CC BY
165
ОРИГИНАЛЬНЫЕ СТАТЬИ
© Коллектив авторов, 2011
О.А. Кисленко, Н.П. Котлукова, Н.А. Рыбалко
ДИАГНОСТИЧЕСКОЕ ЗНАЧЕНИЕ РАЗЛИЧНЫХ МАРКЕРОВ МИОКАРДИАЛЬНОЙ ДИСФУНКЦИИ У ДЕТЕЙ ГРУДНОГО ВОЗРАСТА С ПАТОЛОГИЕЙ СЕРДЕЧНО-СОСУДИСТОЙ СИСТЕМЫ
ГБОУ ВПО РНИМУ Росздрава, ПКЦ ГКБ № 67, Москва
В настоящее время в кардиологии важное значение имеет определение тропонинов как биохимического маркера некроза кардиомиоцитов. Целью данной работы было определение маркеров повреждения миокарда и выявление наиболее значимых из них у детей с врожденными пороками сердца (ВПС) в до- и послеоперационном периоде и кардиомиопатиями. Возраст пациентов составил от 1 до 12 месяцев. Определяли показатели тропонинов Т и I, КФК, КФК-МВ, АЛТ, АСТ, ЛДГ. У детей с хронической сердечной недостаточностью уровень тропонинов Т и I оставался в пределах нормы. Это объясняется отсутствием эпизодов острой гипоксии и гибели кардимиоцитов. Выявлено повышение ферментов ЛДГ и КФК-МВ, которые являются наиболее диагностически значимыми для этой группы пациентов. Ключевые слова: врожденные пороки сердца, дети 1-го года жизни, сердечные тропонины Т и I, хроническая сердечная недостаточность.
Determination of cardiac troponins as biochemical marker of myocardiac cells necrosis plays an important role in current cardiology. The goal of present study was to investigate level of myocardium lesion markers and choice of most informative markers in children with congenital heart diseases before and after surgical intervention. Age of examined patients was 1—12 months. Next parameters were determined: level of troponins T and I, CFC, CFC-MB, ALT, AST, LDH. Patients with chronic cardiac insufficiency showed normal level of troponins T and I. This phenomenon could be explained by absence of acute myocardium hypoxia and so necrosis of myocardiac cells. Examination showed increased level of LDH and CFC-MB, enzymes with high diagnostic importance for this group of patients. Key words: congenital heart diseases, infants, cardiac troponins T and I, chronic cardiac insufficiency.
В последние годы в кардиологии все большее значение придается определению компонентов тропонинового комплекса кардиомиоцитов как наиболее чувствительному и специфичному биохимическому маркеру некроза миокарда.
Тропонины (I, Т и С) в соотношении 1:1:1 входят в состав тропонинового комплекса, связанного с тропомиозином, который вместе с актином образует тонкие филаменты миоцитов - важнейший компонент контрактильного аппарата клеток поперечно-полосатой мускулатуры. Все три тро-понина участвуют в кальций-зависимой регуляции акта сокращения-расслабления.
Кардиальные тропонины Т и I могут быть отдифференцированы от аналогичных белков скелетных мышц иммунологическим методом с помощью моноклональных антител, что и используется в методах их иммунотестирования. Кардиальный тропонин С в противоположность тропонинам Т и I совершенно идентичен по структуре мышечному тропонину С и, следовательно, не является кардио-специфичным протеином [1].
В настоящее время определение компонентов тропонинового комплекса кардиомиоцитов уже достаточно широко используется в кардиологической практике в основном для диагностики инфарк-
Контактная информация:
Кисленко Ольга Александровна - заочный аспирант каф. госпитальной педиатрии ГОУ ВПО РГМУ Росздрава, зав. грудным отделением Перинатального кардиологического центра ГКБ № 67 г. Москва Адрес: 123423 г. Москва, ул. Саляма Адиля, 2/44 Тел.: (495) 530-32-97, E-mail: [email protected] Статья поступила 14.01.11, принята к печати 25.06.11.
