CC BY
41
DOI: 10.24412/2226-0757-2022-12407
Диабетическая полиневропатия: от патогенеза к диагностике и лечению
К.В. Антонова, О.В. Лагода
В обзоре представлена актуальная информация о распространенности сахарного диабета (СД) и его ведущего осложнения - диабетической полиневропатии, отражена ее клиническая значимость. Освещены ведущие пути патогенеза поражения нервной системы у больных СД и у лиц с предиабетическими нарушениями углеводного обмена, включая клеточные механизмы. Приводится классификация поражений периферической нервной системы при СД. Подробно представлен клинический алгоритм ведения больных диабетической полиневропатией. Обсуждаются проблемы диагностики, профилактики и лечения с использованием патогенетической и симптоматической терапии.
Ключевые слова: сахарный диабет, предиабет, диабетическая полиневропатия, патогенез, патогенетическая терапия.
Сахарный диабет (СД) - неинфекционная пандемия беспрецедентных масштабов, которая выходит из-под контроля, так оценивают ситуацию мировые эксперты в области диабетологии. По данным Международной федерации диабета (International Diabetes Federation, IDF), с 2000 г распространенность СД среди лиц в возрасте 20-79 лет увеличилась более чем в 3 раза: со 151 млн. (4,6% населения мира в то время) до 537 млн. (10,5%) по состоянию на 2021 г. Если эта тенденция сохранится, ожидается, что к 2030 г. число больных СД возрастет до 643 млн. (11,3% населения), а к 2045 г. - до 783 млн. (12,2%) [1]. Велико и число людей, страдающих предиабетическими нарушениями углеводного обмена: по состоянию на 2021 г на планете 541 млн. человек имеет нарушенную толерантность к глюкозе [1].
Всё возрастающее бремя СД, его осложнений и повышенных рисков развития и неблагоприятного течения ассоциированных заболеваний является важной проблемой современного здравоохранения.
Выявляемые при СД морфологические и функциональные изменения способствуют развитию различных проявлений неврологической патологии. Поражение нервной системы при СД носит универсальный характер. Самым частым осложнением СД является поражение периферической нервной системы. Диабетическая полиневропатия (ДПН) - комплекс клинических и субклинических синдромов, в основе которых лежит диффузное или очаговое поражение периферических и/или автономных нервных воло-
1-е неврологическое отделение ФГБНУ "Научный центр неврологии", Москва.
Ксения Валентиновна Антонова - докт. мед. наук, вед. науч. сотр.
Ольга Викторовна Лагода - канд. мед. наук, ст. науч. сотр.
Контактная информация: Лагода Ольга Викторовна, angionev@gmail.com
кон в результате СД [2]. Существует и простое определение для клинической практики: наличие симптомов и/или признаков дисфункции периферических нервов у лиц с СД после исключения других причин [3].
Распространенность ДПН при СД 2-го типа (СД2) составляет 35-55%, а при длительности СД более 15 лет достигает 60% [2, 4, 5]. В России среди диабетических осложнений также лидирует ДПН, как при СД 1-го типа (СД1), так и при СД2 (в 43,3 и 24,4% случаев соответственно) [2].
Патогенез ДПН
Диабетическая полиневропатия - это уникальное заболевание периферической нервной системы, которое нацелено преимущественно на сенсорные аксоны, вегетативные аксоны, а позднее, в меньшей степени, на моторные аксоны. Вопрос о механизме, за счет которого СД поражает сенсорные нейроны, остается открытым. Гипергликемия и гиперлипидемия приводят к повреждению нейронов и нарушению функции периферических нервов с участием сосудистых и метаболических механизмов [6]. Сосудистая патология вызывает нарушение кровотока с последующей гипоксией и нарушением функции нерва. Избыток глюкозы активирует многочисленные метаболические пути, которые коррелируют с дисфункцией и повреждением нервов [7].
Прогрессирующая ДПН включает в себя поражение терминальных сенсорных аксонов на периферии с относительной сохранностью перикарионов (тел клеток). Модель вовлечения в патологический процесс по типу "носок и перчатка" отражает повреждение сначала самых длинных сенсорных аксонов, например потерю эпидермальных аксонов дистальных отделов ног, предшествующую потере аксонов более проксимальных отделов; по этой причине ДПН считается зависимой от роста человека. Значительное количество экспериментальных данных подтверждают мнение о том, что весь нейрон, от перикариона до терминальных участков аксона, служит мишенью для СД [8].
Дислипидемия
Гиперинсулинемия
Гипергликемия
Воспаление
Рис. 1. Клеточные пути патофизиологии ДПН (адаптировано из [10]). аГПП-1 - агонисты рецепторов глюкагоноподобного пеп-тида-1, ГЛЮТ - глюкозный транспортер, ИЛ-1 b - интерлейкин-ip, ИЛ-6 - интерлейкин-6, ИР - инсулинорезистентность, КПГ - конечные продукты гликирования, СЖК - свободные жирные кислоты, ФНО-а - фактор некроза опухоли a, PPP - pentose phosphate pathway (пентозофосфатный путь), PTEN - phosphatase and tensin homolog (гомолог фосфатазы и тензина), SNPs - single-nucleotide polymorphisms (однонуклеотидные полиморфизмы), UPR - unfolded protein response (ответ неструктурированных белков).
Наиболее значимыми факторами риска ДПН являются возраст, рост, ожирение, артериальная гипертония, курение, плохой гликемический контроль, длительность СД, гипоинсулинемия и дислипидемия [9]. Патофизиология ДПН - сложное взаимодействие между такими факторами, как метаболические процессы, иммунная система, образ жизни и генетическая предрасположенность, способствующее повсеместным пагубным модификациям сигналов проводящих путей, что приводит к повреждению нервов [10].
Индуцированная окислительным стрессом активация ядерной поли(АДФ-рибоза)-полимеразы-1 (PARP1) является фундаментальным механизмом развития диабетических осложнений [11, 12]. Оксидативный стресс и митохон-
дриальная дисфункция играют ведущую роль в патогенезе нейродегенерации [13].
