CC BY
32
на брюшно-промежностная проктопластика. При поэтапной тактике 2 (8,3%) больным выполнена аноректо-вагинопластика с использованием заднесагиттального доступа, 2 (8,3%) - переднесагиттальная аноректова-гинопластика, 3 (12,5%) проведена брюшно-промежностная проктопластика с устранением свища. Двое с наложенной стомой находятся под наблюдением.
При Н-типе ректогенитального соустья 4 (16,7%) больным радикальная коррекция начата без предварительного наложения стомы. У 1 (4,2%) больной с высокой формой радикальная операция выполнена после наложения сигмостомы. Использованы следующие виды операции: по методу адаптированной в клинике ликвидации свища с низведением передней стенки прямой кишки (3), инвагинационная экстирпация по А.И. Ленюшкину (1), ликвидация свища переднесагит-тальным доступом - 1 (табл.2).
Заключение
Среди АРМ РВС наблюдаются в 11,4% случаев и проявляются в виде патологического соустья, открывающегося в различные отделы влагалища при атрезии (9%) и Н-типе без атрезии прямой кишки (2,4%).
Из-за ошибочной трактовки РВС как ректовестибу-лярных больные направляются в хирургический стационар в более поздние сроки с развившимися выраженными явлениями вульвовагинита и инфекции мочевы-водящих путей.
При РВС наблюдаются разнообразные сопутствующие аномалии, среди которых преобладают аномалии развития позвоночника в виде скрытого спинального дисрафизма и копчика, пороки развития желудочно-кишечного тракта и мочеполовой системы.
При РВС проксимальной локализации при тяжелом состоянии больных, обусловленном сочетанными пороками развития, сопутствующими заболеваниями и осложнениями самой аномалии, необходима поэтапная тактика лечения с наложением превентивной сигмостомы.
В хирургической коррекции РВС предпочтителен предлагаемый нами способ операции - вариант перед-несагиттальной аноректовагинопластики, предусматривающий ликвидацию свища с низведением передней стенки прямой кишки.
Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.
Финансирование. Исследование не имело спонсорской поддержки.
ЛИТЕРАТУРА (пп. 3, 5, 7 см. в REFERENCES)
1. Ленюшкин А.И. Хирургическая колопроктология детского возраста. М.: Медицина; 1999.
2. Щапов Н.Ф. Диагностика и лечение низких форм аноректальных пороков у новорожденных. Детская хир. 2014; (2): 34-8.
4. Морозов Д.А., Окулов Е.А., Пименова Е.С., Чухрова Н.С., Тарасова Д.В. Хирургическая коррекция аноректальных мальформаций - осмысление идеологии Pena. Хирургия. Восточная Европа. (Украина). 2013; Приложение. Сборник тезисов: 185-7. 6. Щитинин В.Е., Поварин О.Я., Арапова А.В., Карцева Л.В. Способ хирургического лечения атрезий прямой кишки со свищом в половую систему у девочек. Детская хир. 2001; (4): 10-4.
REFERENCES
1. Lyenushkin A.I. Surgical Coloproctology Childhood. [Khirurgicheskaya koloproktologiya detskogo vozrasta]. Moscow: Meditsina; 1999. (in Russian)
2. Shchapov N.F. Diagnostics and treatment of low - type anorectal malformations in newborn babies. Detskaya khir. 2014; (2): 34-8. (in Russian)
3. Holschneider A.M., Hutson J.M. Anorectal Malformations in Children. Embryology, Diagnosis, Surgical Treatment, Follow-up. Heidelberg: Springer; 2006.
4. Morozov D.A., Okulov E.A., Pimenov E.S., Chukhrova N.S., Tarasova D.V. Surgical correction of anorectal malformations - ideological interpretation Pena. Khirurgiya. Vostochnaya Evropa, pril. 2013; 185-7. (in Russian)
5. Lawal T.A., Chatoorgoon K., Bischoff A., Pena A., Levvit M.A. Management of H-type rectovestibular and rectovaginal fistulas. J. Pediatr. Surg. 2011; 46(6): 1226-30.
6. Shchitinin V.E., Povarin O.Ya., Arapova A.V., Kartseva L.V. The method of surgical treatment of atresia of the rectum with fistula in the reproductive system in girls. Detskaya khir. 2001; (4): 10-4]. (in Russian)
7. Hashmi M.A., Hashmi J.R. Anorectal malformations in female children -10 years experience. Coll. Surg. Edinb. 2000; (45): 153-8.
Поступила 11 августа 2016 Принята в печать 26 сентября 2016
© КОЛЛЕКТИВ АВТОРОВ, 2016 УДК 616.728.2-002.2-009.7-07 Шабалдин Н.А.1, Кравец Е.М.3, Шабалдин А.В.1, Уткин В.А.2, Горшкова С.В.1, Головкин С.И.1
ДИАГНОСТИЧЕСКИЕ КРИТЕРИИ СТАДИИ ЛАТЕНТНОЙ ИШЕМИИ ПРИ БОЛЕЗНИ ЛЕГГА - КАЛЬВЕ - ПЕРТЕСА
ТБОУ ВПО «Кемеровская государственная медицинская академия» Минздрава России, 650029, г. Кемерово; 2Пятигорский филиал Северо-Кавказского федерального университета, 357500, г. Пятигорск; 3МАУЗ «Детская городская клиническая больница № 5», 650056, г. Кемерово
Проведено проспективное клиническое наблюдение и иммунологическое обследование 93 детей с транзиторным синовитом тазобедренного сустава (ТСТС) и 21 ребенка с болезнью Легга - Кальве - Пертеса (БП). В качестве контрольной группы наблюдались 43 условно здоровых ребенка. Детям с поражением ТС была выполнена пункция сустава, в полученной синовиальной жидкости определяли уровень провоспалительнъа и проаллергических цитокинов - интерлелейкина-lß (ИЛ-lß), фактора некроза опухоли а (ФНОа), интерферона-а (ИФН-а), рецепторного антагониста интерлейкина-1 (ИЛ-lRa), интерлей-кина-4 (ИЛ-4). Всем детям быта выполнена венепункция и забрана периферическая кровь. В крови исследовали содержание C-реактивного белка (C-РБ), ревматоидного фактора (РФ), циркулирующих иммунныи: комплексов (ЦИК), антистрептоли-зина О (АСЛО), скорость оседания эритроцитов (СОЭ), а также серологические исследования на антитела к антигенам вируса простого герпеса (ВПГ), цитомегаловируса (ЦМВ), токсоплазмы гонди (Toxo), Helicobacter pylori, Opisthorchis felineus, Yersinia pseudotuberculosis и Y. enterocolitica серотипов О3 и О9. При проведении регрессионного анализа установлено, что
ДЕТСКАЯ ХИРУРГИЯ. 2017; 21(1)
DOI: htpp://dx.doi.org/10.18821/1560-9510-2017-21-1-31-37_
Оригинальные статьи
основными предикторами БП являются эпифизарная асимметрия больного сустава по отношению к здоровому свыше 20%, уровень ИЛ-lRa в синовиальной жидкости более 500 нг/мл, а также повышение в периферической крови СОЭ, РФ, АСЛО, ЦИК, относительного содержания лимфоцитов и антител класса М к ВПГ.