та миокарда (ИМ). Тропонины освобождаются из поврежденных миокардиальных клеток и через лимфатическую систему попадают в общий кровоток. Когда скорость поступления тропонинов в кровоток превышает скорость их элиминации из кровотока клетками ретикулоэндотелиальной системы (РЭС), концентрация тропонинов Т и I в крови начинает нарастать. У больных ИМ возрастание уровня тропонинов отмечается через 4-7 ч после острого ангиозного приступа или его клинического эквивалента, достигая пика в пределах 12-24 ч. Степень увеличения концентрации тропонинов в этот период весьма выражена, хотя значительно колеблется у отдельных категорий пациентов. Диапазон диагностической значимости уровня тропонина I (диагностическое окно) в основном ограничивается 3-7 сутками, значительно варьируя у отдельных больных. Для тропонина Т этот период более длителен и может быть пролонгирован до 12-14 дней [2]. Поэтому тропонины Т и I могут расцениваться и как поздние диагностические маркеры, позволяющие выявить «пропущенный» ИМ. Диагностическая чувствительность тропонинов достигает 100% при условии их измерения в диапазоне более 12-14 ч от начала проявления симптоматики ИМ. Такая чувствительность тропонинов при высокой степени специфичности позволяет рассматривать эти миокардиальные маркеры как «золотые стандарты» в диагностике ИМ, имеющие явные преимущества перед КФК-МВ и ЛДГ1 [3-5]. В 2000 г. ведущие кардиологические сообщества Европы и США выработали так называемый «консенсусный» документ в дефиниции ИМ, в котором тропонин утвержден как главный диагностический критерий ИМ.
В последние несколько лет определение тро-понинов стали применять и в педиатрии, в основном в неонатологии [6-8]. В перечисленных работах обследование новорожденных проводилось на
1-й неделе жизни, в исследование включались дети с патологией ЦНС, недоношенные, маловесные. Критерием исключения являлись врожденные пороки сердца (ВПС), нарушения сердечного ритма, генетические аномалии. При этом повышение тропонинов отмечалось у детей в тяжелом состоянии (внутрижелудочковые кровоизлияния, длительная ИВЛ и др.). В отечественной литературе определение тропонина Т у детей с ВПС проведено П.И. Слобиным [9] - отмечены повышенные значения тропонина Т у данной группы пациентов в первые дни жизни и снижение его уровня на
2-3-й неделе. Ю.В. Шматкова в своем исследовании [10] получила повышение уровня тропонина I у детей в возрасте от 3 до 16 лет с явлениями недостаточности кровообращения (НК) ПБ-Ш степени и впоследствии умерших.
Цель исследования - выявить наиболее диагностически значимые кардиоспецифические маркеры повреждения миокарда (тропонины Т и
I, КФК, КФК-МБ, АСТ, ЛДГ) у детей грудного возраста с органической патологией сердца и симптомами НК.
Материалы и методы исследования
В исследование были включены 86 детей первого года жизни, которые находились на стационарном лечении в грудном отделении Перинатального кардиологического центра ГКБ № 67 г. Москвы. Из них 62 ребенка составили основную группу, а 24 - группу сравнения. Основным критерием отбора детей в основную группу явилось наличие признаков НК II А-Б степени, группу сравнения составили пациенты без НК. Новорожденные в исследование не входили в связи с возможностью повышения уровня тропонинов на фоне перинатального постгипоксического поражения сердечно-сосудистой системы.
В основной группе был 31 мальчик (50%) и 31 девочка (50%), возраст которых составлял от 1 до 12 месяцев (4,7±2,7 мес).
В основную группу вошли дети со следующими заболеваниями (рис. 1): 1) ВПС в доопераци-онном периоде - 48 человек (77,5%); 2) ВПС в послеоперационном периоде - 9 человек (14,5%); 3) кардиомиопатии (КМП) - 5 человек (8%), из них дилатационная - 3 человека, гипертрофическая - 2 человека.