Гипергликемия и дислипидемия приводят к избытку субстрата в митохондриях, что способствует развитию ми-тохондриальной дисфункции, избыточному образованию активных форм кислорода (АФК) и реактивных карбонилов. Повреждение ядерной ДНК, опосредованное АФК и карбонильным стрессом, активирует PARP1, что, в свою очередь, приводит к истощению окисленного никотинамид-адениндинуклеотида (НАД+)/аденозинтрифосфата (АТФ) и ингибированию глицеральдегид-3-фосфатдегидрогеназы (ГАДФН). Ингибирование окислительным стрессом основных гликолитических ферментов активирует основные
пути, участвующие в развитии ДПН: полиоловый и гексоз-аминовый пути, активность протеинкиназы С, накопление конечных продуктов гликирования. Избыточное производство АФК и реактивных карбонилов также вызывает стресс эндоплазматического ретикулума. Кроме того, гиперин-сулинемия и воспаление приводят к нарушению передачи сигналов инсулина. Все вышеупомянутые факторы риска и пути сходятся в активации стрессовых и воспалительных путей: киназа IкB/NF-кB (киназа 1кВ важна для активации факторов транскрипции ядерного фактора кВ ^-кВ)), с^ип ^терминальная киназа, АМФ-активируемая проте-инкиназа (АМФ - аденозинмонофосфат), циклооксигена-за-2, что приводит к широко распространенным изменениям в экспрессии генов, изменению регуляции цитоки-ны/хемокины, ускорению апоптоза и повышению содержания растворимых молекул адгезии. Механизмы развития невропатии при СД и точки приложения патогенетической терапии представлены на рис. 1.
Ведущей этиологической причиной ДПН на этапе пре-диабета считают постпрандиальное повышение гликемии [14]. Появляется всё больше данных, свидетельствующих о том, что предиабет является токсическим состоянием, а не только предвестником СД. Патофизиологические дефекты, лежащие в основе предиабета - состояния, характеризующегося нарушением уровня глюкозы натощак или нарушенной толерантностью к глюкозе, включают инсулинорези-стентность, дисфункцию р-клеток, повышенный липолиз, воспаление, субоптимальный инкретиновый эффект и гиперпродукцию глюкозы в печени [15].
Классификация ДПН
Согласно современной классификации ДПН выделяют диффузную невропатию, мононевропатии и радикулопа-тии [2].
В структуре диффузной невропатии выделяется:
1) дистальная невропатия:
• с преимущественным поражением тонких нервных волокон;
• с преимущественным поражением толстых нервных волокон;
• смешанная (или сенсомоторная). Для этой формы ДПН, как наиболее распространенной, существует определение: симметричная, зависящая от длины нервов сенсо-моторная полиневропатия, связанная с метаболическими и микрососудистыми изменениями в результате воздействия хронической гипергликемии и факторов риска сердечно-сосудистых заболеваний [16];
2) автономная невропатия:
• кардиоваскулярная;
• гастроинтестинальная;
• урогенитальная;
• судомоторная дисфункция;
• нераспознаваемая гипогликемия.
Надо отметить, что связь автономной невропатии и нераспознавания гипогликемий не является доказанной.
Наиболее распространенным вариантом является диабетическая дистальная симметричная полиневропатия, на долю которой приходится примерно 75% ДПН [9].
С развитием ДПН ассоциированы повышенный риск смерти, снижение качества жизни, а также увеличение расходов на здравоохранение в результате невропатической боли и язвы. Дистальная симметричная полиневропатия может рассматриваться в качестве предиктора не только синдрома диабетической стопы, но и кардиоваскулярной заболеваемости, смертности, а также повышенного риска смерти от всех причин [16].
Клиническая и медико-социальная значимость поражения периферических нервных волокон определяется тем, что ДПН также является основной причиной потери защитных ощущений конечности, травматических изъязвлений и, как следствие, ампутаций. Улучшение качества оказания медицинской помощи больным СД в нашей стране привело к уменьшению встречаемости наиболее угрожающих стадий диабетических осложнений: в период 2016-2020 годов отмечено снижение частоты ампутаций нижних конечностей при СД1 со 140,6 до 134,3 на 10 000 взрослых пациентов, при СД2 - с 79,0 до 76,7 на 10 000 взрослых пациентов [17].
К сожалению, ДПН зачастую недостаточно диагностируется и, соответственно, не лечится [16]. В рамках общенациональной образовательной инициативы, осуществленной в Германии (PROTECT study), было установлено, что ДПН была ранее не диагностирована у 57% лиц с болевой ДПН и у 82% лиц с безболевой ДПН. Современные исследования показывают, что внимание к профилактике диабетической стопы неадекватно и должно стимулироваться путем реализации эффективных стратегий своевременной диагностики [18].
Типичные "положительные" сенсорные симптомы ДПН включают боль, парестезии, дизестезию и онемение, но до 50% диабетических периферических невропатий могут протекать бессимптомно [19]. Диабетическая невропатическая боль возникает как прямое следствие нарушений в соматосенсорной системе у больных СД после исключения других причин [20]. Хроническая болевая ДПН регистрируется у 13-26% пациентов в репрезентативных когортах [5].
Кардиоваскулярная автономная невропатия (КАН), наиболее изученная и клинически значимая форма диабетической автономной невропатии, независимо связана с бессимптомной ишемией миокарда, серьезными сердечно-сосудистыми событиями, дисфункцией миокарда и смертностью от сердечно-сосудистых заболеваний. Кардиоваскулярная автономная невропатия обычно прогрессирует с поражением вегетативных нервов сердца и в результате служит важным фактором повышенной смертности больных СД. Поражение автономной нервной системы отмечается при СД в целом, однако КАН является
более частым осложнением СД1. При этом наличие других микро- и макрососудистых осложнений увеличивает вероятность наличия КАН при обоих типах СД, но в большей степени при СД2 [21].
По данным исследования ACCORD, ДПН представляла собой наиболее важный предиктор смерти в группе пациентов с интенсивной терапией (относительный риск 1,95; 95% доверительный интервал (ДИ) 1,41-2,69) [22].
Долгосрочные осложнения СД могут проявляться у некоторых людей с предиабетом [15]. В последние годы проблема характерной для СД полиневропатии, возникающей еще до развития СД, привлекает всё больше внимания, поскольку у 10-15-16,8% пациентов с впервые выявленным СД2 уже диагностируется ДПН [23-25].
