CC BY
62
Детская эндокринология
/Pediatric Endocrinology/
ШУЦКАЯ Ж.В.
Кафедра эндокринологии им. акад. В.Г. Баранова Государственного образовательного учреждения дополнительного профессионального образования «Санкт-Петербургская медицинская академия последипломного образования Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию»
ДИАБЕТИЧЕСКАЯ НЕФРОПАТИЯ У ДЕТЕЙ И ПОДРОСТКОВ: РАННЯЯ ДИАГНОСТИКА, ПРОФИЛАКТИКА, ЛЕЧЕНИЕ
Введение
В течение последних десятилетий в ряде экономически развитых стран диабетическая нефропатия (ДН) вышла на первое место по потребности в заместительных видах терапии почечной недостаточности (гемодиализ или трансплантация почки), вытеснив на второе и третье места первично-почечные заболевания любой этиологии [1, 2]. Данная тревожная тенденция побуждает исследователей продолжить изучение одного из наиболее грозных осложнений сахарного диабета (СД) — нефропатии.
Имеющиеся данные показывают, что чем старше пациент, которому установлен диагноз диабета, тем ниже оказывается кумулятивная частота развития терминальной стадии почечной недостаточности. Поражение почек при так называемом диабете молодых является основной причиной инвалидизации и смертности пациентов [3]. В связи с этим одними из важнейших задач практической диабетологии являются диагностика и лечение ДН на ранних стадиях, когда еще возможно эффективное сдерживание развития патологического процесса при применении адекватных профилактических и лечебных мероприятий [4].
Роль метаболических нарушений, главным образом гипергликемии, в патогенезе ДН убедительно доказана по данным Diabetes Control and Complications Trial Research Group (DCCT, 2004). Концепция «без диабета не существует диабетических осложнений» является базисной в понимании природы осложнений диабета, в т.ч. нефропатии. Однако в ряде исследований показано, что по мере развития ДН прямая зависимость прогрес-сирования нефропатии от уровня компенсации углеводного обмена теряется. Создается впечатление, что патологический процесс в почках приобретает самостоятельное значение (Ф.В. Валеева, 2005). При этом все большее количество результатов исследований показывает значение дислипидемии в генезе диабетического поражения почек уже на ранних сроках диабета у детей и подростков [5].
Значительным прорывом в диагностике доклинической стадии нефропатии явилось принятие в рамках
Сент-Винсентской декларации программы скрининга ДН, в соответствии с которой основным лабораторным критерием ранней стадии ДН является микроальбуминурия (МАУ). При формировании группы риска у детей и подростков применяется система учета стандартных факторов риска, роль которых убедительно доказана в многоцентровых исследованиях, основной контингент которых составляют взрослые больные СД (^ Raile et э1., 2007). При этом малоизученными являются кли-нико-эпидемиологические особенности и факторы риска у детей и подростков с СД, предрасполагающие к развитию нефропатии.
При изучении диагностических критериев ранних стадий ДН основное внимание исследователей привлечено к состоянию гломерулярного аппарата. Дискутируется роль гиперфильтрации как раннего диагностического показателя ДН. Появление белка в моче, в частности альбумина, относится к числу важных диагностических признаков патологии почек, тем не менее ряд фактов говорит о возможности появления альбуминурии при некоторых физиологических состояниях. В связи с этим остается нерешенным вопрос о роли транзиторной МАУ как потенциального фактора риска развития ДН у больных СД 1-го типа в детском и подростковом возрасте. Актуальной задачей в диабетологии остается оценка функционального состояния структур мозгового вещества почек, определение их концентрационной способности. Это связано с тем, что стандартные методики оценки функции почек, используемые при недиабетических нефропатиях, неинформативны при СД.
Многофакторный генез нефропатии при СД 1-го типа определяет необходимость изучения роли генетически детерминированных факторов в развитии осложнения заболевания. Следует отметить, что до настоящего времени не обнаружен «главный» ген предрасположенности к нефропатии при СД
Maeda, 2008).
Установлено, что основой профилактики и лечения ДН являются достижение и поддержание стойкой метаболической компенсации нарушений не только
углеводного, но и липидного обмена. Выбор оптимальной инсулинотерапии остается основной задачей в системе профилактики осложнений при СД 1-го типа, о чем свидетельствуют результаты проспективных исследований DCCT. Основным методом патогенетической терапии ДН является назначение препаратов из группы ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента (АПФ). Исследования показали высокую эффективность препаратов данной группы в лечении нефропатии при СД 1-го типа, в том числе на ранних стадиях ДН. Однако даже при своевременном, регулярном применении ингибиторов АПФ не всегда удается достичь эффективного сдерживания прогрес-сирования нефропатии. В связи с этим актуальным становится поиск новых путей повышения эффективности патогенетической терапии ДН.
Цель исследования: разработка системы ранней диагностики, профилактики и лечения детей и подростков с диабетической нефропатией при сахарном диабете 1-го типа.
Материалы и методы исследования
В исследование было включено 749 пациентов с СД 1-го типа с дебютом заболевания в детском возрасте. Группу контроля составили 32 человека. Общее количество обследованных — 781. Для проведения ретроспективного анализа в исследование были включены взрослые больные в возрасте старше 18 лет с дебютом СД в детском возрасте (n = 113). Всем больным выполнены стандартное клинико-анамнестическое обследование, физикальный осмотр больного, лабо-раторно-инструментальные исследования. Оценка ряда клинических показателей с учетом возрастных особенностей пациентов проведена с использованием центильных таблиц. Степень компенсации нарушенного углеводного обмена оценивалась в соответствии с ISPAD (International Society for Pediatric and Adolescent Diabetes) Consensus Guidelines, 2006. Целевым уровнем гликозилированного гемоглобина (HbA1c) являлся показатель < 7,5 %. Определение показателей гликемии осуществлялось с помощью индивидуальных глюкометров.