Группа сравнения состояла из 24 пациентов, из них 12 мальчиков (50%) и 12 девочек (50%). Возраст детей - от 1 до 10 месяцев (3,6±2,6 мес).
Группу сравнения составили дети, имеющие: 1) малые аномалии развития сердца (МАРС) (фальш-хорда в полости левого желудочка) - 7 детей (29%); 2) открытое овальное окно (ООО) 2-3 мм - 5 детей (21%), закрывающийся открытый артериальный проток (ОАП) 1,5-2 мм - 2 ребенка (8%): всего 7 детей (29%); 3) нарушения сердечного ритма (НСР) (экстрасистолия, супра-вентрикулярная пароксизмальная тахикардия во внеприступном периоде) - 10 детей (42%) (рис. 2).
Рис. 1. Структура основной группы.
1 - ВПС в дооперационном периоде, 2 - ВПС в послеоперационном периоде, 3 - КМП.
Основным критерием включения в группу сравнения являлось отсутствие признаков НК, то есть у этих детей не отмечалось одышки, тахикардии, гепатоспленомегалии, они не принимали сердечные гликозиды, диуретики, ингибиторы АПФ.
Степень НК верифицировали по классификации Стражеско-Василенко в модификации Н.А. Белоконь.
Определение тропонина Т проводили на анализаторе «Elecsys 1010» (Roche Diagnostics Со, США) со стандартным набором реактивов «Elecsys Troponin T STAT» (норма тропонина Т у взрослых - менее 0,1 нг/мл), тропонин I определяли реактивами фирмы Эбботт на анализаторе AxSym (Abbott, США) (норма тропонина I у взрослых - менее 0,5 нг/мл), определение ферментов ЛДГ, КФК, КФК-МБ (сердечная изоформа), АЛТ, АСТ проводили по стандартной методике.
Всем детям выполняли допплер ЭХОКГ-исследова-ние, регистрацию ЭКГ в 12 стандартных отведениях, рентгенографию органов грудной клетки, клинические анализы крови и мочи, консультацию невролога.
Обработка результатов исследования была проведена с использованием методов параметрической (среднее значение, среднее квадратичное отклонение выборки) и непараметрической (медиана, 25% и 75% процентили, сравнение двух выборок с помощью теста Манна-Уитни, при p<0,05 различия между исследуемыми группами статистически значимо) статистики. Математическая обработка результатов исследования выполнена на персональном компьютере с использованием программы STATISTICA.7.0.
Результаты и их обсуждение
Самая многочисленная часть пациентов из основной группы была представлена детьми с ВПС в дооперационном периоде (77,5%): 1) дефект межжелудочковой перегородки (ДМЖП) - у 31 (66%), при этом размер ДМЖП составлял от 5,6 до 15 мм (10±2 мм); 2) дефект межпредсердной перегородки (ДМПП) - у 4 (8%), при этом размер ДМПП составлял от 8 до 11 мм (9,5±1,3 мм); 3) коарктация аорты - 4 (8%); 4) двойное отхож-дение сосудов от правого желудочка - 4 (8% );
5) аномальное отхождение левой коронарной артерии от легочной артерии (синдром Бланда-Уайта-Гарленда) - 2 (4%); 6) общий открытый атрио-вентрикулярный канал - один ребенок (2%);
7) единственный желудочек - один ребенок (2%);
8) ОАП больших размеров (10 мм) - один ребенок (2%).
Дети, находившиеся в послеоперационном периоде, были обследованы через 22-30 дней (26±3 дня) после проведения оперативной коррекции ВПС. 7 детям (78%) была выполнена радикальная коррекция ВПС по поводу тотального аномального дренажа легочных вен, тетрады Фалло, общего открытого атриовентрикулярного канала, множественных ДМЖП, ДМПП, ОАП, дефекта аорто-легочной перегородки с аномальным отхож-дением правой коронарной артерии от легочной артерии. 2 детям была проведена паллиативная операция: 1) суживание легочной артерии и перевязка ОАП при двойном отхождении сосудов от правого желудочка с гипоплазией левого желудочка; 2) наложение модифицированного подклю-чично-легочного анастомоза у ребенка с атрезией легочной артерии 1-й тип, двойным отхождением сосудов от правого желудочка, корригированной транспозицией магистральных сосудов, ДМЖП и ДМПП, частичным аномальным дренажом легочных вен в верхнюю полую вену.
