CC BY
142
А.Ю. БАБЕНКО, д.м.н., В.К. БАЙРАШЕВА, Северо-Западный федеральный медицинский исследовательский центр им. В.А. Алмазова Минздрава России, Институт эндокринологии, Санкт-Петербург
ДИАБЕТИЧЕСКАЯ НЕФРОПАТИЯ
ЗАВИСИТ ЛИ РЕНОПРОТЕКЦИЯ ОТ ВЫБОРА САХАРОСНИЖАЮЩЕЙ ТЕРАПИИ?
Начало XXI в. в диабетологии характеризуется серьезным прорывом в разработке новых фармакологических агентов и изменением подходов к лечению сахарного диабета 2-го типа. Изменение концепции подхода к лечению с глюкоцентрической на многофакторную и создание новых групп противо-диабетических препаратов с множественными негликемическими эффектами существенно усложнило для практикующих врачей выбор терапии для каждого конкретного больного, но в то же время позволило сделать его максимально оптимальным. Это, несомненно, требует расширения знаний специалистов о негликемических эффектах противодиабетических лекарственных средств. Настоящий обзор посвящен одному из таких эффектов - ренопротективным влияниям различных групп сахароснижаю-щих препаратов, с акцентом на новые группы, вошедшие в российские алгоритмы за последнее десятилетие (агонисты рецепторов ГПП-1, ингибиторы ДПП-4, ингибиторы натрий-глюкозного ко-транспортера 2-го типа). Он может быть полезен как исследователям, так и практикующим врачам, старающимся на современном уровне выбирать оптимальную терапию для своих пациентов.
Ключевые слова:
диабетическая нефропатия ренопротекция
противодиабетические препараты артериальное давление метформин
препараты сульфонилмочевины тиазолидиндионы
ингибиторы дипептидилпептидазы-4 агонисты рецепторов глюкагоноподобного пептида-1
ингибиторы натрий-глюкозного ко-транспортера 2-го типа
Широкая распространенность сахарного диабета 2-го типа (СД2) во всем мире привела к резкому увеличению числа пациентов с хроническими диабетическими осложнениями, среди которых диабетическое поражение почек (диабетическая нефропатия (ДН)) представляет собой одно из самых опасных. Его распространенность у больных с СД2 оценивают приблизительно в 40% [1, 2]. Согласно данным Государственного регистра СД, в РФ распространенность ДН составляет в среднем около 30% при СД2 [3]. СД2 увеличивает риск хронической болезни почек (ХБП) в 2,6 раза, а риск смерти из-за почечной патологии - в 3 раза [3, 4].
Термином «диабетическая нефропатия» обозначают специфическое поражение почек при СД, сопровождающееся формированием узелкового или диффузного гломерулосклероза, приводящего к развитию терминальной почечной недостаточности (тХПН), требующей проведения заместительной почечной терапии (ЗПТ) или трансплантации почки [3, 4]. Диагноз ДН ставится на основании наличия альбуминурии (АУ) и/или снижения скорости клубочковой фильтрации (СКФ) [4]. Экскреция
альбумина с мочой отражает системную эндотелиаль-ную дисфункцию, состояние проницаемости гломеру-лярного барьера, реабсорбционную емкость проксимальных канальцев и является важным показателем состояния почечной функции [5]. Долгое время выявление АУ считалось основным параметром диагностики ДН. Однако недавние исследования показали, что среди нормоальбуминурических пациентов нередко (до 22%) выявляется снижение СКФ (<90 мл/мин/1,73 м2) [6, 7]. Анализ данных NHANES 3 показал, что у 30% пациентов с СД2, не имеющих ретинопатии и АУ, имелась ХБП по результатам оценки СКФ [8]. Таким образом, диагностика ДН, базирующаяся только на оценке уровня АУ, не позволила бы выявить существенную часть пациентов с дисфункцией почек. В итоге изолированная МАУ расценивается как маркер ЭД [4, 5].
Согласно современной классификации, стадии ХБП ранжируются как по степени снижения СКФ (при этом стадия 1 характеризуется нормальной СКФ), так и по уровню АУ (табл. 1а, б) [3-5]. У пациентов с ДН даже на 1-й стадии ХБП значимо увеличен риск сердечно-сосудистых осложнений и развития гипогликемии по сравнению с пациентами без ДН [9, 10]. Во многих крупных исследованиях продемонстрирована отчетливая связь риска развития ДН со степенью компенсации сахарного диабета [3-5, 9, 10]. Негативное влияние гипергликемии однозначно подтверждено в многочисленных исследованиях и опосредуется через ряд альтернативных метаболических путей утилизации избытка глюкозы, включающих активацию полиолового и гексозаминового «шунтов», усугубляющих окислительный стресс, поддерживая процессы образования активных форм кислорода (АФК), а также путей активации протеинкиназы С (ПКС) и образования конечных продуктов гликирования (КПГ) [5, 11]. Активация этих каскадных механизмов приводит к нарушению регуляции клеточного метаболизма, что сопровождается дисфункцией клеток и их апоптозом [5, 11].
Поражение микрососудов сопровождается тканевой гипоксией, которая приводит к активации ренин-ангио-тензин-альдостероновой системы (РААС), повышению продукции ангиотензина II и ядерного фактора каппа-В (nuclear factor-кВ (NF-kB)). Активация этих сигнальных путей резко усиливается в условиях гипергликемии и сопровождается развитием гломерулярной эндотелиаль-ной дисфункции [11, 12]. Эти изменения происходят уже на ранних стадиях ДН и характеризуются снижением внутрипочечной продукции оксида азота (NO), увеличением образования АФК и ингибитора активатора плазми-ногена-1 (plasminogen activator inhibitor-1 (PAI-1)), про-воспалительных цитокинов (в т. ч. фактора некроза опухоли альфа (tumor necrosis factor-a (TNF-a)) и молекул адгезии, таких как межклеточные (ICAM) и сосудистые молекулы клеточной адгезии (VCAM), способствующие поддержанию хронического воспаления низкой интенсивности [11, 13]. Так, увеличенная экспрессия ICAM-1 на мембранах эндотелия клубочков способствует миграции макрофагов с последующим развитием местного воспаления и повышением продукции в почках цитокина, индуцирующего фиброз, - трансформирующего фактора роста бета (TGF-P) [14]. Хроническая гиперпродукция TGF-p способствует нарастанию местных дегенеративных изменений и прогрессированию фиброза в почечной ткани [14]. У пациентов с СД2 почечному повреждению в значительной степени способствуют такие дополнительные факторы, как артериальная гипертензия (АГ) и дис-липидемия, которые с высокой частотой встречаются у этих больных наряду с гипергликемией [9, 15]. Так, АГ в среднем выявляется более чем у 75% взрослых пациентов с СД2, и ее распространенность еще более увеличивается с возрастом (у пожилых пациентов) и у больных с ожирением. Комбинация сахарного диабета с АГ ассоциирована со значительно более высоким риском поражения почек, чем отдельно взятые нозологии [9, 15]. Во многих исследованиях продемонстрирована эффективность интенсивной терапии АГ в снижении риска развития и прогрессирования ДН. Например, в исследовании UKPDS пациенты с жестким контролем АД имели относительное снижение риска ДН, равное 37% [9].
Дислипидемия (ДЛП) - еще одна проблема, ассоциированная с сахарным диабетом и ДН. У пациентов с микроальбуминурией и явной протеинурией уровни липопротеинов очень низкой плотности (ЛПОНП), липо-протеинов низкой плотности (ЛПНП) и триглицеридов обычно повышены, а уровни липопротеинов высокой плотности (ЛПВП) ниже, чем у пациентов с нормоальбу-минурией. Кроме повышения концентрации ЛПНП, диаметр их частиц уменьшен у пациентов с ДН по сравнению с пациентами с СД без нефропатии, т. е. увеличено содержание мелких плотных высокоатерогенных ЛПНП. Все перечисленные отклонения в уровнях липопротеинов нарастают по мере снижения почечной функции и про-грессирования АУ [15, 16]. В экспериментальных исследованиях было продемонстрировано, что ДЛП приводит к прогрессированию гломерулосклероза, усиливая тубуло-интерстициальные изменения [16]. ДЛП может ускорять
прогрессию ДН, вызывая изменения в системе коагуля-ции-фибринолиза, проницаемости мембран, усиливая повреждение эндотелиальных клеток и прогрессирова-ние атеросклероза [5, 10]. Предполагается, что отрицательные эффекты ДЛП на развитие и прогрессирование ДН связаны с усилением образования супероксидов, АФК, вазоконстриктора эндотелина-1 и TGF-p. ДЛП, как и АГ, действует на почечную ткань одновременно с гипергликемией, потенцирует и ускоряет почечное повреждение [10]. Обнаружение и подтверждение в крупных клинических этого факта привело к формированию в последней декаде XX в. стратегии профилактики развития и прогрессирования ДН, основанной на интенсивном контроле гипергликемии, ДЛП и АГ. Это мнение основывалось на способности такого комплексного контроля замедлить развитие протеинурии, что было подтверждено в долгосрочных наблюдательных исследованиях [9, 15]. Между тем данные эпидемиологического исследования NHANES показали, что, несмотря на уменьшение АУ, прирост количества больных со снижением СКФ (<60 мл/мин) не уменьшился [10]. В свете этих противоречивых результатов эксперты призывают к более тщательному анализу состояния почечной функции при СД2 и разработке новых препаратов, способных воздействовать на различные метаболические пути, вовлеченные в патогенез ДН. Новые терапевтические подходы, направленные на улучшение почечной функции у пациентов с ДН, включают антагонисты эндотелиновых рецепторов, антагонисты рецепторов КПГ, ингибиторы NADPH-оксидазы и другие препараты, способные уменьшать фибринообразование, и требуют долговременной оценки своей эффективности.