Ключевые слова: болезнь Легга - Кальве - Пертеса; цитокины синовиальной жидкости; эпифизарная асимметрия тазобедренного сустава
Для цитирования: Шабалдин Н.А., Кравец Е.М., Шабалдин А.В., Уткин В.А., Горшкова С.В., Головкин С.И. Диагностические критерии стадии латентной ишемии при болезни Легга - Кальве - Пертеса. Детская хирургия. 2017; 21(1): 31-37. DOI: htpp//dx.doi.org/10.18821/1560-9510-2017-21-1-31-37
Для корреспонденции: Головкин Сергей Иванович, д-р мед. наук, проф. каф. детских хирургических болезней Кемеровской государственной медицинской академии Минздрава России, 650029, г. Кемерово, Россия. E-mail: [email protected]
Shabaldin N.A., Kravets E.M., Shdbaldin A.V., Utkin V.A., Gorskova S.V., Golovkin S.I.
DIAGNOSTIC CRITERIA FOR THE STAGES OF LATENT ISCHEMIA IN LEGG-CALVE-PERTHES DISEASE
Kemerovo State Medical Academy, 650029, Kemerovo; 2Pyatigorsk branch of North-Caucasian Federal University,357500; 3City Children's Clinical Hospital No 5, 650056, Kemerovo
We report a prospective clinical observation and immunological examination of 93 children with transient synovitis of the hip joint (TSHJ) and 21 ones with Legg-Calve-Perthes disease. Control group was comprised of 43 practically health children. Synovial joint fluid was used to measure the level of proinflammatory andproallergic cytokines, interleukin-1 beta, IL-4, TNF-a, interferon-alpha, and IL-1 receptor antagonist (IL-lRa). All patients underwent venous puncture to sample peripheral blood for detecting C-reactive protein, antistreptolysine O (ASLO), circulating immune complexes, ESR and serological studies for anti-cytomegalovirus, herpes simplex, and Tongo antigens, Helicobacter pylori, Opisthorchis felineus, Yersinia pseudotuberculosis and Y. enterocolitica serotypes О3 и О9. Regressive analysis revealed that the main predictor of Legg-Calve-Perthes disease was epiphyseal asymmetry of the affected joint (greater than 20%% of the normal one), IL-lRa level in synovial fluid higher than 500 ng/ml, increased ESR and enhanced blood levels of ASLO, circulating immune complexes, lymphocytes, M and SHV antibodies Keywords: Legg-Calve-Perthes disease; cytokines of synovial fluid; epiphyseal asymmetry of the hip.
For citation: Shabaldin N.A., Kravets E.M., Shаbaldin A.V., Utkin V.A., Gorskova S.V., Golovkin S.I. Diagnostic criteria for the stages of latent ischemia in Legg-Calve-Perthes disease. Detskaya khirurgiya (Russian Journal of Pediatric Surgery) 2017; 21(1): 31-37. (In Russ.). DOI: htpp//dx.doi.org/10.18821/1560-9510-2017-21-1-31-37
For correspondence: Golovkin Sergei Ivanovich, dr med sci, prof., Department of Pediatric Surgery, Kemerovo State Medical Academy, Kemerovo, 650029, Russian Federation. E-mail: [email protected]
Conflict of interest. The authors declare no conflict of interest. Acknowledgments. The study had no sponsorship. Received 20 May 2016 Accepted 26 September 2016
Введение
Симптом артралгии тазобедренного сустава (ТС) -актуальный вопрос в практике детских хирургов-ортопедов, педиатров. Болевой симптом возникает на фоне увеличенного внутрисуставного давления, обусловленного наличием выпота в полости ТС [1]. Длительно персистирующее, рецидивирующее течение артрита ТС может привести к тяжелым последствиям, таким как деформирующие коксартрозы (coxa magna) [2], нарушения конгруэнтности в ТС, формирование подвывиха, вывиха головки бедренной кости [3, 4], что в конечном счете может стать причиной инвалидности ребенка и раннего эндопро-тезирования. Наиболее частым и общим диагнозом, выражающимся в проявлениях моноартрита ТС, является транзиторный синовит (ТСТС) [5]. Диагноз ставится только при исключении других более тяжелых патологий области ТС: болезни Легга - Кальве -Пертеса (БП), юношеского эпифизеолиза головки бедренной кости, опухолевых процессов, травм и др. Этиология ТСТС неизвестна, ряд авторов отмечают как предрасполагающий фактор перенесенную накануне респираторную инфекцию или травму [6]. В большинстве случаев клиническое течение благоприятное, болевая контрактура ТС купируется на 7-10-е сутки при проведении курса лечения нестероидными противовоспалительными препаратами (НПВП) и постельном режиме [7]. Однако клинические симптомы ТСТС и дебюта асептического не-
кроза (АН) головки бедренной кости нередко сходны, поэтому адекватная дифференциальная диагностика этих двух состояний является актуальным вопросом современной детской хирургии и ортопедии [8-10].
