CC BY
48
на применение дополнительных методов исследования, определяется некоторой общностью клинических проявлений. Выбор правильной тактики лечения на любой стадии течения заболевания должен рассматриваться как необходимый компонент успеха ведения пациентов.
Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии явного или потенциального конфликта интересов, связанного с публикацией статьи.
Финансирование. Исследование не имело спонсорской поддержки.
Литература/References
1. Ивашкин В.Т. с соавт. Клинические рекомендации Российской гастроэнтерологической ассоциации и Ассоциации колопроктологов России по диагностике и лечению болезни Крона // Колопрокто-логия. 2017. №№2 (60). С.7-29 [Ivashkin V.T. et al. Clinical recommendations of the Russian gastroenterological Association and the Association of coloproctologists of Russia for the diagnosis and treatment of Crohn's disease. Coloproctology. 2017;2 (60):7-29. (In Russ.)] doi.org/10.22416/1382-4376-2017-27-5-76-93
2. Корниенко Е.А. Воспалительные заболевания кишечника у детей. М.: Прима Принт. 2014. 208 с. [Kornienko E.A. Vospalitel'nye zabolevaniya kishechnika u detei. Moscow: Prima Print; 2014. 208 p. (In Russ.)]
3. Чашкова Е.Ю., Владимирова А.А., Неустро-ев В.Г. и соавт. Воспалительные заболевания толстой кишки - аспекты диагностики // Бюллетень Восточно-Сибирского научного центра СО РАМН. 2011. № 4-2. C. 209-221. [Chashkova E. Yu., Vladimirova A.A., Neustroev V.G. et al. Inflammatory diseases of the colon-aspects of diagnosis. Bulletin of the East Siberian scientific center of SB RAMS. (In Russ.)]
4. Шифрин О.С. Язвенный колит. В кн.: Гастроэнтерология. М.: ГЭОТАР-Медиа. 2011. [Shifrin O.S. Yazvennyi kolit. In: Gastroenterology. Moscow: GEOTAR-Media; 2011. (In Russ.)]
5. Benchimol E.I., Fortinsky K.J., Gozdyra P., Van den Heuvel M., Van Limbergen J., Griffiths A.M. Epidemiology of pediatric inflammatory bowel disease: a systematic review of international trends. Inflamm. Bowel Dis. 2011;17(1):423-39.
6. Khor B., Gardet A., Xavier R.J. Genetics and pathogenesis of inflammatory bowel disease. Nature. 2011;474:307-17.
7. Ruemelle F.M. et al. Consensus guidelines of ECCO/ESPGHAN on the medical management of pediatric Crohn's disease. J. Crohn's Colitis. 2014;8:1179-1207. doi:10.1016/j.crohns.2014.04.005].
8. Froslie K.F., Jahnsen J., Moum B.A., Vatn M.H. Group I. Mucosal healing in inflammatory bowel disease: results from a Norwegian population-based cohort. Gastroenterology. 2007;133:412-22.
УДК 616.432-007.21-07-08:577.175.322 DOI 10.24411/2220-7880-2020-10086
ДИАГНОСТИКА И ЛЕЧЕНИЕ ГИПОПИТУИТАРИЗМА У ДЕТЕЙ В ТЮМЕНСКОЙ ОБЛАСТИ
'Храмова Е.Б., 'Шайтарова А.В., 'Курочкина О.Н., 'Хорошева Е.Ю., 2Яковлева В.И., 2Степанова Л.Ю.
'ФГБОУ ВО Тюменский государственный медицинский университет Минздрава России, Тюмень, Россия (625023, г. Тюмень, ул. Одесская, 54), e-mail: doctor.khramova@gmail.cоm
2ГБУЗ ТО Областная клиническая больница № 1, Тюмень, Россия (625023, г. Тюмень, ул. Котовского, 55)
Цель - проанализировать результаты обследования, оценить эффективность и безопасность терапии детей и подростков с дефицитом гормона роста в Тюменской области.
