CC BY
22
significantly increased, compared with the preoperative value, p = 0,01. The plasma concentration of GDNF in patients with meningiomas after radical removal of the tumor significantly decreased compared to its preoperative lever, p = 0,01. Conclusion. To summarize, our data show that none of the investigated markers is suitable to substitute histological diagnosis. However, measurement of circulating BDNF and GDNF before and after surgery may be a support to diagnose the totality of meningioma removal.
Key words: brain-derived neurotrophic factor, glial cell-derived neurotrophic factor, meningioma.
(For citation: Kurakina A.S., Shchelchkova N.A., Mukhina I.V., Grigoryeva V.N. Diagnostics value of neurospecific proteins in patients with meningiomas. Practical medicine. 2020. Vol. 18, № 5, P. 16-20)
Среди всех видов опухолей головного мозга ме-нингиомы занимают одну из лидирующих позиций, составляя около 36% от их числа [1]. Как правило, они не обладают инвазивным ростом, но могут достигать больших размеров, что приводит к нарастающему отеку головного мозга и дислокационному синдрому [2, 3]. В связи с этим актуален поиск объективных лабораторных маркеров менингиомы для ее своевременной диагностики.
Одними их таких показателей могут быть ней-ротрофический фактор мозга (brain-derived neurotrophic factor или BDNF — англ.) и глиаль-ный нейротрофический фактор (glial cell-derived neurotrophic factor или GDNF — англ.). Это ней-роспецифические белки, которые одни из первых реагируют на изменения при развитии патологии головного мозга [4, 5].
BDNF участвует в процессе репарации и повышает выживаемость нейронов в условиях гипоксии [6-8]. GDNF обладает антигипоксическими и нейропротекторными свойствами при повреждении мозгового вещества [9].
Доказано, что в ткани менингиом присутствуют и BDNF и GDNF [10, 11]. Однако в ранее проведенных исследованиях при анализе плазменных концентраций BDNF, GDNF у пациентов с интракраниальными опухолями ни один не доказал своей опухолевой специфичности [12, 13].
Еще одной актуальной задачей нейрохирургии является поиск маркеров субтотального удаления менингиомы, поскольку прогноз выздоровления и тактика послеоперационного ведения больных с неполным удалением опухоли иные, чем при тотальном ее удалении [14]. Оценка радикальности оперативного вмешательства проводится хирургом, как правило, субъективно. Методы нейровизуали-зации не позволяют определить остаточные элементы опухоли менее 1 мм в диаметре [15]. В связи с этим актуален поиск объективных лабораторных маркеров, позволяющих оценить радикальность удаления менингиомы.
Возможность диагностики тотальности удаления менингиом на основании определения в крови уровней BDNF, GDNF не изучена.
Цель исследования — определить диагностическую значимость изменений уровня содержания BDNF и GDNF в плазме крови у больных с менинги-омами.
Материал и методы.
В исследовании приняло участие 132 человека от 30 до 80 лет. Основную группу составили 70 пациентов с менингиомами церебральной локализации (60 женщин и 10 мужчин, средний возраст 56,4 (8,1) лет). Группа сравнения включала 62 здоровых человека (48 женщин и 14 мужчин, средний возраст 53,8 (9,1) лет). Группы статистически значимо не различались по полу и возрасту.
Критериями включения пациентов в основную группу являлись возраст от 18 до 80 лет, добровольное согласие на участие, клинические и нейро-визуализационные признаки менингиомы интраце-ребальной локализации.
Критериями исключения служили: снижение уровня сознания, наличие в анамнезе аутоиммунных заболеваний, тяжелых соматических заболеваний, онкопатологии внецеребральной локализации, перенесенного инсульта и/или инфаркта миокарда за последние 3 месяца, выраженные психические и речевые нарушения, затрудняющие понимание инструкций и вопросов.
Диагностика менингиомы проводилась на основании жалоб больного, данных анамнеза заболевания, результатов клинико-неврологического осмотра, заключения нейровизуализационного обследования. После оперативного удаления опухоли диагноз подтверждался гистологически.