Начальные стадии остеохондропатии головки бедренной кости сопровождаются выпотом в полость ТС, увеличением внутрисуставного давления, процессами, наблюдаемыми и при ТСТС. Развитие АН связано с дополнительными предрасполагающими факторами, такими как аномалия развития сосудов области ТС, миелодисплазия на уровне поясничного отдела позвоночника и даже генетические факторы [8, 11]. Данные процессы выделяют как нулевую (0) стадию латентной ишемии головки бедренной кости при БП. Переход 0 стадии в первую (I) неминуемо приводит к необратимости процесса АН. Стадия латентной ишемии не имеет четких рентгенологических проявлений и характеризуется наличием выпота по результатам УЗИ в полости ТС. Своевременные терапевтические вмешательства -декомпрессионная пункция ТС, курс НПВП, строгий постельный режим, приводят к абортивному течению 0 стадии. Однако четких дифференциальных признаков, отличающих транзиторный синовит от синовита в стадии латентной ишемии, нет.
Высказанное ранее предположение, что по характеру локального воспаления в синовии ТС при ТСТС и БП, а также особенностям эпифизарного индекса (ЭИ) на больном суставе можно разграничивать эти два заболевания [12], требует дальнейшего изучения.
Таким образом, считаем целесообразным провести комплексное клинико-иммунологическое исследование проявлений ТСТС и 0 стадии БП.
Целью настоящего исследования было выявление дополнительных диагностических критериев стадии латентной ишемии при БП.
Материал и методы
Для выполнения поставленной задачи были обследованы 114 больных детей, из них 93 ребенка имели диагноз ТСТС (возрастной интервал 2,5 года - 12 лет) и 21 - ранние стадии БП (возрастной интервал 3 года - 12 лет). Гендерный состав сравниваемых групп был сопоставимым: в группу ТСТС были включены 69 мальчиков и 24 девочки (74,2 и 25,8% соответственно), в группу БП - 17 мальчиков и 4 девочки (80,9 и 19,1% соответственно). Первичные клинические проявления ТСТС и БП были сходными и включали острое начало заболевания при нормальной температуре тела и болевую контрактуру ТС. Правомочность диагнозов у этих детей была доказана благодаря проспективному наблюдению за ними, показавшему для ТСТС обратимость клинико-рентгенологических показателей, для БП - прогрессирование клинических симптомов, сонографических и рентгенологических изменений в ТС.
Для проведения анализа множественной регрессии по клинико-иммунологическим показателям дополнительно обследованы 42 условно здоровых ребенка соответствующего гендерного состава и возрастного интервала. Дети проходили диспансерное наблюдение в ООО «Современные медицинские технологии».
Данное исследование одобрено локальным этическим комитетом ГБОУ ВПО КемГМА. У всех родителей было взято информированное согласие для участия их детей в научном исследовании.
У всех детей, первично поступивших в отделение детской травматологии и ортопедии ДКБ № 5 г. Кемерово с поражением ТС, проведено исследование концентраций в синовии провоспалительных цитокинов - интерлейкина-ф (ИЛ-ф), фактора некроза опухоли а (ФНОа), интерферона а (ИФН-а), проаллергических цитокинов (рецепторного антагониста интерлейкина-1 (ИЛ-Ша), интерлейкина-4 (ИЛ-4)), а в периферической крови - С-реактивного белка (С-РБ), ревматоидного фактора (РФ), циркулирующих иммунных комплексов (ЦИК), антистрептолизина О (АСЛО), скорости оседания эритроцитов (СОЭ). Каждому ребенку выполнен общий анализ крови с определением лейкоцитарной формулы, а также серологические исследования на резидентные вирусы (вирус простого герпеса (ВПГ) и цитомегаловирус (ЦМВ)). Для исключения инфекционной патологии и глистной инвазии всем детям проведено исследование антител к токсоплазме гонди (Toxo), Helicobacter pylori, Opisthorchis felineus, Yersinia pseudotuberculosis и Y. enterocolitica сероти-пов О3 и О9. Серологические исследования выполнены с использованием соответствующих коммерческих тест-систем, предназначенных для определения антител.
Рентгенографию ТС выполняли в двух проекциях - пе-реднезадней (ПП) и в положении Лауэнштейна (ПЛ). По рентгенограммам оценивали эпифизарный индекс (ЭИ) здорового и больного ТС в обеих проекциях. Ранее было обнаружено, что этот показатель позволяет объективно судить о наличии патологических изменений в эпифизе на основании измерений продольного и поперечного его размера [13]. ЭИ, эпифизарный коэффициент и эпифизарную асимметрию (ЭА) рассчитывали согласно описанной ранее методике [12]. Величина ЭА выражалась в процентах, и очевидно, что, когда асимметрия не наблюдалась, ее значение было равно нулю. В настоящем исследовании приведены данные о поражении ТС на момент первичного поступления пациентов в стационар. Считали, что пациенты с БП находятся в нулевой стадии болезни или в стадии латентной ишемии ТС.
УЗИ пораженного и здорового суставов у детей с ТСТС и БП выполнено при первичном обращении с симптомами ар-тралгии ТС. Настройку на глубину ультразвукового аппарата проводили индивидуально с учетом возраста. Использовали аппараты фирмы «Simens» Acusson 300, GE Logik Book XP с линейными и конвексными датчиками 5-7, 7-13 МГц. Данные УЗИ соответственно выраженности и глубине поражения ТС верифицировали по трем степеням изменений.
При I степени отмечали четкие и ровные контуры головки бедра с однородной структурой. Толщина капсулы сустава просматривалась как однородная и составляла в среднем 6-7 мм. Определялось незначительное увеличение количества синовиальной жидкости (шеечно-капсулярный карман был незначительно увеличен).
II степень характеризовалась повышением четкости границы внутреннего слоя суставной капсулы и хрящевой ткани головки бедра. Структура покровного хряща головки бедра была однородной. Капсула сустава имела слоистый характер с некоторым увеличением ее толщины от 7,2 до 8,6 мм. Отчетливо визуализировалось вертикальное положение гипертрофированного лимба, который оттеснялся кзади и вверх. В результате между ним и капсулой сустава определялась тонкая негативная полоска (высококонтрастный слой воспалительного экссудата). Шеечно-капсулярный карман был увеличен в объеме за счет гипоэхогенного содержимого. Подобная эхографическая картина характерна для синовита ТС.
