CC BY
133
А. П. ИВАНОВ1, И. А. ТЮЗИКОВ2
ДИАГНОСТИЧЕСКИЕ ВОЗМОЖНОСТИ ОНКОМАРКЕРА «ОПУХОЛЕВАЯ ПИРУВАТКИНАЗА TUM2-PK» В МОНИТОРИНГЕ РЕЦИДИВОВ РАКА ПОЧКИ Т1-2 ПОСЛЕ ОРГАНОСОХРАНЯЮЩЕГО ХИРУРГИЧЕСКОГО ЛЕЧЕНИЯ ПО ЭЛЕКТИВНЫМ ПОКАЗАНИЯМ
Ёафедра урологии с нефрологией ГОУ ВПО «Ярославская государственная медицинская академия», Россия, 150000, г. Ярославль, ул. Революционная, 5, тел. (4852) 30-56-41. E-mail: [email protected];
2Медицинский центр диагностики и профилактики,
Россия, 150020, г. Ярославль, пр. Ленина, 33, тел. (4852) 58-88-28. E-mail: [email protected]
У 90 больных раком почки стадии Т1-2 до и после органосохраняющих операций по элективным показаниям определен уровень метаболического онкомаркера - опухолевой пируваткиназы TuM2-PK.
Ее чувствительность в выявлении первичного рака почки составила 67,3%, при этом с повышением стадии рака частота положительно высоких уровней TuM2-PK возрастала.
С целью выявления послеоперационного рецидива рака почки тест на опухолевую пируваткиназу обладал существенно большей чувствительностью (92,1%), чем при проведении скрининга на рак почки. Перманентно высокий послеоперационный уровень TuM2-PK или внезапный скачок концентрации на фоне предшествующего снижения уровня онкомаркера является серологическим признаком рецидива заболевания.
Ключевые слова: рак почки, органосохраняющие операции, элективные показания, опухолевая пируваткиназа TuM2-PK.
A. P. IVANOV1,I. A. TYUZIKOV2
DIAGNOSTIC OPPORTUNITIES OF THE TUMOR MARKER PYRUVATE KINASE TUM2-PK IN
THE MONITORING OF RENAL TUMOR'S RELAPSES Т1-2 AFTER NEPHRON-SPARING SURGICAL
TREATMENT IN ELECTIVE INDICATIONS
department of urology and nephrology of Yaroslavl state medical academy,
Russia, 150000, Yaroslavl, Revolutionary str., 5, tel. (4852) 30-56-41. E-mail: [email protected];
2Medical centre of diagnostics and preventive maintenance,
Russia, 150020, Yaroslavl, Lenin prospect, 33, tel. (4852) 58-88-28. E-mail: [email protected]
At 90 patients the renal tumor of a stage Т1-2 before and after nephron-sparing operations in elective indications a level Metabolic tumor marker - pyruvate kinase TuM2-PK determines. The TuM2-PK sensitivity in revealing a primary renal tumor has made 67,3%, thus with increase of a stage of a renal tumor the frequency is positive of high levels TuM2-PK grew.
With the purpose of revealing of the postoperative renal tumor’s relapses the pyruvate kinase TuM2-PK test had the much greater sensitivity (92,1%), than at realization screening of a renal tumor. The permanent high postoperative TuM2-PK level or sudden jump of concentration on a background of previous decrease of a tumor marker’s level are the serological attributes of a disease’s relapse.
Key words: renal tumor, nephron-sparing operations, elective indications, tumor pyruvate kinase TuM2-PK.
Введение
Рост заболеваемости раком почки в России и развитых странах мира с темпом ежегодного прироста в 4,5% представляет собой актуальную медико-социальную проблему [6]. Это привело к выходу данной патологии на одно из первых мест в структуре причин смертности при онкоурологических заболеваниях [3, 5].
Основное требование к современной диагностике рака почки заключается в выявлении заболевания в ранней стадии Т1-2, при которой возможно проведение органосохраняющих операций не только по абсолютным или относительным, но и по элективным показаниям, т. е. при здоровой контрлатеральной почке. Эффективность, обоснованность, радикальность и безопасность такого подхода в настоящее время доказаны многочисленными клиническими и экспериментальными исследованиями [1, 2, 3, 4, 7, 8].