Важным фактором, усугубляющим прогрессию ДН, является анемия. Анемия предсказывает неблагоприятные почечные исходы, как было показано в исследовании RENAAL. Анемия нередко довольно рано развивается при ДН, еще до значимого снижения СКФ. Вероятный
Таблица 1. Классификация хронической болезни почек (ХБП) [3, 5]
А. Классификация ХБП по скорости клубочковой фильтрации
Стадия Определение СКФ (мл/мин/1,73 м2)
1 Высокая и оптимальная >90
2 Незначительно сниженная 60-89
3а Умеренно сниженная 45-59
3б Существенно сниженная 30-44
4 Резко сниженная 15-29
5 Терминальная почечная недостаточность <15
Б. Классификация ХБП по уровню альбуминурии
Категория сА/К мочи СЭА (мг/24 ч) Описание
мг/ммоль мг/г
А1 <3 <30 <30 Норма или незначительно повышена
А2 3-30 30-300 30-300 Умеренно повышена
A3 >30 >300 >300 Значительно повышена*
Примечание. СЭА - скорость экскреции альбумина, А/К - соотношение альбумин/креатинин. "Включая нефротический синдром (экскреция альбумина > 2 200 мг/24 ч [А/К > 2200 мг/г; > 220 мг/ммоль]).
механизм связан с повреждением тубулоинтерстиция и автономной нейропатией, приводящих к снижению продукции эритропоэтина в перитубулярных фибробластах. Ранняя коррекция анемии эритропоэтином может задержать развитие и замедлить прогрессию нефропатии [18].
В скорость прогрессии ДН вносят вклад такие модифицируемые факторы, как курение [19] и избыточный вес [20]. Ключевые механизмы отрицательного влияния этих факторов в настоящий момент пока выясняются. Стоит отметить, что в почках тучных людей выявлены неблагоприятные гемодинамические, структурные и функциональные изменения [21]. У пациентов с СД2 ожирение способствует ускорению прогрессии ХБП, а снижение веса уменьшает макро- и микроальбуминурию и стабилизирует почечную функцию [22]. Предполагается, что этот эффект частично может быть опосредован снижением АД.
Одним из ранних признаков развития ДН, выявляемым при рутинном обследовании, является гиперфиль-
трация (ГФ). Основной причиной развития ГФ считается повышение внутриклубочкового давления вследствие повышения активности РААС [23]. Исследования последних лет показали, что патогенез ГФ гораздо более сложен и включает как изменения в соотношении нейро-гормональных и сосудистых факторов, так и вовлечение тубулогломерулярных механизмов [23-25]. При хронической гипергликемии увеличивается поступление глюкозы в проксимальные канальцы почек. Это приводит к неадекватному увеличению реабсорбции глюкозы вместе с натрием с участием натрий-глюкозных ко-транспор-теров-2 (sodium-glucose co-transporter type 2 (SGLT2)) в проксимальных канальцах. В результате в дистальном отделе уменьшается поступление натрия к плотному пятну (macula densa) [24]. Это приводит к снижению стимуляции юкстагломерулярного аппарата, вызывая вазо-дилатацию приводящей артериолы, и развитию гиперфильтрации [24].
Таблица 2. Неинсулиновые препараты для лечения сахарного диабета 2-го типа, зарегистрированные в РФ
Группа Препараты Клеточные эффекты Основной механизм действия Достоинства Недостатки
Бигуаниды Метформин Активация АМФ-киназы и других киназ, ингибирова-ние дыхательного комплекса 2 в митохондриях 4 продукции глюкозы печенью, 4 печеночной ИР Вес - нейтрален Нет гипогликемий 4 риска сердечно-сосудистых событий Гастроинтестинальные ПЭ: диарея, метеоризм Дефицит витамина В12 (анемия) Требует осторожности при гипоксических состояниях (лактатацидоз)
ПСМ Глибенкламид Гликлазид Гликвидон Глимепирид Закрытие КАТР-каналов на мембранах клеток Т секреции инсулина 4 микрососудистого риска Т веса, гипогликемии, нарушение ишемического прекондиционирования
Глиниды Репаглинид Натеглинид Закрытие КАТР-каналов на мембранах клеток Т секреции инсулина 4 вариабельности гликемии Т веса, гипогликемии, нарушение ишемического прекондиционирования
Глитазоны Пиоглитазон Росиглитазон Активация нуклеарного транскрипционного фактора РРДЯ-д Т чувствительности к инсулину Нет гипогликемий 4 триглицеридов Т ХС-ЛПВП (ПИО) 4 риска сердечно-сосудистых событий? (ПИО) Т веса, отеки/СН, переломы костей, Т ХС-ЛПНП (росиглитазон), Т риска ИМ (росиглитазон), анемия
Ингибиторы а-гликозидазы Акарбоза Ингибирование интести-нальной а-гликозидазы 4 всасывания углеводов в кишечнике Нет гипогликемий 4 вариабельности гликемии 4 риска сердечно-сосудистых событий? Низкая эффективность, гастроинтестинальные ПЭ
иДПП-4 Ситаглиптин Вилдаглиптин Саксаглиптин Линаглиптин Алоглиптин Ингибирование активности ДПП-4 активности инкретинов Глюкозозависимое Т секреции инсулина и 4 секреции глюкагона Нет гипогликемий 4 вариабельности гликемии 4 риска сердечно-сосудистых событий? Редко - гастроинтестинальные ПЭ, неизученные эффекты накопления других субстратов ДПП-4?
аГПП-1 Эксенатид Лираглутид Ликсезенатид Активация ГПП-1-рецепторов Глюкозозависимое Т секреции инсулина и 4 секреции глюкагона, 4 голодной моторики ЖКТ и аппетита Нет гипогликемий 4 вариабельности гликемии 4 риска сердечно-сосудистых событий? 4 веса Часто - гастроинтестиналь-ные ПЭ Тчсс С-клеточная гиперплазия Инъекции
иБСиГ-2 Канаглифлозин Дапаглифлозин Эмпаглифлозин Ингибирование БС1Г-2 в проксимальном отделе нефрона Блокирование реабсорбции глюкозы в почке, Т выведения глюкозы с мочой 4 веса и АД Нет гипогликемий Эффект независим от функционального состояния в-клеток Урогенитальные инфекции, полиурия, риск дегидратации и гипотензии, риск ДКА?
Следующей стадией поражения почек при диабете является развитие микроальбуминурии (МАУ), которое представляет собой важный ранний признак повреждения почек как при АГ, так и при СД [5, 26]. Ассоциации между МАУ, увеличенным риском сердечно-сосудистых осложнений и прогрессированием ухудшения функции почек хорошо описаны, но основные патофизиологические механизмы не вполне изучены [5, 26]. МАУ является признаком дисфункции клубочкового фильтрационного барьера и/или канальцевой реабсорбции, и морфологические изменения в клубочках и интерстиции коррелируют с ее степенью [5, 26]. При гипергликемии развиваются изменения во всех слоях гломерулярного фильтрационного барьера (эндотелий с гликокаликсом, базальная мембрана, подоциты). Одним из самых ранних изменений, приводящих к увеличению проницаемости гломеру-лярной мембраны для альбумина, является потеря подо-цитов, также происходит уменьшение объема эндотели-ального гликокаликса [26]. В развитии гломерулярных изменений важную роль играет гиперпродукция провос-палительных цитокинов, в частности TNF-a, который непосредственно увеличивает проницаемость эндотелия и разрушает эндотелиальный гликокаликс [11, 12, 26]. Его уровень, как и концентрация фактора роста эндотелия сосудов (VEGF). значимо коррелирует с выраженностью МАУ [11, 12, 26]. АУ также положительно коррелирует с маркерами эндотелиальной дисфункции и хронического воспаления, в частности С-реактивным белком (СРБ) [11, 12, 26].
Вторым важным нарушением, способствующим прогрессии АУ, является канальцевая дисфункция. Важную роль в ее развитии играет индуцированная активацией РААС и гиперпродукцией TGF-p лизосомальная дисфункция [14, 26]. В ряде экспериментальных исследований продемонстрировано, что нейтрализация TGF-p улучшает почечную функцию и приводит к полному устранению морфологических изменений, связанных с экспериментальной ДН [11, 14, 26]. Повышение TGF-p при СД отмечается на самых ранних стадиях болезни и коррелирует со степенью изменений в мезангии, выраженностью интер-стициального фиброза, но не со степенью АУ [14, 26].
Развившаяся альбуминурия сама становится фактором, усиливающим дальнейшую прогрессию ДН, и независимым предиктором сердечно-сосудистых событий.