Определение уровня HbA1c проведено методом латекс-агглютинации автоматизированно на приборе DCA 2000. Определение МАУ в суточной моче осуществляли методом конкурентного связывания ELISA. Скрининг МАУ у пациентов с СД 1-го типа проведен с использованием тест-полосок micral-test-2 (Roche, Германия). Диагностика ДН проводилась согласно алгоритмам специализированной медицинской помощи больным СД (И.И. Дедов, М.В. Шеста-кова, 2009).
Геномная ДНК выделялась из лейкоцитов периферической крови согласно стандартному методу (N. Blin
and D.W. Stafford, 1976). Для идентификации С677Т полиморфизма гена метилентетрагидрофолатредуктазы (МТГФР) использован метод полимеразной цепной реакции (ПЦР) с последующей рестрикцией эндонукле-азами, предложенный P. Frosst et al. (1995). Идентификация инсерционно-делеционного полиморфизма гена АПФ проведена методом ПЦР.
Для определения уровня гомоцистеина использовали метод иммунофлюоресцентного анализа с использованием реактивов Axis-Shields (Норвегия).
Полученные данные подвергли статистической обработке с помощью пакета статистических программ Statistica for Windows. Для оценки значимости отличий между выборками с распределением, приближенным к нормальному, использован критерий Стъюдента (показатель t), критерий х2. Статистическая значимость различий оценивалась при вероятности справедливости нулевой гипотезы менее 0,05 % (p < 0,05). Данные в тексте и таблицах представлены как М ± SD, где M — средняя арифметическая, SD — среднеквадратичное отклонение. С учетом того, что ряд медико-биологических показателей в малых выборках не являются нормальными, для статистической обработки результатов были использованы методы невариационной статистики — расчет корреляции Пирсона (показатель r), критерий х2 по Пирсону.
Результаты исследования и их обсуждение
Метаболические факторы риска ДН. Доказано, что развитие осложнений СД в наибольшей степени связано с декомпенсацией углеводного обмена (Российский консенсус по терапии СД у детей и подростков, 2010). С целью изучения влияния показателей углеводного обмена на развитие ДН у детей и подростков мы исследовали уровень HbA1c в 2 группах: 1) пациенты с СД 1-го типа, осложненным ДН (46 мальчиков, 68 девочек); 2) больные СД 1-го типа без ДН (206 мальчиков, 193 девочки). Значение HbAk в группе пациентов с ДН составило 9,48 ± 3,04 %, без ДН — 8,91 ± 2,06 %, статистически значимо не отличалось в исследуемых группах (р > 0,05).
Подчеркнем, что уровень HbAk в обеих группах и индивидуальных пробах был выше значений нормы. Учитывая, что в сравниваемых группах частота встречаемости основных специфических для диабета осложнений (ретинопатии, нейропатии) статистически не различалась, полученный результат позволяет сделать вывод, что уровень HbAk имеет практически одинаковое значение как фактор риска не только для ДН но и других диабетических осложнений у детей и подростков с СД 1-го типа. Однако значения уровня HbAk в течение первого года после манифестации СД были выше в группе пациентов с ДН по сравнению с больными без диабетического поражения почек, составляя соответ-
ственно 8,98 ± 1,14, 8,12 ± 0,94 (р < 0,05). Полученный результат следует учитывать при формировании группы риска развития нефропатии при СД 1-го типа в детском возрасте. В связи с этим важным представляется факт, что близкие к норме показатели гликемии в детском возрасте в большинстве случаев достижимы именно в начале заболевания, особенно в период ремиссии заболевания.
Обследовано 79 детей и подростков в возрасте от 12 до 18 лет. Были сформированы 2 группы: 1) пациенты с ДН (38 человек); 2) пациенты без диабетического поражения почек (41 человек). В ходе исследования проанализированы различия показателей липидограммы у больных с ДН (1-я группа) и без диабетического поражения почек (2-я группа). Уровень общего холестерина статистически не различался у пациентов 1-й и 2-й группы, составляя 4,71 ± 1,04 и 4,73 ± 0,08 ммоль/л соответственно (р > 0,05). Уровень триглицеридов был выше у пациентов с ДН, чем в группе больных без ДН (р < 0,05). Содержание липопротеидов низкой плотности (ЛПНП) — 2,49 ± 0,14 против 2,62 ± 0,07 ммоль/л соответственно (р > 0,05); уровень липопротеидов очень низкой плотности (ЛПОНП) был статистически выше у больных с ДН (0,49 ± 0,05 ммоль/л) в сравнении с пациентами без ДН (0,40 ± 0,03 ммоль/л) (р < 0,03). При этом значение липопротеидов высокой плотности (ЛПВП) было ниже у пациентов с ДН по сравнению с больными без нефропатии (р < 0,03). Коэффициент атерогенности был более низким во 2-й группе и составил 1,780 ± 0,075 против 1,97 ± 0,15 в 1-й группе.
Подчеркнем, что исследованные показатели общего холестерина и фракций липопротеидов у подростков не выходят за пределы известных значений нормы в группе больных с ДН. Однако обращает на себя внимание факт: среди показателей липидного профиля у подростков с ДН потенциально атерогенные фракции выше, чем у больных без ДН, что может являться основой для формирования сердечно-сосудистой патологии при дальнейшем течении диабета.
Клинико-эпидемиологические особенности и факторы риска ДН. В период 9-летнего наблюдения пациентов с СД 1-го типа в условиях специализированного диабетологического центра обследовано, согласно алгоритмам оказания медицинской помощи больным СД, 615 детей и подростков с целью выявления ДН. Специфическое диабетическое поражение почек диагностировано у 114 детей и подростков в возрасте 11—18 лет. Случаев выявления ДН у пациентов более раннего возраста (до 11 лет, начала пубертатного периода) зарегистрировано не было. ДН у обследованных больных была выявлена практически у четверти подростков старше 11 лет, составляя 22,2 % в данной возрастной группе. У большинства пациентов (92,4 %) ДН была диагностирована в стадии МАУ и у 7,6 % больных в стадии протеин-
урии с сохранной азотовыделительной функцией почек. Обращает на себя внимание факт отсутствия у детей и подростков ДН стадии хронической почечной недостаточности, развитие которой определяется длительностью экспозиции хронической гипергликемии.
