CC BY
87
Диабетическая кардиальная автономная нейропатия
Мохорт Т.В.
Белорусский государственный медицинский университет, Минск
Mokhort TV.
Belarusian State Medical University, Minsk
Diabetic cardiac autonomic neuropathy
Резюме: Проведен анализ проявлений и методов диагностики диабетической кардиальной автономной нейропатии, основанный на анализе современных литературных источников. Рассмотрены возможности коррекции гликемического контроля и других патогенетических и симптоматических воздействий на течение кардиальной автономной нейропатии.
Ключевые слова: диабетическая кардинальная нейропатия, сахарный диабет, автономная нейропатия, ишемический инсульт, тахикардия покоя, инфаркт миокарда, тиоктацид, гипоксия, сердечная аритмия.
Summary. The analysis of manifestations and diagnostic methods of the diabetic cardiac autonomic neuropathy based on the analysis of modern references is carried out. There were the possibilities of correction of glycemic control and other pathogenetic and symptomatic impacts on a current of a diabetic cardiac autonomic neuropathy considered.
Keywords: diabetic cardiac neuropathy, diabetes mellitus, autonomic neuropathy, ischemic stroke, resting tachycardia, myocardial infarction, thioctacid, hypoxia, cardiac arrhythmia.
Традиционно основные факторы риска сердечно-сосудистой патологии, характерные для пациентов с сахарным диабетом (СД), включают хроническую гипергликемию, дислипидемию и артериальную гипертензию (АГ). Однако в последние десятилетия появляется все большее количество публикаций, посвященных диабетической автономной нейропатии, в частности ее кардиоваску-лярной форме, которая наряду с другими вегетативными нарушениями (нечувствительность распознавания гипогликемии, энтеропатия) определяет негативный прогноз при СД.
Анализ данных литературы позволяет определить факторы риска поражения автономной нервной системы, включающие позднюю диагностику СД; длительность течения СД; неадекватный метаболический контроль; курение; токсическое влияние алкоголя (прямое токсическое влияние и дефицит тиамина); генетические факторы; высокий рост; токсические (уремия) и другие влияния (пиридоксин, винкристин, цисплатин, карбоплатин, ами-одарон, таллий и др.); дефицит витаминов В1, В12. Основные метаболические детерминанты развития автономной нейропа-тии согласуются с общеизвестными факторами развития нейропатии и включают:
- энзимиматичское и неэнзиматиче-ское гликирование протеинов;
- активацию полиолового пути и про-теинкиназы С;
- повышение внутриклеточной осмо-лярности;
- нарушения K+ / Na+ насоса;
- повышение оксидативного и нитроз-активного стресса в повышением продукции свободных радикалов;
- активацию полиАДФ риболизации;
- активацию генов, вовлеченных в процесс повреждения нервов;
- нарушения vasa nervorum;
- аутоиммунные механизмы;
- снижение уровней нейротрофиче-ских факторов и др.
Наиболее клинически значимой формой диабетической автономной нейропа-тии является кардиальная (КАН).
Клинические проявления КАН включают значимое повышение риска смертности. Доказано, что КАН ассоциирована с высоким риском аритмии и внезапной смерти. Считается, что пятилетняя смертность (внезапная смерть) на 16-50% выше при СД 1-го и 2-го типов с наличием КАН. По данным EURODIAB Prospective Cohort Study, включавшего наблюдение за 2787 пациентами с СД 1-го типа, КАН - наиболее жесткий предиктор смерти при 7-летнем наблюдении, превышающий значения традиционных факторов риска сердечно-сосудистой смертности [42]. В Hoorn study определено, что наличие КАН удваивает риск смерти в когорте пожилых при наблюдении в течение 9 лет [38]. Метаана-лиз 15 исследований, включавший 2900
пациентов с СД, продемонстрировал, что относительный риск смерти у больных с КАН составил 3,45 (95% ДИ 2,66-4,47), с прогрессивным повышением риска смерти пропорционально количеству аномальных функциональных тестов [27]. Один из факторов, определяющих повышение риска смерти при КАН, -безболевая ишемия миокарда (БИМ). В Detection of Ischemia in Asymptomatic Diabetics (DIAD) study при анализе 1123 пациентов с СД 2-го типа было определено, что наличие КАН - предиктор БИМ и острых сердечно-сосудистых событий [41]. Развитие БИМ снижает возможности диагностики и откладывает момент инициации терапии. Кроме того, при СД 2-го типа, особенно осложненном морбидным ожирением, наличие симптомов диспноэ повышает риск ишемических событий. В настоящее время наличие КАН связывают с развитием кардиомиопатии при СД 1-го типа, так как дисфункция левого желудочка предваряет развитие АГ и поражения коронарных сосудов.
