CC BY
16Болезни печени и желчных путей
© Коллектив авторов, 2013
Диагностическая значимость сывороточных маркеров фиброза при хронических болезнях печени
Е.В. ВИННИЦКАЯ, В.Н. ДРОЗДОВ, Ю.М. ЮНУСОВА, Г.Г. ВАРВАНИНА, Н.А. ШАПОШНИКОВА, А.В. ПЕТРАКОВ, Е.В. ТКАЧЕНКО Л.Б. ЛАЗЕБНИК
ЦНИИ гастроэнтерологии Департамента здравоохранения Москвы
Diagnostic value of serum markers of fibrosis in chronic liver diseases
E.V. VINNITSKAYA, V.N. DROZDOV, YU.M. YUNUSOVA, G.G. VARVANINA, N.A. SHAPOSHNIKOVA, A.V. PETRAKOV, E.V. TKACHENKO, L.B. LAZEBNIK
Central Research Institute of Gastroenterology, Moscow Department of Health Care
Резюме
Цель исследования. Определение диагностической значимости прямых маркеров фиброза печени: коллагена IV типа (KIV), гиалуроновой кислоты (ГК), тканевого ингибитора металлопротеиназы-1 (ТИМП-1) в сочетании с непрямыми показателями фиброза: аланинаминотрансфераза (АлАТ), аспартатаминотрансфераза (АсАТ), Y-глутамилтранспептидаза (ГГТП), щелочная фосфатаза (ЩФ), тромбоциты, а-фактор некроза опухоли (а-ФНО) в оценке фиброза печени. Материалы и методы. Обследовали 67 больных хроническими диффузными болезнями печени. В качестве непрямых показателей фиброза определяли АлАТ, АсАТ, ГГТП, ЩФ. Уровень ТИМП-1, ГК, KIV, а-ФНО определяли при помощи иммуноферментного анализа, стадию фиброза — по результатам непрямой ультразвуковой фиброэластографии печени. Результаты. По результатам ФЭ больные были распределены на 2 группы: 1-я (n=25) FS2 по шкале Metavir и 2-я (n=42) — F3—F4. При оценке диагностической значимости (ДЗ) тяжелых стадий фиброза (F3—F4) площадь под характеристической кривой (AUC) увеличивалась для тромбоцитов, ГК и KIV. ДЗ активности АлАТ и АсАТ снижалась по мере нарастания тяжести фиброза. Наилучшее соотношение специфичности теста (СТ), чувствительности теста (ЧТ) и AUC отмечались для активности АсАТ и уровня ГК. Активность АлАТ и число тромбоцитов имели низкую ЧТ, а уровни а-ФНО и ТИМП-1 не обладали СТ. Для оценки фиброза (F4) повышение уровня ГК более 57,7 нг/мл имело ЧТ 92,6% и СТ 67,5%; для повышения уровня MV более 133,1 мкг/л ЧТ составила 85,2%, СТ — 57,5%; для повышения активности ТИМП-1 более 24,4 нг/мл — ЧТ 74,1% и СТ 62,5%. Для диагностики фиброза (F4) повышение уровня ГК (более 57,7 нг/мл) ДЗ положительного результата теста составила 65,8 при 95% доверительном интервале (ДИ) от 48,65 до 80,4, а ДЗ отрицательного результата теста — 93,1 при 95% ДИ от 76,8 до 99,2. Таким образом, для оценки тяжести фиброза большее диагностическое значение имел не положительный, а отрицательный результат теста.
Заключение. Результаты исследования убедительно свидетельствуют, что изучение сывороточных маркеров фиброза позволяет с высокой вероятностью оценить его наличие и тяжесть у больных циррозом печени. Большую диагностическую значимость, безусловно, представляют так называемые прямые маркеры — вещества, отражающие биохимию и регуляцию фиброгенеза.
Ключевые слова: фиброз печени, сывороточные маркеры фиброза.