Исследование гендерных различий пациентов с ДН при сравнении с пациентами без нефропатии позволило выявить следующую закономерность. Среди больных с диабетическим поражением почек (п = 114) преобладали лица женского пола (68 девочек и 46 мальчиков) по сравнению с пациентами без ДН (198 и 202 соответственно) (р < 0,05).
При анализе показателей длительности СД, как одного из определяющих факторов риска развития не-фропатии у взрослых больных, различий не выявлено в группах пациентов с ДН и без ДН, составляя соответственно 5,1 ± 0,7 и 4,9 ± 0,3 года (р > 0,05). Полученные результаты, наиболее вероятно, свидетельствуют о влиянии физиологических гормональных изменений, характерных для пре- и пубертатного периода, способствующих достаточно быстрому развитию диабетических микроангиопатий у детей и подростков.
Имеющиеся данные убедительно показывают, что по силе повреждающего действия артериальная гипертен-зия на клинических стадиях ДН во много раз превосходит влияние метаболического фактора (гипергликемии и гиперлипидемии). Совокупность метаболических и гемодинамических влияний способствует в дальнейшем формированию нефросклероза с клиникой нарастающей хронической почечной недостаточности. Нами исследовано значение показателей артериального давления (АД) в развитии ДН в стадии МАУ. В связи с возрастными особенностями АД у детей и подростков сравнительная оценка показателей как систолического, так и диастолического АД была проведена не по абсолютным значениям, а с использованием центильных значений. У детей и подростков (п = 114) центильное распределение показало, что дети с ДН имели показатели систолического АД в зоне 25-75-го центиля — у 54, ниже 25-го центиля — у 28 пациентов и выше 75-го центиля показатели систолического АД у 32 человек; диастолическое АД — 65, 26 и 23 соответственно. У пациентов без ДН (п = 396) в области средних величин систолическое АД зафиксировано у 206 человек, ниже 25-го центиля — у 106 пациентов и выше 75-го центиля — у 84 больных. Распределение показателей диасто-лического АД в группе без нефропатии представлено следующим образом: 198/104/94. Показатели как систолического, так и диастолического АД не достигли статистически значимых различий в сравниваемых группах (р < 0,05). Полученные данные не дают оснований отнести показатели системного АД к числу основных факторов риска развития ранней стадии ДН у больных СД 1-го типа в детском возрасте.
В связи с возрастными особенностями физического развития у детей и подростков было проведено сравнение показателей роста пациентов с ДН (n = 114) и без нефропатии также с использованием центильных величин (n = 399).
Дети и подростки с ДН чаще имели рост выше среднего, высокий — достоверно чаще, чем больные без ДН (р < 0,05). Возможным объяснением выявленных различий является влияние соматотропного гормона и инсулиноподобных факторов роста I и II в развитии гиперфильтрации и гипертрофии почек на ранних стадиях течения СД. Данные исследований, проведенных на экспериментальной модели, показали, что при введении соматостатина (блокатор гормона роста и факторов роста) крысам с стрептозоцининдуцированным диабетом удавалось предотвратить увеличение размеров почек и развитие гиперфильтрации, а также это способствовало снижению МА в клинических исследованиях (S. Miller еt al., 1990). О роли системы «соматотропный гормон — инсулиноподобные факторы роста» свидетельствуют наблюдения, что диабетическая микроангиопатия крайне редко осложняет течение СД, сочетающегося с гипофизарным нанизмом.
Частота встречаемости диабетической ретинопатии (ДР) и других специфических осложнений СД (дисталь-ная полинейропатия, хайропатия, катаракта) статистически не различалась в группах пациентов с ДН и без нефропатии (р > 0,05). Следует отметить, что выявлена тенденция к более высокой частоте встречаемости ДР в группе пациентов с ДН в стадии МА по сравнению с больными без ДН. Ретинопатия была диагностирована у 16,6 % больных с диабетическим поражением почек и у 13,7 % больных без нефропатии. Отсутствие параллелизма развития диабетической нефро- и ретинопатии, возможно, связано с влиянием генетического компонента в развитии микрососудистых осложнений при диабете, физиологическими особенностями работы органов и их систем регуляции в условиях гипергликемии.
Функция почек была изучена у 29 пациентов с СД 1-го типа (18 мальчиков и 11 девочек) и у 10 практически здоровых детей (4 мальчика и 6 девочек). Возраст обследованных составлял 11—18 лет, длительность заболевания пациентов — от 5 месяцев до 17 лет. Концентрация некоторых катионов (калий, кальций) в сыворотке крови у здоровых детей не отличалась статистически значимо от аналогичных параметров у пациентов с гипергликемией, но осмоляльность у пациентов была выше, а концентрация ионов натрия и магния ниже, чем у детей контрольной группы.
В то же время при сравнении этих же значений в индивидуальных пробах выявлена четкая прямая зависимость между повышением концентрации глюкозы в сыворотке крови и увеличением осмоляльности данной сыворотки крови (r = 0,689, p < 0,01). В этих же пробах
имеется обратная зависимость между уровнем гликемии и концентрацией ионов натрия: чем выше концентрация глюкозы, тем ниже было содержание ионов натрия (г = —0,791, р < 0,01). Никаких отличий концентрации ионов калия и кальция при разной степени гликемии не найдено.