Фактор повышения риска смерти при КАН - развитие мозгового ишемическо-го инсульта. В исследовании 1458 пациентов с СД 2-го типа КАН была определена предиктором ишемического инсульта наряду с возрастом и гипертензией.
Отдельно отмечено, что повышение риска смерти ассоциировано с КАН и частотой гипогликемических эпизодов, так как при гипогликемии нарушается
нормальный гормональный и автономный ответ, что может вызывать аритмии и внезапную смерть [8].
Клинические проявления КАН весьма разнообразны и имеют неоднозначную доказательную базу [26, 43].
В качестве первого клинического признака КАН в большинстве исследований называется тахикардия покоя. Патогенез ее развития обусловлен поражением n. vagus - наиболее длинного из всех нервов, иннервирующих сердце. Поражение его приводит к преобладанию симпатических влияний и развитию тахикардии покоя, уменьшающейся с развитием автономной симпатической нейропатии. При полной потере автономной иннервации (абсолютной денервации миокарда) развивается монотонная тахикардия: частота сердечных сокращений стабилизируется и не изменяется при перемене положения тела, физических нагрузках, отдыхе, сне и т.д. Отсутствие увеличения частоты сердечных сокращений (ЧСС) при вставании препятствует компенсаторному увеличению сердечного выброса, что усиливает проявления ортостатической гипотензии.
Ортостатическая гипотензия выявляется редко (у 1-3% больных СД) и только на поздних стадиях КАН, однако может быть самым серьезным из всех осложнений симпатической автономной нейропатии. Субъективные нарушения (слабость, усталость, видимые нарушения состояния, а иногда и боль в задней области шеи) возникают при снижении систолического артериального давления (АД) в вертикальном положении до <70 мм рт. ст. Причина этих проявлений - нарушение реакции периферических сосудов на вставание вследствие симпатической эфферентной деннервации гладкой мускулатуры стенок артерий внутренних органов и конечностей. При этом значительная часть объема циркулирующей крови при вставании из положения лежа смещается к нижним конечностям, что в физиологических условиях компенсируется быстрой периферической и чревной вазоконстрикцией и отсутствием нарастания ЧСС и снижение или отсутствие реакции ренин-ангиотензин-альдостеро-новой системы на ортопробу. Следует помнить, что задержка жидкости любого происхождения ослабляет проявления ортостатической гипотензии, а постпран-диальная инсулинемия и дневные колебания АД усложняют проявления ортостати-ческой гипотензии [35].
Сердечная аритмия - также доказанное проявление КАН. В проводящей
системе сердца наибольшее количество парасимпатических и симпатических волокон находится в синусовом и атриовент-рикулярном узлах, поэтому изменение вегетативного тонуса оказывает влияние на функцию проводящей системы сердца. Парасимпатические нарушения приводят к развитию атриовентрикулярной тахикардии и потенциально фатальной желудочковой аритмии, в то время как относительное повышение активности n. vagus за счет поражения симпатической нервной системы оказывает профилактическое действие при развитии аритмий. Связующее звено между КАН и внезапной кардиогенной смертью было выявлено после того, как удалось продемонстрировать существование нейропатического удлинения интервала QT В настоящее время доказано, что основная угроза удлинения интервала QT заключается в повышении частоты возникновения желудочковой аритмии, а удлиннение интервала QT коррелирует с изменениями результатов тестирования симпатических и парасимпатических функций. Полученные результаты позволили использовать оценку интервала QT для диагностики КАН.