В результате проведенного исследования нами было выявлено, что из всех определяемых ферментов в обеих группах повышенными по сравнению с нормой были показатели ЛДГ и КФК-МБ (табл. 1). Значения КФК и АЛТ были нормальными. Уровень АСТ в обеих группах находился в пределах нормы (в основной группе - на верхней границе нормы), но был выше значений АЛТ с коэффициентом де Ритиса <1, что было нехарактерно для патологии печени, а в большей степени соответствовало наличию у этих детей патологии со стороны сердечно-сосудистой системы. В обеих группах отмечены нормальные значения сердечных тропонинов Т и I (по отношению к нормам взрослых пациентов). В то же время следует отметить, что в основной группе значения тропонина Т и тропонина I были выше по сравнению с группой сравнения. Повышение тропонина I между группами было статистически достоверно.
В дальнейшем нами был проведен анализ уровня тропонинов и других кардиоспецифическх ферментов внутри основной группы пациентов (табл. 2) для оценки влияния операционной травмы на состояние миокарда у детей с ВПС в послеоперационном периоде. Аналогичные показатели определяли у пациентов с КМП. С этой щелью основная группа была разделена на 3 подгруппы (рис. 1).
В подгруппе детей с КМП из всех показателей повышенным оказался лишь показатель КФК-МБ, при этом он был самым низким по сравнению с
Таблица 1
Показатели уровней ферментов и тропонинов у детей основной группы и группы сравнения
Показатели Ме (25-й и 75-й процентиль) Mann-Whitney U-test p<0,05
основная группа (n=62) группа сравнения (n=24)
Тропонин Т, нг/мл (норма 0-0,1 нг/мл) 0,01 (0; 0,02) 0 (0; 0,01) 0,187
Тропонин I, нг/мл (норма 0-0,5 нг/мл) 0,02 (0; 0,04) 0 (0; 0,01) 0,03
АЛТ, Ед/л (норма 5-40 Ед/л) 25 (19; 34) 28 (23; 37) 0,264
АСТ, Ед/л (норма 5-40 Ед/л) 40 (33; 55) 37 (31; 44) 0,176
ЛДГ, Ед/л (норма 200-400 Ед/л) 537 (433; 620) 511 (421; 555) 0,386
КФК, Ед/л (норма 30-170 Ед/л) 104 (72; 132) 94 (66; 145) 0,913
КФК-МБ, Ед/л (норма 1,8-24 Ед/л) 40 (29; 55) 43 (31; 64) 0,865
Таблица 2
Показатели кардиоспецифических ферментов и тропонинов в подгруппах пациентов основной группы
Показатели Ме (25-й и 75-й процентиль) Mann-Whitney U-test p<0,05
пациенты с ВПС в дооперационном периоде (n=48) пациенты с ВПС в послеоперационном периоде (n=9) пациенты с КМП (n=5)
Тропонин Т, нг/мл (норма 0-0,1 нг/мл) 0,01 (0; 0,01) 0,022 (0; 0,05) 0,01 (0; 0,08) р*=0,190 р**=0,503 р***=1,0
Тропонин I, нг/мл (норма 0-0,5 нг/мл) 0,02 (0,01; 0,06) 0 (0; 0,04) 0 (0; 0) р*=0,238 р**=1,0 р***=0,5б3
АЛТ, Ед/л (норма 5-40 Ед/л) 26 (21; 35) 21 (18; 28) 26 (22; 32) р*=0,180 р**=0,938 р***=0,423
АСТ, Ед/л (норма 5-40 Ед/л) 44 (35; 56) 31 (25; 33) 35 (26; 36) р*=0,008 р**=0,02 р***=0,841
ЛДГ, Ед/л (норма 200-400 Ед/л) 555 (460; 628) 501 (390; 613) 337 (296; 465) р*=0,518 р**=0,017 р***=0,078
КФК, Ед/л (норма 30-170 Ед/л) 104 (78; 135) 57 (47; 111) 106 (26; 106) р*=0,148 р**=0,241 р***=0,б40
КФК-МБ, Ед/л (норма 1,8-24 Ед/л) 43 (29; 54) 46 (32; 75) 31 (5; 33) р*=0,712 р**=0,078 р***=0,121
р* - достоверность различия показателей между группой пациентов с ВПС в дооперационном периоде и группой пациентов с ВПС в послеоперационном периоде; р** - достоверность различия показателей между группой пациентов с ВПС и пациентов с КМП; р*** - достоверность различия показателей между группой пациентов с ВПС в послеоперационном периоде и пациентов с КМП.
