CC BY
77
ПРОБЛЕМНЫЕ СТАТЬИ И ОБЗОРЫ ИД
Диагностика и лечение гастроинтестинальных стромальных опухолей (обзор литературы)
Бредихина Е.В., Бредихин Е.М.
Республиканский научно-практический центр радиационной медицины и экологии человека, Гомель, Беларусь
Bradzikhina E.V., Bradzikhin E.M.
Republican Research Centre for Radiation Medicine and Human Ecology, Gomel, Belarus
The diagnosis and treatment of gastrointestinal stromal cell tumors (literature preview)
Резюме. Гастроинтестинальные стромальные опухоли (ГИСО) - наиболее распространенные мезенхимальные новообразования желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), которые чаще всего обнаруживаются во время рутинной эндоскопии. Все ГИСО в той или иной степени обладают злокачественным потенциалом, а 10-30% являются клинически злокачественными. Размеры и локализация опухоли позволяют дать предварительную оценку риска злока чественности, однако надежной гистологической верификации на данный момент не существует. Для постановки точного диагноза необходимо дифференцировать ГИСО от других субэпителиальных опухолей. Эндоскопическая ультрасонография - один из наиболее информативных методов в дифференциальной диагностике субэпителиальных образований ЖКТ. А эндоскопическая тонкоигольная аспирационная биопсия позволяет получить тканевой материал для дальнейшего его гистологического и иммуногистохимического исследования.
Ключевые слова: гастроинтестинальные стромальные опухоли, эндоскопическая ультрасонография.
Медицинские новости. — 2017. — №2. — С. 4-7. Summary. Gastrointestinal stromal cell tumors (GIST) are the most common mesenchymal neoplasm of the gastrointestinal tract and are frequently detected on routine endoscopy. All GIST may have some degree of malignant potential, about ~10-30% of GIST are clinically malignant. Preoperative determination of malignancy risk can be estimated from tumor size and location, but reliable histopathologic criteria are not currently available. Accurate diagnosis is essential to differentiate these lesions from other truly benign, subepithelial tumors. Endoscopic ultrasonography is one of the most informative method in differential diagnosis of subepithelial lesions of the gastrointestinal tract. Furthermore, endoscopic ultrasound-guided fine-needle aspiration has emerged as an important procedure to secure a tissue and further histological and immunohistochemical examinations. Keywords: gastrointestinal stromal cell tumors, endoscopic ultrasonography. Meditsinskie novosti. - 2017. - N2. - P. 4-7.
Гастроинтестинальные стромальные опухоли (ГИСО) - наиболее распространенные мезенхимальные новообразования желудочно-кишечного тракта (ЖКТ). Принято считать, что ГИСО происходят из интерстициальных клеток Кахала, которые, являясь пейсмекера-ми, играют важную роль в регуляции спонтанной моторики различных отделов ЖКТ. В литературе ГИСО часто путают с истинными образованиями, происходящими из гладких мышц из-за их схожести при световой микроскопии. Еще 10 лет назад иммуногистохимические исследования тирозинкиназы c-kit (также известной, как CD117) показали наличие данного рецептора примерно в 95% всех ГИСО, что позволило дифференцировать их от других мезенхимальных гладкомышечных образований [19].
Клиническая картина ГИСО может варьировать от бессимптомного течения, когда они обнаруживаются случайно во время эндоскопии, выполняемой по поводу других причин, до желудочно-кишечных кровотечений и абдоминальной боли [20]. Все ГИСО в той или иной степени обладают злокачественным потенциалом,
а 10-30% являются клинически злокачественными [20]. Размеры и локализация опухоли позволяют дать предварительную оценку риска злокачественности, однако надежной гистологической верификации риска злокачественности на данный момент не существует [19].
Эпидемиология
ГИСО составляют по разным данным от 0,1 до 3% от всех злокачественных
новообразований ЖКТ и принадлежат к наиболее часто встречаемым мезен-химальным опухолям данной локализации. Средний показатель заболеваемости приблизительно составляет 1,5 случая на 100 тысяч человек в год. По данным SEER, средний возраст заболевших - 60 лет, трехлетняя выживаемость - 73% [19].