Исследование выполнено в соответствии с Хельсинкской декларацией и одобрено этическим комитетом ФГБОУ ВО ПИМУ МЗ РФ. От каждого пациента получено информированное согласие.
Пациентам с менингиомой до оперативного лечения и лицам из группы сравнения проводились общеклинический и неврологический осмотры по стандартной методике, определение в плазме крови концентраций BDNF и GDNF (R & D systems, США) методом иммуноферментного анализа.
На пятый-шестой день после хирургического удаления опухоли пациентам основной группы вновь проводился клинико-неврологический осмотр, а также исследование в плазме крови уровней BDnf и GDNF.
Степень радикальности удаления менингиомы определялась интраоперационно, что затем подтверждалось по данным контрольной нейровизуа-лизации через сутки после операции. В дальнейшем компьютерная томография или магнитно-резонансная томография головного мозга выполнялись по показаниям в разные сроки.
Статистический анализ был выполнен с помощью программ STATISTICA 7.0 и SPSS 17.0. Для количественных данных, имеющих нормальное распределение, рассчитывалось среднее арифметическое и стандартное отклонение M (SD). Для количественных данных, не имеющих нормального распределения, рассчитывалась медиана, первый и третий квартили (Me [Q1; Q3]) Оценка значимости различий количественных данных, не подчиняющихся закону нормального распределения, проводилась с использованием критерия Манна — Уитни для несвязанных групп (с поправкой Бонферрони), непараметрического критерия Вилкоксона для сопоставления двух зависимых групп. Взаимосвязь параметров оценивалась методом ранговой корреляции Спирмена. Различия показателей между группами считались статистически значимыми при
18 ^L ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА
Том 18, № 5. 2020
Рисунок 1. Концентрация BDNF (пг/мл) до и через 5-6 дней после субтотального (А) и тотального (Б) удаления менингиомы, критерий Вилкоксона
Figure 1. Concentration of BDNF (pg/ml) before and 5-6 days after subtotal (А) and total (Б) removal of meningioma, Wilcoxon test
р < 0,05. ROC — анализ с построением ROC-кривой и оценки площади под кривой ROC AUC применялся для поиска диагностически значимых уровней исследуемых факторов.
Результаты
Средний уровень BDNF у больных с менингио-мами (728,0 [45,0; 1423,2] пг/мл) оказался статистически значимо ниже, чем в группе здоровых лиц (1489,3 [611,2; 2154,3] пг/мл), р < 0,001.
У больных с менингиомами концентрация GDNF (5,9 [3,5; 15,1] пг/мл) до оперативного лечения была статистически значимо выше, чем у здоровых людей (2,8 [0,1; 10,1] пг/мл), р < 0,001.
Определена положительная корреляционная связь между уровнем GDNF и объемом менингиомы (r = 0,25, р = 0,04).
С помощью RoC-анализа выявлено, что содержание BDNF менее 2038,6 пг/мл позволяет диагностировать характерные для менингиомы изменения с чувствительностью 88% и специфичностью 44% (AUC — 0,68; 95% ДИ 0,58-0,78; р = 0,001). Определение уровня GdNf свыше 3,1 пг/мл позволяет диагностировать возникающее при менингио-ме изменения с чувствительностью 84% и специфичностью 51% (AUC — 0,65; 95% ДИ 0,55-0,76; р = 0,005).
У 52 (74%) из 70 прооперированных больных с менингиомами опухоль была удалена тотально, у 18 из 70 больных (26%) — субтотально, то есть интра-операционно и/или при контрольной нейровизуали-зации выявлялось наличие небольших фрагментов опухоли. В 10 случаях из 18 (55%) субтотальное удаление менингиомы было связано с прорастанием опухолью магистральных сосудов и синусов, у 5 больных из 18 (28%) был выявлен обширный менингиоматоз, у 2 из 18 (11%) — деструкция и инфильтрация костей черепа, у 1 из 18 (6%) — при-растание опухоли к оболочке черепных нервов.
