЛТ находится исключительно в цитоплазме и первой реагирует на нарушение проницаемости паренхиматозных клеток печени. Повышение активности ГГТ свидетельствует о наличии холестаза. Активность ХЭ снижается при нарушении белковосинтетической функции печени. В 98% случаев при болезнях печени происходит изменение активности хотя бы одного из этих трех ферментов и только у 2% пациентов активность всех трех ферментов остается в норме.
Для выявления характера поражения при болезнях печени определяют такие ферменты, как аспарагиновая трансаминаза (ACT), щелочная фосфатаза (ЩФ), глютаматде-гидрогеназа (ГлДГ) и другие.
При остром вирусном гепатите отмечается значительное повышение активности АЛТ и ACT (в 10-50 раз вы&е верхней границы нормы), причем в большинстве случаев активность АЛТ превышает активность ACT, т.е. соотношение АСТ/АЛТ меньше 1. Это связано с различной локализацией этих ферментов в клетке (АЛТ - в цитоплазме, ACT - в митохондриях). Для острого гепатита С характерно мень-
Таблица 1. Классификация хронических гепатитов (Лос-Анд-
желес, США, 1994 г.)
Этиология Активность Стадия
Хронический вирусный гепатит Минимальная Без фиброза
(В, С, Р) Низкая Слабо выраженный
Аутоиммунный гепатит Умеренная фиброз
Лекарственный хронический Умеренно выраженный
гепатит Высокая фиброз
Криптогенный хронический Выраженный фиброз
гепатит Цирроз печени
шее, по сравнению с гепатитами А и В, повышение активности трансаминаз. ГГТ и ЩФ являются индикаторами холестаза: активность ГГТ при остром гепатите повышается в 3-10 раз выше нормы, ЩФ - обычно повышается в 1,5-3 раза выше нормальных значений.
Максимум активности всех ферментов при остром вирусном гепатите приходится на 1-2 неделю от начала заболевания. При благоприятном течении заболевания активность ферментов нормализуется через 7-8 недель. Необходимо отметить, что нормализация активности трансаминаз у больных с острыми гепатитами В и С не означает их полного выздоровления. Больным, перенесшим гепатит В и С, рекомендуется проверять активность АЛТ в течение 1 года после заболевания.
Важным диагностическим критерием при остром гепатите является концентрация общего билирубина. Пик его концентрации несколько отстает от пика активности ферментов, максимальная концентрация билирубина выявляется тогда, когда активность ферментов уже начинает падать. При гепатите С уровень билирубина может повышаться незначительно. Обычно концентрация общего билирубина при ОВГ не превышает 250-300 мкмоль/л. Более высокая концентрация - плохой прогностический признак (за исключением холестатических форм).
При развитии хронического гепатита показатели активности ферментов несколько снижаются. Лабораторным критерием хронизации процесса считают наличие повышенной активности АЛТ в сыворотке крови в течение 6 месяцев. При этом необходимо отметить, что у многих пациентов с хроническим вирусным гепатитом повышение активности АЛТ выражено незначительно.
Характерным признаком цирроза печени является преобладание активности ACT над АЛТ. Развитие цирроза печени связано с повреждением внутренней структуры клеток печени, в том числе митохондрий гепатоцитов, где локализуется ACT. Поэтому основной выход ACT в кровь происходит при разрушении клеточных митохондрий, а это связано с глубоким повреждением гепатоцитов.
Важными диагностическими показателями при хроническом гепатите и циррозе печени являются лабораторные тесты, отражающие белковосинтетическую функцию печени: определение концентрации альбумина и протромбино-вого индекса.
Таблица 2. Этиологическая структура хронических болезней печени (удельный вес в %%, по данным гепатологического отделения НЦЗД РАМН, 1998-2001 гг.)
Диагноз 1998 1999 2000 2001
АИГ 5,9 5,9 8,3 7,5
ХГВ 40,3 36,3 30,8 25,3
ХГС 8,3 13,3 18,9 23,3
хгд 3,7 5,2 4,1 4,1
ХГ смешанной этиологии (В+С) 5,3 5,9 3 1,4
ХГ смешанной этиологии (В+в) 2,3 2,3 1,8 0,7
Болезнь Вильсона 3,7 4,4 8,3 11
Гликогеновая болезнь 11,2 12,6 13,5 16,4
Криптогенный ХГ Другие болезни печени (с-м Аллажиля, жировой гепатоз, фруктоземия, 1-антитрипсиновая 13,4 7,4 8,3 7,5
недостаточность, фиброхолангиокистоз) 5,9 6,7 3 2,8
Всего 100 100 100 100
Таблица 3. Средний удельный вес (в процентах) различных нозологических форм в этиологической структуре хронических болезней печени у детей (по данным гепатологического отделения НЦЗД РАМН, 1998-2001 гг.)