Морфология
Диагноз ГИСО основывается на данных световой микроскопии и иммуно-гистохимического исследования. Морфо-
логически большинство ГИСО состоят из веретенообразных клеток, 20-30% - преимущественно из эпителиоидных клеток. Иммуногистохимическое исследование должно быть выполнено без демаскировки антигенов, поскольку это может привести к ложноположительному результату CD117-окрашивания. Наличие мутации в генах с-кК и PDGFRA (а-рецептор тромбоцитарного фактора роста) может
подтвердить диагноз ГИСО в сложных диагностических случаях (в частности, при подозрении на CD117-негативные ГИСО).
Обязательно должен быть определен митотический индекс путем подсчета числа митозов в 50 полях зрения (табл. 1) при большом увеличении микроскопа (объектив х40, общая площадь исследуемого материала в 50 полях - 5 мм2). Клиническая картина Около 70% ГИСО имеют клинические проявления [8]. В исследовании Tryggvason
Клиническая картина ГИСО может варьировать от бессимптомного течения, когда они обнаруживаются случайно во время эндоскопии, выполняемой по поводу других причин, до желудочно-кишечных кровотечений и абдоминальной боли
МЕДИЦИНСКИЕ НОВОСТИ
№ 2 • 2017
Таблица 1 | Определение степени дифференцировки ГИСО
Низкий митотический индекс Частота митозов <5 в 50 полях зрения
Высокий митотический индекс Частота митозов >5 в 50 полях зрения
Таблица 2 Оценка риска злокачественности ГИСО в зависимости от размера, локализации, митотического индекса [19]
Размер Митотиче-ское число Риск злокачественности в зависимости от локализации, %
желудок тощая, подвздошная кишка 12-перстная кишка прямая кишка
<2 см <5 в 50 полях зрения Нет (0) Нет (0) Нет (0) Нет (0)
>2см, <5см <5 в 50 полях зрения Очень низкий (1,9) Низкий (4,3) Низкий (8,3) Низкий (8,5)
>5см, <10см <5 в 50 полях зрения Низкий (3,6) Средний (24) Недостаточные данные Недостаточные данные
>10 см <5 в 50 полях зрения Средний (12) Высокий (52) Высокий (34) Высокий (57)
<2 см >5 в 50 полях зрения Нет (0) Высокий (50) Недостаточные данные Высокий (54)
>2см, <5см >5 в 50 полях зрения Средний (16) Высокий (73) Высокий (50) Высокий (52)
>5см, <10см >5 в 50 полях зрения Высокий (55) Высокий (85) Недостаточные данные Недостаточные данные
>10 см >5 в 50 полях зрения Высокий (86) Высокий (90) Высокий (86) Высокий (71)
в большой когорте пациентов с ГИСО наиболее распространенным симптомом было желудочно-кишечное кровотечение (53% пациентов) [28]. Другим частым симптомом была боль в животе (32%). Специфическими симптомами являлись дисфагия (в случаях ГИСО - пищевода) и перфорация (в случаях ГИСО - толстой кишки). В больших популяционных исследованиях у 15-30% пациентов клиническая симптоматика отсутствовала и ГИСО обнаруживались случайно при хирургических резекциях, выполненных по другим причинам или во время аутопсий [1, 8]. По данным нескольких исследований, существуют микроскопические (субклинические) формы ГИСО желудка [3, 28]. Адату и соавт. наблюдали микроскопические формы ГИСО желудка в 22,5% случаев аутопсий, выполненных лицам в возрасте от 50 лет и старше [2]. К. Kawanowa и соавт. сообщили об обнаружении микроскопических форм ГИСО желудка в 35% случаев его хирургического удаления по поводу карциномы [15]. Данные исследований доказывают, что ГИСО встречаются значительно чаще, чем ранее было известно.