До последнего времени управление СД2 было в основном сосредоточено на контроле гликемии. Этот подход все еще остается основным для пациентов с нормальными показателями АД и экскреции альбумина с мочой. Накопившиеся за последние годы данные о том, что только многофакторный подход с коррекцией всех метаболических нарушений (вес, АД, ДЛП) позволяет минимизировать риск развития осложнений у больных с СД2, поставили вопрос о необходимости учета всех факторов, включая негликемические эффекты сахароснижающих препаратов. Так как использование препаратов для лечения СД2 - наиболее постоянный и важный компонент управления диабетом, необходимо тщательно оценивать как позитивные, так и возможные
Таблица 3. Сосудистые и цитопротективные эффекты глюкагоноподобного пептида-1
Подавление апоптоза через активацию цАМФ, PIK-3, PKA, Akt Цитопротекция
Активация гена гемооксиге-назы (HO-1) Уменьшение эндотелиальной дисфункции Увеличение активности N0 N0-зависимая вазодилатация
Подавление гликоген-синта-зы, киназы-Sß Кардиопротекция
Экспрессия гена Nrf2 Улучшение продукции и использования энергии, антиоксидантной и противовоспалительной защиты
Активация PPAR-ß и -б Ингибирование макрофагов и моноцитов Противовоспалительный эффект Подавление процессов атеросклероза
Снижение TNFa-опосре-дованной секреции PAI-1 в культуре эндотелиоцитов N0-независимая вазодилатация
Снижает выделение H+, увеличивает выделение Na+, прямо влияя на №+/Н+-транспорт в проксимальных канальцах Увеличение диуреза и натрийуреза в ответ на нагрузку натрием и гиперволемию
негативные эффекты препаратов на течение ДН и факторы, ее усугубляющие (вес, ДЛП, АД, анемия). До настоящего времени не получен ответ на вопрос, имеет ли какая либо группа противодиабетических препаратов (ПП) преимущества по сравнению с другими с точки зрения нефропротекции [1, 3-5]. Основой выбора терапии по-прежнему остается достижение целевого НЬА1С при условии, что характер метаболизма и выведения данного ПП совместим с состоянием почечной функции. Актуальность анализа нефропротективных свойств ПП определяется многообразием их групп, доступных в настоящее время (табл. 2), и, соответственно, разнообразием их эффектов. Умеренный благоприятный эффект на развитие ДН очевидно может оказать любой ПП путем снижения уровня гликемии. Однако накопившиеся данные свидетельствуют о том, что на другие факторы риска развития и прогрессии ДН - вес, АД, уровень липидов и гемоглобина - ПП могут оказывать разнонаправленные эффекты. Эти эффекты по основным группам ПП суммированы в таблице 3. Можно ожидать, что препараты, которые улучшают чувствительность тканей к инсулину (метформин, тиазолидиндионы) или оказывают плейотропные эффекты (иДПП4, аГПП-1), улучшая эндотелиальную функцию и уменьшая воспаление, способны оказать позитивное влияние на течение ДН. Однако общеизвестен факт, что ожидания, основанные на теоретических предпосылках и экспериментальных данных, не всегда подтверждаются в реальной клинической практике. В настоящем обзоре представлен анализ данных об эффектах различных групп ПП на состояние почек при СД2 как по результатам экспериментальных работ, так и по данным клинических исследований и метаанализов.
Метформин - единственный ПП, показавший однозначные положительные эффекты в отношении сердечно-сосудистого риска, однако вопрос о месте данного препарата у пациентов с почечной дисфункцией до сих пор остается предметом острых дискуссий. До последнего времени использование метформина при почечной дисфункции ограничивалось (отмена при СКФ ниже 60 мл/мин) [1, 3-5]. Однако в свете новых данных, демонстрирующих безопасность его использования при СКФ 45-60 мл/мин, эти рамки существенно расширены [3, 27-31]. В последние годы активно исследуются механизмы действия метформина, и фактически установлено, что одним из основных является подавление глюконеогенеза путем ингибирования комплекса 1 в респираторной цепи митохондрий [32] и активация АМФ-киназы (АМФК). В разных тканях этот механизм может давать различные эффекты. Важность активации АМФК в обеспечении механизма ишемического прекондиционирования в миокарде описана в многочисленных работах [33, 34]. Между тем данные о эффектах активации АМФК на почку менее однозначны. По мнению одних авторов, в условиях почечной ишемии метформин, активируя АМФК, уменьшает клеточное повреждение [35, 36], а в других исследованиях отмечают повреждение клеток проксимальных канальцев [37]. Эти данные поднимают вопрос о том, чем же является активация АМФК для почки - механизмом, который за счет снижения функциональной активности позволяет обеспечить защиту от ишемического повреждения, или повреждающим механизмом? Дальнейшие исследования необходимы для ответа на этот вопрос. Потенциальные нефропротективные эффекты препарата могут быть обусловлены способностью метформина улучшать функциональное состояние эндотелия, которая, как показали исследования последних лет, не связана с его эффектами на гипергликемию [38]. Метформин также предотвращает индуцированный гипергликемией апоптоз эндотелиальных клеток, а его антиоксидантные эффекты сопоставимы с действием ^ацетил-цистеина [38]. Метформин участвует в нейтрализации КПГ, повышая устойчивость эндотелиальных клеток к апоптозу, уменьшает экспрессию эндотелиальных молекул адгезии, дифференци-ровку воспалительных клеток в макрофаги, следствием чего является улучшение микроциркуляции и кровоснабжения тканей, а также уменьшает воспаление и атероге-нез [39]. В нашем исследовании по оценке влияния 8-недельной терапии метформином и вилдаглиптином, назначенными через 16 нед. после индукции стрептозо-тоцин-никотинамид-индуцированного СД 2-го типа у геминефрэктомированных крыс с алиментарным ожирением, на уровни маркеров канальцевой дисфункции (К1М-1, NGAL), а также морфологические почечные изменения показана способность метформина уменьшать повреждения канальцев почек, не влияя на клубочковую функцию [40]. Оценка динамики маркеров канальцевой и клубочковой дисфункции у пациентов с СД2 в процессе терапии метформином подтвердила данное представление. Из других эффектов метформина, способных оказать влияние на течение ДН, следует отметить хоть и очень
слабо выраженное, но позитивное действие на уровень АД. Так, по данным метаанализа 19 исследований, проведенного WuLffeLe M.G. et al. [41], метформин снижал систолическое АД (сАД) на 1,09 мм рт. ст., а диастоличе-ское АД (дАД) на 0,97 мм рт. ст. В этом же обзоре и в других исследованиях был отмечен позитивный эффект метформина на уровень холестерина и триглицеридов в сыворотке крови. Из отрицательных эффектов метформина следует отметить способность данного препарата ухудшать всасывание витамина В12 в ЖКТ, что при использовании высоких доз метформина (более 2 000 мг/сут) может приводить к развитию В12-дефицитной анемии. Однако данные, демонстрирующие наличие ренопротективных свойств метформина, получены преимущественно на экспериментальных животных. В клинических исследованиях подтверждено лишь отсутствие значимого риска развития лактатацидоза при лечении метформином пациентов с ХБП 2-3В-стадий [31]. По данным большинства клинических исследований, метформин оказался неэффективен в отношении уменьшения альбуминурии как в краткосрочных [31, 41], так и в длительных [31, 42, 43] клинических исследованиях. Лишь в одном исследовании, выполненном с участием небольшого количества пациентов, показано уменьшение МАУ на терапии метформином по сравнению с глибенкламидом при значительно большем снижении АД на метформине [44].
Препараты сульфонилмочевины (ПСМ) увеличивают секрецию инсулина, связываясь с субъединицей SUR1 и вызывая закрытие АТФ-зависимых калиевых каналов (KATP) в панкреатических бета-клетках. Между тем открытие сердечных KATP обеспечивает ишемическое прекон-диционирование и защищает кардиомиоциты от ишемического повреждения. Неселективные ПСМ, связываясь с SUR2 на кардиомиоцитах, могут увеличить ишемическое повреждение [45]. Открытие KATP в гладкомышечных клетках (ГМК) сосудов обеспечивает их расслабление. Неселективные ПСМ, связываясь с SUR2 ГМК сосудов, закрывают KATP в ГМК. Это ухудшает вазодилатацию, индуцирует вазоконстрикцию и повышение АД [46], усиливая гипоксию почечной ткани. Имеются данные о наличии у данной группы препаратов негативного влияния на функциональное состояние эндотелия, что может опосредоваться гиперинсулинемией с ее негативными эффектами (повышение веса, вариабельности гликемии, высокий риск гипогликемий).
Препараты сульфонилмочевины увеличивают секрецию инсулина, связываясь с субъединицей SURI и вызывая закрытие АТФ-зависимых калиевых каналов в панкреатических бета-клетках
На данный момент времени единственным ПСМ, для которого в крупных рандомизированных исследованиях зафиксированы позитивные эффекты на функцию почек, является гликлазид. В исследовании ADVANCE было показано снижение частоты развития впервые выявленной
или прогрессирующей ДН на 21% (р < 0,006) и макроальбуминурии на 30% (р < 0,001) в группе интенсивного контроля гликемии гликлазидом модифицированного высвобождения [47]. Вместе с тем в настоящее время недостаточно доказательных данных о безопасности его использования при снижении функции почек [4, 5]. Данные об эффектах других представителей этой группы на функцию почек противоречивы и будут обсуждены далее в сравнении с другими группами препаратов.