Полученные данные позволяют заключить, что функция систем регуляции состояла в том, чтобы для восстановления осмоляльности плазмы крови в условиях ее повышения из-за гипергликемии снизить в ней концентрацию натрия и магния. Важно отметить высокоселективную реакцию систем регуляции концентрации в сыворотке крови каждого из ионов, поскольку не изменяется концентрация ионов калия и кальция, но уменьшается концентрация ионов магния. Очевидно значение стабильности концентрации этих ионов, учитывая их роль в деятельности электровозбудимых клеток сердца.
Рост диуреза сопровождается увеличением экскреции ионов натрия, калия, кальция и магния. Полученные результаты свидетельствуют о тенденции изменения осморегулирующей функции почек, связанной с реабсорбцией свободной от натрия воды при начинающемся осмотическом диурезе и их способностью в этих условиях к стабилизации осмотического и ионного баланса. В нашей работе впервые оценена работа почки при СД 1-го типа по сохранению в организме не только осмотически свободной воды, но и свободной от натрия воды, которая и обеспечивает волюморегуляцию клеток. Как отмечалось выше, эти измерения работы почек надо было проводить на фоне адекватной секреции вазопрессина. О том, что гормон непрерывно секрети-ровался, свидетельствует высокая осмоляльность мочи; концентрационный показатель осмотически активных веществ в обеих группах составлял 2,7 ± 0,3 (контроль, п = 10) и 2,7 ± 0,3 (пациенты, п = 29). Очевидно отсутствие отличий между группами в ночное время. Выбор такой модели обследования, т.е. взятие проб в ночное время, был вызван двумя соображениями. С одной стороны, организм находится в состоянии относительного покоя, дети не потребляют жидкости. В это время стабилизированы другие функции и повышена секреция вазопрессина, а это служит обязательным условием повышения осмотической проницаемости эпителия собирательных трубок.
Известно, что во внеклеточной жидкости осмотически активными веществами, определяющими ос-моляльность плазмы крови по отношению к клеткам, являются те, которые не проникают свободно через плазматическую мембрану в клетку, а поступают в цитоплазму только с помощью котранспортеров или по ионным каналам. К таким веществам относятся натрий, глюкоза, хлориды, гидрокарбонат. Поэтому на примере натрия было проанализировано изменение
его выделения и связанной с ним воды почками по мере нарастания гипергликемии. Проведенные расчеты позволили выявить зависимость между увеличением мочеотделения и реабсорбцией свободной от натрия воды в почке.
Оказалось, что чем выше концентрация глюкозы в сыворотке крови и выше ее осмоляльность, тем больше диурез, выше экскреция натрия, но параллельно растет и реабсорбция свободной от натрия воды. Таким образом, для нормализации осмоляльности сыворотки крови из-за гипергликемии, чтобы избежать уменьшения объема клеток, их сморщивания, происходит повышение всасывания воды в канальцах почки в кровь, а натрий экскретируется с мочой. Полученные результаты с высокой достоверностью (г = 0,83, р < 0,01) свидетельствуют о том, что увеличение мочеотделения сопровождается не снижением, а повышением (!) реабсорбции свободной от натрия воды. Тем самым ответ систем регуляции направлен на повышение всасывания осмотически свободной воды, «безнатриевой» воды, чтобы выровнять осмотические отношения внутри и вне клеток. Осмо-регуляция обеспечивает поддержание стабильной осмоляльности плазмы крови, что определяет постоянство объема клеток организма. Вероятно, данный механизм компенсации, обеспечиваемый почкой, является одним из определяющих в защите организма ребенка (подростка) от одного из наиболее грозных острых осложнений СД — гиперосмолярной комы. Следует отметить, что подобный вид декомпенсации диабета крайне редко диагностируется у молодых пациентов с СД 1-го типа.
Оценка концентрационной функции почки (новые подходы). Основное внимание при изучении ранних проявлений ДН уделено работе гломерулярного аппарата. При изучении концентрационной функции почек нами обследовано 29 детей (18 мальчиков и 11 девочек) с СД 1-го типа и 10 практически здоровых подростков из группы контроля (4 мальчика и 6 девочек). Возраст пациентов составил 11—19 лет, длительность основного заболевания — от 5 месяцев до 17 лет. Пациенты с СД были разделены на 3 группы: 1) больные ДН — 9 детей; 2) больные со стажем диабета более 5 лет без диабетического поражения почек — 11 детей; 3) подростки с небольшой длительностью СД (до 5 лет) без осложнений — 9 человек. Измерение ос-моляльности ночных проб мочи не выявило существенных отличий у пациентов с СД и пациентов контрольной группы. Так, при диабете осмоляльность мочи составила 777 ± 213 мосмоль/кг Н2О, у здоровых детей — 766 ± 266 мосмоль/кг Н2О.
Для оценки функционального состояния мозгового вещества почки при СД нами предложен диагностический подход, основанный на расчете реабсорбции
осмотически свободной воды в почке, имеющий применение в нефрологии, но ранее не использовавшийся в диабетологии. Проведенный анализ показал, что по сравнению с группой контроля при СД повышение диуреза сопровождается возрастанием реабсорбции осмотически свободной воды. Сопоставление этих параметров выявило, казалось бы, парадоксальную ситуацию: диурез при СД в отдельных пробах почти в 10 раз превышал значения у здоровых детей, но при СД была не снижена, а повышена реабсорбция осмотически свободной воды.
У пациентов с нефропатией в стадии МАУ реабсорб-ция осмотически свободной воды ниже, чем в дебюте СД и у пациентов без нефропатии. Этот факт указывает на постепенное вовлечение мозгового вещества почки в патологический процесс, но одновременно свидетельствует о сохраняющейся эффективности осмотического концентрирования мочи.