При III степени поражения наблюдалось преимущественное изменение головки бедра: внешний контур покровного хряща был неровный, субхондральный отдел головки характеризовался гипоэхогенностью и неоднородностью с мелкими негативными включениями. Ядра окостенения головки бедра имели несколько меньшие размеры и из-за неровных внешних контуров с глубокими краевыми дефектами напоминали «изрытость». Положение лимба изменилось: в отличие от картины синовита II степени была выявлена гипертрофия, неровность контуров и относительное прилегание лимбуса к утолщенной неоднородной по структуре капсуле сустава. Просматривалось незначительное скопление жидкости в шеечно-капсулярном кармане, причем его форма приобретала распластанный вид, а в просвете определялись нежные облаковидные и зернистые позитивные включения. Наблюдался и сонографический феномен расширения суставной щели, который возникал в связи с субхондральными морфологическими изменениями и нередко не был связан с продуктивным синовитом
Статистическую обработку данных проводили с помощью MS Excel с определением средней величины, ошибки средней, расчетом процентилей. С использованием пакета программ Statistica 6.0 для Windows 7 проведен ряд расчетов [14]. Так, для попарного сравнения количественных характеристик изучаемых групп применялся критерий Манна-Уит-ни, для качественных переменных - критерий хи-квадрат Пирсона, при количестве наблюдений в выборке менее 10 -хи-квадрат Пирсона с поправкой Йетса.
Проведен анализ корреляции Спирмена между различными клиническими, рентгенологическими, сонографическими и иммунологическими и факторами.
Выполняли регрессионный анализ для выявления предикторов БП и ТСТС. Сравнение проводили по иммунологическим характеристикам периферической крови. Группу сравнения составили условно здоровые дети. Бинарная переменная отражала отсутствие патологии - 0 баллов или ее присутствие (ТСТС или БП) - 1 балл.
Результаты считали достоверными при ошибке достоверности менее 5%, что соответствует медико-биологическим исследованиям [14].
Результаты
На первом этапе провели сравнение иммунологических характеристик, отражающих локальный и си-
ДЕТСКАЯ ХИРУРГИЯ. 2017; 21(1)
РО!: Мрр:/йх^о1огаЛ0.18821Л560-9510-2017-21-1-31-37
Оригинальные статьи
Таблица 1
Особенности локального цитокинового статуса при БП и ТСТС
Цитокины БП (п = 21) ТСТС (п = 93)
в синовиальнои жидкости Ме щ ид Ме щ ид Р
ИЛ-Ша, пг/мл 980,7 735,5 1225,82, 516,8 387,6 646,1 < 0,05
ФНОа, пг/мл 63,31 47,48 79,14 32,84 47,48 79,14 < 0,05
ИФН-а, пг/мл 44,66 33,49 55,82 22,29 16,72 27,86 < 0,05
ИЛ-4, пг/мл 10,21 7,21 15,32 18,92 13,22 27,11 < 0,05
ИЛ-1р, пг/мл 9,46 7,09 11,82 32,58 24,43 40,72 < 0,05
стемный воспалительный ответ при ТСТС и БП. Для этого оценивали концентрации провоспалительных и проаллергических цитокинов в синовиальной жидкости, которую получали пункцией ТС при первичном поступлении ребенка в стационар. Данные представлены в табл. 1. Как видно из таблицы, для концентраций всех исследуемых цитокинов получены достоверно значимые различия. При БП достоверно выше, чем при ТСТС, были уровни ИЛ1^а, ФНОа, ИФН-а, а при ТСТС достоверно выше, чем при БП, были ИЛ-4 и ИЛ-1Р (р < 0,05).
Известно, что ИЛ-Жа, ФНО-а синтезируются микро- и макрофагами при захвате, фагоцитозе и процес-синге антигена, а ИФН-а - под действием вирусных геномов. Таким образом, эти первичные данные указывают на то, что патогенез воспаления при БП может быть обусловлен аллергическим иммунным ответом на резидентные вирусы.
Кроме того, ИЛ-Жа является естественным антагонистом ИЛ-1Р и выполняет регуляторную роль, в частности ограничивает функциональную активность аго-ниста [15]. С этих позиций данный цитокин относят к медиаторам с противовоспалительным эффектом [16]. Показано, что во втором интроне гена ИЛ-Жа имеется макросателлитный полиморфизм, влияющий на трансТаблица 2
Особенности периферической крови и иммунопатологических реакций у детей с БП и ТСТС
Аналиты периферической БП (п = 21) ТСТС (п = 93)
крови Ме щ ид Ме Щ ид Р
Эритроциты, млн/мкл 4,08 5,54 5,54 4,15 5,68 2,62 > 0,05
Гемоглобин, г/л 115,50 157,09 157,09 114,06 156,14 71,97 > 0,05
Гематокрит, % 34,20 46,60 46,60 32,50 44,63 20,37 > 0,05
Тромбоциты, тыс/мкл 249,80 347,61 347,61 226,67 317,42 135,92 < 0,05*
Лейкоциты, тыс/мкл 7,56 10,53 10,53 7,57 10,96 4,17 > 0,05
Базофильные лейкоциты, % 0,78 1,75 1,75 0,64 1,16 0,12 > 0,05
Эозинофильные лейкоциты, % 1,50 2,85 2,85 1,67 3,67 0,05 > 0,05
Палочкоядерные лейкоциты, % 1,60 3,56 3,56 0,94 2,00 0,05 > 0,05
Сегментоядерные лейкоциты, % 46,90 61,66 61,66 48,61 68,34 28,89 > 0,05
Лимфоциты, % 42,60 53,94 53,94 31,33 46,16 16,50 < 0,05*
Моноциты, % 8,10 10,83 10,83 5,22 8,86 1,58 < 0,05*
СОЭ, мм/ч 19,80 32,15 32,15 6,94 12,60 1,29 < 0,01*
С-РБ, МЕ/мл 14,39 21,90 21,90 1,14 2,64 0,05 < 0,01*
АСЛО, МЕ/мл 117,46 235,50 235,50 6,56 25,88 0,05 < 0,001
РФ, МЕ/мл 20,57 26,28 26,28 2,39 9,38 0,05 < 0,01*
ЦИК, у.е. 0,08 0,19 0,01 0,01 0,02 0,00 < 0,05*
Примечание. Здесь и в табл. 3 и 4: * - достоверность различий.