В литературе последних лет активно дискутируется вопрос о диагностической ценности некоторых онко-
маркеров при раке почки, что позволило бы выявлять рак на ранних стадиях [9, 10, 14, 18, 19, 20]. Особый интерес современных исследователей привлекает новый метаболический онкомаркер «опухолевая пируваткиназа ТиМ2-РК» [11, 12, 13, 15, 16, 17, 21]. Многие авторы указывают на ее достаточно высокую диагностическую ценность при выявлении первичного рака почки [14, 18, 19]. Однако вопрос о чувствительности опухолевой пируваткиназы в мониторинге рецидивов рака почки стадии Т1-2 после органосохраняющих операций изучен недостаточно. Вместе с тем очевидно, что с расширением элективных показаний к этим операциям данный аспект проблемы представляет собой не только научный, но и огромный практический интерес.
Цель исследования - изучить динамику и диагностическую чувствительность онкомаркера «опухолевая пируваткиназа ТиМ2-РК» у больных раком почки стадии Т1-2 в послеоперационном периоде органосохраняющих операций.
Кубанский научный медицинский вестник № 4 (127) 2011 УДК 616.061-006.694:616-079.3
Кубанский научный медицинский вестник № 4 (127) 2011
Методика исследования
В ходе исследования проведен анализ динамики опухолевой пируваткиназы ТиМ2-РК у 110 больных раком почки, давших информированное согласие на операцию и участие в исследовании. Среди больных было 67 женщин и 43 мужчины. Возраст больных колебался от 38 до 87 лет, составив в среднем 69,3±8,1 года.
Диагноз опухоли почки до операции выставлен на основании комплексного урологического обследования (УЗИ, экскреторная урография, КТ, мультиспи-ральная КТ (МСКТ), рентгенография грудной клетки). У 43/90 (47,8%) больных имела место опухоль левой почки, у 38/90 (42,2%) - опухоль правой почки, у 9/90 (10%) больных диагностирован двусторонний рак почек. Стадия Т1 рака почки диагностирована у 58 (52,7%) больных, стадия Т2 - у 32 (29,1%) больных, стадия Т3 -у 13 (11,8%) больных, стадия Т4 - у 7 (6,4%) больных. Морфологическая верификация диагноза у всех больных стадии Т1-3 осуществлялась по результатам послеоперационной биопсии удаленной опухоли, в стадии Т4 - по результатам пункционной биопсии опухоли почки (у 5/7 (71,4%) больных).
Уровень ТиМ2-РК определялся у всех больных до и после операции через 3, 6, 12 месяцев. За дискриминационный уровень онкомаркера ТиМ2-РК был принят уровень 17 Ед/мл.
С учетом поставленной цели исследования создана выборка из 90 больных раком почки стадии Т1-2, которым проведены органосохраняющие операции по элективным показаниям (размер опухоли до 4-7 см и здоровая контрлатеральная почка) и изучена динамика онкомаркера ТиМ2-РК в соответствии с вышеописанным дизайном исследования.
Локализация опухоли почки в этой группе больных была следующей: нижний сегмент - у 48/90 (53,3%) больных, верхний сегмент - у 26/90 (28,9 %) больных, верхнепередний сегмент - у 16/90 (17,8%) больных.
У 65/90 (72,2%) больных выявлен преимущественно экстраренальный тип роста опухоли, у 10/90 (11,1%) больных - неинвазивный интраренальный рост, у 15/90 (16,7%) больных опухоль имела смешанный характер роста. Регионарных и отдаленных метастазов у больных стадии Т1-2 до операции не выявлено.
Всего выполнено 94 органосберегающие операции (у 4 больных с двусторонним раком почек Т1-2 поэтапно выполнялись две операции на каждой почке соответственно): клиновидная резекция - у 40/90 (44,5%) больных, энуклеорезекция - у 29/90 (32,2%) больных, энуклеация опухолевого узла - у 10/90 (11,1%) больных, фронтальная резекция почки выполнена у 10/90 (11,1%) больных, гильотинная резекция почки - у 1/90 (1,1%) больного.
Анализ данных исследования проводился на основании набора статистических стандартных программ «EXCELL», XP SP2 и «Statistica for Window v.6.0». Для оценки межгрупповых различий значений признаков, имеющих непрерывное распределение, применяли t-критерий Стьюдента и ранговый U-критерий Вилкок-сона-Манна-Уитни. Анализ зависимости между признаками проводили с помощью коэффициентов корреляции (r-критерий Пирсона). Статистически значимым для всех показателей считался критерий достоверности p<0,05.
Результаты исследования
Предоперационный уровень опухолевой пируватки-назы у больных в стадии Т1 (58 больных) колебался в пределах 10,0-30,0 Ед/мл, средний уровень составил 19,3±2,5 Ед/мл, что статистически недостоверно отличалось от дискриминационного уровня (p>0,1). Частота достоверно высоких уровней пируваткиназы в этой стадии составила 58,6%.