Таким образом, не выявлено существенных отличий осмоляльности ночных проб мочи с СД и у пациентов группы контроля. При этом установлен высокий уровень осмотически свободной воды в почке при СД, что свидетельствует о способности почек создавать осмотический градиент в мозговом слое почки. Снижение реабсорбции свободной воды у пациентов с СД с наибольшими сроками заболевания и начинающейся нефропатией может быть одним из ранних симптомов диабетического поражения мозгового вещества почек. Предлагаемый подход к оценке функционального состояния почки при СД и ДН, несомненно, требует дальнейших исследований. Нельзя исключить, что его применение позволит оценить вовлечение структур мозгового вещества почки в патологический процесс по мере развития основного заболевания.
К наиболее ранним (до появления диагностически значимой МАУ) проявлениям клубочковой дисфункции принято относить гиперфильтрацию, которая является одним из патогенетических звеньев дальнейшего развития ДН. В клинических условиях не представляется возможным измерить данный показатель в отдельном нефроне, в связи с этим в клинической практике диагностическим эквивалентом гиперфильтрации принято считать повышение скорости клубоч-ковой фильтрации более 140 мл/мин/1,73/м2. Значение гиперфильтрации как раннего показателя ДН до настоящего времени дискутируется. С целью изучения прогностической роли гиперфильтрации в развитии ДН проведено наблюдение в динамике в течение 9 лет 87 пациентов с СД 1-го типа. В зависимости от исходных лабораторных показателей дети были распределены по следующим группам: 1-я группа — 35 пациентов (22 мальчика, 13 девочек) с гиперфильтрацией в начале наблюдения; 2-я группа — 52 ребенка (29 мальчиков, 23
девочки) с нормальной скоростью клубочковой фильтрации. Пациенты 1-й и 2-й групп в начале наблюдения статистически не различались по возрасту (11,7 ± 0,8 и 10,9 ± 1,3 года соответственно, р > 0,05). Также не было выявлено различий по возрасту дебюта СД (6,8 ± 1,4 и
6.7 ± 1,6 года соответственно, р > 0,05), длительности диабета (4,2 ± 1,8 и 3,8 ± 1,1 года, р > 0,05). Уровень НЬА1с составлял 9,3 ± 1,7 и 9,7 ± 2,1 % соответственно (р > 0,05). Скорость клубочковой фильтрации, определенная двукратно в течение месяца, в 1-й группе составляла 141—198 (151,4 ± 5,3) мл/мин, во 2-й группе — от 82—118 (94,3 ± 1,4) мл/мин (р < 0,05). Динамика выявления новых случаев ДН во всех группах пациентов с СД 1-го типа оценена через 3, 5 и 9 лет, возрастая с увеличением длительности диабета в обеих группах. В конечной точке наблюдения (через 9 лет) статистически не различалась, составляя 20 и 19,2 % соответственно (р > 0,05).
Обсуждая ранние диагностические признаки ДН, следует отметить, что в цитируемых источниках практически отсутствуют данные о роли транзиторной МА. В наиболее расширенной классификации ДН (С.Е. Моgencen, 1983) автор, характеризуя доклинические стадии ДН, указывает на ряд морфофункциональ-ных признаков ранних проявлений нефропатии, среди показателей гломерулярной дисфункции выделяет клу-бочковую гиперфильтрацию. При этом значение тран-зиторной суточной МАУ при этом не определено и в других известных классификациях ДН.
В исследовании проведен ретроспективный 9-летний анализ частоты развития ДН у пациентов с дебютом СД 1-го типа в детском возрасте. В ходе исследования было проведено сопоставление групп детей и подростков с транзиторной МАУ в анамнезе (1-я группа) и без альбуминурии (2-я группа).
Исследуемые пациенты проходили регулярный плановый скрининг МА 1 раз в 6 месяцев. К моменту начала проведения скрининга пациенты статистически не различались по возрасту (12,2 ± 0,8 и 13,4 ± 1,2 года соответственно, р > 0,05), возрасту дебюта основного заболевания (8,3 ± 1,3 и 7,8 ± 1,4 года соответственно, р > 0,05) и длительности диабета (3,2 ± 1,6 и 3,8 ± 1,2 года соответственно, р > 0,05). Показатель НЬА1с был практически одинаковым в обеих группах, составляя
9.8 ± 1,6 и 9,1 ± 1,3 % (р > 0,05). После первого эпизода положительного теста МАУ через 1 год наблюдения ДН была верифицирована у 2 подростков (2,8 % от числа пациентов 1-й группы). В дальнейшем частота встречаемости в данной исследуемой группе увеличивалась с каждым годом наблюдения, составляя через 3 года 5,8 % (п = 4), через 6 лет — 11,6 % (п = 8), через 9 лет — 20,3 % (п = 14). Во 2-й группе в период исследования ДН была диагностирована в 6,2 % случаев (п = 2).
Таким образом, в результате 9-летнего исследования при сравнении групп пациентов с транзиторной МАУ и
без альбуминурии выявлена достоверно более высокая частота развития ДН у пациентов 1-й группы. В группе больных с транзиторной МАУ нефропатия была диагностирована в 20,3 % случаев и с постоянным отсутствием альбумина в суточной моче у 6,2 % пациентов, различия были статистически достоверными (р < 0,05).
Диагностическое значение МАУ определено тем, что у больных СД данный показатель является наиболее ранним и достоверным признаком развития ДН. Для верификации ранней стадии ДН необходимым условием являются троекратный положительный тест МАУ (альбуминурия 30—300 мг/сут), проведение дифференциальной диагностики.
Однократное или периодическое выявление МАУ, которая в настоящем исследовании определена как транзиторная МАУ, достаточно часто интерпретируется как диагностически значимое. В связи с этим в ряде клинических ситуаций имеет место гипердиагностика ДН, основанная на неадекватной интерпретации факта выявления МАУ. Однако чаще имеет место гиподиа-гностика доклинической стадии ДН. Одной из причин, объясняющих данное обстоятельство, является отсутствие в системе диагностики ранней стадии нефропатии при СД 1-го типа доступных дополнительных методик определения истинной МАУ. Так, при оценке значений патологической альбуминурии отсутствует возможность широкого использования в клинической практике методов блокады канальцевой реабсорбции альбумина, дающей возможность оценить истинный трансгломеру-лярный пассаж альбумина и тем самым ограничить число случаев гиподиагностики ранней ДН.