На этапе предиабета поражение периферических нервов также выявляется у 10-13-15% больных [4, 26, 27]. Нарушенная толерантность к глюкозе может сопровождаться изменениями морфологии нервных волокон роговицы, что рассматривается как индикатор тонковолоконной невропатии [28]. Отмечена и повышенная распространенность КАН, которая составляет 9-39%, а также вегетативные нарушения у больных с цереброваскулярной патологией на стадии предиабета [29, 30].
Базовое скрининговое/диагностическое обследование больного включает в себя общий медицинский и неврологический осмотр, сбор жалоб и анамнеза, осмотр стоп и неврологическое обследование с использованием простых полуколичественных прикроватных методов [3].
Для диагностики функционального состояния периферических нервов у пациентов с ДПН и оценки его динамики на фоне проводимого лечения могут использоваться различные шкалы, в том числе шкала общей оценки симптомов (Total Symptom Score, TSS) и модифицированная краткая шкала оценки невропатии в нижних конечностях (Neuropathy Impairment Score Low Limb, NISS-LL). С помощью TSS оценивают такие неврологические симптомы, как боль, жжение, онемение и парестезии, с помощью NISS-LL - мышечную силу в стопах, ахиллов рефлекс и болевую чувствительность [7].
Поражение сенсорных нервных волокон вызывает "положительные" симптомы, такие как боль, парестезии или дизестезии, а также "отрицательные" симптомы (признаки дефицита), определяемые как гипестезия, включая различные сенсорные модальности, относящиеся к функции тонких (температура, боль) и крупных (прикосновение, давление, вибрация, положение) волокон, и атаксическая походка. Наиболее трудным диагностическим симптомом является онемение, поскольку это субъективное восприятие пациента, которое может сопровождаться или не сопровождаться объективным нарушением чувствительности [31].
Клиническая оценка позволяет диагностировать симп-томные стадии невропатии. Для диагностики ранних стадий заболевания, включая невропатию тонких волокон,
достаточной чувствительностью и воспроизводимостью обладают только инструментальные методы. Электроней-рография является важнейшим инструментальным методом диагностики ДПН и чувствительным методом раннего выявления дисфункции крупных нервных волокон Aa- и Ap-типа. "Золотым стандартом" для диагностики невропатии тонких волокон является биопсия кожи с оценкой толщины интраэпидермальных нервных окончаний. В качестве неинвазивного метода оценки состояния интраэпидер-мальных нервных волокон in vivo используется конфокальная микроскопия роговицы [32].
Диабетическая полиневропатия и COVID-19
Пандемия коронавирусной инфекции подчеркнула остроту проблемы распространенности в мире СД. Наличие как СД1, так и СД2 независимо связано с худшими клиническими исходами, повышенным риском госпитальной смертности при COVID-19 по сравнению с таковыми среди лиц без СД [33, 34]. В целом у индивидуумов с СД в 3,6 раза выше вероятность госпитализации из-за COVID-19. Пациенты с СД, госпитализированные с COVID-19, в 2,3 раза больше подвержены риску смерти, чем больные без СД, которые поступили в те же больницы или системы здравоохранения. При анализе данных, скорректированных по возрасту, полу и сопутствующим заболеваниям, было установлено, что при наличии СД госпитальная смертность от COVID-19 в 1,6 раза выше [1]. Высказываются предположения о возможной связи поражения нервной системы при СД и ухудшения прогноза на фоне COVID-19. Есть сообщения о том, что ДПН может играть более значимую роль в регуляции иммунного ответа, физиологические механизмы могут быть нарушены за счет избыточного ответа на воспалительные стимулы [35]. Дисфункция автономной нервной системы, дисбаланс симпатической и парасимпатической модуляции могут усиливать провоспалительный статус у больных СД и COVID-19. Нервная система регулирует врожденный и адаптивный иммунитет с помощью механизма, называемого воспалительным рефлексом. Вегетативная нервная система получает сенсорные сигналы от воспалительных клеток и модулирует иммунный ответ с помощью механизма отрицательной обратной связи. Гуморальные или нервные сигналы могут активировать сенсорную афферентную дугу рефлекса. Фактор некроза опухоли a (ФНО-a) и другие медиаторы воспаления могут получать доступ к центральной нервной системе через окружающие желудочковые структуры, для которых характерны разрывы гематоэнцефалического барьера. Кроме того, сенсорная иннервация иммунных органов восходящими волокнами блуждающего нерва может посылать афферентные сигналы на рефлекс. Моторная эфферентная дуга рефлекса высвобождает ацетилхолин в ретикулоэндотелиальной системе, что приводит к снижению выработки провоспали-тельных цитокинов в макрофагах [35].
С начала пандемии коронавирусной инфекции отмечено увеличение частоты осложнений ДПН (гангрена), регистрируются негативное влияние пандемии на лечение язв диабетической стопы, их поздние диагностика, начало лечения и увеличение частоты радикальных вмешательств (ампутаций). Число серьезных ампутаций увеличилось более чем в 3 раза во время пандемии. Соотношение между высоким и низким уровнем ампутации, что является показателем качества спасения конечностей, увеличилось более чем в 2 раза [36]. Высокие ампутации ассоциированы с 70% 5-летней смертностью [37].
Стратегия управления ДПН
Управление ДПН включает воздействие на 3 ключевых аспекта развития и клинической манифестации поражения периферических нервных волокон при СД:
1) изменение образа жизни, стратегии терапии СД, направленные на безопасное достижение необходимых значений гликемии (приближенных к нормальным или целевым с учетом возраста, сопутствующей патологии и рисков), и вмешательство с учетом многофакторного сердечно-сосудистого риска. В исследовании Look AHEAD, включавшем больных СД2 с избыточной массой тела или ожирением, меньшее нарастание невропатических симптомов наблюдалось в группе, в которой осуществлялась интенсивная программа коррекции образа жизни с упором на снижение массы тела за счет снижения калорийности пищи и увеличения физической активности [38];
2) патогенетически ориентированная фармакотерапия (например, a-липоевая кислота (АЛК) и бенфотиамин);
3) симптоматическая терапия невропатической боли при необходимости, включая фармакотерапию анальгетиками (антидепрессанты, противосудорожные препараты, опиоиды, пластырь с капсаицином 8% и комбинации лекарственных средств, если требуется) и нефармакологические опции [16].