Тиазолидиндионы (ТД) действуют, связываясь с рецептором, активируемым пролифератором пероксисом гамма (peroxisome proLiferator actived receptor gamma (PPAR-y) в ядре клетки [48]. Хотя рецепторы PPAR-y в наибольшей степени представлены в жировых клетках [48], они также обнаружены в почке - в мезангии и клубочках [49]. Активируясь при связывании с ТД, PPAR-y индуцируют экспрессию ряда генов. В клетках почки агонисты PPAR-y (тиазолидиндионы) увеличивают экспрессию генов эпителиальных натриевых каналов (ENaC), что приводит к усилению реабсорбции натрия в дистальных отделах нефрона и задержке жидкости [49]. При этом, несмотря на задержку жидкости, агонисты PPARy уменьшают АД и МАУ [49, 50]. ТД обладают не только сахарос-нижающим эффектом благодаря повышению чувствительности к инсулину, но и прямым подоцитопротектив-ным влиянием, независимым от гликемии или АД, подтвержденным в экспериментальных и клинических исследованиях как при недиабетических почечных повреждениях, так и у больных с СД. Препараты этой группы выводятся из организма через ЖКТ и с этой позиции не требуют ограничения при развитии ХБП. Благоприятное влияние ТД на почечную функцию связывают с их многочисленными плейотропными эффектами, включающими ингибирование TGF-ß и экспрессии генов, вовлеченных в формирование коллагена/фибронектина, уменьшение концентрации TNF-a в сыворотке и в почке [48-51], но точный механизм, через который ТД уменьшают АУ, до конца не установлен. Адипонектин, продукция которого увеличивается под влиянием терапии ТД, снижает уровень экспрессии TNF-a, подавляет его про-воспалительное действие, увеличивает эндотелий-зависимую и эндотелий-независимую вазодилатацию, инги-бирует гиперпролиферацию эндотелиальных клеток [4851]. Эти сосудистые эффекты адипонектина могут способствовать уменьшению АУ у пациентах с СД2 на терапии ТД. Повышенный уровень свободных жирных кислот (СЖК) и инсулинорезистентность, также ассоциированые с усилением МАУ, снижаются на терапии ТД [51-52].
Протективное действие ТД на подоциты, по крайней мере частично, подобно действию глюкокортикоидов (ГК), агонистами рецепторов которых они являются. В экспериментальном исследовании инкубация подоцитов с добавлением раствора ТД значительно увеличила их жизнеспособность, улучшила структуру актина. Кроме того, PPAR-Y-агонисты оказывают «негеномные», независимые от рецепторов ГК, эффекты, в частности действуя на активность MAPK-пути. ТД могут изменять активацию основных киназ MAPK, включая p38 MAPK, ERK1/2 и
SAPK/JNK, однако в подоцитах эти эффекты были продемонстрированы только у росиглитазона [53]. Еще одним важным, по крайней мере для недиабетических болезней почек (гломерулонефриты), эффектом ТД является их способность модулировать (увеличивать) активность рецепторов ГК в подоцитах.
В крупном клиническом исследовании ADOPT сравнивались эффекты метформина, глибурида (глибенкламида) и росиглитазона на различные метаболические параметры у больных СД2. Изучение эффектов этих препаратов на течение ДН подтвердило позитивные эффекты росиглитазона в отношении прогрессии альбуминурии и уровень АД в первые 2 года лечения
Уменьшение МАУ было продемонстрировано у пациентов с СД2 на терапии ТД как в открытых постмаркетинговых исследованиях [51], так и в рандомизированных контролируемых исследованиях [54]. Можно предположить, что ренопротективный эффект ТД ограничен по длительности. В исследованиях небольшой продолжительности (12-24 нед.) он был уверенно продемонстрирован [51]. Так, 12-недельное лечение росиглитазоном уменьшило соотношения альбумина к креатинину (А/К мочи) на -8,71 мг/г (p < 0,01 по сравнению с исходным и по сравнению с плацебо), а 24-недельное лечение снизило суточную экскрецию альбумина на -8,63 мг/сут (p < 0,05 по сравнению с исходным и по сравнению с плацебо). В крупном клиническом исследовании ADOPT сравнивались эффекты метформина, глибурида (глибенкламида) и росиглитазона на различные метаболические параметры у больных СД2 [54, 55]. Изучение эффектов этих препаратов на течение ДН подтвердило позитивные эффекты росиглитазона в отношении прогрессии альбуминурии и уровень АД в первые 2 года лечения. Однако и росиглитазон, и глибурид значимо влияли на А/К мочи только в первые 2 года, а затем это соотношение повышалось, хотя и существенно более медленно на росигли-тазоне. В течение 4-летнего наблюдения скорость нарастания А/К мочи была самой низкой на росиглитазоне (1,8% ежегодно) по сравнению с ежегодным приростом, равным 5,2% на терапии метформином и 4,6% на глибу-риде, но различия были на грани достоверности (р = 0,052). Наряду с этим, метформин при долгосрочном наблюдении уступал глибуриду. В данном исследовании, как и в других, было продемонстрировано, что на любых сроках лечения метформином происходит медленное, но прогрессивное повышение альбумин-креатининового соотношения [55]. Влияние ПП на изменение А/К мочи в этом и других исследованиях было независимо от известных факторов риска альбуминурии, таких как исходное значение соотношения, вес, АД, использование блокато-ров РААС и контроль гликемии [54, 55]. Среди пациентов, включенных в исследование ADOPT с нормальными значениями А/К мочи (<30 мг/г), процент больных, развив-
ших АУ через 4 года наблюдения, был самым низким на росиглитазоне (18,2%), в то время как на терапии метформином этот показатель был равен 22,5%. Среди пациентов, включенных в исследование с уже имевшейся АУ (А/К мочи £ 30 мг/г), наибольший процент больных, снизивших этот показатель до нормальных значений, наблюдался в группе терапии росиглитазоном. Однако все указанные различия были статистически незначимы. При этом АД также в большей степени снижалось на росиглитазоне, чем на метформине или глибуриде, особенно диастолическое АД [54, 55]. Эти различия в АД отмечались и другими исследователями как при случайных измерениях АД [56-58] так и, что еще более важно, при 24-часовом мониторировании АД [58]. Таким образом, ТД, несомненно, являются кандидатами на роль ренопротек-тивных препаратов. Однако большой перечень серьезных побочных эффектов, включающих анемию, задержку жидкости, костную резорбцию, зафиксированных на приеме препаратов этой группы, резко ограничил их использование. Во многих странах Европы использование как роси-, так и пиоглитазона запрещено.
Ингибиторы альфа-гликозидаз. В РФ эта группа представлена препаратом акарбоза. Уменьшая расщепление дисахаридов в кишечнике и поступление глюкозы через ЖКТ, этот препарат способствует снижению веса, уровня триглицеридов, постпрандиальной гликемии и вариабельности гликемии, что сопровождается уменьшением окси-дативного стресса. Показано, что вследствие увеличения времени нахождения и концентрации углеводов в кишечнике под воздействием акарбозы происходит усиление продукции глюкагоноподобного пептида 1-го типа (ГПП-1).
У пациентов с инициальными нарушениями гликемии в исследовании STOP-NIDDM данный препарат продемонстрировал способность умеренно снижать риск развития АГ (снижение ОР на 34%, абсолютного риска (АР) на 5,3%, ОШ = 0,66, р = 0,006) и МАУ [59]. Однако в подавляющем большинстве исследований не продемонстрировано значимого влияния акарбозы на АД или МАУ, хотя отмечено снижение кардиоваскулярного риска [60].
Новым направлением в лечении СД2 явилось использование препаратов с т. н. инкретиновым эффектом. Наиболее изученным инкретином является ГПП-1. Рецепторы ГПП-1 найдены в сосудистых клетках, моноцитах и макрофагах, и в значительном количестве исследований продемонстрированы благоприятные цитопро-тективные и сосудистые эффекты ГПП-1 (табл. 3).
Препараты с инкретиновым действием представляют собой один из самых многообещающих классов препаратов в лечении СД2 вследствие их высокой эффективности, низкого риска гипогликемий и отсутствия набора веса при их назначении [5, 26, 61-63]. В настоящее время создано две группы препаратов: ингибиторы дипепти-дилпептидазы-4 (иДПП-4), которые замедляют ферментативное расщепление нативного ГПП-1, тем самым продлевая его терапевтические эффекты, и агонисты рецепторов ГПП-1 (аГПП-1), которые устойчивы к деградации ДПП-4 и имеют длительное действие. Препараты обеих групп повышают уровень ГПП-1, усиливая его эффекты.
Соответственно, почечные эффекты обеих групп препаратов, по крайней мере частично, реализуются через увеличение концентрации ГПП-1, рецепторы к которому обнаружены в почках [61]. В ряде исследований продемонстрировано, что ГПП-1 обладает противовоспалительными свойствами и уменьшает продукцию КПГ
Однако аГПП-1 и иДПП-4 имеют существенные различия в механизмах действия. Фермент ДПП-4 представлен во многих тканях и вовлечен в широкий диапазон процессов помимо его влияния на метаболизм и концентрацию инкретинов [60, 62]. аГПП-1 обеспечивают только эффекты ГПП-1 и стимулируют его рецепторы с активностью, в 5 раз превышающую физиологическую, в то время как иДПП-4 увеличивают уровень ГПП-1 в циркуляции в пределах физиологической амплитуды [61-63].