Выполнен ретроспективный анализ сплошной выборки из 34 пациентов, состоящих в Федеральном регистре больных с соматотропной недостаточностью на территории Тюменской области. Оценивались антропометрические показатели детей на момент диагностики заболевания и на фоне терапии, результаты фармакологических проб на стимуляцию соматотропного гормона, уровень инсулиноподобного фактора роста 1, магнитно-резонансные томографии.
Средний возраст верификации гипопитуитаризма у пациентов Тюменской области - 9,4±3,06 года. Тотальный дефицит гормона роста имеют 91% пациентов, у 85% детей определен изолированный дефицит соматотропного гормона. Показатели роста и скорости роста у детей с тотальным и парциальным дефицитом соматотропного гормона, изолированным дефицитом гормона роста и множественным дефицитом гормонов аденогипофиза не имели достоверных различий. Низкорослость у пациентов с морфологическими изменениями гипофизарной области, по данным магнитно-резонансной томографии, выражена значительнее и имела достоверные различия с показателями роста у пациентов без морфологических изменений головного мозга. Транзиторные побочные эффекты терапии рекомбинантным гормоном роста имел один пациент из группы наблюдения. Скорость роста на терапии максимальна в течение первого года лечения и не имеет достоверных различий у детей с тотальным и парциальным дефицитом соматотропного гормона, изолированным дефицитом гормона роста и множественным дефицитом гормонов аденогипофиза.
Диагностика соматотропной недостаточности у пациентов Тюменской области проводится в полном соответствии с Федеральными клиническими рекомендациями (протоколами) по ведению детей с эндокринными заболеваниями, а терапия рекомбинантным гормоном роста является эффективной и безопасной.
Ключевые слова: гипопитуитаризм, соматотропная недостаточность, гормон роста, дети.
DIAGNOSIS AND TREATMENT OF HYPOPITUITARISM IN CHILDREN IN TYUMEN REGION
Khramova E.B., 1Shaitarova A.V, 1Kurochkina O.N., Khorosheva E.Yu., 2Yakovleva VI., 2Stepanova L.Yu.
'Tyumen State Medical University, Tyumen, Russia (625023, Tyumen, Odesskaya St., 54), e-mail: doctor.khramova@gmail.com
2Regional Clinical Hospital No 1, Tyumen, Russia (625023, Tyumen, Kotovsky St., 55)
The objective is to evaluate the efficiency and safety of therapy for children and adolescents with growth hormone deficiency in Tyumen region.
A retrospective analysis of a continuous sample of 34 patients included in the in Tyumen Region Federal Register of Patients with Somatotropic Insufficiency (Tyumen Region) was performed. The anthropometric indices of children were evaluated at the time of diagnosis of the disease and on the background of therapy, the results of pharmacological tests for the stimulation of growth hormone, the level of insulin-like growth factor 1, and magnetic resonance imaging.
The average age of verification of hypopituitarism in patients in Tyumen Region is 9.4±3.06 years. 91% of patients have a total growth hormone deficiency, 85% have an isolated growth hormone deficiency. Growth and growth rates in children with total and partial growth hormone deficiency, isolated growth hormone deficiency and multiple deficiency of adenohypophysis hormones did not have significant differences. Low growth in patients with morphological changes in the pituitary region from magnetic resonance imaging was more pronounced and had significant differences with growth rates in patients without morphological changes in the brain. Transient side effects of recombinant growth hormone therapy were observed by one patient from the observation group. The growth rate in therapy is maximal during the first year of treatment and does not have significant differences in children with total and partial growth hormone deficiency, isolated growth hormone deficiency and multiple deficiency of hormones of adenohypophysis.
Diagnosis of somatotropic insufficiency in patients in Tyumen region has been carried out in full compliance with the Federal Clinical Recommendations (protocols) for the management of children with endocrine diseases, and therapy with recombinant growth hormone is effective and safe.
Keywords: hypopituitarism, somatotropic insufficiency, growth hormone, children.