Злокачественный потенциал ГИСО
Как уже упоминалось ранее, 10-30% ГИСО являются злокачественными. Также считается, что все ГИСО обладают злокачественным потенциалом. ГИСО тонкой кишки более агрессивны, чем желудка - малигнизация ГИСО тонкой кишки наблюдается в 4-50% случаев, в то время как в желудке - в 20-25% [17]. Сообщения о ГИСО с нетипичной локализацией (пищевод, толстая или прямая кишка) немногочисленны, однако с прогностической точки зрения такие опухоли имеют уровень риска малигнизации, аналогичный опухолям тонкой кишки [17]. Одной из наиболее ярких особенностей ГИСО является их непредсказуемое «поведение». Большие по размеру, предположительно злокачественные, могут иметь доброкачественный характер, а маленькие - обладать высоким злокачественным потенциалом. В связи с этим ГИСО не классифицируют как «доброкачественные» или «злокачественные». Необходимо оценивать риск злокачественности как «очень низкий», «низкий», «средний» и «высокий». Предоперационная оценка предположительной злокачественности ГИСО может быть выполнена только по размеру и расположению опухоли. Достоверных морфологических критериев для оценки злокачественности в предоперационном периоде в настоящее время не существует.
В табл. 2 приведена оценка риска злокачественности ГИСО в зависимости
от размера, локализации и митотического индекса [19].
Методы диагностики
Эндоскопия
Большинство субэпителиальных образований (СЭО) ЖКТ обнаруживаются во время эндоскопического исследования. Чаще СЭО имеют вид выступающей опухоли, покрытой неизмененной слизистой оболочкой. При обнаружении таких образований можно заподозрить мезен-химальные опухоли (ГИСО, лейомиомы, лейомиосаркомы, липомы, липосаркомы, невриномы, гемангиомы, зернистоклеточ-ные опухоли), сосудистые образования (аневризмы, варикозные узлы), кисты, псевдокисты и даже опухоли прилежащих органов [13]. Стандартные биопсийные
щипцы, как правило, непригодны для выполнения адекватной биопсии ввиду подслизистого расположения опухоли. Некоторые специалисты применяют поэтапную, по типу «bite on bite», биопсию,
однако и ее диагностическая ценность невысока (17-42%) [6]. Основными визуальными характеристиками СЭО являются: локализация, размер, цвет, состояние вышележащей слизистой оболочки, плотность при инструментальной «пальпации».
Стандартная эндоскопия позволяет поставить точный диагноз только в 39% случаев ГИСО [13], поэтому следующим диагностическим этапом является эндоскопическая ультрасо-нография (ЭУС).
Эндоскопическая ультрасонография
ЭУС позволяет более точно определить размеры, форму опухоли, слой, из которого она произрастает, ее структуру. ГИСО при ЭУС выглядит как круглое или
овальное гипоэхогенное образование, исходящая из 2-го или 4-го сонографическо-го слоя (собственная мышечная пластинка слизистой оболочки или мышечный слой). Границы опухоли ровные, четко очерченные
Одной из наиболее ярких особенностей ГИСО является их непредсказуемое «поведение». Большие по размеру, предположительно злокачественные, могут иметь доброкачественный характер, а маленькие - обладать высоким злокачественным потенциалом
Рисунок
Алгоритм лечения ГИСО
ГИСО
Наличие симптов
Нет
Размер > 2см
Нет
Да
Хирургическое лечение
Да
ХХииррууррггииччеессккооее лечечее
Харакгерные ЭУС-признаки
Нет
Наблюдение с ЭУС-контролем
Да
Хирургическое лечение
(нечеткие, неровные границы чаще являются одним из признакое злокачественности ГИСО). Структура опухоли может быть гомогенной или гетерогенной с эхогенными включениями, кистозными полостями. Эти признаки также характерны для лейомиом, однако последние локализуются преимущественно в пищеводе и значительно реже в желудке и тонкой кишке.
ЭУС-признаки в дифференциальной диагностике ГИСО и других СЭО
G. Hunt и соавт. установили, что для ГИСО наиболее характеры следующие признаки: размер опухоли больше 4 см, наличие изъязвлений и кистозных полостей. Диагностическая чувствительность этих критериев составила 64%, специфичность - 91,7%. Также они установили, что 80% СЭО, обнаруженных в желудке и тонкой кишке, являлись ГИСО. В пищеводе же ГИСО обнаруживались в 11,1% [12]. Окаю и соавт. полагали, что наличие ободка высокой эхогенности является критерием ГИСО; однако в дальнейшем было установлено, что чувствительность данного признака крайне мала [21].