Лечение ДПН по-прежнему остается достаточно трудной медицинской задачей, существующие терапевтические подходы либо имеют ограниченное действие, либо сопровождаются нежелательными эффектами.
Профилактика ДПН
В основе профилактики диабетических осложнений лежит достижение и поддержание целевых значений глюкозы крови и гликированного гемоглобина (HbA1c). Эти целевые значения зависят от возраста больного и существенно отличаются от показателей здоровых лиц [2].
Интенсивный гликемический контроль показал неоднозначную эффективность в отношении диабетической периферической невропатии при СД2, в основном из-за неоптимизированных уровней HbA1c [39]. В рандомизированных исследованиях не удалось установить оптимальный уровень гликемии для улучшения исходов невропатии при СД2 [40, 41]. Обнадеживающие результаты были получе-
ны в ряде исследований, посвященных изучению возможности изменения течения диабетической периферической невропатии путем ликвидации гипергликемии. При СД1 (как модели, при которой развитие осложнений обусловлено только повышенными концентрациями глюкозы, без других метаболических факторов риска, характерных для ожирения и СД2) поддержание значений глюкозы, близких к нормогликемии, в течение 24 лет предотвращало нарушение функции нервов [42]. Одновременная трансплантация поджелудочной железы и почки может способствовать нормализации уровня НЬА1с без тяжелой гипогликемии и, как было выявлено, улучшает состояние нервных волокон по результатам конфокальной микроскопии роговицы [43]. Однако длительная нормализация уровней НЬА1с с помощью инсулинотерапии или секретагогов инсулина при плохо контролируемом СД2 практически невозможна из-за потенциального риска тяжелой гипогликемии [41].
Важность стабильного гликемического контроля подтверждают результаты исследования, посвященного влиянию нормализации уровня НЬА1с на исходы невропатии при СД2. Уровни НЬА1с улучшились с 9,6 до 5,8%, что сопровождалось снижением массы тела на 7,3 кг. У пациентов были нарушены исходные нейрофизиологические показатели и показатели конфокальной микроскопии. Нормализация уровня НЬА1с была связана с уменьшением выраженности неврологических нарушений и улучшением нейрофизиологических показателей. Однако высокая вариабельность гликемии и уровней исходного НЬА1с была ассоциирована с худшими результатами неврологического тестирования [44]. Надо отметить, что влияние поддержания нормального уровня НЬА1с без гипогликемии на исходы невропатии при СД2 очень мало исследовано. В последние годы вариабельности гликемии уделяется большое внимание как индикатору оценки состояния углеводного обмена [45]. В дополнение к уровню НЬА1с вариабельность гликемии может быть еще одним независимым фактором риска диабетических осложнений и смерти. Помимо средних уровней глюкозы и НЬА1с гликемическая вариабельность и метаболическая память влияют на ДПН и другие диабетические микроангиопатии [46-48].
Терапия болевой формы ДПН
Для симптоматической терапии болевой формы ДПН применяют ряд препаратов, эффективность которых доказана в контролируемых исследованиях. Однако следует иметь в виду, что рекомендуемые лекарственные средства уменьшают интенсивность боли, не замедляя процесс про-грессирования ДПН.
Согласно рекомендациям Американской академии неврологии, для лечения невропатической боли при ДПН применяются следующие группы препаратов [49]:
1) антиконвульсанты: прегабалин, габапентин, валь-проаты;
2) антидепрессанты: амитриптилин, венлафаксин, ду-локсетин;
3) опиоиды: трамадол;
4) крем с капсаицином.
Учитывая индивидуальный профиль риска, обезболивание не только должно быть направлено на облегчение боли, но также приводить к улучшению качества сна, функциональности и общего качества жизни.
Так, обоснованным является применение антидепрессантов при ДПН: по результатам исследования, у 2/3 пациентов с болевой формой ДПН диагностировалось тревожно-депрессивное расстройство, а у 95% была выявлена диссомния [9]. Таким образом, очевидна целесообразность оказания квалифицированной психологической или психотерапевтической помощи этой категории пациентов.
Применение амитриптилина может быть ограничено, особенно у пожилых пациентов, в связи с его возможными побочными эффектами и необходимостью постепенного титрования дозы для снижения вероятности их развития.
С учетом особенностей фармакодинамики препаратов, об эффективности следует судить только через 2-4 нед лечения с использованием адекватных доз. Уменьшение болевых ощущений на 30-49% можно считать "клинически значимым" ответом, а снижение их на 50% и более позволяет говорить о надежном обезболивающем эффекте. При неэффективности монотерапии возможна любая комбинация анальгетиков, с учетом возможных лекарственных взаимодействий, без нарастания эффекта седации.
Патогенетическая терапия
В своих рекомендациях IDF призывает всех практикующих врачей начинать терапию невропатии у пациентов как можно раньше, при ее первых признаках.
В качестве средств патогенетической терапии были разработаны АЛК (тиоктовая кислота), бенфотиамин, ак-товегин (депротеинизированный ультрафильтрат крови теленка), ингибиторы PARP, ингибитор альдозоредукта-зы эпалрестат [50]. Учитывая патогенетические механизмы заболевания, фармакотерапия ориентирована на воздействие на основной невропатический процесс, а не на симптоматическое обезболивание [51].
Самой высокой степенью доказательности обладает антиоксидантная терапия с применением АЛК. Не случайно из патогенетически обоснованных препаратов только АЛК рекомендована IDF к применению у больных ДПН [52].
a-липоевая кислота давно известна как важный кофактор митохондриальных биоэнергетических ферментов. В ряде метаанализов отмечено, что на фоне инфузий АЛК (600 мг/сут внутривенно капельно) через 3 нед улучшались невропатические симптомы. Кроме того, при лечении АЛК 600 мг перорально 1 раз в сутки в течение 5 нед и 2 раза в сутки в течение 6 мес уменьшались основные симптомы ДПН, включая боль, парестезии и онемение [53-58]. Так, по данным метаанализа исследований раз-
личных методов лечения ДПН, при использовании АЛК в сравнении с плацебо общий балл по шкале TSS снизился на 2,45 (95% ДИ -4,52 ... -0,39) при введении АЛК 600 мг внутривенно и на 1,95 (95% ДИ -2,89 ... -1,01) при приеме 600 мг АЛК внутрь [59].