Безболевая ишемия миокарда также является следствием поражения симпатических афферентных волокон. Согласно результатам исследований, БИМ чаще встречается у больных с диабетической КАН, чем у пациентов без СД и диабетической нефропатии, при проведении нагрузочных проб при СД с тяжелой КАН выявляется в 92% случаев [1, 36]. Частота выявления БИМ варьирует, по данным различных ученых, в широком диапазоне, зависит от группы наблюдения и метода диагностики. При суточном мониториро-вании ЭКГ БИМ диагностируется в 64,7% случаев при СД с КАН против 4,1% случаев у пациентов без КАН. При этом отмечено, что положительная корреляция между КАН и БИМ не зависит от других факторов риска [37]. В другом исследовании у больных с СД 2-го типа и КАН БИМ диагностирована у 81% обследованных против 25% пациентов без признаков нейропатии.
Повышение риска развития инфаркта миокарда (ИМ) и внезапной смерти при БИМ обусловлено отсутствием лимитирующего фактора для снижения физической нагрузки и отсроченной медицинской помощью. Приведенные факты подтверждаются наблюдениями, свидетельствующими о различии смертности от ИМ, протекающем без болевого синдрома (47%) и с характерным болевым синдромом (35%). Также фактором повышения смертности
являются ишемическая аритмия и дисфункция левого желудочка сердца, развивающиеся при КАН.
Клиническим проявлением КАН называют также кардиореспираторную остановку, описанную Page и Watkins в 1978 г. Механизм ее развития окончательно не выяснен, однако его объясняют снижением чувствительности к гипоксии, которое, вероятно, возникает вследствие автономной нейропатии и нарушения проведения нервных импульсов от каротидного тела и хеморецепторов дуги аорты с вовлечением в патологический процесс n. vagus и языкоглоточного нерва. Второй механизм - унетение дыхательного центра, вызываемое анестетиками общего действия, препаратами центрального действия и другими факторами (например, пневмонией) с образованием замкнутого круга: гипоксия приводит к артериальной гипотензии, которая, в свою очередь, вызывает уменьшение кровоснабжения головного мозга, что еще сильнее угнетает дыхание. Третий механизм усугубления гипоксии при автономной нейропатии: гладкая мускулатура дыхательных путей частично иннервируется холинергиче-скими волокнами, а тонус гладких мышц бронхов снижается при автономной ней-ропатии. Приведенные сведения определяют целесообразность предоперационной оценки кардиоваскулярных тестов даже в случае проведения мелких хирургических процедур, что потенциально может снизить степень риска хирургического вмешательства [15-17, 21].
Более спорное проявление КАН -дисфункция левого желудочка, которая выявляется почти у 60% больных СД с КАН, в том числе при отсутствии симптомов кардиологической патологии и менее чем у 10% пациентов, не имеющих подобного осложнения. Доказано, что степень дисфункции левого желудочка коррелирует с тяжестью КАН и характеризуется начальным развитием диастолической дисфункции, а затем систолической. Понимание патогенеза дисфункции левого желудочка не позволяет считать эту патологию проявлением только КАН, так как метаболические нарушения, сопровождающиеся ферментативным и неферментативным гликированием протеинов и липидов и др., несомненно, вносят свой вклад в развитие этой патологии.
Артериальная гипертензия также может быть следствием развития КАН, так как повышение активности симпатического отдела нервной системы, вызванное парасимпатической дисфункцией, считается важным фактором ее развития.
По данным суточного мониторирова-ния АД в исследовании EURODIAB, подтверждено наличие АГ у значительной части пациентов с КАН, а степень ее тяжести коррелирует с уровнем систолического и диастолического АД. Очевидно, что на развитие АГ и формирование суточного ритма АД оказывает влияние автономная нервная система. Роль автономной нервной системы в формировании суточного ритма АД включает:
- отсутствие снижения давления в ночное время, что является клинически значимым нарушением, так как ассоциируется с тяжелым поражением органов-мишеней, главным образом с развитием гипертрофии левого желудочка, и повышает риск сердечно-сосудистой смерти;
- повышение кардиоваскулярного риска на 31% при возрастании систолического АД ночью на 10 мм рт. ст.;
- дисбаланс симпатической и парасимпатической активности, состоящий в относительном преобладании ночью симпатической иннервации и определяющий отсутствие снижения АД в ночное время.