Введение
Процесс естественного роста отражает состояние соматического благополучия ребенка, характеризует особенности пластических процессов, протекающих в организме [1]. Отклонения показателей физического развития от нормативных значений могут быть следствием метаболических, гормональных, генетических, тканевых и иных нарушений, требующих своевременной диагностики и определения тактики терапии.
В широком спектре гормонов, определяющих рост человека, жизнедеятельность и функционирование различных систем организма, ключевую роль играют соматотропный гормон (СТГ), или гормон роста (ГР), и тканевые ростовые факторы, главным образом инсулиноподобные факторы роста (ИФР). Дефицит гормона роста у детей характеризуется сочетанием антропометрических и метаболических нарушений, обусловленных отсутствием специфического эффекта СТГ как на продольный рост кости, скелетное созревание, накопление костной массы, так и на углеводный, водно-электролитный обмен, сердечно-сосудистую и иммунную системы и т.д.
Дефицит СТГ является самым частым проявлением полного или частичного подавления секреции гормонов гипофиза, может быть как изолированным (гипопитуитаризм), так и в сочетании с недостаточностью других тропных гормонов передней доли гипофиза (пангипопитуитаризм). Следует отметить, что частота гипопитуитаризма у новорожденных колеблется от 1:4000 до 1:10 000, а в структуре низкорослых детей пациенты с соматотропной недостаточностью составляют около 8-9% [2].
Различают врожденный или приобретенный гипопитуитаризм (ГП), следовательно, клиническая
картина заболевания может манифестировать в любом возрасте. Врожденный ГП развивается вследствие родовой травмы, мутации генов, контролирующих продукцию СТГ, вовлеченных в формирование гипофиза или ответственных за передачу сигнала СТГ-релизинг-гормона. Составной частью «синдромов дефекта среднего мозга» также может явиться врожденный ГП.
ГП может быть органическим (причина определена) и идиопатическим, наследственным и спорадическим, с выявленным генетическим дефектом или не установленным, вследствие чего дефицит ГР у детей рассматривается как комплекс патогенетически различных заболеваний, объединенных общей клинической симптоматикой [3].
Пробы с различными фармакологическими препаратами, способными стимулировать секрецию и выброс СТГ соматотрофами гипофиза, играют ключевую роль в диагностике ГП. В качестве первой пробы чаще проводят пробу с клонидином, в качестве второй - пробу с инсулином. Максимальная концентрация СТГ после стимуляций менее 7,0 нг/мл рассматривается как тотальный дефицит ГР, концентрация СТГ на двух стимуляционных пробах от 7,0 до 10,0 нг/мл - как парциальный дефицит ГР [3, 4].
Единственным лечением соматотропной недостаточности является заместительная терапия реком-бинантным гормоном роста (рГР). Оценка эффективности лечения при дефиците ГР по ауксиологическим параметрам показала, что ростовой ответ может быть различным в каждом конкретном случае. Характерной особенностью терапии гипопитуитаризма является лучшая скорость роста в течение первого года лечения в сравнении с последующими годами. При этом отмечено, что единственным клинически значи-
мым предиктором ответа роста на начало лечения в первый год является возраст начала терапии. Встречаемость побочных эффектов от терапии рГР чрезвычайно низкая [5], могут быть отмечены доброкачественная внутричерепная гипертензия, артралгии, отеки, препубертатная гинекомастия. Как правило, кратковременное (на 2 недели) снижение дозы или отмена препарата нивелируют побочные эффекты терапии и не оказывают значимого влияния на ее эффективность.
Таким образом, ранняя диагностика и своевременно начатая заместительная гормональная терапия позволяют достичь лучшего конечного роста у пациентов с гипопитуитаризмом.
Цель исследования: провести анализ результатов обследования, оценить эффективность и безопасность терапии детей и подростков с дефицитом гормона роста в Тюменской области.