У больных в стадии Т2 (32 больных) частота высоких уровней пируваткиназы составила уже 72,8%, при этом диапазон колебаний определялся в пределах 14,0-60,0 Ед/мл, а средний показатель был равен 38,2±12,4 Ед/мл, что достоверно выше дискриминационного уровня и аналогичного показателя у больных в стадии Т1 (p<0,05).
Зависимости уровня онкомаркера TuM2-PK от гистологического строения опухоли не выявлено, поскольку у 83/90 (92,2%) больных, т. е. подавляющего большинства, после операции диагностирован светлоклеточный вариант рака почки.
Следует отметить, что при опухолях до 4 см в диаметре и отсутствии признаков метастазирования (Т1) у части больных наблюдались достаточно высокие
Таблица 1
Динамика TuM2-PK в до- и послеоперационном периоде у больных раком почки стадии Т1 (п=58)
Период наблюдения Число больных Диапазон колебаний TuM2-PK (Ед/мл) Средний показатель TuM2-PK (Ед/мл) Частота повышенных случаев(%)
До операции 58 10,0-30,0 19,3±2,5* 58,6
Через 3 месяца после операции 58 10,8-35,2 16,8±1,4 22,4
Через 6 месяцев после операции 58 8,5-21,0** 15,2±0,4* 1,7**
Через 12 месяцев после операции 58 7,5-41,0** 14,9±0,3* 1,7**
Примечание: * - различие статистически достоверно при сравнении показателя до операции с показателями через 6 и 12 месяцев после операции (р<0,05);
** - только у одного наблюдавшегося пациента.
(до 80 Ед/мл) абсолютные показатели онкомаркера ТиМ2-РК, а при опухолях от 4 до 7 см - гораздо более низкие (25-29 Ед/мл). Очевидно, строгой зависимости между уровнем ТиМ2-РК и размером опухолевого узла нет, хотя логично, что чем больше объем опухолевой массы, тем выше должен быть уровень изучаемого онкомаркера. Вероятно, опухоли почки отличаются различной экспрессией генов ТиМ2-РК и, соответственно, различным уровнем метаболизма опухолевой ткани, что ведет к описанным выше лабораторным феноменам.
В течение первых трех месяцев после операции у 45/58 (77,6%) больных уровень ТиМ2-РК снизился до нормальных цифр, соответствующих дискриминационному уровню. В это же время у 13/58 (22,4%) больных ТиМ2-РК оставался либо на дооперационном уровне (10 больных), либо даже несколько повышался по сравнению с исходными показателями (у 3 больных). Это явление мы связываем с так называемым «феноменом ишемизации ткани почки», когда повышение ТиМ2-РК обусловлено не наличием остаточной опухоли, а ишемией и гипоксией в тканях краевой резекции почки (в том числе в результате наложения гемостатических швов) (табл. 1).
Через 6 месяцев после операции у 12/13 (92,3%) больных с повышенным послеоперационным уровнем пируваткиназы его показатели вернулись в диапазон дискриминационных.
ТиМ2-РК через 12 месяцев после операции у 57/58 (98,3%) оперированных пациентов однозначно находился на дискриминационном уровне.
Только у одного из оперированных пациентов в течение года после резекции отмечалось сначала снижение уровня пируваткиназы с 35 Ед/мл до операции до 21 Ед/мл в первые 3 месяца после нее, а затем увеличение к концу года наблюдения до 41 Ед/мл. После выполнения ему УЗИ и МСКТ выявлен местный рецидив опухоли почки, что явилось показанием для проведения нефрэктомии. Гистология № 92331-12 - умеренно-дифференцированный светлоклеточный почечно-клеточный рак. Через 6 месяцев после нефрэктомии уровень ТиМ2-РК у него стойко снизился и находился на уровне ниже дискриминационного (11 Ед/мл).
Как было показано ранее, у 72,8% больных раком почки стадии Т2 до операции выявлено статистически значимое повышение уровня пируваткиназы со средним значением показателя, равным 38,2 Ед/мл (р<0,05). У остальных 27,2% соответственно уровни ТиМ2-РК находились ниже дискриминационного уровня (14,0-17,0 Ед/мл).
Через 3 месяца после операции у них отмечалось существенное снижение уровня пируваткиназы: в среднем на 40% от исходного дооперационного уровня (с 38,2 до 22,9 Ед/мл). Однако у 3/32 (9,4%) больных сохранялся уровень пируваткиназы выше дискриминационного (табл. 2).
Через 6 месяцев после операции средний показатель опухолевой пируваткиназы снизился на 30% по сравнению с показателями 3-месячного наблюдения (р<0,05). При обследовании пациентов через 12 месяцев после операции без признаков лучевого рецидива опухоли повышенных уровней пируваткиназы не выявлено ни у одного из них.