Преимущества применения АЛК обусловлены также немногочисленностью побочных действий и, как следствие, хорошим профилем безопасности даже при длительной терапии. В исследовании NATHAN 1 положительная динамика с уменьшением невропатического дефицита наблюдалась в течение 4-летнего периода лечения, что продемонстрировало не только эффективность, но и безопасность продолжительного приема АЛК [60]. При апостериорном анализе исследования NATHAN 1 было установлено, что улучшение и предотвращение прогрессирования заболевания (оценка по NIS-LL) на фоне терапии АЛК в сравнении с плацебо были связаны с возрастом, более низким индексом массы тела, мужским полом, нормальным артериальным давлением, историей сердечно-сосудистых заболеваний, инсулинотерапией, продолжительностью СД и невропатии. Оптимальный контроль факторов риска сердечно-сосудистых заболеваний может способствовать повышению эффективности АЛК [56].
Терапия АЛК ассоциирована не только с уменьшением невропатических симптомов, но и с улучшением качества жизни. Применение 600 мг АЛК перорально в течение 40 дней у пациентов с болевой ДПН позволило не только добиться существенного снижения невропатических симптомов по данным оценочных шкал и опросников по периферической невропатии, было отмечено также многогранное улучшение качества жизни, касающееся различных аспектов жизнедеятельности. Более 50% пациентов указали, что их здоровье стало "намного лучше" или "лучше" на фоне приема АЛК [61].
Большой интерес представляют современные исследования противовоспалительного действия АЛК. Как уже было отмечено выше, в патогенезе воспаления NF-kB модулирует воспалительные цитокины, включая интерлейкин-1р (ИЛ-1Ь) и ИЛ-6. a-липоевая кислота проявляет свой противовоспалительный эффект, ингибируя IkB, фермент активации NF-kB, подавляя, таким образом, активацию других воспалительных цитокинов [62].
Белок програнулин, участвующий во многих физиологических процессах, может ингибировать активацию нейтро-филов, связываясь непосредственно с рецептором ФНО-a и нарушая его рецепторное связывание. Таким образом, програнулин может ингибировать ФНО-а-индуцированную активацию NF-kB и сигнального пути MAPK (митогенакти-вируемая протеинкиназа), оказывая противовоспалительное действие. a-липоевая кислота действует как ингибитор конечных продуктов гликирования, снижает активность NF-kB, а также экспрессию провоспалительных цитокинов, включая ИЛ-1, ИЛ-6 и ФНО-a, кроме того, показаны эффек-
Рис. 2. Алгоритм терапии диабетической сенсомоторной полиневропатии (ДСПН) (по [32]). ИБС - ишемическая болезнь сердца.
ты АЛК в отношении изменения уровня програнулина в сыворотке. Так, у пациентов с СД2 на фоне 6-месячного пер-орального приема 600 мг АЛК ежедневно уровни програнулина в сыворотке значительно увеличились, что находилось во взаимосвязи с результатами определения молекул межклеточной адгезии, ФНО-а и сопровождалось клиническим улучшением. Полученные результаты указывают на то, что лечение АЛК может оказывать благотворное влияние на функцию эндотелия и воспаление нейронов [63].
Алгоритм профилактики и лечения ДПН представлен на рис. 2.
Поскольку не существует полностью удовлетворительной фармакотерапии болевой ДПН, нефармакологические варианты лечения, такие как психологическая поддержка, физические методы терапии, могут использоваться, несмотря на относительно низкий уровень доказательности. У пациентов с рефрактерным болевым синдромом стимуляция спинного мозга приводит к выраженному обезболиванию и улучшению качества жизни. Этот вариант инвазив-ного лечения следует использовать только у пациентов, которые не реагируют на комбинированную анальгетическую фармакотерапию [16].
Глобальная эпидемия СД и его наиболее частого осложнения, невропатии, требует от общественного здравоохранения принятия мер, направленных на устранение поддающихся изменению факторов риска, со всё возрастающей безотлагательностью. По оценкам, в 2050 г. у 1/3 людей будет иметься СД и у половины из них - невропатия [64]. Бремя ДПН как для индивидуума с точки зрения
повышенных рисков заболеваемости, смертности, снижения качества жизни, так и для общества с точки зрения медицинских и экономических затрат огромно. Необходим дальнейший поиск эффективных мер профилактики СД и его осложнений. В последние годы существенно эволюционировали представления о многофакторных патогенетических механизмах развития и прогрессирования ДПН. Важно отметить, что хорошо зарекомендовавшие себя терапевтические подходы, разработанные на основе патогенеза заболевания, также обнаруживают новые эффекты, обосновывающие целесообразность применения препаратов, модифицирующих течение болезни.
Список литературы
1. International Diabetes Federation. IDF diabetes atlas, 2021. 10th ed. Brussels, Belgium: IDF; 2021. 141 p. Available from: https://diabetesatlas.org/idfawp/resource-files/2021/07/IDF_ Atlas_10th_Edition_2021.pdf Accessed 2022 Apr 21.
2. Министерство здравоохранения Российской Федерации; Российская ассоциация эндокринологов; Национальный медицинский исследовательский центр эндокринологии. Клинические рекомендации. Алгоритмы специализированной медицинской помощи больным сахарным диабетом. Под ред. Дедова И.И., Шестаковой М.В., Майорова А.Ю. 10-й выпуск. М., 2021. 223 с.
3. American Diabetes Association. 11. Microvascular complications and foot care: Standards of medical care in diabetes - 2020. Diabetes Care 2020 Jan;43(Suppl 1):S135-51.
4. American Diabetes Association. 11. Microvascular complications and foot care: Standards of medical care in diabetes - 2019. Diabetes Care 2019 Jan;42(Suppl 1):S124-38.
5. Ziegler D, Papanas N, Vinik AI, Shaw JE. Epidemiology of polyneuropathy in diabetes and prediabetes. Handbook of Clinical Neurology 2014;126:3-22.
6.
7.
8.
9.
10.
11.
12.
13.
14.
15.
16.
17.
18.
19.
20.
21.
22.