Aim. To estimate the diagnostic value (DV) of direct markers of liver fibrosis, such as type IV collagen (C-IV), hyaluronic acid (HA), tissue inhibitor of metalloproteinases-1 (TIMP-1) in combination with indirect markers of fibrosis, such as alanine aminotransferase (А1_Т), aspartate aminotransferase (AST), and Y-glutamyl transpeptidase (y-GTP), alkaline phosphatase (ALP), platelets, tumor necrosis factor-а (TNF-а) in evaluating liver fibrosis.
Subjects and methods. Sixty-seven patients with chronic diffuse liver diseases were examined. ALT, AST, Y-GTP, and ALP were determined as indirect indicators of fibrosis. The levels of TIMP-1, HA, C-IV, and TNF-а were estimated by ELISA; the stage of fibrosis was determined by the results of indirect liver ultrasound fibroelastography (FE).
Results. According to the results of FE, the patients were divided into 2 groups: 1) (n=25) FS2 METAVIR and 2) (n=42) F3—F4. While estimating DV of severe fibrosis stages (F3—F4), the area under the ROC curve (AUC) increased for platelets, HA, and C-IV. DV of ALT, AST declined with the higher degree of fibrosis. The highest ratio of test specificity and sensitivity (TSp and TSen) and AUC were observed for AST and HA. ALT and platelets showed low TSen, and TNF-а and TIMP-1 had no TSp. For evaluation of fibrosis (F4), a HA increase of over 57.7 ng/ml had 92.6% TSen and 67.5% TSp; for a C-IV elevation of above 133.1mkg/l, TSen was 85.2%, TSp was 57.5%; for a TIMP-1 rise from 24.4 ng/ml, TSen was 74.1% and TSp was 62.5%. For the diagnosis of fibrosis (F4) with a HA rise of more than 57.7 ng/ml, DV of a positive test was 65.8 (48.65—80.4; 95% CI) and that of a negative test was 93.1 (76.8—99.2; 95% CI). Thus, the negative rather than positive test results are of great diagnostic value for evaluation of the degree of fibrosis.
Conclusion. The results of the investigation convincingly suggest that examination of the serum markers of fibrosis allows one to estimate with a high probability its presence and severity in patients with hepatic cirrhosis. The so-called direct markers (substances reflecting the biochemistry and regulation of fibrogenesis) are undoubtedly of great diagnostic value.
Key words: liver fibrosis, serum markers of fibrosis.
АлАТ — аланинаминотрансфераза АсАТ — аспартатаминотрансфераза ВМП — неклеточный матрикс печени ГГТП — у-глутамилтранспептидаза ГК — гиалуроновая кислота
ДЗ — диагностическая значимость
ДЗОРТ — диагностическая значимость отрицательного результата теста
ДЗПРТ — диагностическая значимость положительного результата теста
KIV — коллаген IV типа ЧТ — чувствительность теста
ММП — матриксные металлопротеиназы ЩФ — щелочная фосфатаза
СТ — специфичность теста AUC (Area Under Curve) — площадь под характеристической
ТИМП — тканевые ингибиторы металлопротеиназ (ROC) кривой
ФП — фиброз печени ROC-анализ (Receiver Operating Characteristic) — анализ дан-
ФЭ — фиброэластография ных с помощью построения характеристических кривых
ХБП — хронические болезни печени а-ФНО — а-фактор некроза опухоли ЦП — цирроз печени
За последнюю четверть века представления о фиброзе печени (ФП) из чисто лабораторных и далеких от клинического применения перешли в широкую практику гепа-тологов, гастроэнтерологов и терапевтов. Такая эволюция связана с возрастающим пониманием патогенеза прогрес-сирования фиброза, изучением особенностей фиброгене-за при хронических болезнях печени (ХБП) различной этиологии, совершенствованием методов диагностики. Современные достижения в области диагностики и лечения ХБП позволяют рассматривать фиброз как клиническую проблему, проводить исследовательские работы по разработке методов оценки ФП.
Многие годы ФП рассматривался как пассивный и необратимый процесс, приводящий к деструкции печеночной паренхимы и замещению ее богатой коллагеном тканью [1]. В 70-е годы прошлого столетия впервые стали высказываться предположения о том, что выраженный ФП потенциально обратим [2—4].
