CC BY
72
ЕЯ ЛЕКЦИИ
Диагностика и клинические особенности гипермобильного типа синдрома Элерса - Данло
Трисветова Е.Л.,
доктор медицинских наук, профессор 2-й кафедры внутренних болезней Белорусского государственного медицинского университета, Минск
Trisvetova E.L.
Belarusian State Medical University, Minsk
Diagnosis and clinical features of the hypermobile type Ehlers - Danlos syndrome
Резюме. Гипермобильный тип синдрома Элерса - Данло относится к самы/м распространенным типам синдрома Элерса - Данло, составляя вместе с классическим типом 90% случаев. Новые диагностические критерии в классификации 2017 года включают основные (в виде генерализованной гипермобильности суставов), дополнительные (системные, включающие растяжимость и хрупкость кожи, образование стрий и др.). В диагностике типа учитываются возрастные изменения, наследственный анамнез, особенности системных проявлений. Дифференциальный диагноз сложен, поскольку молекулярно-генетические нарушения при гипермобильном типе неизвестны, особую важность приобретают клинические признаки и тщательно собранный анамнез. Ключевые слова: гипермобильный тип синдрома Элерса - Данло, диагностика, клинические критерии, принципы лечения.
Медицинские новости. - 2020. - №7. - С. 3-10.
Summary. The hypermobile type of Ehlers - Danlo syndrome belongs to the most common types of Ehlers - Danlo syndrome, accounting for 90% of cases with the classic type. New diagnostic criteria in the 2017 classification include the main ones in the form of generalized hypermobility of joints, additional - systemic ones, including skin extensibility and fragility, striae formation, etc. Age-related changes, hereditary history, and features of systemic manifestations are taken into account in the type diagnosis. The differential diagnosis is complicated, since the molecular genetic disorders in the hypermobile type are unknown, clinical signs and a carefully collected history take on special importance. Keywords: hypermobile type of Ehlers - Danlo syndrome, diagnosis, clinical criteria, treatment principles.
Meditsinskie novosti. - 2020. - N7. - P. 3-10.
Синдром Элерса - Данло является клинически и генетически гетерогенной группой наследственных заболеваний соединительной ткани, характеризующихся гипермобильностью суставов, повышенной растяжимостью и хрупкостью кожи. Предложенная группой экспертов новая классификация включает 13 типов синдрома Элерса - Данло, для каждого из которых дано описание, для многих указаны мутации в 19 генах, в основном кодирующих фибриллярные коллагены и белки, модифицирующие коллагены. Гипермобильный тип синдрома Элерса - Данло (hEDS) является самым распространенным типом, гетерогенным, при котором не выявлен ген, определяющий клинические симптомы. Диагностика гипермобильного типа проводится по клиническим признакам. Поскольку гипермобильность суставов встречается часто в популяции, значительная изменчивость признаков и возрастное изменение фенотипа побуждают к длительному проспективному наблюдению за пациентами для дифференциальной диагностики с ревматическими заболеваниями и своевременного обнаружения возможной эволюции в гипермобильный тип синдрома Элерса - Данло. Новые критерии hEDS разработаны для совершенствования клинической диагностики с учетом признаков избыточной подвижности су-
ставов в настоящем и предшествующем исследованию времени, системных проявлений, семейного анамнеза.
Классификация синдрома Элерса -Данло
Работа над классификацией синдрома Элерса - Данло проводилась с конца 60-х годов прошлого века. В 1986 году в Берлине опубликована классификация, в которой описано 11 типов синдрома Элерса - Данло, далее - в 1998 году -в Вилльфраншской классификации обоснованы диагностические критерии 6 основных типов синдрома [1, 2].
Углубление представлений о клинических и молекулярных характеристиках новых вариантов синдрома Элерса - Данло, а также об очевидной гетерогенности гипермобильного типа, не имеющего генетического подтверждения, побудили к созданию новых диагностических критериев. В разработке критериев участвовали специалисты из многих областей медицины, поскольку очевидно, что признаки синдрома Элер-са - Данло включают не только изменения кожи и суставов, но и нарушения в сердечно-сосудистой, респираторной, пищеварительной системе, оромандибулярной области, нервно-психической сфере, аллергических проявлениях пациентов [3].
В 2017 году опубликованы новые диагностические критерии, включающие 13 типов синдрома Элерса - Данло [3]:
- классический (cEDS - ОМ1М #130000);
- подобный классическому (clEDS -ОМ1М #600985);
- сердечно-клапанный (cvEDS -ОМ1М #225320);
- сосудистый (vEDS - ОМ1М #130050);
- гипермобильный (hEDS - ОМ1М #130020);
- атрохалазия (aEDS - ОМ1М 130060);
- дерматоспараксис (dEDS - ОМ1М #225410);
- кифосколиотический (kEDS -ОМ1М #225400);
- синдром хрупкой роговицы (BCS -ОМ1М #229200);
- спондилодиспластический (spEDS - ОМ1М #612350);
- мышечно-контрактурный (mcEDS -ОМ1М #615539);
- миопатический (mEDS - ОМ1М #616471);
- периодонтальный (pEDS - ОМ1М #130080).
В течение того же периода времени исследователи дополнили представления о синдроме гипермобильности или доброкачественной гипермобильности суставов. Клинический спектр доброкачественной гипермобильности суставов часто клинически неотличим от hEDS. В 1999 году R. Grahame предположил, что бессимптомная гипермобильность суставов и синдром гипермобильности суставов являются признаками одного
Рисунок 1
Фенотипическая характеристика гипермобильного синдрома [из 8 с изменениями]
патологического процесса [4]. В дальнейшем несколько исследователей указали на то, что синдром доброкачественной гипермобильности (или синдром гипермобильности суставов) и гипермобильный тип синдрома Элерса -Данло, рассматриваемые ранее как две отдельные нозологические формы заболеваний, фактически эквивалентны [5-7]. Результаты исследования M. Castori и со-авт. родословных нескольких поколений пациентов позволили обосновать мнение о том, что гипермобильность суставов и hEDS сосуществуют в одном клиническом спектре и варьируются от доброкачественной симптоматической гипермобильности до проявлений, соответствующих новым диагностическим критериям синдрома Элерса - Данло [8] (рис. 1).