Cameron NE, Eaton SE, Cotter MA, Tesfaye S. Vascular factors and metabolic interactions in the pathogenesis of diabetic neuropathy. Diabetologia 2001 Nov;44(11):1973-88. Sloan G, Shillo P, Selvarajah D, Wu J, Wilkinson ID, Tracey I, Anand P, Tesfaye S. A new look at painful diabetic neuropathy. Diabetes Research and Clinical Practice 2018;144:177-91. Feldman EL, Callaghan BC, Pop-Busui R, Zochodne DW, Wright DE, Bennett DL, Bril V, Russell JW, Viswanathan V. Diabetic neuropathy. Nature Reviews. Disease Primers 2019 Jun;5(1):41. Tesfaye S, Boulton AJM, Dyck PJ, Freeman R, Horowitz M, Kem-pler P, Lauria G, Malik RA, Spallone V, Vinik A, Bernardi L, Valensi P; Toronto Diabetic Neuropathy Expert Group. Diabetic neuropathies: update on definitions, diagnostic criteria, estimation of severity, and treatments. Diabetes Care 2010 0ct;33(10):2285-93. Bonhof GJ, Herder C, Strom A, Papanas N, Roden M, Ziegler D. Emerging biomarkers, tools, and treatments for diabetic polyneu-ropathy. Endocrinology Review 2019 Feb;40(1):153-92. Garcia Soriano F, Virag L, Jagtap P, Szabo E, Mabley JG, Liaudet L, Marton A, Hoyt DG, Murthy KG, Salzman AL, Southan GJ, Szabo C. Diabetic endothelial dysfunction: the role of poly(ADP-ribose) polymerase activation. Nature Medicine 2001 Jan;7(1):108-13. Pacher P, Szabo C. Role of poly(ADP-ribose) polymerase-1 activation in the pathogenesis of diabetic complications: endothelial dysfunction, as a common underlying theme. Antioxidants & Redox Signaling 2005 Nov-Dec;7(11-12):1568-80. Federico A, Cardaioli E, Da Pozzo P, Formichi P, Gallus GN, Radi E. Mitochondria, oxidative stress and neurodegeneration. Journal of the Neurological Sciences 2012 Nov;322(1-2):254-62. Nemeth N, Putz Z, Istenes I, Korei AE, Vagi OE, Kempler M, Gandhi R, Jermendy G, Tesfaye S, Tabak AG, Kempler P. Is there a connection between postprandial hyperglycemia and IGT related sensory nerve dysfunction? Nutrition, Metabolism & Cardiovascular Diseases 2017 Jul;27(7):609-14.
Brannick B, Wynn A, Dagogo-Jack S. Prediabetes as a toxic environment for the initiation of microvascular and macrovascular complications. Experimental Biology and Medicine (Maywood, N.J.) 2016 Jun;241(12):1323-31.
Ziegler D, Tesfaye S, Spallone V, Gurieva I, Al Kaabi J, Mankovsky B, Martinka E, Radulian G, Nguyen KT, Stirban AO, Tankova T, Varko-nyi T, Freeman R, Kempler P, Boulton AJ. Screening, diagnosis and management of diabetic sensorimotor polyneuropathy in clinical practice: International expert consensus recommendations. Diabetes Research and Clinical Practice 2021 Sep 20;109063. doi: 10.1016/j.diabres.2021.109063. Online ahead of print. Дедов И.И., Шестакова М.В., Викулова О.К., Железнякова А.В., Исаков М.А. Эпидемиологические характеристики сахарного диабета в Российской Федерации: клинико-статистический анализ по данным регистра сахарного диабета на 01.01.2021. Сахарный диабет 2021;24(3):204-21.
Ziegler D, Landgraf R, Lobmann R, Reiners K, Rett K, Schnell O, Strom A. Painful and painless neuropathies are distinct and largely undiagnosed entities in subjects participating in an educational initiative (PROTECT study). Diabetes Research and Clinical Practice 2018 May;139:147-54.
Pop-Busui R, Boulton AJ, Feldman EL, Bril V, Freeman R, Malik RA, Sosenko JM, Ziegler D. Diabetic neuropathy: a position statement by the American Diabetes Association. Diabetes Care 2017 Jan;40(1):136-54.
Tesfaye S, Vileikyte L, Rayman G, Sindrup SH, Perkins BA, Bacon-ja M, Vinik AI, Boulton AJM; Toronto Expert Panel on Diabetic Neuropathy. Painful diabetic peripheral neuropathy: consensus recommendations on diagnosis, assessment and management. Diabetes & Metabolism. Research Reviews 2011 Oct;27(7):629-38. Mojajaianu A, Maier S, Bajko Z, Voidazan S, Bala§a R, Stoian A. Cardiac autonomic neuropathy in type 1 and type 2 diabetes patients. BMC Neurology 2018 Aug;18(1):126. Calles-Escandon J, Lovato LC, Simons-Morton DG, Kendall DM, Pop-Busui R, Cohen RM, Bonds DE, Fonseca VA, Ismail-Beigi F, Banerji MA, Failor A, Hamilton B. Effect of intensive compared with
standard glycemia treatment strategies on mortality by baseline subgroup characteristics: the Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes (ACCORD) trial. Diabetes Care 2010 Apr;33(4):721-7.
23. Maffi P, Secchi A. The burden of diabetes: emerging data. Developments in Ophthalmology 2017;60:1-5.
24. Ali Lakhiar M, Naeem Shahbaz N, Hafeez Bughio A, Prakash J. Frequency of peripheral neuropathy in newly diagnosed patients of diabetes mellitus ii on clinical and electrophysiological basis. Pakistan Journal of Neurological Sciences 2014;9(4):31-5.
25. Ziegler D, Papanas N, Zhivov A, Allgeier S, Winter K, Ziegler I, Brüggemann J, Strom A, Peschel S, Köhler B, Stachs O, Guthoff RF, Roden M; German Diabetes Study (GDS) Group. Early detection of nerve fiber loss by corneal confocal microscopy and skin biopsy in recently diagnosed type 2 diabetes. Diabetes 2014 Jul;63(7):2454-63.
26. Ziegler D, Rathmann W, Dickhaus T, Meisinger C, Mielck A; KORA Study Group. Prevalence of polyneuropathy in pre-diabetes and diabetes is associated with abdominal obesity and macroangiopathy: the MONICA/KORA Augsburg Surveys S2 and S3. Diabetes Care 2008 Mar;31(3):464-9.