Ключевым фактором в изучении ФП стало открытие клеток Ито, или печеночных звездчатых клеток, также известных как пресинусоидальные клетки, синтезирующие коллаген [5]. В дальнейшем были раскрыты их свойства активизироваться, приобретая способность к фиброгене-зу при ХБП.
Открытие обратимости фиброза стало поворотным моментом в области исследования ФП, позволило направить научные исследования на поиск адекватной антифи-бротической терапии, способной изменить прогноз ХБП [5—7].
ФП — типовой патологический процесс, лежащий в основе практически любого диффузного ХБП вне зависимости от его этиологии. Воздействие на печень повреждающих факторов, включая вирусы гепатита, метаболиты алкоголя, свободные радикалы кислорода, аутоиммунные
Сведения об авторах:
Лазебник Леонид Борисович — д.м.н., проф., дир. Центрального научно-исследовательского института гастроэнтерологии Дроздов Владимир Николаевич — д.м.н., проф., зав. отд. научных лабораторных и клинико-диагностических исследований; e-mail: vndrozdov@yandex.ru
Юнусова Юлия Муратовна — н.с. отд. хронических заболеваний печени №2; e-mail: youldooz777@rambler.ru Варванина Галина Григорьевна — д.м.н., с.н.с. лаборатории метаболизма и генетики органов пищеварения
Шапошникова Наталья Александровна — к.м.н., н.с. консультативно-диагностического отделения; e-mail:natalka1212@rambler.ru Петраков Александр Васильевич — к.б.н., зав. лаб. лекарственного мониторинга и метаболизма
Ткаченко Елена Викторовна — д.м.н., зав. лаб. метаболизма и генетики органов пищеварения; e-mail: ElenV.Tkachenko@gmail.com
факторы и др., вызывают изменения внеклеточного ма-трикса печени (ВМП). Избыточный синтез его компонентов приводит к капилляризации и стенозированию сину-соидов, исчезают фенестры эндотелия, нарушается функция гепатоцитов, что приводит к снижению синтетической функции печени (снижению уровня альбумина, холестерина, факторов свертывания крови в сыворотке крови) ее дезинтоксикационной способности, нарушению регуляция кроветворения. Все это ведет к формированию портальной гипертензии, циррозу печени (ЦП) [8, 9].
Патофизиология изменений ткани печени начинается с ранних нарушений функционирования нормального матрикса, осуществляющихся благодаря действию, по крайней мере четырех ферментов — матриксных металлопротеиназ (ММП): ММП-2 (желатиназы А), ММП-9 (же-латиназы В), разрушающих коллаген IV типа (KIV), и ММП-1 и-2, активирующих латентную ММП-2 и строме-лизин-1, в свою очередь разрушающие протеогликаны и гликопротеины и активирующие латентные коллагеназы [10, 11]. Из-за нарушения функционирования ММП-1, -2, -9, вызванного, как правило, воспалением и десмопла-зией, происходит разрастание соединительнотканных компонентов в ВМП, что служит причиной трансформации фиброза в цирроз.
Прогрессирование фиброза также сопровождается повышением активности тканевых ингибиторов металло-протеиназ (ТИМП-1 и -2), снижающих протеазную активность и останавливающих деградацию матрикса. Основным источником ТИМП-1, -2 служат звездчатые клетки. Снижение экспрессии ТИМП-1 является основной причиной прогрессирования фиброза [11, 12].
Существенный вклад в патогенез фиброза вносят тромбоцитарные факторы, так как тромбоциты являются важным источником факторов роста и пролиферации ВМП, к которым относятся тромбоцитарный фактор роста (platelet delivered growth factor — PDGF), трансформирующий фактор роста — TGF-ß1, и эпидермальный фактор роста — EGF [6].
Важный этап развития фиброза — накопление коллагена, так как он является основным компонентом ВМП. Изменение состава ВМП в конечном счете напрямую стимулирует фиброгенез [13]. KIV, фибриноген и урокиназ-ный тип активатора плазминогена активируют клетки Ито путем стимуляции латентных цитокинов, замыкая порочный круг.