Разработанные международным консорциумом и опубликованные в 2017 году новые классификационные критерии синдрома Элерса - Данло представляют диагностические признаки гипермобильного типа, позволяющие отграничить его от множества других состояний с избыточной подвижностью суставов [3].
Синонимы и распространенность
Синонимы гипермобильного типа синдрома Элерса - Данло: синдром доброкачественной гипермобильности суставов, тип гипермобильности EDS, тип III EDS, тип III синдрома Элерса - Данло, hEDS, синдром гипермобильности суставов.
Точная распространенность гипермобильного типа синдрома Элерса - Данло неизвестна. B. Steinmann и соавт. сообщали о распространенности 1:5000 населения для всех типов синдрома Элерса - Данло в совокупности [9]. Поскольку hEDS относится к самым распространенным типам и составляет с классическим типом 80-90% всех типов синдрома Элерса - Данло, то он встречается не реже, чем 1:5000 населения. A. Hakim, J. Sahota (2006)
описывали высокую распространенность симптомной гипермобильности суставов - 7,5-20:1000 населения. С учетом того, что у 10% людей с гипермобильностью возможно развитие признаков синдрома Элерса - Данло в течение жизни, его распространенность более высокая по сравнению с данными B. Steinmann и соавт. [10]. В 2016 году S.L. Morris и соавт. подтвердили более высокую распространенность hEDS, а затем и M.R. Mulvey и соавт., основываясь на результатах большого эпидемиологического исследования с участием 12 583 человек, выявили в 3,4% случаев гипермобильность суставов и болевой синдром в качестве предвестников hEDS [11, 12]. По мнению нескольких исследователей, у женщин гипермобильный тип синдрома Элерса -Данло встречается чаще по сравнению с мужчинами, у африканцев - чаще по сравнению с европейцами [9, 10]. Вместе с тем существует мнение о том, что гипермобильный тип синдрома Элерса - Данло не имеет расовой и половой детерминированности [13-15].
1ёнетика
Гипермобильный тип синдрома Элер-са - Данло относится к наследуемым аутосомно-доминантным заболеваниям с полной или неполной пенетрантностью и переменной экспрессивностью и, несмотря на значительные достижения молекулярной генетики, не имеет генетического подтверждения. Ранее выполненные и недавние исследования свидетельствуют о клинической и генетической гетерогенности hEDS, затрудняющей выявление генетической этиологии типа [1, 3, 13].
M. Colombi и соавт. выполнили in vitro комплексный иммунофлуоресцентный анализ и профилирование всего генома с использованием культивированных фибробластов пациенток с генерализованной гипермобильностью и hEDS. В результатах исследования отмечены
дезорганизация коллагенов и фибро-нектина, их рецепторов, а также распространенные нарушения некоторых структурных компонентов внеклеточного матрикса. Исследователи выявили измененную экспрессию множества генов, участвующих в каскадах передач сигналов гомеостаза, поддержании архитектоники внеклеточного матрикса, клеточной адгезии, воспалительных, иммунных и болевых реакциях. К тому же отметили сверхэкспрессию альтернативного рецептора фибронектина (интегрина 3) в фибробластах пациентов с hEDS и генерализованной гипермобильностью, подобную таковой у пациентов с классическим сосудистым типом и большинством других типов синдрома Элерса - Данло [16].
Таким образом, дезорганизация внеклеточного матрикса, наблюдаемая в клетках при hEDS, может быть следствием патологического обмена с участием ферментов и других неизвестных факторов, разрушающих внеклеточный матрикс, участвующих в переходе к провоспалительному миофибробласто-подобному фенотипу [17].
Клинические признаки
Гипермобильность суставов, или избыточная подвижность, относится к основным диагностическим признакам синдрома Элерса - Данло. Гипермобильность суставов оценивается по количеству заинтересованных суставов, в связи с этим различают локализованную, генерализованную гипермобильность и гипермобильность периферических суставов [18].
Локализованную гипермобильность определяют в случае избыточной подвижности менее чем в пяти суставах конечностей. Генерализованная гипермобильность - понятие, применяемое в случае избыточной подвижности в пяти и более суставах конечностей и осевого скелета. Гипермобильность периферических суставов является дискретной формой гипермобильности, определяемой на суставах рук и/или ног. По мнению исследователей, гипермобильность периферических суставов встречается при сосудистом типе синдрома Элерса -Данло [17, 18].
Для определения генерализованной гипермобильности применяют шкалу Beighton (Бейтон) [19] (рис. 2).
Оценка избыточной подвижности суставов по шкале Beighton, предложенная в 1973 году, остается до настоящего времени надежным инструментом для диагностики генерализованной гипер-
МЕДИЦИНСКИЕ НОВОСТИ
№7 • 2020
Движения в суставах и оценка в баллах (0-9) по шкале Beigh-Ьэп (Бейтона): разгибание мизинца левой и правой кисти - по 1 баллу, прижатие большого пальца правой и левой кисти к внутренней поверхности предплечья - по 1 баллу, переразгибание в правом и левом локтевом суставе -по 1 баллу, переразгибание в правом и левом коленном суставе - по 1 баллу, касание ладонями пола при переднем наклоне туловища, не сгибая ноги в коленных суставах, - 1 балл
Изменения среднего балла по шкале Beighton в зависимости от пола и возраста (М=143, Ж=275) [из 20 с изменениями]
мобильности [19]. На объем движений и сумму баллов (0-9) влияют возраст, пол, этническая принадлежность, анамнестические указания на перенесенные травмы, операции на суставах конечностей и позвоночнике, физическая тренированность человека. У людей с гипермобильностью суставов в разные возрастные периоды, часто в течение четвертого десятилетия, показатель избыточной подвижности суставов, индекс Beighton, снижается (<5 баллов) [20] (рис. 3). В новых диагностических критериях гипермобильного типа синдрома Элерса - Данло в опроснике вопросы сформулированы таким образом, чтобы человек мог указать предыдущую историю подвижности суставов [3].