Материал и методы
Выполнен ретроспективный анализ сплошной выборки пациентов, состоящих в Федеральном регистре больных с соматотропной недостаточностью на территории Тюменской области. Верификация диагноза и последующее динамическое наблюдение пациентов с ГП осуществляется на базе ГБУЗ ТО «ОКБ № 1» (главный врач - С.Е. Ярцев). Согласно рекомендациям Национального консенсуса Российской Федерации «Диагностика и лечение соматотропной недостаточности у детей» (2005 г.) и Федеральным клиническим рекомендациям (протоколам) по ведению детей с эндокринными заболеваниями для диагностики дефицита СТГ выполнялись две стимуля-ционные пробы. Одна проба может быть выполнена в следующих случаях: лабораторно подтвержденный множественный дефицит гормонов аденогипофиза; наличие специфических признаков при МРТ головного мозга - гипоплазия аденогипофиза, гипоплазия воронки гипофиза, эктопия нейрогипофиза; облучение пациента в анамнезе; наличие у пациента мутаций генов, ассоциированных с развитием изолированного дефицита гормона роста [3].
Пробы на стимуляцию СТГ проводились после тщательного комплексного обследования ребенка и исключения иных причин низкорослости: син-дромальной низкорослости, костно-хрящевых дис-плазий, задержки внутриутробного развития и др., а также после коррекции имеющихся дефицитов других тропных гормонов аденогипофиза. Мальчикам старше 11 лет при отсутствии вторичных половых признаков проводилось однократное внутримышечное введение 100 мг омнадрена (сустанона) за 5 дней до проведения пробы, девочкам старше 10 лет при отсутствии вторичных половых признаков - пероральное введение этинилэстрадиола 40 мкг/м2 поверхности тела в течение 3 суток до проведения пробы [3].
Обработка статистических данных проведена с помощью программы StatSoft Statistica версии 10. Для проверки статистической значимости средних величин применен t-критерий Стьюдента. При оценке статистической значимости различий относительных показателей использован критерий X2 Пирсона. Достигнутый уровень значимости принимался p<0,05. Данные представлены в формате М±с, где М - выборочное среднее; с - стандартное квадратичное отклонение.
Результаты исследования
На 1.01.2018 в базе данных Федерального регистра больных с соматотропной недостаточностью в Тюменской области состоят 34 пациента (26 мальчиков и 8 девочек). Средний возраст верификации гипопитуитаризма - 9,4±3,06 г.: до 7 лет - 7 человек (21%), от 7 до 14 лет - 27 детей (79%). Наиболее ранний возраст диагностики заболевания - 2 года 2 мес., наиболее поздний - 13 лет 7 мес.
Скорость роста у обследуемых детей на этапе диагностики гипопитуитаризма составила 3,11±1,9 см в год, SDS роста - 3±1. При этом достоверно значимых различий в скорости роста, в показателях SDS роста у детей до 7 лет и в группе от 7 лет до 14 лет не установлено. SDS роста у детей до 7 лет - 3,2±0,9, у детей в группе от 7 до 14 лет -2,96±1 (р>0,05).
По данным стимуляционных проб, тотальный дефицит СТГ в группе до 7 лет определен у 6 детей (85%), парциальный дефицит СТГ - у 1 ребенка (15%). В возрасте от 7 до 14 лет тотальный дефицит гормона роста обнаружен у 25 обследуемых (93%), парциальный дефицит у 2 человек (7%). Статистические различия в скорости роста, значении SDS роста у детей как с тотальным, так и с парциальным дефицитом гормона роста незначительны (р>0,05).
Изолированный дефицит гормона роста (ИДГР) определен у 29 детей (85%), множественный дефицит гормонов аденогипофиза (МДГА) - у 5 детей (15%): сочетание со вторичным гипотиреозом у 3 чел., сочетание со вторичным гипотиреозом и вторичным гипокортицизмом - у 2 чел. На этапе диагностики дефицита ГР у детей с ИДГР и с МДГА статистически достоверных различий в скорости роста, показателях SDS роста не установлено (р>0,05).