Таким образом, общим в эффектах аГПП-1 и иДПП-4 является усиление прямого тормозящего действия ГПП-1 на окислительный стресс, сосудистое воспаление и улучшение функции эндотелия [61-66]. Ингибиторы ДПП-4 проявляют как ГПП-1-зависимые, так и ГПП-1-независимые эффекты, поскольку ДПП-4 расщепляет огромное количество других биологически активных субстратов, таких как нейропептиды, гормоны, цитокины и хемокины [61, 63-66]. В частности, усиление продукции оксида азота и ингибирование продукции ангиотензина II, PAI-1, ICAM-1 и VCAM-1, вероятно, является и ГПП-1-опосредованными, и ГПП-1-независимыми [63-67]. Фермент ДПП-4 обнаружен на поверхности многих типов клеток, включая клетки проксимальных канальцев почек и эндотелиальные клетки [64-66]. Микровезикулы ДПП-4 обнаружены в моче и могут быть ранним маркером почечного повреждения еще до выявления альбуминурии [64]. Sun A.L. et al. также описали более высокий уровень ДПП-4 в микровезикулах в моче пациентов с СД по сравнению со здоровыми людьми, и их уровень положительно коррелировал с выраженностью альбуминурии [64]. Экспрессия ДПП-4 в клубочках почек усиливается во время воспаления, что может быть ассоциировано с развитием диабетического гломерулосклероза [64].
Идентифицировано несколько субстратов ДПП-4, через которые могут обеспечиваться независимые от ГПП-1 эффекты иДПП-4 в почке: амфотерин (high-mobility group box 1 protein (HMGB1)), мозговой натрий-уретиче-ский пептид (brain natrium-uretic peptide (BNP)), меприн-p (meprin-P), стромальный фактор-1а (SDF-1a), нейропеп-тид Y (NPY), пептид YY (PYY) и др. Однако их окончательная роль и значимость в ренопротективных эффектах ингибиторов ДПП-4 еще не до конца установлены [6366]. HMGB1 - лиганд рецепторов конечных продуктов глутатиона (рКГП), вовлеченный в воспалительный процесс при ДН и провоцирующий активацию NF-kB [66]. Meprin-p ассоциирован с несколькими типами почечной патологии [67]. NPY и PYY - важные посредники различных почечных функций, включая натрийурез, сосудистый тонус [63-66]. Экспериментальные исследования также показали, что ДПП-4 участвует во внеклеточном катаболизме белков в почке, в частности в катаболизме/деградации пролин-содержащих пептидов [66].
Агонисты рецепторов ГПП-1. В РФ эта группа препаратов представлена двумя препаратами: миметиком ГПП-1 эксенатидом и аналогом ГПП-1 лираглутидом.
Эти препараты улучшают гликемический контроль глю-козозависимым путем и обеспечивают потерю веса [6163, 68], что может быть одним из механизмов нефропро-текции при их использовании. Эксенатид выделяется преимущественно через почки, но хорошо переносится пациентами с умеренной ХБП и не требует коррекции дозы в этой группе, тем не менее при использовании препарата у данной категории пациентов необходимо соблюдение осторожности, а его применение у пациентов с тяжелой болезнью почек не рекомендуется [68]. Лираглутид не выводится почками и может использоваться у пациентов с умеренной ХПН без коррекции дозы [68]. Однако исследований, оценивающих эффективность аГПП-1 у пациентов с СД2 и умеренной или тяжелой ХПН, недостаточно, как и данных по ренопротекции. Исследования на животных предполагают возможные нефропротективные эффекты аГПП-1. И эксендин-4 (эксенатид) [69], и лираглутид [70] уменьшали альбуминурию, уровень маркеров оксидатив-ного стресса и провоспалительных цитокинов в условиях экспериментальной ДН. Эксендин-4 предотвращал миграцию макрофагов в клубочки, ингибируя продукцию ICAM-1 в гломерулярных эндотелиальных клетках и секрецию провоспалительных цитокинов макрофагами [69].
Клинические исследования нефропротективных эффектов аГПП-1 пока ограниченны и не демонстрируют выраженных позитивных влияний. В частности, лираглутид не повлиял на состояние почечной функции в ходе 24 нед. лечения у пациентов с ДН (СКФ < 60мл/мин) [71]. В то же время в небольшом 16-недельном исследовании Zhang Н. et al. [72] при сравнении эксенатида с глимепи-ридом у пациентов с СД2 и МАУ при сопоставимых показателях гликемии в течение суток суточная экскреция альбумина в моче снизилась на 40% в группе эксенатида по сравнению с 5%-ным снижением на терапии глимепи-ридом. Кроме того, авторы отметили уменьшение уровня экскреции мочевых маркеров почечного повреждения -TGF-P1 и коллагена IV типа в группе эксенатида.
Ингибиторы ДПП-4. Благодаря хорошей переносимости иДПП-4 (вес-нейтральны и имеют низкий риск гипо-гликемий) и их потенциальной способности сохранять функцию р-клеток, эти препараты образуют уникальную группу ПП, в настоящее время в РФ представленную пятью препаратами, ингибирующими иДПП-4: ситаглип-тин, вилдаглиптин, саксаглиптин, линаглиптин и алоглип-тин. Одно из ключевых отличий доступных иДПП-4 - пути метаболизма и выведения (табл. 4). Ситаглиптин, вилдаглиптин, саксаглиптин и алоглиптин частично выводятся через почки: 75% - для саксаглиптина, 87% - для сита-глиптина. Линаглиптин приблизительно на 5% выводится почками [63, 69, 73, 96]. Доклинические исследования выявили нефропротективные эффекты у вилдаглиптина [74, 75] и линаглиптина [76]. Вилдаглиптин в исследовании, выполненном на крысах со стрептозотоцин-индуци-рованным СД 1-го типа (СД с инсулинопенией), увеличил уровни ГПП-1, при этом не влияя на уровень гликемии [74]. Электронная микроскопия почечной ткани показала, что вилдаглиптин, несмотря на сохраняющуюся гипергликемию, дозозависимо ингибировал утолщение гломеру-лярной базальной мембраны и тубулоинтерстициальные изменения [74]. Он также значительно уменьшил альбуминурию и избыточную экспрессию TGF-p и, напротив, увеличил экспрессию рецепторов ГПП-1, что было подтверждено иммуногистохимическим анализом и в клубочках, и в канальцах. Экскреция с мочой окисленного производного дезоксигуанозина, являющегося маркером оксидативного стресса, существенно снижалась на терапии вилдаглиптином. Эти результаты предполагают предотвращение окислительного повреждения ДНК и апоп-тоза клеток почечного эпителия. Ренопротективные эффекты вилдаглиптина также изучались на модели почечной ишемии/реперфузии [77]. В этом исследовании вилдаглиптин вводился внутривенно за 15 мин до индукции ишемии и через 2, 12 и 48 ч после реперфузии. Препарат в дозозависимой манере уменьшал уровень креатинина сыворотки, канальцевый некроз, уровни малондиальдегида в сыворотке и экспрессию т^А про-воспалительного хемокина СХ^10. Эти данные указыва-
Таблица 4. Фармакокинетика ингибиторов ДПП-4
Параметр Ситаглиптин Вилдаглиптин Линаглиптин Саксаглиптин Алоглиптин
Доза, режим 100 мг х 1 р/д 50 мг х 2 р/д 5 мг х 1 р/д 5 мг х 1 р/д 25 мг х 1 р/д
Метаболизм Низкий Высокий, в печени Низкий Высокий, в печени через Р450 Низкий
Выведение 80% с мочой в неизм. виде и актив. метаболиты С мочой: 21% в неизм. виде, ост. - неактив. метаболиты В основном через ЖКТ, около 5% выводится почками До 29% с мочой в неизм. виде До 71% с мочой в неизм. виде
При ХПН Доза ^ до 50 мг при СКФ < 50 мл/мин, до 25 мг при СКФ < 30 мл/мин, при ХБП5 - отм. Доза ^ до 50 мг при СКФ < 50 мл/мин Коррекции дозы не требует Доза ^ до 2,5 мг при СКФ < 50 мл/мин Мало изучен, вероятно, требует ^ дозы
При печеночной недостаточности При умеренной -в обычном режиме, при тяжелой -с осторожностью Не рекомендуется В обычном режиме При умеренной -в обычном режиме, при тяжелой -с осторожностью При умеренной -в обычном режиме, при тяжелой -с осторожностью
Примечание. Заимствовано из [73] с изменениями и дополнениями.
ют на то, что нефропротективное действие препарата обеспечивалось через антиапоптотические, противовоспалительные и антиоксидантные эффекты [77].