Предложенный в настоящем исследовании подход позволил установить, что наряду с основными метаболическими факторами риска транзиторная МАУ является фактором риска развития ДН у пациентов с СД 1-го типа с дебютом заболевания в детском и подростковом возрасте.
Генетически детерминированные факторы развития ДН. Нами предложен к исследованию С677Т полиморфизм гена МТГФР, гомозиготное носительство (ТТ-генотип) которого ассоциировано с гомоцисте-инемией. Данный полиморфизм является генетическим маркером, использование которого в алгоритмах диагностики ДН позволит решить важные клинические задачи (определение наследственного риска ДН у ребенка уже в дебюте СД; проведение превентивного лечения, направленного на коррекцию гомоцисте-инемии).
На I этапе проведено исследование ассоциации С677Т полиморфизма гена МТГФР с развитием ДН при СД. Генотипирование проведено у 141 пациента, большинство из которых составили дети и подростки с длительностью СД более 5 лет. Изучена частота генотипов в группах пациентов с ДН (п = 51) и без ДН
(п = 90). Для снижения маскирующего влияния негенетических факторов сравниваемые группы достоверно не различались по возрасту, полу (соотношение лиц мужского и женского пола 23/28 и 41/49 соответственно), длительности диабета (9,90 ± 3,28 и 9,0 ± 3,7 года) и уровню НЬА1с (10,20 ± 0,21 и 9,80 ± 0,19 %) на момент обследования.
Выявлена достоверно более высокая частота встречаемости ТТ-генотипа (р < 0,004) у больных с ДН. Распределение генотипов соответствовало равновесию Харди — Вайнберга. Полученные данные свидетельствуют об ассоциации гомозиготного носи-тельства С677Т полиморфизма гена МТГФР (ТТ-ге-нотип) с ДН.
Наблюдение в динамике детей и подростков с СД 1-го типа показало более высокую частоту развития ДН у лиц с ТТ-генотипом гена МТГФР по сравнению с пациентами, имеющими СТ- и СС-генотипы. Различия достигли статистической достоверности (р < 0,05). Полученные данные дополнительно показывают значение гомозиготного носительства С677Т полиморфизма гена МТГФР (ТТ-генотип) в формировании предрасположенности к ДН при СД 1-го типа. Результаты исследования оправдывают целесообразность определения данного генетического маркера в клинической практике у пациентов с СД 1-го типа как одного из критериев прогноза развития ДН.
На III этапе обследовано 39 детей и подростков в возрасте от 11 до 18 лет. Были сформированы 3 группы: 1) пациенты с ДН — 10 (4 мальчика и 6 девочек); 2) пациенты без диабетического поражения почек — 19 (10 мальчиков и 9 девочек); 3) практически здоровые дети — 10 (5 мальчиков и 5 девочек).
В ходе настоящего исследования было выявлено, что значения гомоцистеина были выше у больных с ДН (6,25 ± 1,68 мкмоль/л) по сравнению с пациентами без ДН (5,65 ± 1,39) и группой контроля (5,40 ± 0,59) (р < 0,05). Уровень гомоцистеина в плазме крови у пациентов с СД без нефропатии статистически значимо не отличался от аналогичного параметра у здоровых детей (р > 0,05).
По результатам проведенного нами исследования следует отметить, что пациенты с показателями гомо-цистеина, превышающими средневозрастную норму, встречались во всех исследуемых группах. Учитывая возраст обследуемых, не исключено развитие у них осложнений, в том числе ДН, с увеличением длительности СД. В связи с этим целесообразно наблюдать этих больных как группу риска диабетической микроангио-патии (преимущественно ДН), уделяя особое внимание метаболическому контролю, а также контролю и коррекции гомоцистеинемии.
На основании имеющихся данных на IV этапе исследования была оценена эффективность коррекции
гомоцистеинемии. С этой целью был использован комплекс витаминов, включающий фолиевую кислоту (5 мг), витамин В6 (4 мг) и витамин В12 (0,006 мг). Курс лечения в группе подростков с СД 1-го типа с повышенным уровнем гомоцистеина (п = 8) составил 2 месяца. До начала терапии уровень гомоцистеина составлял 7,9 ± 1,1 мкмоль/л, после курса лечения показатель достиг значений нормы — 5,1 ± 0,3 мкмоль/л (р < 0,01). Переносимость терапии была удовлетворительной. Однако следует отметить, что для подтверждения эффективности результатов лечения требуются большая выборка пациентов с СД 1-го типа, в том числе осложненным ДН, наблюдение больных в динамике.
Таким образом, результаты многоэтапного исследования свидетельствуют о целесообразности исследования С677Т полиморфизма гена МТГФР, концентрации гомоцистеина в плазме у пациентов с СД 1-го типа. Полученные данные могут быть использованы при формировании групп риска, профилактике и в комплексе лечения ДН у детей и подростков.