По заключениям магнитно-резонансной томографии (МРТ) головного мозга гипоплазия гипофиза, эктопия нейрогипофиза и синдром «пустого турецкого седла» визуализированы на этапе диагностики ГП у 20 детей из 34 (58%). У обследуемых не определено взаимосвязи между ИДГР или МДГА и патологическими изменениями головного мозга, по данным МРТ (р>0,05). Следует отметить, что низкорослость у пациентов с морфологическими изменениями ги-пофизарной области была выражена значительнее: так, SDS роста в этой группе пациентов составил 3,3±1,2 по сравнению с 2,58±0,4 у пациентов без морфологических изменений по результатам МРТ головного мозга (р<0,05). Не установлено статистически значимой разницы в скорости роста до начала терапии у детей с морфологическими изменениями головного мозга и без таковых (р>0,05). Средний возраст диагностики дефицита СТГ у детей с морфологическими изменениями гипофиза - 8,4±3,2 года, при отсутствии изменений МРТ-картины головного мозга - 10,9±2,3 года (р<0,02).
Лечение всех пациентов с гипопитуитаризмом проводилось рГР, расчетная педиатрическая доза 0,033 мг/кг массы тела в сутки, препарат вводился подкожно 1 раз в день в 21-23 часа. Если к началу полового развития нормальные показатели роста не были достигнуты, то доза в период пубертата увеличивалась до 0,05 мг/кг/сутки [3]. Побочный эффект терапии был зафиксирован у 1 ребенка на старте назначения лечения и проявился умеренными головными болями, купировавшимися при кратковременном снижении дозы в два раза от расчетной.
Общепринятой практикой при заместительной терапии рГР является мониторирование уровней ИФР-1 с целью контроля адекватности режима и безопасности лечения. ИФР-1 в пределах нормальных значений для соответствующего пола и возраста в течение всего периода лечения определен у 33 (97%) детей, у 1 ребенка отмечен повышенный уровень данного показателя, нормализовавшийся после коррекции дозы препарата гормона роста.
Следует отметить ожидаемо высокую эффективность заместительной гормональной терапии в течение первого года. Так, через 1 год лечения средняя скорость роста у детей с соматотропной недостаточностью составила 9,4±3,2 см в год, средний SDS роста - 2,3±1,1, что, безусловно, достоверно различается с аналогичными показателями, определенными на этапе диагностики заболевания (p<0,05). У пациентов с тотальным и парциальным дефицитом СТГ через 1 год терапии не установлено достоверно значимых различий в скорости роста, показателях SDS роста, также как и у детей с ИДГР и МДГА (p>0,05).
В исследовании проведена оценка долгосрочной эффективности терапии у 21 пациента, регулярно получавшего рекомбинантный гормон роста более трех лет. На момент обследования только 3 ребенка достигли показателей роста в пределах от 25-го до 75-го перцентиля для соответствующих пола и возраста, двое детей имели показатели роста в пределах до 25-го перцентиля, рост 16 детей из 21 через три года терапии не достиг 10-го перцентиля для пола и возраста. В исследуемой группе пациентов с ГП два подростка достигли возраста 17 лет и социально приемлемого роста. Однако в обоих случаях конечный рост пациентов оказался ниже на 6 и 11 см целевого прогнозируемого роста, рассчитанного индивидуально с учетом роста родителей.
Обсуждение
Гипопитуитаризм у пациентов в Тюменской области чаще диагностируется в школьном возрасте. Следует отметить, что наиболее значимым прогностическим параметром прибавки в росте на заместительной гормональной терапии является возраст начала терапии. Необходимо акцентировать внимание врачей первичного звена здравоохранения на вопросах дифференциальной диагностики низкорослости у детей и определении группы риска эндокринных причин задержки роста.
По данным Тюменской области, пациенты с тотальным и парциальным дефицитом гормона роста не имеют статистически значимых различий в показателях роста и скорости роста, равно как и пациенты с изолированным дефицитом гормона роста и пациенты с множественным дефицитом гормонов аденогипофиза.