крипцию РНК и соответственно экспрессию самой молекулы ИЛ [17]. Поэтому вполне вероятно, что БП может быть конституциональной патологией, реализующейся через повышенную выработку ИЛ-Жа и вторичное ограничение функциональной активности ИЛ-1Р, а значит, фагоцитарной активности и процессинга антигенов. Это согласуется с представленными выше данными о пролонгированном иммунном ответе на патогенные микроорганизмы и резидентные вирусы. Высокий уровень ИФН-а и ФНОа (в 2 раза выше, чем при ТСТС) доказывает значимость активации вирусных геномов при данной патологии.
Исходя из этого детям с нулевыми стадиями БП целесообразно проводить антивирусную терапию. Кроме того, если учесть высокую активность ФНОа у детей с БП, патогенетически обоснованным является применение у этих детей биологически активных препаратов, специфически связывающихся с ФНОа.
В табл 2. дана оценка показателей, отражающих системное воспаление при различных поражениях ТС у детей.
Так, при БП в периферической крови были достоверно выше, чем при ТСТС, уровни тромбоцитов, лимфоцитов, моноцитов и СОЭ. Кроме того, при БП наблюдалось достоверно значимое повышение относительно аналогичных показателей при ТСТС, уровней С-РБ, РФ, АСЛО, ЦИК.
Эти данные указывают на выраженность гуморальных маркеров системного воспалительного процесса у детей с БП в стадии латентной ишемии. Высокий относительный уровень лимфоцитов при БП свидетельствует об их избирательной активации при этой патологии, что характерно для вирусных инфекций.
В табл. 3 приведен анализ иммунных ответов на антигены резидентных вирусов и некоторых патогенных и условно-патогенных бактерий и простейших.
Сравнительный анализ инфекционной и инвазив-ной нагрузки на пациентов с БП и ТСТС показал их сопоставимость. Достоверно значимые различия касались только антител класса G к антигенам ВПГ. Титр антител к ВПГ был достоверно выше у детей с БП, чем у детей с ТСТС. Эти результаты доказывают значимость активации резидентных вирусов у детей с БП.
Для изучения взаимосвязи локального и системного воспаления при БП и ТСТС были проведены корреляции между уровнями цитокинов синовиальной жидкости и иммунопатологическими реакциями в периферической крови.
Корреляционный анализ показал, что при ТСТС наблюдалась одна положительная достоверная корреляция между уровнями ИЛ-4 в синовиальной жидкости и ЦИК в периферической крови (г = 0,38;р < 0,05). Эти данные подтверждают развитие аллергических гуморальных реакций при остром воспалении синовии в ТС, связанных со сдвигом прай-минга наивных Т-хелперных лимфоцитов в сторону Т2-хелперного иммунного ответа, что может приводить к гиперпродукции антител и образованию иммунных комплексов.
При БП выявлена положительная достоверная корреляция между ФНОа синовиальной жидкости, с одной стороны, и СОЭ (г = 0,46; р < 0,05), РФ (г = 0,39;р < 0,05), С-РБ (г = 0,37; р < 0,05) периферической крови - с другой. При этой же патологии обнаружена отрицательная достоверная корреляция между уровнями ИЛ-1Р и ИЛ-Жа в синовиальной жидкости (г = -0,52; р < 0,05), а также между коэффициентом ИЛ-1р/ИЛ-Жа в синовиальной жидкости и уровнями ЦИК в периферической крови (г = -0,33;р < 0,05). Полученные корреляции указывают на важную роль в регуляции воспаления ИЛ-Жа. Так, повышение активности данной молекулы приводит к снижению выработки ИЛ-1Р, что не противоречит данным литературы [18]. Дефицит ИЛ-1Р будет способствовать несостоятельности фагоцитоза, процессинга антигена и увеличению локальных иммунных комплексов и ЦИК. Иммунные комплексы, содержащие молекулы иммуноглобулина G1, будут содействовать активации комплемента и развитию иммуноком-плексного воспаления [16].
Ранее была доказана значимость рентгенологических исследований в диагностике ранних морфологических изменений при синовите ТС. Отмечена значимость изучения ЭИ и ЭА для выявления начальной деструкции в ТС [12]. В настоящем исследовании сравнивали показатели ЭИ и ЭА у детей с БП и ТСТС (табл. 4).
Из таблицы видно, что ЭИ здоровых конечностей были сопоставимы в сравниваемых группах. ЭИ больной конечности были ниже в группе БП, чем у детей с ТСТС, как в ПП, так и в ПЛ.
Исследования ЭА обнаружили достоверно значимые различия между основными группами. ЭА в ПЛ у пациентов с БП была в 5 раз выше, чем этот показатель у детей с ТСТС. Если принять во внимание, что у здоровых детей ЭА стремится к нулю, можно представить его прогрессивное нарастание от ТСТС к латентной форме БП.
Для изучения взаимосвязи ЭА с показателями, отражающими локальное и системное воспаление, провели корреляционный анализ. Принимая во внимание тот факт, что ЭА нарастает от ТСТС к БП, и для увеличения объема выборки провели корреляцию на объединенной основной группе (БП и ТСТС вместе).