Особенности патогенеза фиброза легли в основу разработки неинвазивных методов оценки риска его разви-
Контактная информация:
Винницкая Елена Владимировна — д.м.н., зав. отд. хронических заболеваний печени №2 ЦНИИ гастроэнтерологии; e-mail: evinn@ mail.ru
тия и степени повреждения печени у больных ЦП. Были разработаны группы тестов, позволяющие оценить выраженность ФП по уровню в сыворотке крови маркеров воспалительной реакции и повреждения печени (непрямые тесты) и по содержанию веществ, напрямую участвующих в процессе фиброгенеза (прямые тесты).
К тестам, основанным на непрямых маркерах, относятся Forns, FibroTest, FIB-4, FibroIndex и др. Эти тесты оценивают вероятность и степень ФП по уровню аспарта-таминотрансферазы (АсАТ), аланинаминотрансфераза (АлАТ), Y-глутамилтранспептидазы (ГГТП), протромби-нового времени, холестерина, триглицеридов, глюкозы, тромбоцитов, инсулина, а2-макроглобулина, гаптоглоби-на, аполипопротеина А1, Y-глобулина в различных сочетаниях данных параметров. Дискриминантные функции, выведенные на базе изменений уровней этих показателей, отражают активность воспалительного процесса в ткани органа и нарушение его синтетической функции и таким образом позволяют косвенно судить о стадии фиброза.
Прямые тесты основаны на содержании прямых маркеров фиброза, к каковым относят карбоксиконцевой пептид проколлагена I типа, аминоконцевой пептид про-коллагена III типа, KIV, ТИМП-1, -2, гиалуроновую кислоту (ГК), ламинин и его фрагменты, хрящевой гликопро-теин — YKL-40, ММП, цитокины и др. Одной из шкал, позволяющих определить стадию фиброза, является шкала ELF (Enhanced Liver Fibrosis) [13, 14], основанная на определении уровня ТИМП-1, ГК и концевого участка пропептида коллагена III типа.
Целью нашего исследования явилось определение диагностической значимости (ДЗ) прямых маркеров ФП: KIV, ГК, ТИМП-1 в сочетании с непрямыми показателями фиброза (АлАТ, АсАТ, ГГТП, ЩФ, тромбоциты, а-ФНО) в оценке ФП.
Материалы и методы
Обследовали 67 пациентов с болезнями печени: вирусной (у 20 вирус гепатита С и у 11 вирус гепатита В) и алкогольной (n=16) этиологии, а также 20 с первичным билиарным ЦП. Средний возраст больных составлял 49,0+1,7 года, 59,7% мужчин. Всем больным проведено полное клиническое обследование, включавшее пункционную биопсию печени. Активность АсАТ, АлАТ, ЩФ и ГГТП определяли на автоматическом биохимическом анализаторе Olympius Au 400 при помощи коммерческих наборов фирмы «Brekman Coulter» (Ирландия), число тромбоцитов подсчитывали на автоматическом гематологическом анализаторе «Brekman Coulter» (США). Уровень ТИМП-1, ГК, КГУ, а-ФНО определяли при помощи иммуноферментного анализа на автоматическом иммуноферментном анализаторе Chemwell («Awareness Technology Inc») при помощи коммерческих наборов: ТИМП-1 — «Invitrogen» (США), а-ФНО — «Bender Medsystems» (Австрия), ГК — «Co^enix» (США), HV — «Argutus Medicol, Co» (Япония). Стадию фиброза оценивали по результатам непрямой ультразвуковой фиброэластометрии (ФЭ) печени с применением прибора FibroScan («Echosens», Франция) с оценкой степени ФП по шкале Metavir.
Статистический анализ ДЗ проводили при помощи статистической программы MedCalc. Выполняли анализ данных с помощью построения характеристических кривых (ROC-анализ), рассчитывали чувствительность теста (ЧТ) и специфичность теста (СТ), диагностическую значимость положительного результата теста (ДЗПРТ) и диагностическую значимость отрицательного результата теста (ДЗОРТ). Достоверность взаимосвязи оценивали по площади под характеристической кривой (АиО): от 0,9 до 1,0 — как отличную, от 0,8 до 0,9 — как очень хорошую, от 0,7—0,8 — как хорошую, ниже 0,7 — как удовлетворительную, а ниже 0,6 — как неудовлетворительную.