Субтотальное удаление опухоли было выявлено чаще у больных с менингиомой большого размера (4 см и более в диаметре) — у 13 из 33 (39%) прооперированных пациентов, чем малого (менее 4 см в диаметре): у 5 из 37 (14%), р = 0,02.
Средний уровень BDNF в крови пациентов после субтотального удаления менингиомы на 5-6 сутки после операции статистически значимо повысился, по сравнению с дооперационным значением, р = 0,01. При этом у пациентов с тотально удаленной менингиомой средние уровни BDNF до и через 5-6 дней после операции статистически значимо не различались(рис. 1).
Для 75% пациентов с субтотальным удалением менингиомы было характерно повышение плазменного уровня BDNF на 10% и более по сравнению с его дооперационными значением
Средняя концентрация GDNF в крови пациентов с менингиомами после радикального удаления опухоли статистически значимо уменьшилась, по сравнению с ее дооперационным значением, р = 0,01. При этом у пациентов с субтотально удаленным новообразованием средние уровни GDNF до и через 5-6 дней после операции статистически значимо не различались(рис. 2).
Для 63% пациентов с тотальным удалением менингиомы было характерно снижение уровня GDNF на 10% и более в раннем послеоперационном периоде.
Обсуждение
В проведенном нами исследовании выявлено, что средний уровень BDNF в группе больных с менингиомами оказался статистически значимо ниже, чем в группе здоровых лиц. Известно, что BDNF участвует в процессах репарации, нейропротекции при повреждении мозговой ткани [4]. Возможно, при длительном течении опухолевого процесса происходит истощение запасов данного нейротрофина и уменьшение его концентрации в крови.
Что касается GDNF, то его уровень у пациентов с менингиомами до оперативного лечения оказался статистически значимо выше, чем у здоровых лиц. Обнаружена положительная корреляция между концентрацией GDNF и объемом менингиомы.
Это может быть связано с активацией защитных механизмов. Повышение синтеза GDNF с последующей пролиферацией глиальных элементов необходимо для ограничения опухоли от нормальной
Рисунок 2. Концентрация GDNF (пг/мл) до и через 5-6 дней после субтотального (А) и тотального (Б) удаления менингиомы, критерий Вилкоксона
Figure 2. Concentration of GDNF (pg/ml) before and 5-6 days after subtotal (А) and total (Б) removal of meningioma, Wilcoxon test
о о с s 3"
eh),58
Медиана I I 25%-75% I Минимум-Максимум
900 800 TOO
с
5 ÍOO
100
5 3-
re 300
I
I
о 200
£=0,01
Медиана I 125%-75% I Минимум-Максимум
мозговой ткани, формирования нейроглиального рубца. Кроме этого, GDNF ингибирует апоптоз и увеличивает выживаемость нейронов в неблагоприятных условиях [16].
В нашей работе получены данные о том, что определение уровня BDNF менее 2038,6 пг/мл и уровня GDNF более 3,1 пг/мл позволяет диагностировать возникающие изменения при менингиоме с чувствительностью 88 и 84%, специфичностью 44 и 51% соответственно. Полученные модели характеризуются высокой чувствительностью, но низкоспецифичны, что может приводить к гипердиагностике опухоли.
Полученные результаты согласуются с выводами, сделанными в работе 111пап-Мийи А. с соавторами (2013) [13]. В данном исследовании проводилось изучение плазменных концентраций GDNF, BDNF, плацентарного фактора роста, кальций-связываю-щего белка S100B, глиального фибриллярного кислого протеина у пациентов с различными гистологическими типами глиом и менингиом, и не было выявлено диагностической значимости ни одного из изучаемых нейроспецифических белков.
Субтотальное удаление менингиомы было выполнено статистически значимо чаще у пациентов с менингиомой большого размера (диаметр 4 см и более). Это связано с тем, что чем больше опухоль, тем выше вероятность вовлечения в новообразование сосудистых структур мозга, черепных нервов, а также развития перитуморального отека мозга. Эти факторы препятствует радикальному удалению ме-нингиомы [3].