Пациенты с гипопитуитаризмом с морфологическими изменениями головного мозга, по данным МРТ (гипоплазия гипофиза, эктопия нейрогипофиза и синдром «пустого турецкого седла»), имели более низкий SDS роста, чем пациенты с нормальными заключениями МРТ головного мозга. Вероятно, более выраженная задержка роста в группе детей с морфологическими изменениями головного мозга способствовала более раннему возрасту верификации диагноза. Взаимосвязи между ИДГР или МДГА и наличием морфологических изменений головного мозга у пациентов Тюменской области не установлено.
Терапия рекомбинантным гормоном роста является безопасной. Так, у пациентов Тюменской об-
ласти зафиксирован один случай возникновения побочного эффекта терапии, имевший транзиторный характер и не потребовавший отмены препарата. При оценке безопасности терапии по уровню инсулино-подобного фактора роста - 1 определено повышение концентрации аналита у одного пациента, нормализация показателя достигнута в контроле на фоне уменьшения дозы рГР.
Пациенты с изолированным дефицитом гормона роста и множественным дефицитом гормонов аде-ногипофиза продемонстрировали схожую прибавку в росте, максимальную в течение первого года терапии. Через 3 года регулярной терапии только 14% детей имели показатель роста выше 25-го перцентиля для своего пола и возраста. Подобная ситуация определяет необходимость тщательной регулярной (не менее 1 раза в 3 мес.) индивидуальной коррекции дозы рГР с учетом изменения веса пациента.
Заключение
Таким образом, диагностика соматотропной недостаточности у пациентов Тюменской области проводится в полном соответствии с Федеральными клиническими рекомендациями (протоколами) по ведению детей с эндокринными заболеваниями, а терапия рекомбинантным гормоном роста является эффективной и безопасной.
Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии явного или потенциального конфликта интересов, связанного с публикацией статьи.
Финансирование. Исследование не имело спонсорской поддержки.
Литература/References
1. Баранов A.A., Кучма В.Р., Скоблина НА. Физическое развитие детей и подростков на рубеже тысячелетий. M.: Научный центр здоровья детей PAMH, 2008. [Baranov A.A., Kuchma V.R., Skoblina N.A. Fizicheskoe razvitie detei i podrostkov na rubezhe tysyacheletii. M.: Publisher Scientific Center for Children's Health, Russian Academy of Medical Sciences, 2008. (In Russ.)]
2. Дедов И.И., Петеркова ВА. Детская эндокринология. M.: Универсум Паблишинг, 2006. [Dedov I.I., Peterkova V.A. Detskaya endocrinologiya. Moscow: Universum Publishing, 2006. (In Russ.)]
3. Федеральные клинические рекомендации (протоколы) по ведению детей с эндокринными заболеваниями / Под ред. И.И. Дедова, ВА. Петерковой. M.: Практика, 2014. [Dedov I.I., Peterkova V.A., editors. Federal'nye klinicheskie rekomendat-sii (protokoly) po vedeniyu detei s endokrinnymi zabo-levaniyami. Moscow: Practice, 2014. (In Russ.)]
4. Aнцилевич ЛМ., Султанова ЛМ. Диагностика соматотропной недостаточности у детей // Практическая медицина. 2011. № 5 (53). С. 86-88. [Antsilevich L.M., Sultanova L.M. Diagnostics of somatotropic insufficiency in children. Practicheskaya meditsina. 2011;5 (53):86-88. (In Russ.)]
5. Башнина Е.Б., Берсенева О.С. Вопросы эффективности и безопасности применения препаратов гормона роста в педиатрической практике //Лечащий врач. 2017. №3. С. 17-21. [Bashnina E.B., Berseneva O.S. The questions of efficacy and safety of the use of growth hormone drugs in pediatric practice. Lechashhii vrach 2017;3:17-21. (In Russ.)]