Результаты и обсуждение
По результатам ультразвуковой ФЭ печени больные были распределены на 2 группы: 1-ю составили больные со стадией фиброза менее F2 (в обследованной группе
Таблица 1. Маркеры фиброза и активность печеночных ферментов у больных ЦП с различной выраженностью фиброза
Показатель
F<2 (n=26)
F>2 (n=41)
М (о)
Ме (мин — макс)
95% ДИ
М (о)
Ме (мин — макс)
95% ДИ
ГК, нг/мл ТИМП 1, нг/мл К^, мкг/л а-ФНО, пг/мл АлАТ, МЕ/л АсАТ, МЕ/л ЩФ, МЕ/л ГГТП, МЕ/л Тромбоциты в 1 мкл
39.2 (33,2)
22.6 (5,5)
137,9 (122,3)
57.7 (25,7) 64,7 (40,3)
46.3 (18,9)
132,9 (108,8) 183,5 (243,1)
236,0 (41,3)
31,2 (3,5—
107,6) 22,0 (16,8—
33.5) 111,3 (24,2—
465,5)
59.2 (9,35—
111.3) 53,0 (26,7—
145,9)
39.3 (24,6—
89.6) 94,7 (36,6—
402,2) 43,0 (10,4—
685.4) 235,5 (169,0—
322,0)
От 19,2 до
59,3 От 19,2 до
25,9 От 64,0 до 211,8 От 42,1 до
73,2 От 40,4 до
89,0 От 34,8 до
57,7 От 67,1 до
198,6 От 36,6 до
330.4 От 215,5 до
256.5
204.2 (232,5)* 28,2 (6,24)*
312,7 (244,4)* 76,7 (47,7) 81,7 (51,1) 87,5 (51,2)** 268,5 (228,8)**
326.3 (336,6) 204,0 (98,3)
109,98 (7,35— 800) 28,9 (14,9—
40,7) 190,9 (76,3— 1000) 71,1 (10,0—
232,2) 77,7 (13,0— 220) 71,0 (17,6—
289,0) 168 (46,5—
968,0) 184 (31,8—
1510,0) 188 (33,0— 526,0)
От 130,8 до
277.6 От 26,6 до
30,2 От 235,6 до
389,8 От 61,65 до 91,75 65,6 до 97,8 От 71,4 до
103.7 От 196,2 до
340,7 От 220,1 до
432,4 От 172,9 до 235
Примечание. Различия достоверны по критерию Стьюдента между 1-й и 2-й группами (* — р<0,005; ** — р<0,05). М — средняя арифметическая величина; о — стандартное отклонение; Ме — медиана.
КОС-кривые для ДЗ сывороточных маркеров фиброза стадии Р>2 у больных ЦП.
а — для непрямых маркеров фиброза (АлАТ, АсАТ, ГГТП, ЩФ, а-ФНО); б — для прямых маркеров фиброза (ГК, КГУ, ТИМП).
данному критерию отвечали 25 больных), 2-ю — 41 больной с фиброзом F2—F4.
В табл. 1 представлены результаты оценки изучаемых параметров в исследуемых группах больных. Статистически значимыми оказались различия для таких показателей, как ГК, ТИМП-1, К1У, активность АсАТ и ЩФ. Данные показатели у больных с выраженным ФП были достоверно выше, чем у больных с низкой вероятностью фиброза. Статистическая значимость выявленных различий средних подтверждалась и при проведении ROC-анализа (табл. 2). АиС была наибольшей для АсАТ и ГК, ее значения оценивались как очень хорошие. Для активности АлАТ, ГГТП, ЩФ и уровней ТИМП значения АИС классифицировались как хорошие, для КГУ и тромбоцитов — как удовлетворительные, для а-ФНО — как неудовлетворительные (рис. 1).