Также доказано, что степень изменения суточного ритма колебания уровня АД пропорциональна тяжести кАн, а снижение активности автономной нервной системы рассматривается как одна из причин повышения кратковременной вариабельности АД, стимулирующей прогрессирование поражения органов-мишеней, а также повышает риск смерти кардиогенной природы.
Перечисленные проявления КАН приводят к повышению риска внезапной кардиальной смерти, потенциальные причины которой включают также скрытые гипогликемии.
Патофизиологические влияния гипо-гликемий заключаются в:
- провокации психологических нарушений, вызывающих сердечно-сосудистые кризы и гематологические нарушения (активацию симпато-адреналовой системы и дизрегуляцию гормональной системы, направленные на нейропротекцию);
- повышении риска развития локальных очагов тканевой ишемии и манифестных сосудистых событий на фоне гемодинамических и гематологических нарушений на фоне эндотелиальной дисфункции, характерной для СД;
- увеличении риска развития острых сердечно-сосудистых катастроф в мега-исследованиях в группах наблюдения с частыми гипогликемическими эпизодами;
- проаритмогенном влиянии гипо-гликемических реакций за счет непосредственного влияния гипогликемии и
катехоламиновых реакций, вызывающих гипокалиемию и другие нарушения;
- нарастании риска деменции;
- инициации программированной гибели или повреждения нейронов за счет биоэнергетической дисфункции мозга [29].
В мегаисследовании ACCORD оценили риск кардиоваскулярной смерти в зависимости от наличия КАН и степени ее выраженности. Полученные результаты продемонстрировали увеличение риска смерти от всех причин и от сердечно-сосудистой патологии при нарастании признаков КАН [33].
Диагностика КАН
В течение многих лет стандарт диагностики КАН базировался на проведении исследования кардиоваскулярных рефлексов по 5 стандартным тестам по Ewing, включающим: 1) измерение ЧСС при медленном глубоком дыхании (6 в 1 мин); 2) тест Вальсальвы; 3) тест Шелон-га (ортостатическая проба); 4) тест 30:15; 5) пробу с изометрической нагрузкой.
Современные методы диагностики КАН базируются на инструментальных исследованиях, более точно отражающих нарушения кардиоваскулярных рефлексов. Для это цели используются:
1. Исследование вариабельности ритма сердца с использованием различных методов оценки (методы временного анализа (статистический анализ кардио-интервалов, вариационная пульсометрия, автокорреляционный анализ сердечного ритма); частотный анализ (спектральный анализ сердечного ритма); нелинейные методы анализа (скатерограмма, энтропия); математический анализ);
2. Измерение корригированного интервала QT и дисперсии интервала QT
3. Выявление чувствительности артериальных барорефлексов (оксфордский метод, метод спонтанных колебаний кровяного давления, метод шейной камеры, спектральный анализ);
4. Радионуклидное сканирование адре-нергических нейронов миокарда с аналогом гуанетидина - метайодбензилгуанидин (MIBG), который участвует в поглощении норадреналина в симпатических постган-глионарных нейронах [18, 19 31].
Лечение КАН
В основе профилактики и лечения КАН лежит длительная компенсация СД, так как именно гипергликемия является главным пусковым фактором патогенеза диабетической нейропатии. При этом доказана целесообразность как можно более раннего достижения компенсации в связи с наличием «гликемической памя-
ти» и ее влияния на скорость прогрессии автономной нейропатии [7]. В мегаисследовании Diabetes Control Complication Trial при использовании интенсивной инсу-линотерапии у пациентов с СД 1-го типа отмечено снижение частоты выявления КАН на 53% по сравнению с группой традиционного лечения, что нашло подтверждение при продолжении исследования в течении 14 лет (28,9% против 35,2%; p = 0,018) [34, 40]. При СД 2-го типа также доказано снижение риска КАН при интенсивной терапии в исследовании STENO-2 [13]. C учетом поздней диагностики СД 2-го типа представляет интерес наблюдение, проведенное в рамках Diabetes Prevention Programm, доказавшее, что снижение массы тела и нормогликемия, достигнутые в группе здорового образа жизни, коррелируют со снижением риска развития КАН по сравнению с группой традиционных рекомендаций.