Особую важность для получения объективных данных об избыточной подвижности суставов имеет коррекция баллов относительно возраста и добавление одного балла к шкале в случае анамнестических указаний на особенности движений в суставах в детстве и молодом возрасте при 2 положительных ответах и более на предложенные вопросы. Для повышения точности оценки генерализованной гипермобильности эксперты рекомендуют использовать ортопедический гониометр для измерения подвижности сустава.
В исследовании М. Castori и соавт. (2010), посвященном изучению прогрес-сирования гипермобильного синдрома Элерса - Данло, условно выделены три фазы заболевания: фаза избыточной подвижности суставов, фаза боли, фаза
жесткости суставов [21]. Авторы в последующих исследованиях отметили, что не у всех пациентов можно наблюдать все три фазы, а скорость перехода и продолжительность фаз значительно индивидуально варьируются у включенных в исследование людей [22, 23].
Фаза избыточной подвижности суставов преобладает в первые годы жизни, сопровождается склонностью к растяжениям связочного аппарата, подвывихам и вывихам в суставах. Болевые ощущения часто возникают в суставах и околосуставных тканях нижних конечностей. К клиническим проявлениям этой фазы заболевания относятся незначительные болевые ощущения в мелких суставах рук, возникающие при письме, дисфункция мочевого пузыря, нарушение координации движений при отсутствии нарушений мышечного тонуса и параличей (диспраксия) или незначительная мышечная гипотония.
Фаза боли проявляется прогресси-рованием и генерализацией скелетно-мышечных болевых ощущений, которые нередко диагностируют как фиброми-алгия, возникновением хронической боли в других областях (тазовая боль у женщин, головная боль), усталостью. Эта фаза начинается со второго десятилетия, продолжается до четвертого десятилетия жизни и ассоциируется с разнообразными дополнительными жалобами, обусловленными парестезиями, функциональными желудочно-кишечными расстройствами, ортостатической гипотензией, тазовой дисфункцией [24].
Боль в пораженных суставах, мышцах и околосуставных тканях при hEDS носит ноцицептивный характер. Возможно присоединение невропатической боли, проявляющейся аллодинией и/ или типичными дескрипторами (жжение, онемение, покалывание) и определяемой при биопсии кожи, невропатии мелких волокон, характеризующейся снижением плотности внутрикожных нервных волокон [23, 25]. Потенциальными причинами боли считают спазм мышц, сухожилий, травматическое повреждение тканей (табл. 1). Вследствие вторичного остеоартрита при гипермобильности суставов также нередко возникают болевые ощущения [24].
Снижение подвижности в суставах характерно для фазы жесткости из-за уменьшения функциональной способности суставов, наличия боли, усталости, сниженной мышечной массы и слабости, предшествующих травм и воспалительных заболеваний. Эта фаза наблюдается только у взрослых и пожилых людей, ги-
ЩйВИШП Типы боли при гипермобильности суставов [23]
Тип боли Манифестация
Ноцицептивная Травмы мягких тканей Дислокация Артралгии Боль в спине Миалгии/миофасциальная боль
Невропатическая Компрессионная невропатия Периферическая невропатия
Дисфункциональная Комплексный регионарный болевой синдром I и II типа Фибромиалгия Головная боль Функциональная боль в животе Дисменорея Вульвулодиния/диспареуния
пермобильность у которых, как правило, не оценивается. В эту фазу соотношение женщин и мужчин варьируется по разным данным от 8-9:1 до 2:1, в зависимости от исследуемых контингентов [26].
М. СаэШп и соавт. предположили, что преобладание гипермобильного типа у женщин объясняется различным для мужчин и женщин восприятием болевых ощущений в мышцах, обусловленным влиянием половых гормонов. В связи с этим начаты исследования воздействия эстрогенов и эстрогенподобных соединений на гомеостаз соединительной ткани [22].
Как и при других хронических болевых синдромах, а также типах синдрома Элерса - Данло, при гипермобильном типе диагностируют ассоциированные состояния в виде хронической усталости, депрессии, синдрома раздраженного кишечника, дисфункции височно-нижне-челюстного сустава [27].
Изменения кожи и фасций
К изменениям кожи при ИЕйв, менее выраженным по сравнению с другими типами синдрома Элерса - Данло, относят особую текстуру (мягкая, шелковистая или бархатистая на ощупь), полупрозрачность и гиперрастяжимость [3]. При оттягивании кожи на тыльной поверхности кисти она растягивается на >1,5 см и большей площади, чем в норме, простираясь до запястья и дальше за его пределами. Вместе с тем, гиперрастяжимость кожи менее выражена по сравнению с классическим типом синдрома Элерса - Данло. Хрупкость кожи, легкое образование синяков относятся к характерным признакам, не столь выраженным, как при других типах синдрома
Элерса - Данло. Заживление ран происходит с образованием атрофических растягивающихся рубцов, проявления которых усугубляются в случае применения глюкокортикостероидов [23, 27].
Атрофические стрии появляются во время роста детей в 11-13 лет, они не обязательно связаны с быстрым увеличением веса или с наличием наследственных нарушений соединительной ткани [23].
У женщин c hEDS во время беременности часто отсутствуют striae gravidarum из-за упругости и растяжимости кожи, не достигающей своего предела, несмотря на значительное увеличение живота.
Описаны изменения в других органах из-за хрупкости тканей: утечка спинномозговой жидкости, являющаяся причиной ортостатической головной боли, грыжа пищеводного отверстия диафрагмы, слабость тазового дна, сопровождающаяся пролапсом матки, прямой кишки и энтероцеле. Слабость фасций приводит к появлению грыжи в паховой, пупочной, бедренной области либо в области послеоперационных рубцов [27].
Усталость
Симптомы хронической усталости при гипермобильном типе синдрома Элерса - Данло появляются часто в подростковом возрасте, синдром хронической усталости - у женщин старше 45 лет [28]. Усталость возникает из-за постоянной боли в мышцах, суставах, головной боли, не исчезает после полноценного сна, отдыха. К факторам, влияющим на появление усталости, относят инфекционные агенты, иммунные нарушения, аллергию, эндокринопатии, метаболические нарушения, низкое артериальное давление, обусловленное постуральной ортостатической тахикардией. Симптомы хронической усталости сопровождаются недомоганием после физической нагрузки, снижением памяти и когнитивных способностей, головной болью. При хронической усталости снижается мышечный контроль и ухудшается координация, подавляется физическая активность и повышается риск травмы. Физические упражнения вызывают изменения кинематики, постуральной стабильности и координации, повышают подвижность в суставах, увеличивают риск непосредственного повреждения суставов. Повышается риск падений, вызывающих вторичное повреждение суставов и околосуставных тканей.