Влияние линаглиптина на прогрессию ДН как в качестве монотерапии, так и в комбинации с блокатором рецептора ангиотензина телмисартана также изучалось на модели экспериментального стрептозотоцин-индуци-рованного диабета [76]. После 12 нед. лечения линаглип-тин или телмисартан значимо не влияли на контроль гликемии, в то же время систолическое АД снизилось на телмисартане на 5,9 мм рт. ст. и не изменилось на лина-глиптине. Комбинированное лечение линаглиптином и телмисартаном значительно уменьшило альбуминурию по сравнению с контрольными мышами с СД, в то время как монотерапия ни одним из препаратов не оказывала на нее эффекта. При этом в группе линаглиптина, как и в группе комбинированной терапии, были зафиксированы уменьшение гломерулосклероза и нормализация реактивности малондиальдегида, в то время как монотерапия сартаном не влияла на уровень маркера оксидативного стресса. Результаты по ситаглиптину носят более противоречивый характер [78, 79]. Исследование по ситаглиптину оценивало его эффекты на метаболический профиль и почечные функции на модели ДН у крыс с СД2 [78] по сравнению с плацебо в течение 6 нед. Введение сита-глиптина крысам с СД2 снижало уровень гликемии, уменьшало выраженность повреждений структур как гломерулярного, так и тубулярного аппаратов, тормозило пероксидацию липидов в почечной ткани с уменьшением образования малондиальдегида. При этом в исследованиях Tofovic D.S. et al. [79] ситаглиптин увеличивал вызванное ангиотензином II сужение почечных сосудов у крыс с метаболическим синдромом и ДН. Авторы объясняли этот эффект блокадой метаболизма NPY и/или PYY и расценивали как потенциально неблагоприятный, способный ускорить развитие ДН [79]. Столь же противоречивы данные об эффектах ситаглиптина на уровень системного АД. В исследовании Mistry G.C. et al. [80] терапия ситаглиптином у пациентов с АГ и без СД приводила к снижению систолического АД на 2-3 мм рт. ст. по результатам суточного мониторирования АД. В то же время Marney А. et al. [81] выявили неблагоприятное гемодинамическое взаимодействие между ингибирова-нием ДПП-4 и АПФ у людей, приводившее к повышению АД, если пациенты получали ситаглиптин до начала высо-кодозной терапии эналаприлом. Авторы объясняли это повышением активности субстанции Р, которая является общим субстратом и ДПП-4, и АПФ и снижением деградации NPY. Еще один экспериментальный анализ представили Jackson ЕК et al., которые изучили долгосрочные эффекты ситаглиптина (в дозе 80 мг/кг в день) на АД в эксперименте, моделирующем различные клинические ситуации: у крыс со спонтанной АГ (сАГ), крыс Zucker Diabetic-Sprague Dawley (СД2 с ожирением) и контрольных крыс Wistar-Kioto [82], и обнаружили разнонаправленные изменения АД: у спонтанно-гипертензивных крыс ситаглиптин значимо увеличил АД. У крыс Wistar-Kioto (нормальные вес и АД) АД существенно не изменилось, а
у крыс с СД2 и ожирением (Zucker-Sprague Dawley крысы) было отмечено снижение АД. Авторы связали эти различия с изменением метаболизма нейропептида Y, т. к. описанные изменения АД блокировались при совместном введении препарата с селективным антагонистом Yl-рецептора (рецептор нейропептида Y) BIBP3226. В ранее упомянутой работе той же группы авторов [79] изменение чувствительности почечных артерий к ангио-тензину II также связывали с влиянием нейропептида Y. Отсутствие гипертензивной реакции у животных с экспериментальным СД2 может объясняться значительным повышением активности ДПП-4 при этом заболевании, что не позволило реализоваться изменениям метаболизма при данной длительности эксперимента (3 нед.). Эти результаты свидетельствуют о необходимости учитывать целый ряд факторов (наличие исходной АГ, длительность и выраженность СД, прием ИАПФ, индивидуальная активность ДПП-4) при оценке влияния данной группы препаратов на течение ДН.
В клинических исследованиях все иДПП-4 хорошо переносились пациентами с ХБП, [61, 66, 73]. У пациентов с умеренной и тяжелой ХПН для всех ингибиторов ДПП-4, за исключением линаглиптина, необходима коррекция дозы (табл. 4) [3, 5, 83]. На данный момент времени этот препарат (линаглиптин) можно рассматривать как наиболее изученный в отношении нефропротективных эффектов среди иДПП-4, и эти исследования продолжаются [84, 85]. В объединенном анализе четырех 24-недель-ных рандомизированных плацебо-контролируемых исследований с участием пациентов с СД2 и явной альбуминурией (А/К мочи: 30-3 000мг/г креатинина), получающих стабильные дозы ингибиторов РААС, линаглиптин уменьшил альбумин-креатининовое соотношение на 32% против 6% в группе плацебо с различием между группами 28% [85] (табл. 5). Интересно, что степень уменьшения МАУ не коррелировала с величиной изменения HbAlc, что позволяет предполагать, что нефропротективные эффекты, вероятно, были независимы от улучшения гли-кемического контроля.
Наконец, в недавнем метаанализе 13 исследований, включившем 5 466 пациентов с СД2, получавших линаглиптин, лечение не было связано с увеличением почечного риска и, напротив, ассоциировалось со значительным сокращением клинически значимых почечных событий [85]. При оценке отношения риска (ОР) различных почечных событий было обнаружено снижение рисков на лина-глиптине: по всем почечным событиям с ОР 0,84 в пользу линаглиптина по сравнению с плацебо или компаратором [85], 0,85 - для микроальбуминурии, 0,88 - для макроальбуминурии, 0,44 - для развития ДН, 0,77 - для прогрессии ДН, 0,93 - для развития острой почечной недостаточности и 0,77 - для смерти от почечной недостаточности. Это послужило основанием для инициации крупных многоцентровых исследований, призванных целенаправленно оценить нефропротективные эффекты линаглиптина. В настоящее время почечные эффекты линаглиптина изучаются в исследованиях MARLINA-T2D™ (эффективность, безопасность и модификация альбуминурии у пациентов
с СД 2-го типа с почечным заболеванием на LINAgLiptin) и CARMELINA® (сердечно-сосудистая безопасность и почечное капиллярное исследование результатов лечения LINAgLiptin).
По другим иДПП4 исследования нефропротективных эффектов представлены более скромно. Ситаглиптин в дозе 50 мг/сут снижал А/К мочи на 20,6 мг/г в ходе 24 нед. лечения у пациентов с СД2. Этот эффект наблюдался у пациентов с нормо-, микро- и макроальбуминурией и сопровождался снижением С-реактивного белка и растворимых VCAM-1 (табл. 5) [86]. В недавно завершившемся исследовании SAVOR-TIMI саксаглиптин уменьшил развитие и прогрессию МАУ по сравнению с плацебо [87].
Таким образом, большинство представителей класса иДПП-4 в той или иной мере проявляют ренопротектив-ные эффекты. Выявленные преимущества линаглаптина могут объясняться различиями в метаболизме, путях выведения, различия в фармакокинетике могут изменять их плейотропные эффекты вследствие разницы в концентрациях в различных органах и разной селективности связывания с ферментом ДПП-4 [26, 61, 66, 68, 83].
До последнего времени попытки уменьшить почечную гиперфильтрацию сосредотачивались исключительно на воздействии на сосудистое звено с помощью фармакологических вмешательств, которые модулируют тонус почечных артериол, таких как ингибиторы циклооксигеназы-2, блокаторы РААС и ингибиторы NO-синтазы, такие как L-аргинин монометил (L-NMMA) и ингибиторы PKC [61]. Однако, сконцентрировавшись на тонусе артериол, до последнего времени исследователи пренебрегали ролью TGF в патогенезе почечной гиперфильтрации. Появление новой группы ПП - ингибиторов натрий-глюкозных транспортеров 2-го типа (sodium-gLucose transporter type 2 (SGLT2)) позволило заполнить эту нишу.
Ингибиторы SGLT2 ^SGLT2) - новый класс ПП, селективно ингибируют белок SGLT2 и предотвращают реаб-сорбцию натрия и глюкозы в почке - процесс, который, как сейчас доказано, вовлечен в развитие ДН [25, 88].
Блокада SGLT2, который почти исключительно экспресси-руется в сегменте S1 проксимальных канальцев почки, приводит к выраженной глюкозурии и снижению уровня глюкозы в плазме [25,88]. Так как иSGLT2 не стимулируют секрецию инсулина, улучшение контроля гликемии не сопровождается риском развития гипогликемии [25, 88]. Позитивные негликемические эффекты иSGLT2 включают снижение массы тела и АД [25, 88]. В РФ зарегистрированы 3 представителя этой группы: дапаглифлозин, кана-глифлозин и эмпаглифлозин, отличающиеся друг от друга путями выведения. Канаглифлозин на 50% выводится через кишечник и на 50% - через почки, тогда как дапаглифлозин преимущественно выводится через почки (75%), эмпаглифлозин на 41% выводится через кишечник и на 54% через почки. Сахароснижающий эффект иSGLT2 зависит от почечной функции, и для препаратов, одобренных в настоящее время, является противопоказанием: для дапаглифлозина - почечная недостаточность средней и тяжелой степени тяжести (СКФ < 60 мл/мин), для эмпаглифлозина - почечная недостаточность при СКФ < 45 мл/ мин на 1,73 м2 (в связи с неэффективностью), для канаглифлозина - тяжелое нарушение почечной функции (СКФ < 30мл/мин [95-97]. Кроме того, при лечении эмпаглифлозином и дапаглифлозином контроль функции почек рекомендуется до начала терапии и периодически во время лечения [25, 88, 95, 96].