Из табл. 5 видно, что наибольшее число достоверных корреляций было выявлено для ЭА в ПЛ. Так, по-
Таблица 4
Особенности рентгенологических изменений в ТС при БП и ТСТС
Original article
Таблица 3
Особенности иммунных ответов на инфекционные и инвазивные антигены при БП и ТСТС
Серологические показа- БП (n = 21) ТСТС (n = 93)
тели в периферической крови Me LQ UQ Me LQ UQ P
Y. pseudotuberculosis, суммарные антитела, СЛТ 20,00 83,25 0,50 22,22 77,05 0,50 > 0,05
Y. enterocolitica серотип O3, суммарные антитела, СЛТ 35,00 87,59 0,50 38,24 143,61 0,50 > 0,05
Y. enterocolitica серотип O9, суммарные антитела, СЛТ 5,00 8,46 0,50 2,94 15,07 0,50 > 0,05
ВПГ, IgG, СЛТ 1688,8 2901,7 476,0 125,0 535,0 0,50 < 0,001*
ЦМВ, IgG, МЕ/мл 1,84 3,86 0,50 0,97 2,72 0,50 > 0,05
ЦМВ, IgM, СЛТ 0,20 0,30 0,10 0,05 0,06 0,04 > 0,05
Toxo, IgG, МЕ/мл 0,05 0,06 0,04 0,05 0,06 0,04 > 0,05
Toxo, IgM, СЛТ 0,05 0,06 0,04 0,05 0,06 0,04 > 0,05
Helicobacter pylori, суммарные антитела, МЕ/мл 0,05 0,06 0,04 0,92 3,49 0,50 > 0,05
Opisthorchis felineus, суммарные антитела, МЕ/мл 0,05 0,06 0,04 0,05 0,06 0,04 > 0,05
ЭИ и ЭА БП (n = 21) ТСТС (n = 93)
Me LQ UQ Me LQ UQ P
ЭИ, здоровая конечность, 0,52 0,56 0,48 0,53 0,56 0,49 > 0,05
ПП
ЭИ, больная конечность, ПП 0,44 0,53 0,35 0,51 0,55 0,46 > 0,05
ЭИ, здоровая конечность, ПЛ 0,48 0,52 0,43 0,48 0,53 0,43 > 0,05
ЭИ, больная конечность, ПЛ 0,34 0,40 0,28 0,45 0,52 0,39 > 0,05
ЭА, ПП, % 15,44 29,48 1,39 3,11 10,57 -4,35 < 0,05*
ЭА, ПЛ, % 29,15 38,60 19,70 5,13 15,75 -5,48 < 0,01*
Примечание. Здесь и в табл. 7: СЛТ - средний логарифмический титр.
ложительная достоверная корреляция была достигнута для ЭА в ПЛ, с одной стороны, и ИЛ-1Р, ИЛ-Жа, ИФН-а, ФНОа, СОЭ, С-РБ и АСЛО - с другой. Коэффициенты корреляции представлены в табл. 5.
Для ЭА в ПП количество достоверно значимых корреляций было в 2 раза меньше. Показана положительная ассоциативная связь между ЭА в ПП, с одной стороны, и ИЛ-1Р, ИФН-а, С-РБ и АСЛО - с другой. Коэффициенты корреляции также представлены в табл. 5.
Для решения вопроса о предикторной значимости показателей периферической крови при БП и ТСТС прибегли к множественной регрессии по иммунологическим показателям в сопоставлении со здоровыми детьми.
Как видно из табл. 6, для БП основные предикторы были связаны с иммунным воспалением, а также активацией резидентных вирусов, в частности ВПГ. В пользу системного иммунного воспаления говорят положительно ассоциированные с этой патологией уровни АСЛО, РФ, ЦИК. На активацию ВПГ указывает положительная ассоциативная связь уровней антител класса М к ВПГ с бинарной переменной (наличие БП). Выявленная положительная ассоциация БП с относительным уровнем лимфоцитов в периферической крови может быть следствием как вирусиндуциро-ванного лимфоцитоза, так и иммуноопосредованного процесса.
Таблица 5
Корреляционный анализ между ЭА и показателями локального и системного воспаления
r Спир-мена Синовиальная жидкость Периферическая кровь
ИЛ-ф, пг/мл ИЛ-Ша, пг/мл ИФН-а, пг/мл ФНОа, пг/мл СОЭ, мм/ч C-РБ, МЕ/мл АСЛО, МЕ/мл РФ, МЕ/мл
ЭА, ПП, % 0,46 0,38 0,38 0,52
ЭА, ПЛ, % 0,45 0,69 0,65 0,39 0,39 0,67 0,51 0,55
ДЕТСКАЯ ХИРУРГИЯ. 2017; 21(1)
DOI: htpp://dx.doi.org/10.18821/1560-9510-2017-21-1-31-37
Оригинальные статьи
Таблица 6
Регрессионный анализ иммунных показателей при БП (в таблице представлены первично отобранные показатели без автокорреляции)
Аналит в СОр в СОр t(24) Р
ЦИК, усл. ед. 0,291347 0,075202 2,861455 0,738592 3,87420 0,000724
ВПГ, антитела 0,379715 0,115363 0,0079 0,002400 3,29148 0,001795
класса M, МЕ/мл
Лимфоциты, % 0,600342 0,199375 0,038400 0,012753 3,01112 0,006044
АСЛО, МЕ/мл 0,240684 0,072743 0,001331 0,000402 3,30871 0,002949
РФ, МЕ/мл 0,386592 0,182295 0,017908 0,008445 2,12070 0,044475
Примечание. Здесь и в табл. 7: СОв - стандартная ошибка р.
Для ТСТС было выявлено всего два положительно ассоциированных предиктора (табл. 7).
Этими предикторами явились суммарные антитела к Y. pseudotuberculosis и относительный уровень сег-ментоядерных лейкоцитов в периферической крови. Отрицательную ассоциацию с риском формирования ТСТС имели уровни ЦИК и относительного содержания лимфоцитов в периферической крови (см. табл. 7).
Обсуждение
Проведенное исследование показало взаимосвязь изменений головки эпифиза бедренной кости, с одной стороны, и развития локального и системного воспаления - с другой, вне зависимости от конечного его исхода. Наиболее высокий коэффициент корреляции был достигнут для ЭА в ПЛ и уровнем ИЛ-lRa в синовиальной жидкости. Эта корреляция указывает на то, что чем выше уровень данного цитокина в синовиальной жидкости, тем активнее идет деструктивный процесс в головке бедра. Большинство исследователей патогенеза БП сходятся во мнении, что в начальной стадии этой патологии имеет место экссудативный выпот в полость ТС, но явные признаки деструкции головки бедренной кости отсутствуют [10].