Таким образом, появление усталости связывают с частыми болевыми ощущениями, вызванными разными причинами,
нарушением сна, беспокойством и депрессией, а также снижением качества жизни.
Системные признаки наследственных нарушений соединительной ткани
Для моногенных и многофакторных нарушений соединительной ткани характерными являются признаки, указывающие на системное вовлечение в патологический процесс многих органов и систем организма человека. Поскольку соединительная ткань участвует в формировании стромы и наружных покровов практически всех органов, нарушения, возникающие в коже, фасциях, при росте скелета и зубов, формировании сердечно-сосудистой системы, применяют как диагностические критерии с балльной оценкой при гипермобильном типе синдрома Элерса - Данло.
Сердечно-сосудистые изменения, определяемые при гипермобильном типе синдрома Элерса - Данло, включают незначительное расширение корня аорты (в одной трети случаев) у детей и людей молодого возраста, не прогрессирующее и не требующее хирургического вмешательства. Ортостатическая тахикардия и артериальная гипотензия относятся к частым признакам, но не требуют, как правило,специального лечения. Пролапс митрального клапана при эхокардио-графическом исследовании, по мнению одних исследователей, встречается в 28-67% случаев, по мнению других -не чаще, чем в популяции. Наряду с пролапсом митрального клапана определяют миксоматоз створок, митральную и трикуспидальную недостаточность [3, 27].
Изменения в желудочно-кишечном тракте обусловливают множественные жалобы функционального характера. Связь гипермобильного типа с нарушениями функции органов пищеварения не известна, вместе с тем, по сравнению с популяцией в целом часто отмечают гастроэзофагеальный рефлюкс, изжогу, вздутие живота, абдоминалгии, признаки синдрома раздраженного кишечника, запоры и диарею. В 14,3% случаев описывают дисфагию у пациентов с синдромом гипермобильности суставов. В одной пятой случаев встречаются грыжи живота, вероятность их появления увеличивается с возрастом пациента, у каждой десятой женщины с гипермобильным типом диагностируют выпадение прямой кишки [29].
Гематологические изменения проявляются в легком образовании кровоподтеков (синяков), появляющихся без явных травм, продолжительных носовых
МЕДИЦИНСКИЕ НОВОСТИ
№7 • 2020
6
Щ Лекции
кровотечениях, кровоточивости десен, менометроррагии. Причина геморрагических нарушений неизвестна. Возможно, в результате хрупкости мягких тканей происходит повреждение капилляров [1, 3].
Вегетативную дисфункцию с преобладанием влияния симпатического отдела нервной системы отмечают у большинства пациентов с гипермобильным типом синдрома Элерса - Данло. Многие симптомы со стороны сердечнососудистой системы: кардиалгии, сердцебиение, ортостатическая гипотензия, неврологические, включая липотимии, обмороки, головокружение, снижение памяти и концентрации внимания - объясняют вегетативными расстройствами. Исследователи выявляют сниженное потоотделение у пациентов с гипермобильным типом, объясняющее сухость кожи и слизистых оболочек [27, 30].
Диагностика
В диагностике гипермобильного типа учитывают признаки, определяемые по трем критериям: 1, 2 и 3 [3].
Критерий 1 указывает на наличие генерализованной гипермобильности суставов, оцениваемой по шкале Beighton. Критерий 2 состоит из трех признаков А, В, С.
Критерий 3 применяют для исключения других наследственных и приобретенных причин гипермобильности суставов и возможных альтернативных заболеваний, при которых определяют избыточную подвижность суставов.
Критерий 1 включает генерализованную гипермобильность суставов с оценкой в баллах по шкале Beighton (из 9 баллов) в зависимости от возраста:
- 6 баллов - в препубертатном или подростковом возрасте;
- 5 баллов - у взрослых мужчин и женщин до 50 лет;
- 4 балла - у мужчин и женщин старше 50 лет.
В случае определения показателя гипермобильности по шкале Beighton на один балл ниже предела по возрасту у мужчин и женщин необходимо использовать критерии опросника Хакима - Грэхема, включающего пять следующих вопросов.
РМожете ли Вы сейчас (или могли ранее) коснуться ладонями пола, не сгибая ноги в коленных суставах?
РМожете ли Вы (или могли ранее) оттянуть большой палец до соприкосновения с предплечьем?
Р В детстве Вы демонстрировали способности чрезмерного сгибания или разгибания, садились на шпагат?
РВ детстве или подростковом возрасте были ли повторные вывихи в плечевом или коленном суставе?
Р Считаете ли Вы себя феноменально гибким?
Положительный ответ на 2 вопроса и более позволяет прибавить один балл к результату, полученному по шкале Beighton, и по сумме баллов подтвердить или отвергнуть наличие генерализованной гипермобильности у взрослых людей.
Критерий 2 состоит из трех признаков А, В, С.
Признак А - системное вовлечение соединительной ткани (положительно оценивается результат при наличии >5 из 12 признаков):
1) мягкая или бархатистая текстура кожи;
2) легкая гиперэластичность кожи;
3) необъяснимые стрии на спине, бедрах, в паховой области, груди или на передней стенке живота у подростков, мужчин или нерожавших женщин без значительных колебаний веса;
4) двусторонние пьезогенные папулы на пятках;
5) рецидивирующие или множественные абдоминальные (пупочная, паховая) грыжи;
6) атрофические рубцы по меньшей мере на двух участках без образования папиросных рубцов и/или участков ге-мосидероза, как при классическом типе синдрома Элерса - Данло;
7) пролабирование тазового дна, прямой кишки или матки у детей, мужчин или женщин без ожирения или других предрасполагающих состояний;
8) скученность зубов и высокое или узкое небо;
9) арахнодактилия, выявленная при положительном тесте Steinberg и тесте запястья;
10) отношение размаха рук к росту >1,05;
11) пролапс митрального клапана умеренный или значительный по эхокар-диографическим признакам;
12) дилатация корня аорты Z >2.