остальными подгруппами. В подгруппе пациентов с ВПС в послеоперационном периоде были повышены значения ЛДГ и КФК-МБ. В самой много-
численной подгруппе детей с ВПС в дооперационном периоде имело место повышение показателей ЛДГ, КФК-МБ и АСТ. Статистический анализ
выявил достоверное повышение ЛДГ у пациентов с ВПС в дооперационном периоде по сравнению с КМП, а также повышение АСТ у детей с ВПС дооперационного периода по сравнению с детьми после операции. Анализируя характер изменений тропонина Т, следует отметить, что наибольшее значение этого показателя отмечено в группе пациентов с ВПС в послеоперационном периоде (в среднем 0,022 нг/мл). Данный показатель более чем в 2 раза превышал таковой в подгруппах детей с ВПС в дооперационном периоде и КМП. В то же время тропонин I имел наибольшие показатели (в среднем 0,02 нг/мл) у пациентов с ВПС до операции и практически отсутствовал в других подгруппах обследованных пациентов. Показатели АЛТ и КФК находились в пределах нормы, но при этом можно отметить, что значения этих ферментов в подгруппах пациентов с ВПС до операции и КМП были наибольшими и практически равными, в то время как у детей в послеоперационном периоде они были значительно ниже. Уровень АСТ был повышен только у пациентов с ВПС до операции, что обусловлено наличием НК, гепатомегалией, отеком и дисфункцией гепатоцитов. Значения ЛДГ были повышены при ВПС как до, так и после операции, при этом у пациентов с ВПС до операции уровень ЛДГ был выше в среднем на 50 Ед. Показатель КФК-МБ был увеличен во всех трех подгруппах с наибольшим его значением в подгруппе детей с ВПС в послеоперационном периоде.
У всех обследованных нами детей содержание уровня сердечных тропонинов не превышало нижнюю границу нормы. Можно отметить большее численное значение тропонина Т у послеоперационных детей, что объясняется радикальной коррекцией ВПС с проведением операции на открытом сердце с использованием АИКа у 78% детей из этой подгруппы. В данном случае, скорее всего, имелся факт интраоперационной гибели кардиомиоцитов с выходом в кровь специфических белков. Учитывая, что концентрация тропо-нина Т возвращается к норме через 10-15 дней, а тропонина I - через 5-7 дней после гибели кар-диомиоцитов, становится понятным нулевое значение тропонина I в группе обследованных нами детей после операции и остаточные концентрации тропонина Т. Это связано с поступлением этих детей в нашу клинику из кардиохирургических стационаров не ранее, чем через 3 недели после проведенной операции.
Полученные нами данные согласуются с данными Ю.В. Шматковой [10] о нормальных показателях тропонина I (ниже референтных значений)
при ВПС с хронической сердечной недостаточностью, что обусловлено отсутствием острого коронарного синдрома, являющегося основной причиной повышения тропонина I в крови.
Большее значение тропонина I в основной группе пациентов и в подгруппе детей с ВПС до операции, возможно, связано с течением подост-рой ишемии миокарда, в частности у детей с аномальным отхождением левой коронарной артерии и большими ДМЖП (более 10 мм), о чем свидетельствуют нарушения процессов реполяризации миокарда желудочков по данным ЭКГ (признаки субэпи- или субэндокардиальной ишемии - ЯТ-Т-изменения).