Ключевое звено патогенеза АН головки бедра связано с нарушением баланса резорбции и репарации костной ткани головки бедра. Известно, что резорбция костной ткани обусловлена функциональной активностью остеокластов (макрофагов костной ткани), а репарация -остеобластов. На функциональную активность остеокластов влияют так называемые молекулярные фрагменты, ассоциированные с повреждением органов и тканей организмов (DAMP - damage-associated molecular pattern molecules), которые образуются помимо прочего и при ишемии или нарушении кровоснабжения ТС и/или головки бедра [11, 15]. Активность остеокластов в отношении DAMP, в частности их фагоцитоза и переваривания,
Таблица 7
Регрессионный анализ иммунных показателей при ТСТС (в таблице представлены первично отобранные показатели без автокорреляции)
Аналит в СОр в СОр t(24) Р
Y. pseudotuberculosis, 0,319
суммарные
антитела, СЛТ
0,1173 0,0057 0,0021 2,725 0,008
ЦИК, усл. ед.
Лимфоциты, %
Сегментоядерные лейкоциты
-0,338 -0,772 0,3351
0,0920 -14,5659 0,3107 -0,0305 0,1566 0,015901
3,9637 -3,674 0,001 0,0122 -2,484 0,016 0,0074 2,1397 0,042
определяется выработкой ИЛ-1Р и ИФН-а. Поэтому стратегия лечения, направленная на уменьшение резорбции костной ткани, и стимуляция образования кости представляются многообещающими [19]. Однако если у детей наблюдается конституционально обусловленный (за счет известного полиморфизма во втором интроне [18]) высокий синтез ИЛ-Жа, активность ИЛ-1Р будет снижаться, и возникнет пролонгация воспалительного процесса с хронической активацией остеокластов. Именно тот факт, что при БП имеет место повышение ИЛ-Жа и ФНОа, а не ИЛ-1Р, доказывает нарушения локальной иммунной регуляции в ТС.
С практической точки зрения надо отметить, что в начальной стадии БП имеет большую диагностическую значимость проведение рентгенологического исследования с последующим вычислением ЭА в ПЛ. Именно в этой позиции ЭА была наиболее ассоциирована с системным и локальным воспалением [20].
Исследования показали значимость и сонографии ТС в диагностике стадии латентной ишемии и начала деструкции. При этом гипертрофия лимбуса, его положение в виде интимного прилегания к утолщенной неоднородной по структуре суставной капсуле с наличием зернистых позитивных включений в шеечно-кап-сулярном кармане являются наиболее характерными начальными симптомами начала деструкции в ТС.
Регрессионный анализ показал различия БП и ТСТС по характеру воспалительных реакций и триггеров заболевания.
Если при БП доминируют ревматические реакции и первичный иммунный ответ на антигены ВПГ, ТСТС может быть проявлением псевдотуберкулезной или другой иерсиниозной инфекции, при которой происходят изменения в популяционном составе лейкоцитов периферической крови.
Таким образом, в основе патогенеза БП лежат конституционально обусловленные нарушения иммунной регуляции за счет про- и противовоспалительных цито-кинов. Первичным триггером этого заболевания может быть вирусная респираторная инфекция или активация геномов резидентных вирусов. Уже в латентной стадии БП развиваются системные и локальные иммунопатологические реакции, что отражается в повышении в периферической крови РФ, АСЛО, ЦИК. При исследовании уровня цитокинов в синовиальной жидкости можно наблюдать высокие цифры (более 500 пг/мл) ИЛ-Жа. Рентгенологическим подтверждением латентной стадии БП будет ЭА по отношению к здоровому суставу более 20%. Наиболее выраженные рентгенологические нарушения будут определены в положении ПЛ.
В основу дифференциальной диагностики БП с ТСТС может быть положен тот факт, что при ТСТС имеет место менее выраженная ЭА (около 5%), не повышается уровень РФ, АСЛО, а ЦИК, напротив, снижаются в периферической крови. При ТСТС возрастает уровень сегментоядерных лейкоцитов в периферической крови, а также могут выявляться антитела к возбудителям псевдотуберкулеза и иерсиниоза. В синовиальной жидкости при этой патологии доминирует ИЛ-4.
Заключение
Основными диагностическими критериями латентной стадии БП являются ЭА по отношению к здорово-
му суставу, обнаруживаемая гипертрофия лимбуса при его интимном прилегании к утолщенной по структуре неоднородной капсуле сустава и наличии зернистых позитивных включений в шеечно-капсулярном кармане. Высокий уровень системных иммунопатологических реакций, отраженных C-РБ, РФ, антитела к стреп-толизину О, ЦИК, а также через нарушения иммунной регуляции в пораженном ТС, проявляются повышенным синтезом рецепторного антагониста ИЛ-1.
Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.
Финансирование. Исследование не имело спонсорской поддержки.
ЛИТЕРАТУРА (пп. 1, 5-8, 13, 17-19 см. в REFERENCES)
2. Гузенко С.А., Бойко И.М. Транзиторный синовит тазобедренного сустава у детей: взгляд ортопеда. Здоровье ребенка. 2009; 17(2): 46-8.
3. Кузьмина Н.Н., Воронцова И.М., Никишина И.П., Салугина С.О. Эволюция взглядов на терминологию и классификацию ювенильных хронических артритов. Научно-практическая ревматология. 2001; (1): 41-5.
4. Мовсисян Г.Р., Кузьмина Н.Н., Мач Э.С. Оценка структур тазобедренного сустава при ювенильном идиопатическом (хроническом) артрите по данным ультразвуковой томографии. Научно-практическая ревматология. 2004; (3): 83-8.
9. Щекин О.В., Коломийчук Н.В. Причина возникновения и ранняя диагностика болезни Легга-Кальве-Пертеса. Запорожский медицинский журнал. 2011; 13(5): 86-9.
10. Менщикова Т.И., Мальцева Л.В. Особенности ультразвуковой диагностики начальных проявлений болезни Легга-Кальве-Пертеса. Международный журнал прикладных и фундаментальных исследований. 2015; (2): 54-8.