Чувствительность ЭУС в дифференциальной диагностике СЭО равна 45% и во многом зависит от опыта эндоскописта [13].
ЭУС-признаки злокачественности
Несмотря на то, что чувствительность ЭУС в диагностике ГИСО невысока, все же можно выделить ряд критериев, позволяющих заподозрить ГИСО с высоким злока-
чественным потенциалом. Р. Shah и соавт. выделяют три критерия злокачественности ГИСО: размер более 5 см; нечеткие, неровные границы; эхогенные включения и кистозные полости. Наличие двух из трех вышеперечисленных признаков позволяют заподозрить злокачественность опухоли с точностью до 80%. При отсутствии всех трех признаков злокачественные ГИСО выявлялись в 11% случаев. Результат в немалой степени зависел от опыта конкретного врача [26]. Эти же критерии в незначительных вариациях выделяли и другие авторы. Однако все эти исследования являлись ретроспективными. Единственным большим проспективным исследованием считается работа N. Nickl и соавт. Ими установлено, что размер опухоли более 3 см, изъязвления, неправильная форма, нечеткие и неровные
границы являются признаками высокого злокачественного потенциала ГИСО [20]. Кистозные полости и эхогенные включения не считаются признаками малигнизации. Единственный признак злокачественности, отмеченный всеми исследователями, -большой размер опухоли (>3 см). Важность остальных признаков (гетерогенность структуры, эхогенные включения, неправильная форма опухоли, неровные границы) широко варьирует у различных
авторов. Отсутствие единых критериев оценки результатов исследований не позволяет считать ЭУС методом выбора для определения злокачественного потенциала ГИСО.
ЭУС-ассистированная тонкоигольная аспирационная биопсия (ЭУС-ТАБ)
ЭУС-ТАБ позволяет получить достаточное количество тканевого материала для правильной постановки диагноза. Ее эффективность при биопсии лимфатических узлов, поджелудочной железы, внекишечных опухолей подтверждена во многих исследованиях [7]. Также многие исследования продемонстрировали хорошие результаты ЭУС-ТАБ в диагностике ГИСО. Чувствительность метода составила 95%, точность - 60% [16]. В 2009 году P.S. Sepe и соавт. провели ретроспективный анализ 38 случаев хирургически удаленных и гистологически верифицированных ГИСО [25]. Диагностическая ценность и чувствительность дооперационной ЭУС-ТАБ составила 78,5%. При этом было отмечено, что присутствие патоморфолога во время проведения биопсии, оценивающего качество полученного материала, значительно повышала эффективность метода [22]. К недостаткам ЭУС-ТАБ можно отнести невозможность достоверной оценки злокачественности материала и получение неинформативного материала в 33,3% случаев [24]. В целом же в настоящее время ЭУС-ТАБ считается наиболее чувствительным методом диагностики ГИСО.
ЭУС-ассистированная Trucut-биопсия
Данный вид биопсии основан на использовании иглы Trucut диаметром 19G. Метод предложен как альтернатива ЭУС-ТАБ, так как позволяет получить столбик ткани, а не клеточный аспират. Это позволяет провести полноценное иммуногистохимическое исследование биоптата и оценить риск малигнизации
опухоли. Метод хорошо себя зарекомендовал, однако существуют определенные сложности при манипуляциях в дне желудка, антральном отделе и луковице двенадцатиперстной кишки. Имеется несколько работ, посвященных данному методу. Авторы отмечают значительное повышение точности диагностики в сравнении с ЭУС-ТАБ [23]. Хотя метод считается многообещающим, в настоящее время он является резервным на тот
Отсутствие единых критериев оценки результатов исследований не позволяет считать ЭУС методом выбора для определения злокачественного потенциала ГИСО
МЕДИЦИНСКИЕ НОВОСТИ
№ 2 •2017
б
случай, если все вышеуказанные не дали должного результата.
Цитологические маркеры малигни-зации
Многие авторы предпринимали попытки определить цитологические маркеры злокачественности ГИСО. В некоторых исследованиях считалось наличие митозов в клеточном аспирате, определялся индекс пролиферативной активности по экспрессии Ki-67 (белкового маркера клеточной пролиферации), в значительной степени коррелирующего со степенью злокачественности опухоли. Однако при дальнейшем изучении полезность этих маркеров доказана не была. На протяжении 10 лет проводились исследования связи малигнизации ГИСО и мутаций в рецепторах Kit и PDGFRA с многообещающими результатами [27]. В настоящее время оценивается возможность их применения в клинической практике.