Диагноз АИГ ХГВ ХГС ХГД ХГ В+С ХГ В+в Болезнь Гликогеновая Криптогенный Др. болезни
Вильсона болезнь ХГ печени
Удельный вес,
% (М±с1) 6,9+1,2 33,2±6,5 15,9±6,5 4,3±0,6 3,9+2,1 1,8±0,8 6,9+3,4 13,4+2,2 9,2±2,9 4,6±2,0
Снижение этих показателей при остром гепатите может быть незначительным и носит транзиторный характер. При переходе в хроническую стадию заболевания и, особенно, при циррозе печени отмечается значительное снижение этих показателей. Степень снижения этих проб прямо пропорциональна степени печеночной недостаточности, и может иметь прогностическое значение. Стойкое снижение протромбинового индекса считается одним из важных показателей хронизации процесса.
В связи с тем, что ни один из используемых при мониторинге болезней печени биохимических показателей не является абсолютно специфичным, в клинической практике важно ориентироваться на динамическое изменение всех вышеуказанных тестов, рассматривать результаты биохимических исследований в комплексе с иммунологическими, вирусологическими, клиническими, инструментальными данными. Только такой подход даст важную информацию о природе, стадии и характере течения патологического процесса в печени.
Морфологическая диагностика
Морфологическая картина в ткани печени играет важную роль в трактовке разнообразных повреждений печеночной паренхимы при различных и часто сложных в диагностике заболеваниях печени. Кроме того, морфологическое исследование часто необходимо, чтобы оценить прогноз болезни, провести оценку степени повреждений клеток печени, определить стадию процесса и характер влияния методов лечения на развитие заболевания.
Необходимо подчеркнуть, что исследование биопсии печени должно быть тесно увязано с подробными клиническими данными, так как без такой связи объективная оценка морфологических изменений практически невозможна.
Гистологическая оценка тяжести хронического гепатита проводится по степени дегенеративных изменений гепатоцитов, воспалительных инфильтратов в портальной зоне, наличию и распространенности некрозов (см. тйбл. 4).
Связь между индексом гистологической активности (без учета фиброза) и активностью, отражаемой в диагнозе, будет выглядеть следующим образом:
Индекс гистологической активности (баллы) (активность процесса):
• 1-3 (минимальная),
• 4-8 (низкая),
• 9-12 (умеренная),
• 13-18 (высокая).
При хроническом гепатите В с низкой активностью в биоптатах печени определяется расширение портальной зоны за счет воспалительного инфильтрата, состоящего преимущественно из лимфоцитов, немногочисленных плазматических клеток, макрофагов, нейтрофильных лейкоцитов. Пограничная пластинка гепатоцитов на границе портальной зоны хорошо определяется, ступенчатые нек-
розы отсутствуют. Пролиферация желчных протоков в портальных трактах отсутствует или незначительна. Структура долек не изменяется. Цитоплазма гепатоцитов имеет вид «матового стекла», что не являясь патогномоничным, все же чаще встречается именно при хроническом гепатите В, отмечается вакуолизация гепатоцитов.
При хроническом гепатите В с умеренной активностью в биоптатах печени определяется ограниченный некроз в области пограничной пластинки, инфильтрация портальной зоны значительна вплоть до формирования лимфоидных фолликулов. Клетки инфильтрата из портальных зон проникают за пределы пограничной пластинки и разрушают единичные перипортальные гепатоциты. Определяются ступенчатые некрозы. Могут отмечаться порто-портальные септы.
При хроническом гепатите В с высокой активностью доль-ковая архитектоника печени полностью нарушена. В печеночной паренхиме определяются очаговые и мостовидные некрозы. В зонах некроза видна значительная воспалительная инфильтрация, состоящая из макрофагов, лимфоцитов, плазматических клеток, фибробластов. Сохранившиеся гепатоциты большие со светлой цитоплазмой, вакуолизирова-ны, отмечается вакуолизация ядер. Изолированные группы клеток печени разделены соединительнотканными перегородками и часто приобретают розеткообразную форму. Определяется пролиферация желчных протоков, у больных с клиникой холестаза в портальных зонах может отмечаться деструкция мелких желчных протоков.
При хроническом гепатите О морфологическая картина соответствует тяжелому хроническому гепатиту. Активность процесса выражена неравномерно и некоторые участки печени могут не иметь типичных морфологических изменений.
В портальной зоне выявляется воспалительный инфильтрат, состоящий преимущественно из лимфоцитов и плазматических клеток, проникающих между гепатоцита-ми. Формирование фиброзных септ способствует образованию розеткообразных структур, состоящих из гепатоцитов. Могут определятся зоны коллапса печеночной паренхимы. Жировой метаморфоз отсутствует. Отмечается пор-то-портальный и порто-центральный фиброз. Цирроз развивается быстро, обычно макронодулярного типа.
С течением времени активность процесса снижается. Клеточная инфильтрация и число ступенчатых некрозов уменьшается, фиброзная ткань становится грубоволокнистой. Рецидивы воспаления усугубляют течение цирроза.
При хроническом гепатите С гистологические изменения не являются патогномоничными. Активность процесса обычно умеренная, воспалительная внутридольковая инфильтрация невысокая, могут встречаться единичные ступенчатые некрозы. В портальных зонах определяются лимфоидные агрегаты или фолликулы, которые могут быть как изолированными, так и входить в структуру воспалительных инфильтратов. По клеточному составу эти лимфоидные агрегаты похожи на лимфоидные фолликулы в лимфатических
I
I
Таблица 4. Индекс гистологической активности в баллах (по КпосІеІІ и соавт.)