11. Шевцов В.И., Макушин В.Д., Тропин В.И. Эволюция взглядов на этиологию и патогенез остеохондропатии тазобедренного сустава (обзор отечественной и зарубежной литературы). Гений ортопедии. 2001; (4): 129-35.
12. Головкин С.И., Уткин В.А., Кравец Е.М., Шабалдин Н.А. Рентгенографические и ультрасонографические критерии прогностики неблагополучного течения синовита тазобедренного сустава у детей на этапе первоначального обследования. Мать и дитя в Кузбассе. 2016; (2): 24-9.
14. Халафян А.А. STATISTICA 6. Математическая статистика с элементами теории вероятности. Учебник. М.: ООО «Бином-Пресс»; 2010.
15. Ярилин А.А. Иммунология: Учебник. М.: ГЭОТАР-Медиа; 2010.
16. Кетлинский С.А., Симбирцев А.С. Цитокины. СПб.: Фолиант; 2008.
20. Шабалдин Н.А., Головкин С.И., Шабалдин А.В. Клинико-имму-нологические особенности транзиторного синовита тазобедренного сустава и болезни Легга-Кальве-Пертеса у детей раннего и школьного возраста. Мать и дитя в Кузбассе. 2016; (1): 21-6.
REFERENCES
1. Wingstrand H., Egund N., Carlin N.O., Forsberg L., Gustafson T., Sundén G. Intracapsular pressure in transient synovitis of the hip. Acta Orthopaed. Scand. 1985; 56(3): 204-10.
2. Guzenko S.A., Boyko I.M.. Transient synovitis of the hip in children: a view of the podiatrist. Zdorov'erebenka. 2009; 17(2): 46-8. (in Russian)
3. Kuz'mina N.N., Vorontsova I.M., Nikishina I.P., Salugina S.O. Evolution of views of terminology and classification of juvenile chronic arthritises. Nauchno-prakticheskaja revmatologiya. 2001; (1): 41-5. (in Russian)
4. Movsisjan G.R., Kuz'mina N.N., Mach Je.S. Assessment of structures of a coxofemoral joint at juvenile idiopathic (chronic) arthritis according to an ultrasonic tomography. Nauchno-prakticheskaya revmatologiya. 2004; (3): 83-8. (in Russian)
5. Tay G.T., Ashik M., Tow B., Lim Kevin B.L. Hip pain in yhe paedi-atric age group - transient synovitis versus septic arthritis. Malays. Orthop. J. 2013; 7(2): 27-8.
6. Harrison W.D., Vooght A.K., Singhal R., Bruce C.E., Perry D.C. The epidemiology of transient synovitis in Liverpool, UK. 2014; 8(1): 23-8.
7. Kermond S., Fink M., Graham K., Carlin J.B., Barnett P. A randomized clinical trial: Should the child with transient synovitis of the hip be treated with nonsteroidal anti-inflammatory drugs?. Ann. Emerg. Med. 2002; 40(3): 294-9.
8. Mont M.A., Jones L.C., Hungerford D.S. Nontraumatic osteonecrosis of the femoral head: ten years later. J. Bone Jt Surg. 2006; 88(5): 1117-32.
9. Shchekin O.V., Kolomiychuk N.V. Cause and early diagnosis of a disease of Legga-Kalve-Pertesa. Zaporozhskiy meditsinskiy zhur-nal. 2011; 13(5): 86-9. (in Russian)
10. Menshchikova T.I., Mal'tseva L.V. Features of ultrasonic diagnostics of initial displays of a disease of Legg-Kalve-Pertesa. Mezhdunarod-nyj zhurnalprikladnykh i fundamental'nykh issledovaniy. 2015; (2): 54-8. (in Russian)
11. Shevtsov V.I., Makushin V.D., Tropin V.I. Evolution of views of an etiology and pathogenesis of an osteochondropathy of a coxofemo-ral joint (review of domestic and foreign literature. Geniy Ortopedii. 2001; (4): 129-35. (in Russian)
12. Golovkin S.I., Utkin V.A., Kravec E.M., Shabaldin N.A. Radiographic and ultrasonografichesky criteria of prognostics of an unsuccessful current of a sinovit of a coxofemoral joint at children at a stage of initial inspection. Mat' i ditya v Kuzbasse. 2016; (2): 24-9. (in Russian)
13. Kumasaka Y., Harada K., Watanabe H., Higashihara T., Kishimoto H., Sakurai K. et al. Modified epiphyseal index for MRI in Legga-Calve-Perthes disease (LCPD). Pediatr. Radiol. 1991; 21(3): 20810.
14. Halafyan A.A. STATISTIKA 6. Mathematical statistics with probability theory elements.[Matematicheskaya statistika s elementami teorii veroyatnosti. Uchebnik]. M.: 000 «Binom-Press»; 2010. (in Russian)
15. Yarilin A.A. Imunology: Textbook. [Immunologiya: Uchebnik]. Moscow: GEOTAR-Media; 2010. (in Russian)
16. Ketlinskiy S.A., Simbirtsev A.S. Citokiny [Tsitokinbi]. St. Petersburg: Foliant; 2008. (in Russian)
17. Mao X.Q., Kawai M., Yamashita T. Imbalance production between interleukin-1beta (IL-1beta) and IL-1 receptor antagonist (IL-1Ra) in bronchial asthma. Biochem. Biophys. Res. Commun. 2000; 276(2): 607-12.
18. Hurme M., Santtila S. IL-1 receptor antagonist (IL-1Ra) plasma levels are co-ordinately regulated by both IL-1Ra and IL-1beta genes. Eur. J. Immunol. 1998; 28(8): 598-602.
19. Kim H.K.W.. Pathophysiology and new strategies for the treatment of Legga-Calve-Perthes disease. J. Bone Jt Surg. 2012; 94(7): 65969.
20. Shabaldin N.A., Golovkin S.I., Shabaldin A.V. Kliniko-immuno-logichesky features of a tranzitorny sinovit of a coxofemoral joint and disease of Legga-Kalve-Pertesa at children of early and school age. Mat'i ditya vKuzbasse. 2016; (1): 21-6. (in Russian)
Поступила 20 мая 2016 Принята в печать 26 мая 2016