Позитронная эмиссионная томография (ПЭТ)
ПЭТ выполняется с 18F -фтордез-оксиглюкозой (18F -ФДГ) - биологическим эквивалентом глюкозы, который активно поглощается клетками ГИСО. Традиционно ПЭТ используется для определения стадии запущенности заболевания при планировании операции и для оценки эффективности терапии иматинибом. По данным исследований, отмечена корреляция между поглощением 18F -ФДГ и митотиче-ским индексом [14]. Эти результаты навели авторов на мысль, что поглощение 1Т-ФДГ является предиктором злокачественности ГИСО. Однако прежде, чем ПЭТ станет стандартным методом в определении степени риска злокачественности перед операцией, необходим ряд доказательных исследований для подтверждения этих выводов.
Лечение ГИСО
Выбор метода лечения ГИСО до сих пор остается дискутабельным. Некоторые авторы рекомендуют хирургическое лечение любых ГИСО, так как достоверных критериев их злокачественности не существует. Однако учитывая тот факт, что ГИСО являются довольно частой находкой при выполнении эндоскопии, практически эти рекомендации не всегда выполнимы. На рисунке приводится алгоритм лечения ГИСО, который, вероятно, является наиболее рациональным.
Хирургическая резекция
В большинстве случаев хирургическая резекция является методом выбора при
лечении ГИСО. Основной целью является полное удаление опухоли с «чистыми» краями резекции. Повреждение опухоли недопустимо, так как сопряжено с высоким риском интраабдоминальной диссе-минации [9]. В связи с тем, что поражение регионарных лимфоузлов встречается крайне редко, необходимости в лим-фаденэктомии нет [28]. Локализация ГИСО определяет объем хирургического вмешательства. В случае расположения ГИСО в желудке клиновидная резекция является оптимальным методом хирургического лечения. Тем не менее в некоторых случаях размеры и локализация ГИСО могут быть показанием для обширного хирургического вмешательства, в том числе гастрэктомии. В тех случаях, когда ГИСО расположена в пищеводе, тонкой или прямой кишке, клиновидная резекция невозможна. Наименее инвазивным методом по сравнению с традиционной техникой является лапароскопическая клиновидная резекция, которая позволяет снизить риск послеоперационных осложнений и сократить сроки госпитализации [4, 5, 11].
Эндоскопическая резекция
Эндоскопическая резекция ГИСО применяется редко из-за невозможности достоверно оценить полноту резекции и высокой частоты осложнений (кровотечение, перфорация). Известно небольшое количество исследований, касающихся различных методов эндоскопической резекции. Учитывая противоречивые результаты, высокий риск прогрессирования заболевания и осложнений, невозможность адекватного удаления опухоли, эндоскопическая резекция в лечении ГИСО в настоящее время не имеет клинической ценности [27, 30].
Выводы:
1. ГИСО являются наиболее распространенными мезенхимальными новообразованиями ЖКТ и нередко обнаруживаются во время рутинной эндоскопии.
2. Все ГИСО обладают злокачественным потенциалом, а приблизительно 10-30% из них являются клинически злокачественными.
3. Предоперационный риск злокачественности может быть оценен по размеру опухоли и ее локализации. Достоверных морфологических критериев злокачественности в настоящее время не существует.
4. ГИСО можно заподозрить при выполнении обычного эндоскопического исследования или ЭУС, однако для подтверждения диагноза необходимо
получение материала методами ЭУС-ТАБ или ЭУС-ассистированной ТшсиЬ биопсии.
5. Хирургическое удаление является основным методом лечения ГИСО.