При оценке ДЗ тестов для диагностики тяжелых стадий фиброза F3—F4 значение АИС увеличивалось для числа тромбоцитов, уровней ГК, КГУ. ДЗ активности АтАТ и АсАТ уменьшалась по мере нарастания тяжести фиброза. Определение уровней ТИМП-1, ЩФ и ГГТП не имело диагностического значения для оценки тяжести фиброза (см. табл. 2).
ЧТ и СТ для диагностики фиброза от F3 и выше представлена в табл. 3. Наилучшие соотношение СТ и ЧТ, как и значения АИС, отмечались для активности АсАТ и ГК. Активность АлАТ, число тромбоцитов имели низкую ЧТ, а уровни а-ФНО и ТИМП-1 не обладали высокой СП.
Для оценки тяжелой степени фиброза ^4) повышение уровня ГК более 57,7 нг/мл имело ЧТ 92,6% и СТ 67,5%, уровня КГУ более 133,1 мкг/л — 85,2 и 57,5% соот-
ветственно, уровня ТИМП-1 более 24,4 нг/мл — 74,1 и 62,5% соответственно. Таким образом, для оценки тяжести фиброза данные тесты имели более высокую чувствительность, но обладали меньшей специфичностью, чем для выявления фиброза без учета его тяжести. Такие изменения ЧТ и СТ отразились на ДЗОРТ и ДЗПРТ.
Для прогноза фиброза от F2 и выше ДЗПРТ для ГК составляла 86,9% (при 95% ДИ — от 71,9 до 95,6%) и ДЗОРТ — 69% (при 95% ДИ от 48,8 до 85%). ДЗ уровня ГК для фиброза от F3 и выше составила 85,3% (при 95% ДИ от 68,0 до 91,6%) для ДЗПРТ и 78,8% (при 95% ДИ от 61,2 до 91,6%) для ДЗОРТ, для диагностики фиброза F4 повышение уровня ГК (более 57,7 нг/мл) ДЗПРТ составила 65,8% (при 95% ДИ от 48,65 до 80,4%) и ДЗОРТ — 93,1% (при 95% ДИ от 76,8 до 99,2%). Таким образом, для оценки тяжести фиброза большее диагностическое значение имел не положительный, а отрицательный результат теста.
Полученные результаты исследования сравнимы с ДЗ разработанных методик неинвазивной оценки ФП. Так, по данным M. Friedrich-Rust и соавт. [13], AUC для шкалы ELF составляла 0,78, а для ФиброТеста — 0,68, при диагностике фиброза F2 и выше ДЗПРТ для этих шкал составляла 88 и 74% соответственно.
Заключение
Результаты исследования убедительно свидетельствуют, что изучение сывороточных маркеров фиброза позволяет с высокой вероятностью оценить его наличие и тяжесть у больных ЦП. Большую ДЗ, безусловно, представ-
Таблица 2. ДЗ биохимических показателей для определения фиброза по данным КОС-анализа
Показатель AUC
стадия фиброза
F>2 F>3 F4
АлАТ 0,72 (от 0,59 до 0,82) 0,64 (от 0,51 до 0,75) 0,56 (от 0,44 до 0,68)
АсАТ 0,84 (от 0,72 до 0,91) 0,81 (от 0,70 до 0,90) 0,77 (от 0,65 до 0,86)
ГГТП 0,79 (от 0,67 до 0,88) 0,76 (от 0,65 до 0,86) 0,76 (от 0,64 до 0,86)
ЩФ 0,77 (от 0,65 до 0,87) 0,77 (от 0,65 до 0,86) 0,78 (от 0,66 до 0,87)
а-ФНО 0,52 (от 0,39 до 0,64) 0,52 (от 0,4 до 0,64) 0,53 (от 0,41 до 0,66)
Тромбоциты 0,63 (от 0,51 до 0,75) 0,72 (от 0,6 до 0,82) 0,71 (от 0,59 до 0,82)
ГК 0,84 (от 0,73 до 0,92) 0,87 (от 0,76 до 0,94) 0,85 (от 0,74 до 0,93)
KIV 0,68 (от 0,56 до 0,79) 0,74 (от 0,62 до 0,84) 0,77 (от 0,65 до 0,87)
ТИМП-I 0,75 (от 0,63 до 0,85) 0,72 (от 0,6 до 0,83) 0,71 (от 0,59 до 0,82)
Примечание. В скобках указаны 95% ДИ.