27. Papanas N, Vinik AI, Ziegler D. Neuropathy in prediabetes: does the clock start ticking early? Nature Reviews. Endocrinology 2011 Jul;7(11):682-90.
28. Asghar O, Petropoulos IN, Alam U, Jones W, Jeziorska M, Marshall A, Ponirakis G, Fadavi H, Boulton AJM, Tavakoli M, Malik RA. Corneal confocal microscopy detects neuropathy in subjects with impaired glucose tolerance. Diabetes Care 2014 Sep;37(9):2643-6.
29. Eleftheriadou A, Williams S, Nevitt S, Brown E, Roylance R, Wilding JPH, Cuthbertson DJ, Alam U. The prevalence of cardiac autonomic neuropathy in prediabetes: a systematic review. Diabetologia 2021;64(2):288-303.
30. Чацкая А.В., Корепина О.С., Гнездицкий В.В., Танашян М.М. Вегетативная дисфункция у больных с цереброваскулярными заболеваниями на фоне метаболического синдрома. Анналы клинической и экспериментальной неврологии 2015;9(1):12-9.
31. Apfel SC, Asbury AK, Bril V, Burns TM, Campbell JN, Chalk CH, Dyck PJ, Feldman EL, Fields HL, Gran IA, Griffin JW, Klein CJ, Lind-blom U, Litchy WJ, Low PA, Melanson M, Mendell JR, Merren MD, O'Brien PC, Rendell M, Rizza RA, Service FJ, Thomas PK, Walk D, Wang AK, Wessel K, Windebank AJ, Ziegler D, Zochodne DW; Ad Hoc Panel on Endpoints for Diabetic Neuropathy Trials. Positive neuropathic sensory symptoms as endpoints in diabetic neuropathy trials. Journal of the Neurological Sciences 2001 Aug;189(1-2):3-5.
32. Ziegler D. [Diabetic polyneuropathy]. Internist 2020 Mar;61(3):243-53.
33. Moon SJ, Rhee EJ, Jung JH, Han KD, Kim SR, Lee WY Yoon KH. Independent impact of diabetes on the severity of coronavirus disease 2019 in 5,307 patients in South Korea: a nationwide cohort study. Diabetes & Metabolism Journal 2020;44:737-46.
34. Barron E, Bakhai C, Kar P, Weaver A, Bradley D, Ismail H, Knighton P, Holman N, Khunti K, Sattar N, Wareham NJ, Young B, Valab-hji J. Associations of type 1 and type 2 diabetes with COVID-19-re-lated mortality in England: a whole-population study. The Lancet. Diabetes & Endocrinology 2020 Oct;8(10):813-22.
35. Pitocco D, Viti L, Santoliquido A, Tartaglione L, Di Leo M, Bianchi A, Caputo S, Pontecorvi A. Diabetic neuropathy: a risk factor for severe COVID-19? Acta Diabetologica 2021;58(5):669-70.
36. Rogers LC, Snyder RJ, Joseph WS. Diabetes-related amputations a pandemic within a pandemic. Journal of the American Podiatric Medical Association 2020 Nov 3;20-248. doi: 10.7547/20-248. Online ahead of print.
37. Gök Ü, Selek Ö, Selek A, Güdük A, Güner MQ. Survival evaluation of the patients with diabetic major lower-extremity amputations. Musculoskeletal Surgery 2016 Aug;100(2):145-8.
38. Look AHEAD Research Group. Effects of a long-term lifestyle modification programme on peripheral neuropathy in overweight or obese adults with type 2 diabetes: the Look AHEAD study. Diabeto-logia 2017 Jun;60(6):980-8.
39. Ang L, Jaiswal M, Martin C, Pop-Busui R. Glucose control and diabetic neuropathy: lessons from recent large clinical trials. Current Diabetes Reports 2014;14(9):528.
40. Intensive blood-glucose control with sulphonylureas or insulin compared with conventional treatment and risk of complications in patients with type 2 diabetes (UKPDS 33). UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) Group. The Lancet 1998 Sep;352(9131):837-53.
41. Ismail-Beigi F, Craven T, Banerji MA, Basile J, Calles J, Cohen RM, Cuddihy R, Cushman WC, Genuth S, Grimm RH Jr, Hamilton BP, Hoogwerf B, Karl D, Katz L, Krikorian A, O'Connor P, Pop-Busui R, Schubart U, Simmons D, Taylor H, Thomas A, Weiss D, Hrami-ak I; ACCORD Trial Group. Effect of intensive treatment of hy-perglycaemia on microvascular outcomes in type 2 diabetes: an analysis of the ACCORD randomised trial. The Lancet 2010 Aug;376(9739):419-30.
42. Ziegler D, Behler M, Schroers-Teuber M, Roden M. Near-normo-glycaemia and development of neuropathy: a 24-year prospective study from diagnosis of type 1 diabetes. BMJ Open 2015 Jun;5(6):e006559.
43. Tavakoli M, Mitu-Pretorian M, Petropoulos IN, Fadavi H, Asghar O, Ponirakis UAG, Jeziorska M, Marshall A, Efron N, Boulton AJ, Augustine T, Malik RA. Corneal confocal microscopy detects early nerve regeneration in diabetic neuropathy after simultaneous pancreas and kidney transplantation. Diabetes 2013 Jan;62(1):254-60.
44. Ishibashi F, Taniguchi M, Kosaka A, Uetake H, Tavakoli M. Improvement in neuropathy outcomes with normalizing HbAlc in patients with type 2 diabetes. Diabetes Care 2019 Jan;42(1):110-8.
45. Cardoso CRL, Leite NC, Moram CBM, Salles GF. Long-term visit-to-visit glycemic variability as predictor of micro- and macro-vascular complications in patients with type 2 diabetes: The Rio de Janeiro Type 2 Diabetes Cohort Study. Cardiovascular Diabetology 2018 Feb;17(1):33.
46. Jin HY Lee KA, Park TS. The impact of glycemic variability on diabetic peripheral neuropathy. Endocrine 2016 Sep;53(3):643-8.