Субтотальное удаление менингиомы ассоциировано с повышением плазменного уровня BDNF по сравнению с его дооперационным значением, однако не приводит к статистически значимому изменению уровня GDNF.
Повышение уровня BDNF у пациентов с неполным удалением менингиомы указывает на то, при интраоперационное повреждение мозгового вещества стимулирует синтез молекул данного нейро-трофина для нейропротекции и репарации нервной ткани [17].
У пациентов с субтотально удаленной опухолью не происходит снижения уровня GDNF, несмотря на
превышение им нормативных значений на доопера-ционном этапе. Это указывает на то, что при наличии остаточных опухолевых клеток продолжается активный синтез данного фактора и наблюдается пролиферация глиальных элементов, что, возможно, способствует отграничению менингиомы от нормальной мозговой ткани [18].
Выводы
Определение в крови пациентов уровней BDNF и GDNF до и после оперативного удаления менинги-омы может быть использовано для оценки степени радикальности проведенной операции. Определять в крови содержание BDNF и GDNF в целях диагностики менингиом нецелесообразно в силу низкой специфичности метода.
Куракина А.С.
https://orcid.org/0000-0001-6058-9476 Щелчкова Н.А.
https://orcid.org/0000-0001-6398-4746 Григорьева В.Н.
https://orcid.org/0000-0002-6256-3429
ЛИТЕРАТУРА
1. Крылов В.В. Лекции по нейрохирургии. — М.: КМК, 2008. — 280 с.
2. Yamamoto J., Takahashi M., Idei M. et al. Clinical features and surgical management of intracranial meningiomas in the elderly // Oncol Lett. — 2017. — Vol. 14 (1). — Р. 909-917.
3. Тиглиев Г.С. Внутричерепные менингиомы / Г.С. Тиглиев, В.Е. Олюшин, А.Н. Кондратьев. — СПб.: Изд-во РНХИ им. проф. А.Л. Поленова, 2001. — 560с.
4. Ведунова М.В., Терентьева К.А., Щелчкова Н.А. Диагностическое значение определения концентрации нейротрофических факторов и нейронспецифической енолазы в крови новорожденных с нарушениями ЦНС // СТМ. — 2015. — Т. 7, № 2. — С. 25-32.
5. Воробьева Е.Н., Шумахер Г.И., Серикова И.Ю. Лабораторные маркеры отдаленных последствий перинатального поражения ЦНС у подростков // Journal of Siberian Medical Sciences. — 2013. — № 2. — С. 1-6.
6. Астраханова Т.А., Уразов М.Д., Усенко А.В. BDNF-опосредованная регуляция функционального состояния митохондрий клеток головного мозга в условиях гипоксии // СТМ. — 2018. — Т. 10, № 3. — С. 88-94.
7. Rahman M., Luo H., Sims N.R. et al. Investigation of Mature BDNF and proBDNF Signaling in a Rat Photothrombotic Ischemic Model // Neurochemical Reserch. — 2018. — Vol. 43 (3). — Р. 637-649.
8. Fantacci C., Capozzi D., Ferrara P., Chiaretti A. Neuroprotective Role of Nerve Growth Factor in Hypoxic-Ischemic Brain Injury // Brain Sciences. — 2013. — Vol. 3 (3). — P. 1013-1022.
9. Щелчкова Н.А., Митрошина Е.В., Мухина И.В. Адаптационная роль глиального нейротрофического фактора при ишемии головного мозга // Современные технологии в медицине. — 2017. — Т. 9, № 1. — С. 68-77.
10. Artico M., Bronzetti E., Pompili E. et al. Immunohistochemical profile of neurotrophins in human cranial dura mater and meningiomas // Oncology Reports. — 2009. — Vol. 21 (6). — P. 1373-1380.
11. Hilton D.A., Shivane A., Kirk L. et al. Activation of multiple growth factor signalling pathways is frequent in meningiomas // Neuropathology. — 2016. — Vol. 36 (3). — P. 250-261.