Показатели I. Перипортальные и мостовидные некрозы Баллы
а) отсутствуют 0
Ь) слабо выраженные ступенчатые некрозы 1
с) умеренные ступенчатые некрозы (до 50% периферии большинства портальных трактов) 3
сі) выраженные ступенчатые некрозы (свыше 50% большинства портальных трактов) 4
е) умеренные ступенчатые некрозы и мостовидные некрозы 5
Ї) выраженные ступенчатые некрозы и мостовидные некрозы 6
д) мультилобулярные некрозы II. Внутридольковая дегенерация и очаговые некрозы 10
a) нет b) слабо выраженные (ацидофильные тела, баллонная дегенерация и/или разбросанные фокусы 0
гепатоцеллюлярного некроза в 1/3 долек печени) 1
с) умеренные (вовлечены 1/3 - 2/3 долек печени) 3
сі) выраженные (вовлечено больше 2/3 долек печени) III. Портальное воспаление 4
а) отсутствует 0
Ь) слабое (клетки воспалительного инфильтрата встречаются менее, чем в 1/3 портальных трактов) 1
с) умеренное (воспалительная инфильтрация в 1/3 - 2/3 портальных трактов) 3
сі) выраженное (обильная воспалительная инфильтрация более чем в 2/3 портальных трактов) IV. Фиброз 4
а) отсутствует 0
Ь) фиброз портальных трактов 1
с) мостовидный фиброз (порто-портальный или порто-центральный) 3
сі) цирроз Примечание: максимальная сумма баллов (без учета фиброза) составляет 18. 4
узлах. Не обязательной, но часто встречающейся особенностью ХГС является крупнокапельный жировой метаморфоз гепатоцитов, преимущественно в центральных отделах печеночной дольки. Пролиферация клеток желчных протоков незначительна. Несмотря на умеренные гистологические изменения при хроническом гепатите С, развитие фиброза в печени может быть значительным, вплоть до развития цирроза.
При постановке клинического диагноза данные гистологического исследования сопоставляются с результатами клинического наблюдения и других методов обследования (биохимические показатели, данные серологического и ПЦР-исследования, УЗИ и т.д.). Только после этого может быть выставлен полноценный диагноз, определяющий адекватную стратегию лечения.
В случаях невозможности проведения пункционной биопсии печени используют ориентировочные критерии оценки активности процесса и выраженности фиброза у больных с хроническим гепатитом. Так, повышение АЛТ в 1,5 раз выше нормы может быть ориентировочно расценено как минимальная активность, в 2-3 раза выш^ нормы -как слабая, в 3-10 раз выше нормы - как умеренная, в 10 раз и более - как выраженная активность процесса.
Стадия фиброза ориентировочно может быть установлена по УЗИ:
• отсутствие фиброза - печень не увеличена, паренхима однородная, низкой эхогенности, сосуды воротной вены не расширены;
• слабо выраженный фиброз - печень слабо увеличена, паренхима однородная, равномерно или только в пери-портальной зоне слабо уплотнена за счет мелкоочаговых структур, сосуды воротной вены не расширены;
• умеренно выраженный фиброз - печень увеличена, паренхима равномерно или участками уплотнена за счет мелкоочаговых разноплотных структур, контур печени ровный, сосуды воротной системы, как правило, не расширены, в нижних отделах отмечается ослабление УЗ-сигналов;
• выраженный фиброз или цирроз - печень может быть не увеличена, контур печени часто неровный, паренхима плотная за счет мелко- и/или среднеочаговых структур, в основном высокой амплитуды. Плохо визуализируются желчевыводящие протоки среднего калибра, расширенные и плотные междолевые септы. Возможна мозаичная картина из-за участков разной плотности. Воротная и селезеночная вены извиты, могут быть видны коллатерали, часто множественные. При печеночно-клеточной недостаточности выявляется асцит.
Особенности морфологической диагностики гепатитов у детей первых месяцев жизни
Неспецифичность гистологических признаков в этом возрасте связана со стереотипностью ответа печени на любой патологический агент. Оценка биоптата с применением по-луколичественного анализа по Кпо<ЗеН и определение степени фиброза практически невозможна, так как в печени помимо портальных и интралобулярных некрозов, присутствуют гигантоклеточный метаморфоз (чаще при остром процессе), пролиферация желчных протоков и лобулярный или ин-траканаликулярный холестаз, очаги эритропоэза.
Очень характерным гистологическим признаком в этом возрасте является преобладание фиброза над воспалительными изменениями, чего не наблюдается у более старших детей и взрослых.
Таким образом, морфологическая диагностика является желательным и очень важным элементом постановки диагноза хронического гепатита, но как этиологически значимая может быть использована лишь ориентировочно. Этиологическая диагностика возможна только с помощью специальных тестов.
Продолжение публикации -в следующем номере журнала.