Признак В - это положительный
семейный анамнез: у одного или более членов семьи первой степени родства заболевание соответствует диагностическим критериям hEDS 2017 года, то есть сообщаемый семейный анамнез необходимо изучать.
При признаке С должен присутствовать один из следующих симптомов:
- ежедневная мышечно-скелетная боль в конечностях в течение 3 и более месяцев;
- хроническая генерализованная боль в течение 3 и более месяцев;
- рецидивирующий вывих в суставе, выраженная нестабильность в суставе, не обусловленная травмой.
В случае диагностики у пациента сопутствующего аутоиммунного заболевания соединительной ткани признак С не используют, с целью выявления hEDS применяют признаки А и В.
Критерий 3 применяют для исключения других заболеваний соединительной ткани. В диагностике рекомендуют соблюдать три условия соответствия критерию 3:
- отсутствие необычной хрупкости и ранимости кожи (при выявлении симптома следует рассмотреть другие типы синдрома Элерса - Данло);
- исключение других наследственных и приобретенных (аутоиммунные -ревматоидный артрит, системная красная волчанка и т.п.) заболеваний соединительной ткани и причины гипермобильности суставов; диагностика hEDS соответствует признакам А и В с критериями 2;
- исключение альтернативных диагнозов заболеваний, при которых возникает гипермобильность суставов или слабость соединительной ткани. Альтернативные заболевания могут быть представлены нервно-мышечными расстройствами, другими наследственными нарушениями соединительной ткани (синдром Марфана, синдром Loeys - Dietz, другие типы синдрома Элерса - Данло), скелетными дисплазиями (несовершенный остеогенез). Для исключения этих заболеваний анализируют анамнез, применяют физикальное, инструментальное и/или молекулярно-генетическое исследование. Для диагностики гипермобильного синдрома Элерса - Данло должны присутствовать все три критерия, а также функциональные и структурные нарушения других органов и систем (табл. 2).
Таким образом, в новых диагностических критериях гипермобильного типа синдрома Элерса - Данло балльная оценка гипермобильности корректируется в зависимости от возраста пациента, на остальные критерии влияние возраста остается не изученным.
Помимо рекомендованных трех критериев в диагностике используют признаки системного поражения, характерные для гипермобильного типа синдрома Элерса - Данло, как и для других наследственных нарушений соединительной ткани (табл. 3).
Дифференциальный диагноз
Дифференциальный диагноз проводят, в первую очередь, с другими
Лекции Ifllj
2 Диагностические основные и дополнительные критерии, методы верификации гипермобильногта типа синдрома Элерса - Данло
Критерии Основные методы для верификации диагноза
Основные (большие) Дополнительные (малые) Минимальные для диагностики
Генерализованная гипермобильность суставов, по шкале Ве1дМоп, для детей и подростков >6/9, для взрослых до 50 лет >5/9, старше 50 лет >5/9; если показатель Бейтона ниже предельного значения по возрасту и полу, положительный ответ на 2 и более вопросов по опроснику позволяет прибавить один балл к результату, полученному по шкале Ве1дМоп А: признаки системного поражения соединительной ткани (>5/12): 1. Мягкая или бархатистая кожа. 2. Гиперрастяжимость кожи. 3. Необъяснимые стрии на спине, бедрах, в паховой области, груди или на передней стенке живота. 4. Двусторонние пьезогенные папулы на пятках. 5. Рецидивирующие или множественные абдоминальные грыжи. 6. Атрофические рубцы по меньшей мере на двух участках без образования папиросных рубцов и/или участков гемосидероза, как при классическом типе синдрома Элерса - Данло. 7. Пролабирование тазового дна, прямой кишки или матки у детей, мужчин или женщин без ожирения или других предрасполагающих состояний. 8. Скученность зубов и высокое или узкое небо. 9. Арахнодактилия, выявленная при положительном тесте Steinberg и тесте запястья. 10. Отношение размаха рук к росту >1,05. 11. Пролапс митрального клапана умеренный или значительный по эхокардиографическим признакам. 12. Дилатация корня аорты Z >2 1. Генерализованная гипермобильность суставов. 2. Два или более признаков А-С (А+В, А+С, А+В+С): А: не менее 5 признаков, В: должен присутствовать С: один из признаков. 3. Отсутствие хрупкости кожи. Исключить другие ННСТ и приобретенные аутоиммунные заболевания соединительной ткани, альтернативные заболевания (нервно-мышечные расстройства, скелетные дисплазии) Диагноз устанавливают по клиническим признакам. Учитывают наличие общих признаков: нарушения сна, усталость, постуральная ортостатическая тахикардия, функциональные желудочные расстройства, вегетативные нарушения, тревожность и депрессия
типами синдрома Элерса - Данло: классическим, подобным классическому сосудистым, кифосколиотическим и атрохалазией. Для всех типов разработаны диагностические критерии, определены гены, мутация которых приводит к системным нарушениям. Определение спектра клинических проявлений и мо-лекулярно-генетические исследования позволяют установить тип синдрома Элерса - Данло [3]. Во вторую очередь, выявляют признаки, характерные для других наследственных нарушений соединительной ткани: несовершенный остеогенез, синдром Марфана, Loeys -Dietz, Stickler, Larsen, Cutis laxa (табл. 4).
Несовершенный остеогенез является группой заболеваний, объединенных предрасположенностью к переломам, вызванным незначительной травмой или без нее. К клиническим признакам относятся аномалии скелета, низкий рост, снижение или потеря слуха, голубые склеры. Тяжесть заболевания варьирует от легкой формы до тяжелой формы с высокой смертностью в течение первого года жизни. В большинстве случаев несовершенного остеогенеза выявляют гетерозиготные мутации в генах коллагена COL1A1 и COL1A2. Наследование является аутосомно-доминантным, изредка встречаются аутосомно-рецес-сивные формы, обусловленные мутациями других генов [31].