Профилактика и лечение ДН. В положении Российского консенсуса по терапии СД у детей и подростков (2010), разработанного с использованием материалов ISPAD, определено: использование современных методов инсулинотерапии — наиболее эффективный и единственно возможный путь профилактики специфических осложнений СД 1-го типа в детском возрасте. Мы изучали эффективность различных видов инсулинотерапии для профилактики развития ДН у детей и подростков. Были проанализированы истории болезни пациентов в возрасте 12—15 лет (п = 157), находящихся под наблюдением в специализированном диабетологическом центре в период 2001—2003 гг. Пациенты были разделены на 2 группы: 1-я группа — 72 пациента (33 мальчика и 39 девочек), получавших человеческие инсулины в интенсифицированном режиме; 2-я группа включала в себя 83 пациента (38 мальчиков и 45 девочек), заместительную терапию которым проводили с помощью интенсифицированной схемы инсулиновыми аналогами. Все пациенты прошли обучение в школе диабета, были мотивированы на компенсацию СД. На момент начала наблюдения в исследуемых группах не было пациентов с ДН, уровень НЬА1с в 1-й группе составлял 11,5 ± 1,5, во 2-й группе — 11,9 ± 1,7. В дальнейшем контроль компенсации проводился 1 раз в 3 месяца, исследование МА — дважды в год. По данным исследования, при лечении препаратами человеческого инсулина число больных, достигших целевых значений НЬА1с, увеличилось на 6,5 %. Применение аналогов инсулина в комплексном лечении подростков с СД 1-го типа в течение трех лет привело к увеличению на 14,7 % числа пациентов с удовлетворительной компенсацией заболевания. К
завершению исследования значения НЬА1с в 1-й и во 2-й группах составляли 9,5 ± 1,3 и 8,1 ± 1,1 соответственно (р < 0,05). В период наблюдения частота выявления случаев ДН у подростков, получавших лечение препаратами человеческого инсулина, составила 9,7 % и была более высокой по сравнению с группой больных, использовавших аналоги инсулина (6 %) (р < 0,05).
Полученные результаты подтверждают данные исследований, свидетельствующие о высокой эффективности инсулиновых аналогов в достижении близких к целевым значениям показателей углеводного обмена, профилактики специфических осложнений СД 1-го типа у детей и подростков.
Согласно последнему руководству ISPAD, рекомендовано поддержание уровня НЬА1с < 7,5 % у пациентов с СД. Однако на практике достичь таких показателей чрезвычайно трудно, особенно у детей и подростков с лабильным течением заболевания, в связи с чем возникает необходимость введения в практику методов патогенетической терапии.
В ходе исследования была проанализирована эффективность снижения суточной МАУ у 96 детей и подростков с ДН в стадии МАУ. Больные получали ингибиторы АПФ в рекомендуемых дозах в течение 3—6 месяцев. Результаты оценены через 1, 3 и 6 месяцев. Через 1 месяц лечения в исследуемой группе было достигнуто достоверное снижение суточной альбуминурии (р < 0,05). Эффективность снижения МАУ была различной у отдельных пациентов. У 74 больных отмечено уменьшение МАУ, из них у 49 пациентов — полная нормализация показателя МАУ (менее 30 мг/сут). У 20 пациентов суточная потеря белка уменьшилась, оставаясь патологической, и у 2 человек после 1 месяца лечения ингибиторами АПФ суточная альбуминурия осталась на прежнем уровне.
Анализ результатов показал, что наиболее эффективное снижение МАУ отмечается у лиц с исходно меньшими показателями суточной альбуминурии. Так, у больных с МАУ до лечения в пределах 100 мг/сут (89,00 ± 9,26) отмечалось достоверное снижение показателя до 23,31 ± 7,33 уже после одного месяца терапии (р < 0,05). В группе пациентов с МАУ более 100 мг/сут (123,01 ± 11,01) снижение показателей МАУ в течение аналогичного периода лечения также достигло статистической достоверности (р < 0,05). При этом показатель МАУ оставался патологическим в данной исследуемой подгруппе (56,25 ± 8,63). Через 3 месяца терапии у основного числа пациентов (п = 76) были достигнуты значения альбуминурии в пределах референтных значений нормы, в большинстве случаев (п = 71) достигнуто полное отсутствие альбумина в моче. У 20 подростков с показателями МАУ > 30 мг/сут лечение было продолжено до 6 месяцев по показаниям (патологическая МАУ).
Следует отметить, что статистически значимых различий снижения альбуминурии при использовании курсов ингибиторов АПФ в течение 3 и 6 месяцев выявлено не было (р > 0,05). Полученные данные позволяют сделать вывод, что длительность курса лечения (3 или 6 месяцев) препаратами данной группы необходимо решать индивидуально в каждом клиническом случае.
В ходе дальнейшего обследования был проведен контроль лечения через 3, 6, 12 месяцев после завершения курса терапии ингибиторами АПФ у 65 детей и подростков. «Рецидив» МАУ (более 30 мг/сут) через 3 месяца выявлен у 13,9 % (n = 9) пациентов, через 6 месяцев — у 78,5 % (n = 51), спустя 12 месяцев — у 7,6 % (n = 5).
Наблюдение в динамике 42 пациентов (результаты 8-летнего проспективного наблюдения) с ДН в стадии МАУ с дебютом СД в детском возрасте показало, что у
90.5 % (n = 38) пациентов с доклинической стадией ДН не прогрессировала при регулярном скрининге и систематическом проведении курсов терапии ингибиторами АПФ в течение 3 (6) месяцев. У 9,5 % (n = 4) пациентов имела место трансформация ДН в стадии МАУ в про-теинурию с сохранной азотовыделительной функцией почек. Следует отметить, что развитие клинической не-фропатии с симптомокомплексом нефротического синдрома было верифицировано у больных после достижения 18-летнего возраста.
В исследованиях показана целесообразность применения в лечении доклинической стадии ДН препаратов гликозаминогликанов. Имеются данные об уменьшении под действием гликозаминогликанов не только протеинурии, но и выраженности морфологических признаков ДН, что, по результатам G. Gambaro et al. (2000), является наиболее важным в реализации их не-фропротективного эффекта.