12. Perry A., Lusis E.A., Gutmann D.H. Meningothelial hyperplasia: a detailed clinicopathologic, immunohistochemical and genetic study of 11 cases // Brain Pathol. — 2005. — Vol. 15 (2). — P. 109-115.
13. Ilhan-Mutlu A., Wagner L., Widhalm G. et al.Exploratory investigation of eight circulating plasma markers in brain tumor patients // Neurosurgical review. — 2013. — Vol. 36 (1). — P. 45-55.
14. Ildan F., Erman T., Goger A.I. et al. Predicting the probability of meningioma recurrence in the preoperative and early postoperative period: a multivariate analysis in the midterm follow-up // Skull Base. — 2007. — Vol. 17 (3). — P. 157-171.
15. Коновалов А.Н., Козлов А.В., Черекаев В.А. и др. Проблема менингиом: анализ 80-летнего материала института нейрохирургии им. Н.Н. Бурденко и перспективы // Вопросы нейрохирургии. — 2013. — Т. 77, № 1. — С. 12-23.
16. Airaksinen, M.S., Saarma M. The GDNF family: signalling, biological functions and therapeutic value // Nat Rev Neurosci. — 2002. — Vol. 3 (5). — P. 383-394.
17. Рославцева В.В., Салмина А.Б., Прокопенко С.В. Возможности применения нейротрофического фактора головного мозга в качестве маркера эффективности терапии при дегенеративном, травматическом и ишемическом поражении головного мозга // Неврологический журнал. — 2015. — Т. 20, № 2. — С. 38-46.
18. Куракина А.С., Григорьева В.Н., Мухина И.В. Прогностическое значение нейротрофических факторов и нейронспецифиче-ской енолазы у пациентов с внемозговыми опухолями головного мозга // СТМ. — 2014. — Т. 6, № 3. — С. 6-13.
НОВОЕ В МЕДИЦИНЕ. ИНТЕРЕСНЫЕ ФАКТЫ
СИМПТОМ КОРОНАВИРУСА, КОТОРЫЙ ГОВОРИТ О ПОРАЖЕНИИ МОЗГА
Одним из наиболее распространенных симптомов коронавируса являются неврологические нарушения, включая состояние «мозгового тумана» и энцефалопатию — диффузное заболевание головного мозга, вызывающее психические отклонения.
Специалисты обращают внимание на то, что коронавирусная инфекция может провоцировать много неврологических проблем. Издание Express (Великобритания) пишет, что служба здравоохранения перечисляет в качестве основных симптомов ковида высокую температуру, новый постоянный кашель, потерю или изменение обоняния, чувства вкуса. Однако исследования показывают, что эффекты болезни намного шире, и значительное число людей испытывают симптомы, не указанные в официальных рекомендациях.
Например, переболевшие сталкиваются с симптомами «длительного ковида», которые не исчезают в течение нескольких месяцев. В числе таких нарушений могут быть неврологические проблемы: имеются данные, что почти 82% процента пациентов с коронавирусом испытывают какой-либо тип неврологических симптомов в какой-то момент болезни. Часто это бывает потеря вкуса и запаха, но эксперты выделяют еще одно проявление ковида, которое говорит о поражении мозга, - энцефалопатию. Согласно исследованию, на этот неврологический симптом приходится до 31% зарегистрированных случаев COVID-19. По трактовке Национального института неврологических расстройств и инсульта (NINDS), энцефалопатия—это термин, обозначающий любое диффузное заболевание мозга, которое изменяет его функцию или структуру. Ее отличительной чертой является измененное психическое состояние. В зависимости от типа и тяжести энцефалопатия проявляется следующими признаками: прогрессирующая потеря памяти и когнитивных способностей, тонкие изменения личности, неспособность концентрироваться, нарушения сна, потери сознания. Именно этим можно объяснить распространенное явление «мозгового тумана» среди заболевших COVID-19. Пациенты описывают данное состояние как неспособность ясно мыслить и выполнять работу, требующую когнитивной активности вплоть до того, что становится сложно написать связное сообщение или электронное письмо.