Синдром Марфана относится к аутосомно-доминантным заболевани-
3 Системные проявления при гипермобильном типесиндромаЭлерса-Данло [27]
Система, органы, состояния Клинические признаки
Сердечно-сосудистая система Аортальная регургитация, расширение корня аорты, пролапс митрального клапана, митральная регургитация, трикуспидальная регургита-ция, синдром Рейно, варикозное расширение вен нижних конечностей и малого таза
Вегетативная нервная система Сердцебиение,головокружение,липотимия,синкопе
Пищеварительная система Гастроэзофагеальный рефлюкс, диспепсия, гастрит, гастропарез, синдром раздраженного кишечника, запоры, пролапс прямой кишки
Система кроветворения Легкое образование кровоподтеков, склонность к кровотечениям, длительные кровотечения, легкая ранимость слизистой ротовой полости, менометроррагия
Органы зрения Миопия, страбизм
Репродуктивная система Дисменорея, меноррагия, диспареуния, пролапс матки, тазовые боли. Невынашивание беременности, преждевременный разрыв плодных оболочек, тазовые боли, послеродовые осложнения, разрывы промежности
Мочевыделительная система Инфекции мочевыводящих путей, недержание мочи, выпадение мочевого пузыря
Нервная система Головная боль, нарушения местной чувствительности, постуральная нестабильность, повышение частоты падений, снижение болевого порога, аномалия Киари 1
Психические состояния Кинезиофобия, тревожность, депрессия
ям, обусловленным мутациями в гене FBN1. Разработанные диагностические критерии включают клинические признаки - расширение корня аорты и/или эктопия хрусталика, а также признаки системного вовлечения соединительной ткани, общие с гипермобильным типом синдрома Элерса - Данло. Расширение
корня аорты, как правило, прогрессирует с развитием осложнений в виде диссек-ции или разрыва. К другим особенностям относят высокий рост, длинные конечности, арахнодактилию, pectus excavatum или carinatum, сколиоз нижне-грудного и поясничного отдела позвоночника, ду-ральную эктазию, апикальную буллезную
МЕДИЦИНСКИЕ НОВОСТИ
№7 • 2020
8
|¡¡¡ Лекции
4 Основные диагностические признаки синдромов, подобных гипермобильному типу синдрома Элерса - Данло
Синдром, заболевание Отличительные признаки Белок Ген
Несовершенный остеогенез Множественные переломы в анамнезе. Невысокий рост. Голубые склеры Коллаген тип I COL1A1 COL1A2
Синдром Марфана Марфаноидный габитус. Эктопия хрусталика. Дилатация / аневризма восходящей аорты Фибриллин 1 FBN1
Синдром Loeys - Dietz Расширение корня аорты / дилатация / диссекция артерий. Извитость артерий. Гипертелоризм. Раздвоенный язычок мягкого неба. Высокое небо TGFp рецептор 1 TGFp рецептор 2 SMAD3 TGFB2 TGFB3 TGFPR1 TGFpR2 SMAD3 TGFB2 TGFB3
Синдром Stickler Нейросенсорная тугоухость. Витреоретинальные нарушения. Высокое небо Коллаген тип II Коллаген тип XI Коллаген тип IX COL2A1 COL11A1 COL11A2 COL9A1 COL9A2 COL9A3
Синдром Larsen Краниофасциальный дисморфизм. Невысокий рост Филамин В р 1,3- глюкуронилтрансфераза 3 Хондроитин 6-сульфотранс-фераза s FLNB B3GAT3 CHST3
Cutis laxa Лишняя кожа свисает свободными складками, медленно возвращается в прежнее состояние. Нормальное заживление ран. Отсутствует хрупкость кожи Эластин Фибулин 4 Фибулин 5 А2^ АТР-аза пиролин-5-карбоксилат редуктаза ELN FBLN4 FBLN5 ATP6V0A2 PYCR1
эмфизему [32]. Изменения, прогрессируя с увеличением возраста пациента, приводят к осложнениям. В диагностике синдрома Марфана учитывают семейный анамнез и проводят молекулярно-гене-тическое исследование, позволяющее подтвердить в большинстве случаев мутации в гене фибриллина 1.
Для синдрома Loeys - Dietz с ау-тосомно-доминантным наследованием характерны сосудистые изменения (аневризмы/диссекции грудной или брюшной аорты, артерий головного мозга), скелетные аномалии (сколиоз, pectus excavatum или carinatum, арах-нодактилия, гипермобильность суставов, эквиноварусная стопа). При осмотре обнаруживают часто марфаноидный габитус, лицевые дисморфии - гипер-телоризм, расщелина твердого неба, раздвоенный язычок мягкого неба, краниосиностоз. Диагноз устанавливают, определяя мутации в генах TGF$R1, TGFfiR2, SMAD3, TGFB2, TGFB3 [33].
Синдром Stickler с аутосомно-до-минантным наследованием вызван мутациями в генах COL2A1, COL11A1 или COL11A2, с аутосомно-рецессивным наследованием - COL9A1, COL9A2 или COL9A3. К клиническим признакам относятся нейросенсорная тугоухость, аномалии сетчатки и хрусталика, расщелина твердого неба [34].
Для синдрома Larsen характерными являются врожденные вывихи крупных суставов, лицевые дисморфии, пороки сердца. Заболевание встречается редко в результате мутаций в генах FLNB, B3GAT3, CHST3, наследование аутосомно-доминантное или аутосомно-рецессивное [35].
Cutis laxa - группа редких заболеваний, при которых образуются кожные морщинистые неэластичные складки. Кожа часто изменяется на лице, образуя коричневые складки, придавая пациенту старообразный вид. Изменения касаются суставов (избыточная подвижность), внутренних органов (стеноз легочной артерии, сужение артерий кишечника, пролапсы органов). Встречается ауто-сомно-доминантный синдром, вызванный мутациями в гене ELN, аутосомно-ре-цессивный и Х-связанный тип наследования - мутации в генах FBLN4, FBLN5, ATP6V0A2, PYCR1 [36].
Врожденная избыточная подвижность суставов является признаком многих синдромов и заболеваний, приобретенная - результатом физических тренировок, длительного занятия спор-
том. У взрослого человека необходимо выяснить анамнестические данные, тщательно исследовать опорно-двигательный аппарат, состояние кожи, органа зрения, полости рта и зубов, внутренних органов и определить наличие диагностических критериев, характерных для гипермобильного типа синдрома Элерса - Данло. Функциональная гипермобильность встречается как результат слабости околосуставных тканей - связок (при наследственных нарушениях соединительной ткани) или гипотонии (при митохондриальных или нервно-мышечных заболеваниях).