В ходе нашего исследования мы изучали эффективность препарата сулодексид при лечении начинающейся ДН у подростков. Задачами работы являлись наблюдение динамики снижения МАУ после курса лечения сулодек-сидом, а также контроль результатов терапии в динамике. Нами было пролечено 27 больных с впервые выявленной нефропатией (15 мужчин, 12 женщин) в возрасте от 12 до 18 лет (средний возраст 14,5 ± 0,6 года), длительностью СД от 1 до 10 лет (4,6 ± 1,4). К началу терапии все пациенты находились в стадии компенсации или субкомпенсации углеводного обмена. Уровень HbAlc составлял от 6,6 до 8,6 % (7,8 ± 0,5). Исходные значения МАУ — от
41.6 до 120,0 мг/сут (94,7 ± 6,6). Определение экскреции альбумина в ходе проведенного исследования осуществлено количественным методом конкурентного связывания ELISA. Препарат сулодексид больные получали по 1 ампуле (600 ЛПЛЕ) внутримышечно в течение 14 дней, 5 дней в неделю с двухдневным перерывом, затем по 500 ЛПЛЕ перорально 14 дней.
В результате лечения сулодексидом у 25 больных отмечен антипротеинурический эффект. В целом в исследуемой группе к концу 4-й недели (после окончания приема капсульных форм) у больных выявлено достоверное снижение МАУ до 23,0 ± 4,1 мг/сут по сравнению с исходными данными (94,7 ± 6,6 мг/сут). Эффект терапии оставался практически неизменным спустя 4 недели после отмены сулодексида. Наибольший интерес представляют данные, полученные при определении МАУ через 12 месяцев после отмены препарата. При обследовании в динамике больных с положительным ответом на терапию сулодексидом у 17 из 25 пациентов через 12 месяцев показатель экскреции альбумина сохранился в пределах нормы (менее 30 мг/сут).
При сравнении динамики снижения показателей экскреции альбумина при использовании сулодекси-да в комплексе терапии ингибиторами АПФ (п = 28) и монотерапии ингибиторами АПФ (п = 41) подростков с уже развивающейся ДН было достигнуто достоверное снижение альбуминурии в обеих группах (р < 0,05). При этом уменьшение МАУ и длительность антипротеину-рического эффекта в сравниваемых группах статистически не различались (р > 0,05). Полученные данные позволяют сделать вывод о целесообразности использования препарата сулодексид в случаях впервые выявленной ДН в стадии МАУ. Таким образом, в нашем исследовании мы не получили научно обоснованных доказательств целесообразности применения данного препарата при дальнейшем развитии нефропатии у детей и подростков с СД.
В заключение считаем целесообразным обратиться к положениям Российского консенсуса по терапии СД у детей и подростков (2010), в соответствии с которыми распространенность специфических осложнений СД достаточно высока уже в детском и подростковом возрасте. Патогенетические основы для развития этих осложнений у взрослых пациентов, заболевших СД с детства, также закладываются уже в детском возрасте. Полученные нами результаты согласуются с данными положениями, создают перспективную основу для дальнейших прикладных и фундаментальных исследований в изучении одного из основных специфических осложнений СД 1-го типа у детей и подростков — нефропатии.
Выводы
1. Изучение клинико-эпидемиологических показателей при сахарном диабете 1-го типа в популяции детей и подростков Санкт-Петербурга позволяет рассматривать приоритетными факторами риска развития диабетической нефропатии: возраст начала полового развития, особенность соматотипа (высокий рост), женский пол. К неблагоприятным метаболическим факторам, определяющим развитие диабетической нефропатии у
детей и подростков с сахарным диабетом 1-го типа, следует отнести высокую степень хронической гипергликемии (HbAlc > 9 %), более высокие значения уровня HbAlc на ранних сроках диабета.
2. Гиперосмия вследствие гипергликемии у детей и подростков с сахарным диабетом 1-го типа сопровождается уменьшением концентрации ионов натрия и магния в сыворотке крови, но сохраняется константный уровень концентрации ионов калия и кальция. Ионный и осмотический гомеостаз у детей и подростков с сахарным диабетом 1-го типа обеспечивается усилением ре-абсорбции свободной от натрия воды в почках.
3. Вовлечение мозгового вещества почки при увеличении длительности сахарного диабета, доклинической стадии диабетической нефропатии у детей и подростков проявляется в уменьшении реабсорбции осмотически свободной воды. Транзиторная суточная микроальбуминурия является неблагоприятным показателем клу-бочковой дисфункции при прогнозировании ранней стадии диабетической нефропатии при сахарном диабете 1-го типа в детском возрасте.
4. Наследственным фактором риска развития диабетической нефропатии является ассоциация с гомозиготным носительством С677Т полиморфизма гена метилентетрагидрофолатредуктазы. Повышение уровня гомоцистеина в плазме крови имеет диагностическое значение на ранней стадии нефропатии при сахарном диабете 1-го типа в детском возрасте.
5. Профилактика прогрессирования диабетической нефропатии у детей и подростков с сахарным диабетом 1-го типа основана на применении в доклинической стадии данного осложнения повторных курсов терапии ингибиторами ангиотензинпревра-щающего фермента, сулодексидом в дебюте нефро-патии при условии компенсации нарушенного углеводного обмена.
Список литературы
1. Шестакова М.В., Сунцов Ю.И., Дедов И.И. Диабетическая нефропатия: состояние проблемы в мире и России // Сахарный диабет. — 2001. — № 3. — С. 2-4.
2. Дедов И.И, Шестакова М.В. Диабетическая нефропатия. — М.: Универсум Паблишинг, 2000. — 240 с.
3. Шестакова М.В., Кошель Л.В., Вагодин В.А., Дедов И.И. Факторы риска прогрессирования диабетической нефропатии у больных с длительным течением сахарного диабета по данным ретроспективного анализа // Тер. архив. — 2006. — № 5. — С. 60-64.
4. Brownlee M. The pathobiology of diabetic complications: a unifying mechanism // Diabetes. — 2005. — Vol. 54. — P. 16151625.
5. Дедов И.И., Шестакова М.В. Сахарный диабет и артериальная гипертензия. — М.: МИА, 2006. — 340 с.
Получено 28.07.11 □