47. Pop-Busui R, Herman WH, Feldman EL, Low PA, Martin CL, Cleary PA, Waberski BH, Lachin JM, Albers JW; DCCT/EDIC Research Group. DCCT and EDIC studies in type 1 diabetes: lessons for diabetic neuropathy regarding metabolic memory and natural history. Current Diabetes Reports 2010 Aug;10(4):276-82.
48. Chalmers J, Cooper ME. UKPDS and the legacy effect. The New England Journal of Medicine 2008 0ct;359(15):1618-20.
49. Bril V, England J, Franklin GM, Backonja M, Cohen J, Del Toro D, Feldman E, Iverson DJ, Perkins B, Russell JW, Zochodne D; American Academy of Neurology; American Association of Neuromuscular and Electrodiagnostic Medicine; American Academy of Physical Medicine and Rehabilitation. Evidence-based guideline: treatment of painful diabetic neuropathy. Report of the American Academy of Neurology, the American Association of Neuromuscular and Electrodiagnostic Medicine, and the American Academy of Physical Medicine and Rehabilitation. Neurology 2011 May;76(20):1758-65.
50. Hotta N, Akanuma Y Kawamori R, Matsuoka K, Oka Y Shichiri M, Toyota T, Nakashima M, Yoshimura I, Sakamoto N, Shigeta Y. Long-term clinical effects of epalrestat, an aldose reductase inhibitor, on diabetic peripheral neuropathy: the 3-year, multicenter, comparative Aldose Reductase Inhibitor-Diabetes Complications Trial. Diabetes Care 2006 Jul;29(7):1538-44.
51. Boulton AJM, Kempler P, Ametov A, Ametov A, Ziegler D. Whither pathogenetic treatments for diabetic polyneuropathy? Diabetes/Metabolism. Research and Reviews 2013 Jul;29(5):327-33.
52. International Diabetes Federation. IDF clinical practice recommendations on the diabetic foot - 2017. A guide for healthcare professionals. Brussels, Belgium: IDF; 2017. 70 p.
53. Papanas N, Ziegler D. Efficacy of a-lipoic acid in diabetic neuropathy. Expert Opinion on Pharmacotherapy 2014 Dec;15(18):2721-31.
54. El-Nahas MR, Elkannishy G, Abdelhafez H, Elkhamisy ET, El-Seh-rawy AA. Oral alpha lipoic acid treatment for symptomatic diabetic peripheral neuropathy: a randomized double-blinded placebo-controlled study. Endocrine, Metabolic & Immune Disorders Drug Targets 2020;20(9):1531-4.
55. Ziegler D, Nowak H, Kempler P, Vargha P, Low PA. Treatment of symptomatic diabetic polyneuropathy with the anti-oxidant alpha-lipoic acid: a meta-analysis. Diabetic Medicine 2004;21(2):114-21.
56. Mijnhout GS, Kollen BJ, Alkhalaf A, Kleefstra N, Bilo HJG. Alpha lipoic acid for symptomatic peripheral neuropathy in patients with diabetes: a meta-analysis of randomized controlled trials. International Journal of Endocrinology 2012;2012:456279.
57. Amato Nesbit S, Sharma R, Waldfogel JM, Zhang A, Bennett WL, Yeh HC, Chelladurai Y Feldman D, Robinson KA, Dy SM. Non-phar-macologic treatments for symptoms of diabetic peripheral neuropathy: a systematic review. Current Medical Research and Opinion 2019 Jan;35(1):15-25.
58. Snedecor SJ, Sudharshan L, Cappelleri JC, Sadosky A, Mehta S, Botteman M. Systematic review and meta-analysis of pharmacological therapies for painful diabetic peripheral neuropathy. Pain Practice 2014 Feb;14(2):167-84.
59. Qakici N, Fakkel TM, van Neck JW, Verhagen AP, Coert JH. Systematic review of treatments for diabetic peripheral neuropathy. Diabetic Medicine 2016 Nov;33(11):1466-76.
60. Ziegler D, Low PA, Litchy WJ, Boulton AJM, Vinik AI, Freeman R, Samigullin R, Tritschler H, Munzel U, Maus J, Schutte K, Dyck PJ. Efficacy and safety of antioxidant treatment with a-lipoic acid over 4 years in diabetic polyneuropathy: the NATHAN 1 trial. Diabetes Care 2011 Sep;34(9):2054-60.
61. Agathos E, Tentolouris A, Eleftheriadou I, Katsaouni P, Nemtzas I, Petrou A, Papanikolaou C, Tentolouris N. Effect of a-lipoic acid on symptoms and quality of life in patients with painful diabetic neuropathy. The Journal of International Medical Research 2018 May;46(5):1779-90.
62. Li G, Fu J, Zhao Y, Ji K, Luan T, Zang B. Alpha-lipoic acid exerts anti-inflammatory effects on lipopolysaccharide-stimulated rat mesangial cells via inhibition of nuclear factor kappa B (NF-kB) signaling pathway. Inflammation 2015 Apr;38(2):510-9.
63. Nadro B, Lorincz H, Molnar A, Szentpeteri A, Zold E, Seres I, Pall D, Paragh G, Kempler P, Harangi M, Sztanek F. Effects of alpha-lipoic acid treatment on serum progranulin levels and inflammatory markers in diabetic neuropathy. The Journal of International Medical Research 2021 May;49(5):3000605211012213.
64. Boyle JP, Thompson TJ, Gregg EW, Barker LE, Williamson DF. Projection of the year 2050 burden of diabetes in the US adult population: dynamic modeling of incidence, mortality, and prediabetes prevalence. Population Health Metrics 2010 Oct;8:29. /
Diabetic Polyneuropathy: from Pathogenesis to Diagnosis and Treatment
K.V. Antonova and O.V. Lagoda
This review contains up-to-date information on the prevalence of diabetes mellitus (DM) and its major complication, diabetic polyneuropathy, highlighting its clinical significance. We cover the main pathogenic mechanisms of nervous system damage in patients with DM, and disorders of carbohydrate metabolism in prediabetes, including cellular mechanisms. We provide the classification of peripheral nervous system injury in DM. The clinical algorithm for managing patients with diabetic polyneuropathy is described in detail. Issues of diagnosis, prevention, and therapy using pathogenesis-based and symptomatic treatment are discussed.
Key words: diabetes mellitus, prediabetes, diabetic polyneuropathy, pathogenesis, pathogenesis-based therapy.