Таблица 3. ЧТ и СТ сывороточных маркеров для диагностики ФП стадии F>2
Показатель Диагностический уровень ЧТ, % СТ, % р
АлАТ, МЕ/л >85 47,2 87,1 0,042
АсАТ, МЕ/л >53,9 75 87,9 <0,001
ГГТП, МЕ/л >69 80,6 64,5 <0,001
ЩФ, МЕ/л >111,8 73,2 74,2 <0,001
а-ФНО, пг/мл >39 69,4 16,2 0,8
Тромбоциты, в 1 мкл <188 55,6 90,3 <0,001
ГК, нг/мл >67,8 80,6 83,9 <0,001
KIV, мкг/л >137,5 75 64,5 <0,001
ТИМП-1, нг/мл >21,2 86,1 54,8 <0,001
ляют так называемые прямые маркеры — вещества, отражающие биохимию и регуляцию фиброгенеза.
Внедрение в практику этих методов исследования и дальнейшее совершенствование различных диагностиче-
ских тестов позволит проводить оценку прогрессирова-ния фиброза и может послужить одним из критериев оценки эффективности антифибротической терапии.
ЛИТЕРАТУРА
1. Popper H. Present day morphology of cirrhosis. Gastroenterology 1958; 34 (4): 661—666.
2. Popper H. Kent G. Fibrosis in chronic liver disease. Clin Gastroenterol 1975; 4 (2): 315—332.
3. Soyer M. T., Ceballos R., Aldrete J. S. Reversibility of severe hepatic damage caused by jejunoileal bypass after re-establishment of normal intestinal continuity. Surgery 1976; 79 (5): 601—604.
4. Friedman S.L., Roll F.J., Boyles J. et al. Hepatic lipocytes: the principal collagen-producing cells of normal rat liver. Proc Natl Acad Sci USA 1985; 82: 8681—8685.
5. Wake K. «Sternzellen» in the liver: perisinusoidal cells with special reference to storage of vitamin A. Am J Anat 1971; 132: 429—462.
6. Friedman S.L. Liver fibrosis — from bench to bedside. J Hepatol. 2003; 38: 38—53.
7. Pinzani M., Vizzutti F. Fibrosis and cirrhosis reversibility: clinical features and implications. Clin Liver Dis 2008; 12 (4): 901—913.
8. Snowdon V.K., Fallowfield J.A. Models and mechanisms of fibrosis resolution. Alcohol Clin Exp Res 2011; 35 (5): 794—799.
9. Brenner D. A., Seki E., Taura K. et al. Non-alcoholic steatohepati-tis-induced fibrosis: Toll-like receptors, reactive oxygen species and Jun N-terminal kinase. Hepatol Res 2011; 41 (7): 683—686.
10. Roderfeld M., Koc A., Rath T. еt al. Induction of matrix metallo-proteinases and TLR2 and 6 in murine colon after oral exposure to Mycobacterium avium subsp. Paratuberculosis. Microbes Infect 2012; 14 (6): 545—553.
11. Wang H, Lafdil F., Wang L. et al. Tissue inhibitor of metallopro-teinase 1 (TIMP-1) deficiency exacerbates carbon tetrachloride-induced liver injury and fibrosis in mice: involvement of hepato-cyte STAT3 in TIMP-1 production. Cell Biosci 2011; 1 (1): 14.
12. Povero D., Busletta C., Novo E. et al. Liver fibrosis: a dynamic and potentially reversible process. Histol Histopathol 2010; 25 (8): 1075—1091.
13. Friedrich-Rust M., Rosenberg W., Parkes J. et al. Comparison of ELF, FibroTest and FibroScan for the non-invasive assessment of liver fibrosis. BMC Gastroenterol 2010; 9 (10): 103.
14. Rosenberg W. M., Voelker M., Thiel R. et al. European Liver Fibrosis Group. Serum markers detect the presence of liver fibrosis: a cohort study. Gastroenterology 2004; 127 (6): 1704— 1713.
Поступила 07.09.2012