В двух недавних исследованиях были продемонстрированы некоторые преимущества ингибитора SGLT2 перед ингибитором ДПП-4 ситаглиптином [89, 90] Добавление канаглифлозина к неэффективной терапии метформином [89] обеспечивало большее снижение НЬА1с (различие после 1 года лечения - 0,37%), глюкозы плазмы натощак (различие - 26,5 mg/dL), массы тела (различие - 2,4 кг) и систолического АД (различие - 6 мм рт. ст.) по сравнению с ситаглиптином (р < 0,001). Сравнение монотерапии еще одного иSGLT2 эмпаглифлозина с ситаглиптином также показало значительные преимущества после 24 нед. лечения: снижение НЬА1с на
Таблица 5. Результаты клинических исследований, оценивших ренальные эффекты терапии, основанной на инкретинах и ингибиторов БСиЛ
Вмешательство, длительность Исходные параметры Результаты вмешательства
Препарат сА/К, мг/г СКФ (мл/мин /1,73м2) сА/К СКФ
Линаглиптин 5 мг/плацебо, 24 нед. 73,8 (30,1-2534,4) 80,5 (30,9-1538,2) 83,6 (35,8-189,7) 87,9 (39,6-138,4) -32% (-42%, -21%) -6% (-27°%, +23°%) -1,3% -0,2%
Алоглиптин 25 мг/ ситаглиптин 50 мг, 12 нед. Данные не представлены 66,2 ± 9,3 33,9 ± 23,9 мг/г 81,0 ± 52,4 мг/г 64.7 ± 8,4 мл/мин/1,73м2 65.8 ± 8,0 мл/мин/1,73м2
Ситаглиптин 50 мг, 24 нед. 11,6 ± 8,4 (нормоАУ) 98,4 ± 79 (МАУ) 1263 ± 492 (макроАУ) 73,3 ± 16,3 -4,5 ± 5,0 мг/г (нормоАУ) -24,9 ± 20 мг/г (МАУ) -561 ± 89 мг/г (макроАУ) 77,0 ± 19,4 мл/мин/1,73м2
Эмпаглифлозин 25 мг/плацебо, 52 нед. Данные не представлены ХБП2: 71,6 (10,6) ХБП3: 44,9 (10,2) ХБП4: 23,2 (4,9) ХБП2: -235,86 (-442,85, -28,86) ХБП3:-183,78 (-305,18, -62,38) Незначительное -в начале лечения, с последующим возвратом к исходномууровню
Канаглифлозин 100 мг/Кана-глифлозин 300 мг/плацебо, 52 нед. 255,8 221,6 257,7 39,8 38,8 40,0 -117,5 мг/г -96,2 мг/г 15,4 мг/г -3,6% -3,9% -1,4%
Примечание. Заимствовано из [83] с зменениями.
0,85 против 0,73% на ситаглиптине (р < 0,0001), большее снижение массы тела (различие 2,67 кг) и систолического АД (различие 4,2 мм рт. ст.) [90]. Таким образом, необходимы долгосрочные сравнительные исследования, чтобы оценить, окажутся ли эти различия значимыми для сердечно-сосудистых и ренальных конечных точек.
Учитывая механизм действия иSGLT2, препараты из этой группы могут иметь существенные ренопротектив-ные эффекты, независимые от их способности снижать уровень гликемии [25, 88]. В доклинических исследованиях эмпаглифлозин уменьшал экспрессию в почках маркеров пролиферации, фиброза и воспаления [25, 88]. У пациентов с СД2 и невыраженным снижением СКФ лечение канаглифлозином и дапаглифлозином [91, 92] показало временное снижение СКФ с дальнейшим ее восстановлением. Эффекты лечения иSGLT2 на почечную функцию (СКФ и А/К мочи) в различных исследованиях представлены в таблице 5. Лечение канаглифлозином сопровождалось значимым снижением альбумин-креатинино-вого соотношения по сравнению с плацебо, а ОР прогрессии альбуминурии составило 0,33 для дозы 100 мг и 0,51
- для дозы 300 мг по отношению к плацебо [83, 91]. Анализ терапии дапаглифлозином дал схожие результаты [83, 92] через 104 нед. лечения: доля пациентов с прогрессией альбуминурии составила 13,3% в группе, получавшей плацебо, против 10,8 и 9,5%, получавших дапа-глифлозин в дозе 5 и 10 мг соответственно.
В недавнем клиническом исследовании эмпаглифло-зина (10 или 25 мг/сут в течение 52 нед.) также было продемонстрировано снижение СКФ и АУ у пациентов с СД2 с умеренной ХБП [93], соотношение А/К мочи снизилось на эмпаглифлозине по сравнению с плацебо в 52-недель-ном исследовании у пациентов с СД и 2-й стадией ХБП
- 235,86 (95%-ный С1: -442,85, -28,86), р = 0,0257) и 3-й стадией ХБП (-183,78 (95%-ный С1: -305,18, -62,38), р = 0,0031). При сравнении с канаглифлозином (табл. 5) и дапаглифлозином следует отметить меньшее влияние на СКФ у эмпаглифлозина - два других глифлозина вызывают хоть и небольшое, но необратимое снижение СКФ, а на терапии эмпаглифлозином СКФ незначительно снизилась в начале терапии, но в дальнейшем вернулась к исходному уровню [83]. Кроме того, эмпаглифлозин (25 мг/сут) при равной длительности лечения (52 нед.) у пациентов с сопоставимыми изменениями СКФ (ХБП3)
обеспечил существенно более выраженную регрессию АУ, чем канаглифлозин (300 мг/сут) (-183,78 и -96,2 мг/сут соответственно) (табл. 5). В группе с 3-й стадией ХБП эмпаглифлозин значительно уменьшал процент пациентов с прогрессией альбуминурии и значительно больше пациентов имели улучшение почечной функции от макроальбуминурии до МАУ к концу лечения (32,6% на эмпаглифлозине против 8,6% на плацебо). Особо хочется отметить хотя и небольшое по численности, но привлекающее внимание исследование, включившее пациентов с сахарным диабетом 1-го типа, в котором эмпаглифлозин уменьшил гиперфильтрацию, демонстрируя потенциал для снижения риска возникновения ДН [94]. Дальнейшие исследования необходимы, чтобы определить, проявятся ли эти эффекты в клинической практике.
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
Несмотря на многофакторное воздействие с изменением образа жизни и фармакологическими вмешательствами, направленными на коррекцию известных факторов риска ДН (АГ, ДЛП и гипергликемия), альбуминурия и снижение СКФ часто сохраняются и прогрессируют у пациентов с СД2, приводя к развитию ХПН.
В целом медикаментозное лечение СД должно быть подобрано так, чтобы избежать отрицательных воздействий, таких как гипогликемия и увеличение веса, при эффективном снижении гликемии. Помимо этого, необходимо оценивать возможность воздействия на факторы риска путем привлечения прямых нефропротективных свойств препаратов (табл. 6). Снижение альбуминурии, отмеченное на иДПП-4 и иSGLT2, предполагает, что эти препараты потенциально могут наилучшим образом обеспечить ренопротекцию помимо их сахароснижающих эффектов. Если эти эффекты будут подтверждены в крупных клинических исследованиях, назначение этих препаратов в качестве монотерапии или в комбинации может стать перспективной терапевтической опцией в лечении пациентов с СД2 и ХБП.
Таким образом, обозначенный в настоящее время выбор ПП первой линии СД2 может быть оптимизирован в дальнейшем персонализированным подходом. В настоящее время активно изучаются предикторы развития ДН, включая генетические детерминанты. Это позволит в
Таблица 6. Эффекты противодиабетических препаратов на факторы риска диабетической нефропатии
^""---..Фактор риска Препарат Ожирение/ИР ДЛП сАД/дАД Альбуминурия Анемия
Бигуаниды о / 4 4 4 1,09/0,97 4 / о Т (В12)
ПСМ Т / о Т / о 0 о / 4?* 0 о / 4?* 0 о
Глитазоны Т/4 4 /Т** 44 7,7/3,8 4 Т
Акарбоза 4 /-4 0 о 0 о 0 о 0 о
иДПП-4 о / 4 4 4 2,8/1,6 4 0 о
аГПП-1 4 /4 4 4 4 5,2/5,6 0 0 о
иSGm 4 / 4 44 4/1,9 4 4***
* Для гликлазида. - ** Улучшение для пиоглитазона, ухудшение для росиглитазона. - *** Повышение гемоглобина может быть связано со сгущением крови. 4 - уменьшение, 4- увеличение, о - не влияют. ИР - инсулинорезистентность, ДЛП - дислипидемия, сАД - систолическое артериальное давление, дАД - диастолическое артериальное давление.
дальнейшем основывать выбор терапии первой линии на наличии высокого риска ДН, и, если это пациент с ИМТ > 35 кг/м2 и АГ, рекомендация приема иSGLT2, например эмпаглифлозина, может стать оптимальной. Для нормо-тензивных пациентов с ИМТ < 35 кг/м2, имеющих тем не менее высокий риск быстрого развития ДН, оптимальным может стать выбор иДПП-4, и если в исследованиях MARLINA-T2D™ и CARMELINA® будет подтверждена способность линаглиптина предотвращать развитие ДН и замедлять ее прогрессию, то выбор будет акцентирован на этом препарате.