Л И Т Е Р А Т У Р А
1. Abraham S.C., Kiasinskas A.M., Hofstetter W.L., et al. // Am. J. Surg. Pathol. - 2007. - Vol.31. - P.1629-1635.
2. Agaimy A., Wünsch P., DirnhoferS, et al. // Am. J. Surg. Pathol. - 2008. - Vol.32. - P.867-873.
3. Agaimy A, Wünsch P., Hofstaedter F et al. // Am. J. Surg. Pathol. - 2007. - Vol.31. - P.113-120.
4. Bedard E.L., Mamazza J, Schlachta C.M., et al. // Surg. Endosc. - 2006. - Vol.20. - P.500-503.
5. Catena F, DiBattista M, FusaroiiP., et al. // J. Gas-trointest. Surg. - 2008. - Vol.12. - P.561-568.
6. CantorM.J., Davila R.E, FaigelDO. // J. Gastrointest. Endosc. - 2006. - Vol.64. - P.29-34.
7. Casaii, P.G., Jost L, Reichardt P., et al. // Ann. Oncol. - 2008. - Vol.19 (suppl. 2). - P.ii35-ii38.
8. Dematteo R.P., Gold J.S., Saran L, et al. // Cancer. - 2008. - Vol.112. - P.608-615.
9. Demetri G.D., Mehren M. von, Blanke C.D., et al. // J. Natl Compr. Canc. Netw. - 2007. - Vol.5 (suppl. 2). -P.1-29.
10. Gomes A.L., Bardales R.H., Milanezi F, et al. // Am. J. Clin. Pathol. - 2007. - Vol.127. - P.89-96.
11. Huguet K.L., Rush R.M. J, Tessier D.J., et al. // J. Arch. Surg. - 2008. - Vol.143. - P.587-590.
12. Hunt G. C, Rader A.E., Faigel DO. // J. Gastrointest. Endosc. - 2003. - Vol.57. - P.469-474.
13. Hwang J.H., Saunders M.D., Rulyak S.J., et al. // Gastrointest. Endosc. - 2005. - Vol.62. -P.202-208.
14. Kamiyama Y., Aihara R, Nakabayashi T, et al. // World J. Surg. - 2005. - Vol.29. - P.1429-1435.
15. Kawanowa K, Sakuma Y., SakuraiS, et al. // Hum. Pathol. - 2006. - Vol.37. - P.1527-1535.
16. Mekky M.A., Yamao K, Savaki A, et al. // Gastrointest Endosc. - 2010. - Vol.71. - P.913-919.
17. Miettinen M, Lasota J. // Lab. Med. - 2006. -Vol.130. - P.1466-1478.
18. Miettinen M, Sobin L. H, Lasota J. // Am. J. Surg. Pathol. - 2005. - Vol.29. - P.52-68.
19. Miettinen M, Lasota J. // Semin. Diagn. Pathol. -
2006. - Vol.23. - P.70-83.
20. NicklN, Gress F, McClave S, et al. // Gastrointest. Endosc. - 2002. - Vol.55. - P.98.
21. Okai T., Minamoto T., Ohtsubo K, et al. // Abdom. Imaging. - 2003. - Vol.28. - P.301-303.
22. Pellise Urquiza M., Fernández-Espar-rach G., Solé M., et al. // Gastroenterol. Hepatol. -
2007. - Vol.30. - P.319-324.
23. Polkowski M, Gerke W, Jarosz D., et al. // Endoscopy. - 2009. - Vol.41. - P.329-334.
24. Rodrigues S.A., Faigel DO. // Curr Opin. Gastroenterol. - 2007. - Vol.23. - P.539-543.
25. Sepe P.S., Moparty B., Pitman M.B, et al. // Gastrointest Endosc. - 2009. - Vol.70. - P.254-261.
26. Shah P., Gao F, Edmundowicz S.A, et al. // Dig. Dis. Sci. - 2009. - Vol.54. - P.1265-1269.
27. Sun S., Ge N., Wang C, et al. // Surg. Endosc. -2007. - Vol. 21. - P.574-578.
28. Tryggvason G., Kristmundsson P., OrvarK, et al. // Dig. Dis. Sci. - 2007. - Vol.52. - P.2249-2253.
29. Wittmann J, Kocjan G., Sgouros S.N., et al. // Cytopathology. - 2006. - Vol.17. - P.27-33.
30. Zhou P.H., Yao L.Q., Qin, X.Y. // Zhonghua Wei Chang Wai Ke Za Zhi. - 2008. - Vol.11. -P.219-222.
Поступила 12.09.2016 г.