Несмотря на приведенные факты, согласно данным метаанализа, проведенного по результатам мегаисследований, посвященных СД 2-го типа, не доказано снижение риска развития и прогрессии периферической нейропатии при достижении компенсации [4]. Приведенные результаты определяют оценку потенциальных дополнительных влияний на развитие и прогрессию КАН.
Второй важный фактор в патогенезе нейропатии - снижение антиоксидантной защиты, что определяет потенциальные возможности использования антиокси-дантов в лечении и профилактике КАН. Одним из главных кандидатов из этой группы является альфа-липоевая кислота (АЛК). Многочисленные исследования доказали полифактороность антиоксидант-ного действия АЛК [39]. Основные точки воздействия АЛК на патогенетические аспекты нейропатии показаны на рис. 1.
Кроме того, один из важных механизмов - снижение активности протеин-киназы С с последующим улучшением гемодинамики и функции эндотелия; снижением продукции диацилглицерола; оптимизацией фосфорилирования транскрипционных факторов, приводящих к нарушению продукции компонентов ба-зальной мембраны через блокаду мито-генактивируемых киназ.
Следующий механизм действия АЛК - влияние на NFkB, который активируется при СД с дисфункцией эндотелия и активацией NFkB и других факторов, чувствительных к оксидативному стрессу. Блокада NFkB, который контролирует экспрессию ряда цитокинов, факторов роста вазопрессора эндотелина-1, приводит к
Рисунок 1 Механизм действия АЛК
Метаболические нарушения Сосудистые нарушения „ Дефицит инсулина Резистентность к инсулину МИОИНОлИТОЛо \ \ / 1 1 Потеря миоинозитола в нервах Гипергликемия —*■ Гликозилирование протеинов Нарушение № , К \ V Полиоловый Эндоневральная [ л \ Патология АТФазной активности метаболизм гипоксия 1 ) капилляров У , / у-линоленовзя кислота \ Свободные . дксональный радикалы транспорт | \ / Ь Скорость проведения по нерву ■»- Оксидативный стресс
улучшению функции эндотелия и гликози-лированным альбумином окислительного стресса. Так, 600 мг АЛК per os в течение 3 дней приводит к снижению повышенного уровня NFkB в моноцитах при СД.
Кроме того, нейтрализуя свободные радикалы, антиоксиданты защищают от окисления сывороточные липопротеиды низкой плотности; ингибируют гиперфункцию тромбоцитов и пристеночное тромбообразование посредством инги-бирования образования тромбоксана А2 и торможения перекисного окисления липидов. Также АЛК может замедлять процессы неферментативного гликиро-вания белков и улучшать утилизацию глюкозы тканями через фосфорилиро-вание тирозиновых остатков инсулиновых рецепторов, активацию транспортеров глюкозы GLUT-1 и GLUT-4 и рядом других эффектов в инсулинзависимых тканях. Патогенетическое обоснование влияний АЛК определило проведение рандомизированного двойного слепого плаце-бо-контролируемого многоцентрового исследования DEKAN (Deutsche Kardiale Autonome Neuropathie) по оценке эффективности использования АЛК (Тиоктацид) при СД 2-го типа, осложненном КАН [44]. Пациенты были рандомизированы на две группы: 39 человек, получающих лечение 800 мг/сут а-липоевой кислоты (по 200 мг 4 раза в день) и 34 пациента -группа плацебо, период наблюдения составил 4 месяца. Оценка проводилась по коэффициенту вариации интервала QTc и результатам спектрального анализа сердечного ритма. Средний уровень гли-кированного гемоглобина НЬА1с, АД и ЧСС существенно не отличался ни между группами, ни в течение периода наблюдения. Полученные результаты продемон-
стрировали улучшение вариабельности сердечного ритма, т.е. эффективность Тиоктацида при лечения КАН (рис. 2) [44].