Источник: https://www.medikforum.ru
УДК 612.827:612.83
Е.Г. МЕНДЕЛЕВИЧ, Р.Г. КОКУРКИНА
Казанский государственный медицинский университет МЗ РФ, г. Казань
Когнитивный профиль больных с мальформацией Киари 1
Контактная информация:
Менделевич Елена Геннадьевна — доктор медицинских наук, профессор кафедры неврологии и реабилитации Адрес: 420012, г. Казань, ул. Бутлерова, д. 49, тел.: +7-987-296-15-16, e-mail: emendel@mail.ru
В работе представлен обзор литературы по проблеме когнитивных нарушений у больных с мальформацией Киари 1 (МК1), данные о которой начали формироваться в последние годы. Приведены сведения о преимущественном дефиците в структуре исполнительного функционирования у больных с МК1. Гэнез когнитивного дефицита у больных с МК1 чаще всего рассматривается в ключе церебеллярной дисфункции и повреждений связей мозжечка с префронтальной корой, что ведет к дисметрии мышления и эмоций. Представлены данные и иных исследований, рассматривающих роль дополнительных факторов когнитивной дисфункции при МК1, таких как боль и расстройства эмоциональной сферы.
Ключевые слова: мальформация Киари, когнитивно-аффективный синдром, исполнительные функции, «дисметрия мышления».
(Для цитирования: Менделевич Е.Г., Кокуркина Р.Г. Когнитивный профиль больных с мальформацией Киари 1. Практическая медицина. 2020. Т. 18, № 5, С. 21-24) DOI: 10.32000/2072-1757-2020-5-21-24
E.G. MENDELEVICH, R.G. KOKURKINA
Kazan State Medical University, Kazan
Cognitive profile of patients with Chiari 1 malformation
Contact details:
Mendelevich E.G. — MD, Professor of the Neurology and Rehabilitation Department
Address: 49 Butlerov St., Russian Federation, Kazan, 420012, tel.: +7-987-296-15-16, e-mail: emendel@mail.ru
This paper presents literature review on cognitive impairments in patients with CM1, data on which began to be formed in the recent years. Data on the predominant deficit in the structure of executive functioning in patients with CM1 are presented. The genesis of cognitive deficits in patients with CM1 is most often considered in the context of cerebellar dysfunction and damage to the connections of the cerebellum with the prefrontal cortex, which leads to dysmetria of thinking and emotions. Data from other studies are presented that consider the role of additional factors of cognitive dysfunction in CM1, such as pain and emotional disorders. Key words: Chiari malformation, cognitive-affective syndrome, executive functions, «dysmetria of thinking».
(For citation: Mendelevich E.G., Kokurkina R.G. Cognitive profile of patients with Chiari 1 malformation. Practical medicine. 2020. Vol. 18, № 5, P. 21-24)
Традиционные представления о симптомоком-плексе больных с мальформацией Киари 1 (МК1) как о протрузии миндалин мозжечка ниже уровня большого затылочного отверстия были построены на выделении 4 групп симптомов, основанных, прежде всего, на патогенезе их формирования: синдром мозжечковых расстройств, понто-медулляр-ной компрессии, ликвородинамический синдром и синдромкомпрессии спинного мозга. Спектр клинических симптомов МК1 был дополнен на рубеже XX и XXI вв. описанием ряда более редких симптомов, включающих синкопальные состояния, дроп-атаки
и другие, преимущественно вегетативные симптомы. Представления о когнитивных нарушениях у больных с мальформацией Киари 1 типа начали формироваться исключительно в последние годы и стали предметом дискуссий и всестороннего изучения.
Одними из первых авторов, заинтересовавшихся структурой когнитивного профиля больных с МК, были M. Kumar и коллеги в 2011 г. По результатам клинико-инструментального исследования пациентов с МК1 в возрасте от 18 до 36 лет авторами была отмечена корреляция между микроструктурными