Обсуждение
Чувствительность опухолевой пируваткиназы ТиМ2-РК в диагностике первичного рака почки с увеличением стадии рака повышается. В наших наблюдениях у больных раком почки стадии Т1 частота высоких уровней онкомаркера составила 58,6%, а в стадии Т2 - 72,8% соответственно.
По полученным данным, чувствительность изучаемого онкомаркера при первичном раке почки составила 67,3%, что сопоставимо с данными о его чувствительности в литературе последних лет [3, 9, 14, 18, 19].
После хирургического лечения у 77,6% больных раком почки стадии Т1 снижение уровня опухолевой пиру-ваткиназы начиналось уже с 3-го месяца послеоперационного периода, а через 6 месяцев уровень данного онкомаркера был нормальным в 98,3% случаев. Его перманентно высокий уровень или внезапный подъем на фоне снижения в послеоперационном периоде четко ассоциировался с серологическим рецидивом опухоли, который мы наблюдали и подтвердили с помощью лучевых методов визуализации только у 1 больного, что составило 1,7% от общего числа наблюдений.
Частота положительно высоких показателей уровня ТиМ2-РК у больных раком почки в стадии Т2 через
Таблица 2
Динамика TuM2-PK в до- и послеоперационном периоде у больных раком почки стадии Т2 (п=32)
Период наблюдения Число больных Диапазон колебаний TuM2-PK (Ед/мл) Средний показатель TuM2-PK (Ед/мл) Частота повышенных случаев (%)
До операции 32 14,0-60,0 38,2±12,4*/** 72,8%
Через 3 месяца после операции 32 8,6-23,8 22,9±2,1*/** 9,4%
Через 6 месяцев после операции 32 7,3-16,6 16,0±3,4*/** 0%
Через 12 месяцев после операции 32 6,1-14,1 12,5±2,4* 0 %
Примечание: * - различие статистически достоверно при сравнении показателя до операции с показателями через 3, 6, 12 месяцев после операции (р<0,05);
** - различие статистически достоверно при сравнении показателей между собой.
Кубанский научный медицинский вестник № 4 (127) 2011
Кубанский научный медицинский вестник № 4 (127) 2011
3 месяца после органосохраняющих операций оказалась меньше, чем аналогичный показатель в стадии Т1 (9,4% уб 22,4% соответственно) (р<0,05). Дальнейшая нормализация уровня опухолевой пируваткиназы у этих больных произошла через 6 месяцев безреци-дивного послеоперационного периода. Эти различия требуют объяснений.
Возможно, резекция «малой» опухоли почки (до 4 см в диаметре) связана с меньшим объемом ре-цезируемой здоровой ткани почки, поэтому в зоне такой резекции сохраняются явления тканевой гипоксии и ишемии вследствие прямого воздействия на зону опухоли физических факторов (скальпель, электрокоагуляция, гемостатические швы и т. д.). При удалении опухоли большего размера зона резекции меньше подвергается указанным воздействиям, поэтому проявления «феномена ишемизации ткани почки» выражены не столь ярко. В этих условиях возможно сохранение повышенных уровней ТиМ2-РК, которые, однако, по нашим данным, нормализовались у большинства больных к концу 3-го месяца после операции, а в течение последующих 6 месяцев и особенно 12 месяцев при безрецидивном течении имели четкую тенденцию к стойкой нормализации на уровне дискриминационного показателя.
Проведенные исследования в группе больных раком почки позволили оценить диагностическую чувствительность опухолевой пируваткиназы ТиМ2-РК при послеоперационном мониторинге рака почки. Она составила 92,1%.
Следовательно, диагностическая ценность данного онкомаркера как метода мониторинга рецидива рака почки после органосохраняющих операций выше, чем его чувствительность при диагностике первичного рака почки. Связано это, вероятно, с отсутствием строгой органоспецифичности опухолевой пируваткиназы, что делает ее использование на этапе выявления рака почки менее ценным диагностическим тестом.
Заключение
Проведенные исследования динамики и чувствительности онкомаркера нового поколения - опухолевой пируваткиназы ТиМ2-РК - у больных локальным раком почки (Т1-2) продемонстрировали целесообразность его использования в клинической практике не только как теста первичной диагностики, но в большей степени как маркера рецидива заболевания после органосохраняющих операций. Нормализация уровня указанного онкомаркера в послеоперационном периоде является показателем адекватности выполненного оперативного пособия. Его перманентно высокий уровень или скачок концентрации на фоне регресса уровня в крови у больного после хирургического лечения локального рака почки должен побудить клинициста к поиску рецидива заболевания с использованием всего арсенала современных и высокотехнологичных методов лучевой визуализации.