Необходимо выполнить инструментальные исследования для оценки состояния сердечно-сосудистой системы (эхокардиография, ортостатические пробы, мониторирование артериального давления), желудочно-кишечного тракта (возможны фиброгастродуоденоскопия и колоноскопия), респираторной системы (рентгенологическое исследование органов грудной клетки). Гематологические исследования необходимы в случае наличия кровотечений или кровоточивости,
исследования витамина Ц В12, дефицита железа, фолиевой кислоты, гормонов щитовидной железы - в случае усталости, слабости. При симптомах, вызывающих предположение о пороке развития Киари 1, необходимо выполнение магнитно-резонансной томографии головного мозга. Наконец, показана консультация клинического генетика для решения вопроса о необходимости проведения мо-лекулярно-генетических исследований.
В случае трудности установления конкретного диагноза необходимо, выявив генерализованную гипермобильность, наблюдать за пациентом, поскольку с возрастом возможна трансформация в гипермобильный тип синдрома Элерса - Данло [14].
Принципы лечения
Для облегчения болевых ощущений применяют физиотерапевтические методы лечения (любой из методов, уменьшающих миофасциальный спазм, - массаж, холод, ультразвук, электромиостимуляция, акупунктура и т.п.), физические упражнения с низким сопротивлением, вспомогательные устройства (брекеты, кольцевые шины, шейные воротники) [24].
Медикаментозное лечение боли
Обезболивающие препараты применяют при субъективных ощущениях пациента и объективных показателях боли. Ацетаминофен и нестероидные противовоспалительные препараты (ибупрофен, напроксен, мелоксикам, коксибы и т.п.) назначают, титруя дозу до индивидуально переносимой. Применяют местное лечение на область суставов в виде мази, пластыря, облегчающих болевые ощущения. Миоре-лаксанты применяют при миофасциальном спазме, невропатической боли, вместе с тем, они могут усилить нестабильность суставов за счет снижения мышечного тонуса. Препараты магния (иногда соли магния в растворе местно в виде ванны) уменьшают мышечный спазм [22].
При невропатической боли используют трициклические антидепрессанты, обладающие легким седативным эффектом, ингибиторы обратного захвата серо-тонина, противосудорожные препараты.
Глюкозамин и хондроитин применяют для лечения раннего остеоартрита, вместе с тем, действие препаратов не изучали при синдроме Элерса - Данло.
Витамин С в суточной дозе 500 мг уменьшает симптомы гипермобильного типа синдрома Элерса - Данло, поскольку является фактором для сшивания коллагеновых фибрилл. Более высокие дозы витамина С выводятся из организма и, вероятно, не имеют клинических преимуществ [37].
Хирургическое лечение гипермобильности суставов применяют редко [24].
В случае неотложных состояний, возникающих при вывихе, подвывихе в суставе, первичную помощь оказывает ортопед-травматолог согласно протоколу, разработанному для популяции.
Заключение
Гипермобильный тип синдрома Элер-са - Данло относится к наследственным заболеваниям соединительной ткани с неизвестной генетической этиологией. Несмотря на значительную распространенность типа (1-3%), изменения суставов и многофакторные системные проявления заболевания вызывают трудности в распознавании и дифференциальной диагностике. Новые диагностические критерии типов синдрома Элерса - Дан-ло включают признаки, отличающиеся большей чувствительностью по сравнению с предыдущими рекомендациями по диагностике синдрома, и позволяют с учетом возрастных особенностей выявлять заболевание. Ранняя диагностика с учетом органных и системных признаков способствует своевременному
изменению образа жизни, профилактике осложнений и лечению заболевания.
Л И Т Е Р А Т У Р А
1. Beighton P., De Paepe A., Danks D., et al. International Nosology of Heritable Disorders of Connective Tissue, Berlin, 1986 // Am J Med Genet. -1988. - Vol.29. - P.581-594.
2. Beighton P., De Paepe A., Steinmann B., et al. Ehlers - Danlos syndromes: revised nosology, Villefranche, 1997. Ehlers-Danlos National Foundation (USA) and Ehlers-Danlos Support Group (UK) // Am J Med Genet. - 1998. - Vol.77. - P.31-37.
3. Malfait IF, Francomano C., Byers P., et al. The 2017 International Classification of the Ehlers-Danlos syndromes // Am J Med Genet Part C Semin Med Genet. - 2017. - Vol.175. - P.8-26.
4. Grahame R., Bird H.A., Child A. The revised (Brighton 1998) criteria for the diagnosis of benign joint hypermobility syndrome (BJHS) // J Rheumatol. -2000. - Vol.27. - P.1777-1779.
5. Malfait IF, Hakim A.J, De Paepe A., et al. The genetic basis of the joint hypermobility syndromes // Rheumatol. - 2006. - Vol.45. - P.502-507.
6. Pacey V, Tofts L., Wesley A., et al. Joint hypermobility syndrome: a review for clinicians // J Paediatr Child Health. - 2015. - Vol.51. - P.373-380.
7. Tinkle BT, Bird H.A., Grahame R., et al. The lack of clinical distinction between the hypermobility type of Ehlers-Danlos syndrome and the joint hypermobility syndrome (a.k.a. hypermobility syndrome) // Am J Med Genet A. - 2009. - Vol.149. - P.2368-2370.
8. Castori M., Sperduti I., Celletti C., et al. Symptom and joint mobility progression in the joint hypermobility syndrome (Ehlers-Danlos syndrome, hypermobility type) // Clin. Exp. Rheumatol. - 2011. - Vol.29. - P.998-1005.
9. Steinmann B., Royce P.M., Superti-Furga A. The Ehlers-Danlos syndrome. In. P.M. Royce, B. Steinmann, editors. Connective tissue and its heritable disorders, 2nd edition. - New York, 2002. - P.431-524.
10. Hakim A.J., Sahota A. Joint hypermobility and skin elasticity. The hereditary disorders of connective tissue // Clin. Dermatol. - 2006. - Vol.24. - P.521-533.