Выводы
1. У детей с ВПС в до- и послеоперационном периоде, а также с КМП отмечается повышение ферментов ЛДГ и МБ-фракции КФК, которые являются наиболее диагностически значимыми маркерами миокардиальной дисфункции у данной группы пациентов.
2. У пациентов с ВПС, осложненными НК II А-Б степени, повышение уровня АСТ с коэффициентом де Ритиса <1 является следствием хронической сердечной недостаточности и не должно быть противопоказанием для хирургического лечения ВПС.
3. При ВПС в до- и послеоперационном периоде и КМП у детей уровень сердечных тропонинов Т и I остается в пределах нормы (по данным тест-систем, разработанных для взрослых пациентов), что обусловлено отсутствием в этом возрасте эпизодов острой гипоксии с гибелью кардиомиоци-тов, имеющим место при инфаркте миокарда у взрослых.
4. В связи с тем, что у детей грудного возраста с подострой ишемией миокарда (при наличии ЯТ-Т-изменений на ЭКГ) на фоне ВПС с НК II А-Б степени как в до-, так и в послеоперационном периоде численные значения сердечных тро-понинов все-таки определялись в крови (несмотря на то, что были ниже референтных значений), показано установление нормативов этих показателей для детского возраста.
5. Для постановки диагноза миокардиальной дисфункции у пациентов с хронической сердечной недостаточностью показано определение сывороточных белков-маркеров повреждения кардиомио-цитов (КФК-МБ, ЛДГ, АСТ). Оценку повышения тропонинов Т и I у детей грудного возраста необходимо проводить после разработки нормативов для данной возрастной группы.
ЛИТЕРАТУРА
1. Филатов В.Л., Катруха А.Г., Буларгина Т.В., Гусев Н.Б. Тропонин: строение, свойства и механизм функционирования. Биохимия. 1999; 64 (9): 1155-1174.
2. Клиническая биохимия. Под ред. В.А. Ткачука. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2008.
3. Амелюшкина В А., Коткина Т.И., Титов В.Н. Биохимические маркеры пораженного миокарда. Клин. и лаб. диагностика. 1999; 7: 25-32.
4. Apple FS, Christenson RH, Valdes RJ. Simultaneous rapid measurement of whole blood myoglobin, creatine cinase MB, and
cardiac troponin I by the triage cardiac panel for detection of myocardial infarction. Clin. Chem. 1999; (45): 199-205.
5. Ri.fai N, Douglas PS, Toole MO. Cardiac troponin T and I, electrocardiographic wall motion analysis and eje. J. Cardiovasc. Pharmaco. 1985; 7 (3): 424-436.
6. Шибаев A.H. Значение клинико-функциональных методов исследования и определения сывороточного тропонина Т в диагностике и обосновании терапии сердечно-сосудистых нарушений у новорожденных, перенесших перинатальную гипоксию: Автореф. дисс. ... канд. мед. наук, Тверь, 2004.
7. Крючко Д.С. Транзиторная ишемия миокарда новорожденных при критических состояниях, обусловленных респираторной патологией (диагностика и принципы терапии):
© Коллектив авторов, 2010
Автореф. дисс. ... канд. мед. наук. М., 2008.
8. Галышева Н.В. Оптимизация подходов к диагностике патологии сердца у новорожденных»: Автореф. дисс. ... канд. мед. наук. Екатеринбург, 2009.
9. Слобин П.И. Клинико-биохимические особенности адаптации сердечной деятельности при врожденных пороках сердца у новорожденных: Автореф. дисс. ... канд. мед. наук. Астрахань, 2000.
10. Шматкова Ю.В. Клиническое значение динамики содержания тропонина I, миоглобина и цитокинов при хронической сердечной недостаточности у детей: Автореф. дисс. ... канд. мед. наук. М., 2006.