Еще одним интересным аспектом, который можно будет использовать на этапе выбора оптимальной ком-
бинации, являются различия в точках приложения различных препаратов. Так, по данным экспериментальных исследований, метформин оказывает протективное действие на канальцевый аппарат нефрона, а иДПП-4 обладают более выраженным ренопротективным эффектом в отношении клубочков. Таким образом, комбинация этих препаратов позволит оказать комплексное защитное действие на почку. Еще более интересной и перспективной в отношении ренопротекции может стать тройная комбинация, включающая метформин, иДПП-4 и иSGLT2. Однако подтверждение этой гипотезы требует проведения крупных многоцентровых рандомизированных исследований.
ЛИТЕРАТУРА
1. Triggle CR, Ding H. Cardiovascular impact of drugs used in the treatment of diabetes. Ther Adv Chronic Dis. 2014, 5(6): 245-268
2. Plantinga LC, Crews DC, Coresh J, et al. Prevalence of chronic kidney disease in US adults with undiagnosed diabetes or prediabetes. Clin J Am Soc Nephrol. 2010, 5(4):673-682.
3. Шестакова М.В., Шамхалова М.Ш., Ярек-Мартынова И.Я. и соавт. Федеральные клинические рекомендации по диагностике, скринингу, профилактике и лечению хронической болезни почек у больных сахарным диабетом. М., 2014. 39 c.
4. KDOOI clinical practice guideline for diabetes and CKD: 2012 update. Am J of Kidn Dis, 2012, 60(5): 850-886.
5. Bakris GL. Recognition, pathogenesis, and treatment of different stages of nephropathy in patients with type 2 diabetes mellitus. Mayo Clin Proc, 2011, 86(5): 444-456.
6. Caramori ML, Fioretto P, Mauer M. Low glomerular filtration rate in normoalbuminuric type 1 diabetic patients: an indicator of more advanced glomerular lesions. Diabetes, 2003, 52: 1036-1040.
7. Kramer CK, Leitao CB, Pinto LC, et al. Clinical and laboratory profile of patients with type 2 diabetes with low glomerular filtration rate and normoalbuminuria . 2007, 30(8):1998-2000.
8. Kramer HJ, Nguyen OD, Curhan G, Hsu CY. Renal insufficiency in the absence of albuminuria and retinopathy among adults with type 2 diabetes mellitus. JAMA, 2003, 289: 3273-3277.
9. Holman RR, Paul SK, Bethel MA, et al. 10-year follow-up of intensive glucose control in type 2 diabetes. N Engl J Med, 2008, 359(15): 15771589.
10. Zhang OL, Rothenbacher D. Prevalence of chronic kidney disease in population-based studies: systematic review, 2008, 11(8):117. doi: 10.1186/1471-2458-8-117.
11. Badal SS, Danesh FR. New insights into molecular mechanisms of diabetic kidney disease. Am J Kidney Dis, 2014, 63: S63-83.
12. Satchell SC, Tooke JE. What is the mechanism of microalbuminuria in diabetes: a role for the glomerular endothelium? Diabetologia, 2008, 51(5): 714-725.
13. Iwasaki H, Okamoto R, Kato S. High glucose induces plasminogen activator inhibitor-1 expression through Rho/Rho-kinase-mediated NF-kB activation in bovine aortic endothelial cells. Atherosclerosis, 2008, 196 (1): 22-28.
14. Bottinger EP , Bitzer M. TGF-p signaling in renal disease. Clin J Am Soc Nephrol, 2002, 13(10): 2600-2610.
15. Gsde P, Vedel P, Larsen N, et al. Multifactorial intervention and cardiovascular disease in patients with type 2 diabetes. N Engl J Med, 2003, 348 (5): 383-393.
16. Lacquaniti A, Bolignano D, Donato V, et al. Alterations of lipid metabolism in chronic nephropathies: mechanisms, diagnosis and treatment. Kidney Blood Press Res, 2010, 33(2):100-110.
17. Ozsoy RC, van der Steeg WA, Kastelein JJ, et al. Dyslipidaemia as predictor of progressive renal failure and the impact of treatment with atorv-astatin. Nephrol Dial Transplant, 2007, 22(6):1578-1586.
18. Gouva C, Nikolopoulos P, loannidis JP, Siamopou-los KC. Treating anemia early in renal failure patients slows the decline of renal function: a randomized controlled trial. Kidney Int, 2004, 66(2): 753-760
19. Cignarelli M, Lamacchia O, Di Paolo S, Gesualdo L. Cigarette smoking and kidney dysfunction in diabetes mellitus. J Nephrol, 2008, 21(2)180-189.
20. Ting SM, Nair H, Ching I, et al. Overweight, obesity and chronic kidney disease. Nephron Clin Pract, 2009, 112(3):121-127.
21. Eknoyan G. Obesity, diabetes, and chronic kidney disease. Curr Diab Rep, 2007, 7(6): 449-453.
22. Afshinnia F, Wilt TJ, Duval S, et al. Weight loss and proteinuria: systematic review of clinical trials and comparative cohorts. Nephrol Dial Transplant, 2010, 25(4):1173-1183.
23. Cherney DZ, Perkins BA, Soleymanlou N, et al. Renal hemodynamic effect of sodium-glucose cotransporter 2 inhibition in patients with type 1 diabetes mellitus. Circulation, 2014, 5(129): 587-597.
24. Sasson AN, Cherney DZ. Renal hyperfiltration related to diabetes mellitus and obesity in human disease. World J Diabetes, 2012, 3: 1-6.
25. Andrianesis V, Doupis J. The role of kidney in glucose homeostasis - SGLT2 inhibitors, a new approach in diabetes treatment. Expert Rev Clin Pharmacol, 2013, 6(5): 519-539.
26. Haluzik M, Frolik J, Rychlik I. Renal effects of DPP-4 inhibitors: a focus on microalbuminuria. Int J Endocrinol, 2013, 2013: 895102. doi:10.1155/2013/895102.
27. AACE/ACE Clinical practice guidelines for developing a diabetes mellitus comprehensive care plan. Endocr Pract, 2015, 21(S. 1): 438-447.
28. Vasisht KP, Chen S-C, Peng Y, Bakris GL. Limitations of metformin use in patients with kidney disease: are they warranted? Diabetes Obes Metab, 2010, 12 (12): 1079-1083.
29. Novel assay of metformin levels in patients with type 2 diabetes and varying levels of renal function. Clinical recommendations. Diabetes Care, 2010, 33(6): 1291-1293.
30. Herrington WG, Levy JB. Metformin: effective and safe in renal disease? Int Urol Nephrol, 2008, 40:411-417.
31. Inzucchi SE, Lipska KJ, Mayo H, et al. Metformin in patients with type 2 diabetes and kidney disease: a systematic review. JAMA, 2014, 312(24): 2668-75.
32. Owen MR, Doran E, Halestrap AP. Evidence that metformin exerts its anti-diabetic effects through inhibition of complex 1 of the mitochondrial respiratory chain. Biochem J, 2000, 348: 607-614.
33. Gundewar S. Activation of AMP-activated protein kinase by metformin improves left ventricular function and survival in heart failure. Circ Res, 2009, 104: 403-411.
34. Russell RR, Li J, Coven DL, et al. AMP-activated protein kinase mediates ischemic glucose uptake and prevents postischemic cardiac dysfunction, apoptosis, and injury. J Clin Invest, 2004,114: 495-503.
35. Takiyama Y, Harumi T, Watanabe J, et al. Tubular injury in a rat model of type 2 diabetes is prevented by metformin: a possible role of HIF-1a expression and oxygen metabolism. Diabetes. 2011, 60(3):981-992.
36. Seo-Mayer PW, Thulin G, Zhang L, et al. Preactivation of AMPK by metformin may ameliorate the epithelial cell damage caused by renal ischemia. Am J Physiol Renal Physiol. 2011, 301(6):1346-1357.
37. Nowak G, Bakajsova D, Samarel AM. Protein kinase C-epsilon activation induces mitochon-drial dysfunction and fragmentation in renal proximal tubules. Am J Physiol Renal Physiol, 2011, 301(1):197-208.
38. Detaille D, Guigas B, Chauvin C, et al. Metformin prevents high-glucose-induced endothelial cell death through a mitochondrial permeability transition-dependent process. Diabetes, 2005, 21(7):2179-2187.
39. Nasri RH. Renoprotective effects of metformin Daru. 2013; 21(1): 36.
40. Bayrasheva V, Grineva E, Babenko A, et al. Metformin restores tubular, but not glomerular, injury in type 2 diabetic rats. Diabetes Technol The, 2015, 17(S1)A477.
41. Wulffele MG, Kooy A, De Zeeuw D, et al. The effect of metformin on blood pressure, plasma cholesterol and triglycerides in type 2 diabetes mellitus: a systematic review. J Int Med 2004, 256:1-1442. Belcher G, Lambert C, Goh KL, et al. Cardiovascular effects of treatment of type
2 diabetes with pioglitazone, metformin and gliclazide. Int J Clin Pract, 2004, 58: 833- 837.
Полный список литературы вы можете запросить в редакции.