11. Morris S.L., O'Sullivan P.B., Murray K.J., et al. Hypermobility and musculoskeletal pain in adolecents // J. Pediatr - 2016. - Vol.16. - P.31044-31047.
12. Mulvey M.R., Macfarlane G.J., Beasley M., et al. Modest association of joint hypermobility with disabling and limiting musculoskeletal pain. Results from a large-scale general population-based survey // Arthritis Care Res (Hoboken). - 2013. -Vol.65. - P.1325-1333.
13. Remvig L., Jensen D.V., Ward R.C. Epidemiology of general joint hypermobility and basis for the proposed criteria for benign joint hypermobility syndrome: review of the literature // J Rheumatol. -2007. - Vol.34. - P.804-809.
14. Castori M., Hakim A. Contemporary approach to joint hypermobility and related disorders // Curr Opin Pediatr. - 2017. - Vol.29. - P.640-649.
15. Ross J., Grahame R. Joint hypermobility syndrome // BMJ. - 2011. - Vol.342. - P.7167.
16. Colombi M., Dordoni C., Chiarelli N., et al. Differential diagnosis and diagnostic flow chart of joint hypermobility syndrome/ehlers- danlos syndrome hypermobility type compared to other heritable connective tissue disorders // Am J Med Genet C Semin Med Genet. - 2015. - Vol.169. - P.6-22.
17. Chiarelli N., Ritelli M., Zoppi N., et al. Cellular and Molecular Mechanisms in the Pathogenesis of Classical, Vascular; and Hypermobile Ehlers - Danlos Syndromes // Genes. - 2019. - Vol.10, N8. - P.609.
18. Castori M., Sperduti I., Celletti C., et al. Symptom and joint mobility progression in the joint hypermobility syndrome
(Ehlers - Danlos syndrome, hypermobility type) // Clin Exp Rheumatol. - 2011. - Vol.29. - P.998-1005.
19. Beighton P., Solomon L., Soskolne C.L. Articular mobility in an African population // Ann Rheum Dis. -1973. - Vol.32. - P.413-418.
20. Quatman C.E., Ford K.R., Myer G.D., et al. The effects of gender and pubertal status on generalized joint laxity in young athletes // J Sci Med Sport. - 2008. - Vol.11. - P.257-263.
21. Castori M., Camerota IF, Celletti C., et al. Ehlers - Danlos syndrome hypermobility type and the excess of affected females: possible mechanisms and perspectives // Am J Med Genet A. - 2010. -Vol.152. - P.2406-2408.
22. Castori M., Tinkle B., Levy H., et al. A framework for the classification of joint hypermobility and related conditions // Am J Med Genet. - 2017. - Vol.175. - P.148-157.
23. Castori M. Ehlers - Danlos syndrome, hypermobility type: An underdiagnosed hereditary connective tissue disorder with mucocutaneous, articular, and systemic manifestations // ISRN Dermatol. - 2012. - P.751-768.
24. Chopra P., Tinkle B., Hamonet C., et al. Pain management in the Ehlers - Danlos syndromes // Am J Med Genet Part C Semin Med Genet. - 2017. -Vol.175. - P.212-219.
25. Cazzato D., Castori M., Lombardi R., et al. Small fiber neuropathy is a common feature of Ehlers - Danlos syndromes // Neurology. - 2016. - Vol.87. - P.155-159.
26. Tinkle B., Castori M., Berglund B., et al. Hypermobile Ehlers - Danlos syndrome (a.k.a. Ehlers-Danlos syndrome Type III and Ehlers-Danlos syndrome hypermobility type): Clinical description and natural history // Am J Med Genet C Semin Med Genet. - 2017. - Vol.175, N1. - P.48-69.
27. Jacobs J.W.G., Veenhuizen M.C., Hamel B.C.J. Ehlers - Danlos Syndrome: A Multidisciplinary Approach. Publisher IOS Press BV, 2018. - P.354.
28. Kizilbash S.J., Ahrens S.P Bruce B.K., et al. Adolescent fatigue, POTS, and recovery: A guide for clinicians // Curr Probl Pediatr Adolesc Health Care. -
2014. - Vol.44. - P.108-133.
29. Castori M., Morlino S., Pascolini G., et al. Gastrointestinal and nutritional issues in joint hypermobility syndrome/Ehlers-Danlos syndrome, hypermobility type // Am J Med Genet Part C. -
2015. - Vol.169. - P.54-75.
30. Hakim A., O'Callaghan C., de Wandele I., et al. Cardiovascular autonomic dysfunction in Ehlers-Danlos syndrome, hypermobile type // Am J Med Genet Part C Semin Med Genet. - 2017. - Vol.175. - P.168-174.
31. Tournis S., Dede A.D. Osteogenesis imperfecta: A clinical update // Metabolism. - 2018. - Vol.80. - P.27-37.
32. Loeys B.L., Dietz H.C., Braverman A.C., et al. The revised Ghent nosology for the Marfan syndrome // J Med Genet. - 2010. - Vol.47. - P.476-485.
33. Van Hemelrijk C., Renard M., Loeys B. The Loeys - Dietz syndrome: an update for the clinician // Curr Opin Cardiol. - 2010. - Vol.25. - P.546-551.
34. Coussa R.G., Sears J., Traboulsi E.L. Stickler syndrome: exploring prophylaxis for retinal detachment // Curr Opin Ophthalmol. - 2019. -Vol.30, N5. - P.306-313.
35. Riise N., Lindberg B.R., Kulseth M.A. Clinical diagnosis of Larsen syndrome, Stickler syndrome and Loeys-Dietz syndrome in a 19-year old male: a case report // BMC Med Genet. - 2018. - Vol.19, N1. - P.155.
36. Berk D.R., Bentley D.D., Bayliss S.J., et al. Cutis laxa: a review // J. Am. Acad. Dermatol. - 2012. -Vol.66, N5. - e1-17.
37. Fikree A., Aziz Q., Grahame R. Joint hypermobility syndrome // Rheum Dis Clin North Am. - 2013. -Vol.39. - P.419-430.
Поступила 10.01.2020 г.
МЕДИЦИНСКИЕ НОВОСТИ
№7 • 2020
10