ЛИТЕРАТУРА
1. Аляев Ю. Г., Крапивин А. А. Выбор диагностической и лечебной тактики при опухоли почки. - М., 2005. - 221 с.
2. Атдуев В. А., Овчинников В. А. Хирургия опухолей паренхимы почки. - М.: Медицинская книга, 2004. - 191 с.
3. Избранные лекции по урологии / Ред. Н. А. Лопаткин, А. Г. Мартов. - М.: Медицинское информационное агентство, 2007. -576 с.
4. Лопаткин Н. А., Даренков С. П. Современные подходы к лечению рака почки. Материалы конференции «Перспективные направления диагностики и лечения рака почки». - М., 2003. -С. 156-157.
5. Маркина Е. А., Одинокое С. В., Виноградова Н. Н. Рак почки: возможности активного выявления при диспансеризации // Тер. архив. - 2002. - Т. 74. № 4. - С. 22-25.
6. Матвеев Б. П. Клиническая онкоурология. - М.: Вердана, 2003. - 258 с.
7. Петров С. Б., Новиков Р. В. Основные принципы операций по поводу рака почки // Практическая онкология. - 2005. -№ 3. Т. 6. - С. 156.
8. Рекомендации NCCN (версия 2.2010, 30.10.09.) по раку почки (пер.с англ.) National Comprehensive Cancer Network, Inc. -2010. - 24 с.
9. Сергеева Н. С., Маршутина Н. В. Новые серологические и уринологические опухолевые маркеры в уточняющей диагностике и мониторинге онкологических больных: Сборник материалов VII Российской онкологической конференции. - М., 2003. - С. 34-37.
10. Brinck U., EigenbrodtE., Oehmke M., Mazurek S., Fischer G. (1994) L- and M2-pyruvate kinase expression in renal cell carcinomas and their metastases // Virchows arch. - 1994. -V. 424. - P. 177-185.
11. Chen M., Zhang J., Manley J. L. Turning on a fuel switch of cancer: hnRNP proteins regulate alternative splicing of pyruvate kinase mRNA // Cancer research. - 2010. - V. 3. - P. 8977-8980.
12. Christofk H. R., Vander Heiden M. G., Harris M.H. et al. The M2 slice isoform of pyruvate kinase is important for cancer metabolism and tumour growth // Nature. - 2008. - V. 452. - P. 230-233.
13. Dombrauckas J. D., Santarsiero B. D., Mesecar A. D. (2005) Structural basis for tumor pyruvate kinase M2 allosteric regulation and catalysis // Biochemistry. - 2005. - V. 44. - P. 9417-9429.
14. Eigenbrodt E., Basenau D., Holthusen S. et al. Quantification of tumor type M2-pyruvate kinase (Tu M2-PK) in human carcinomas // Anticancer res. - 1997. - V. 17. - P. 3153-3156.
15. Gupta V., Bamezai R. N. K. Human pyruvate kinase M2: A multifunctional protein // Protein science. - 2010. - V. 2. -P. 2031-2044.
16. Hapa A., Erkin G., Hasgelik G. et al. Plasma TM2-PK levels in mycosis fungoides patients. Archives of Dermatological Research. -2010. - P. 1-6.
17. Ignacak J., Stachurska M. B. The dual activity of pyruvate kinase type M2 chromatin extracts of neoplastic cells. Comp. Biochem. Physiol. B. Biochem. Mol // Biol. - 2003. - V. 134. - P. 425-433.
18. Mazurek S., Drexler H. C. A., Troppmair J. et al. Regulation of pyruvate kinase type M2 by A- Raf: a possible stop or go mechanism // Anticancer res. - 2007. - V. 27. - P. 3963-3971.
19. Oremek G. M., Sapoutzis N., Bickeboeller R. et al. Value of tumor M2-PK in patients with renal carcinoma // Tumor biology. -2000. - V. 21. S. 1. - P. 116.
20. Spoden G., Mazurek S., Morandell D. et al. Isotype-specific inhibitors of the glycolytic keyregulator pyruvate kinase subtype M2 moderatley decelerate tumor cell proliferation // Int. j. cancer. -2008. - V. 123. - P. 312-321.
21. Stetak A, Veress R., Ovadi J. et al. Nuclear translocation of the tumor marker pyruvate kinase M2 induces programmed cell death // Cancer res. - 2007. - V. 67. - P. 1602-1608.
Поступила 12.05.2011