В 2001 г. были опубликованы результаты исследования использования в качестве антиоксиданта высоких доз витамина Е в лечении КАН, подтверждающие его эффективность [27]. Однако эти исследования не получили широкого распространения и внедрения в практику, так как к этому времени были получены данные, свидетельствующие об увеличении риска смертности от всех причин. По результатам различных исследований, посвященных оценке риска использования высоких доз витамина Е, E.R. Miller и соавт. был опубликован метаанализ, подтвердивший опубликованные ранее результаты и практически исключивший использование витамина Е в лечении КАН [28].
С учетом многообразия проявлений КАН в качестве препаратов выбора обсуждаются ингибиторы ангиотен-зинпревращающего фермента и бло-каторы ангитензина II. Обоснование их использования при этой патологии заключается в потенциальном влиянии
Рисунок 2
Восстановление функции сердца(данные исследования DEKAN)
на vasa nervorum и нормализации кровотока в ганглиях, способного вызвать нейродегенеративные изменения в вегетативной нервной системе и пост-ганглионарных телах [23]. Механизм действия включает расширение кровеносных сосудов, предотвращение распада брадикинина, блокаду действия ангиотензина II, снижение высвобождения альдостерона [2, 23, 24]. При этом эффект этих препаратов не является классовым. В настоящее время имеются публикации, подтверждающие эффективность трандоприла, квинапри-ла, лозартана и эпросартана [3, 9, 14].
Следующий класс препаратов выбора - блокаторы альдостерона. Рациональность их использования основана на негативном влиянии альдостерона на вегетативную нервную систему с активацией симпатической и парасимпатической систем и ухудшением барорефлектор-ного ответа. В эксперименте введение альдостерона вызывает снижение артериального и венозного соответствия, что приводит к сосудистым поражениям органов. Кроме того, эффект блокады альдостерона включает блокирование его влияния на потерю калия и магния и повышение вариабельности сердечного ритма [10, 12, 31, 45].
C позиций комплексного влияния на сердечно-сосудистую систему в качестве потенциальных препаратов выбора рассматриваются блокаторы кальциевых каналов. Однако однозначного мнения об их потенциальной эффективности до настоящего времени не сформулировано. «За» использование этой группы препаратов - наличие доказанных фактов депрессии симпатической активности под влиянием верапамила и снижение выделения норадреналина у пациентов со стабильной стенокардией. Механизм влияния антагонистов кальция на ЧСС доказан и предположительно может быть опосредован через подавляющий эффект на уровни катехоламинов. Однако существуют и противоположные исследования, которые свидетельствуют о том, что антагонисты кальциевых каналов не оказывают влияния на вариабельность сердечного ритма после ИМ и усиливают симпатическую активность при СД 2-го типа [22].
Бета-блокаторы являются классом препаратов, которые достоверно снижают риск кардиальной смертности, в том числе после ИМ. Однако считается, что снижение смертности не однозначно связано с влиянием на КАН. Тем не
Рисунок 3
Механизм действия фенофибрата
Липидный механизм Активизация |3-окисления СЖК
• Снижение синтеза ТГ
• Активация липолиза и клиренса частиц, богатых ТГ
• Повышение синтеза Аро-А1 и Аро-АП •
• Снижение синтеза Аро-СШ и Аро-В
I
Снижение ТГ плазмы Повышение ЛПВП Снижение мелких плотных ЛПНП Снижение транспорта ТГ в ткани
НЕЛИПИДНЫИ МЕХАНИЗМ
Снижение неоангиогенеза через активность ЫРКВ и \ZEGF Снижение воспаления - 11.-6, СРВ Снижение оксидативного стресса-повышение экспрессии и синтеза антиоксидантных ферментов Повышение эндотелиальной функции сосудов - N0, снижение эндотелина и апоптоза клеток эндотелия Улучшение реологических свойств крови- снижение эндотелина, повышение активатора плазминогена Уменьшение толщины соудистой стенки-снижение активности альдозредуктазы, уменьшение пролиферации глад ком ышечных клеток сосудов
I
Улучшение функции Снижение риска микро-
эндотелия и микроциркуляции и маркоангиопатий, нейропатий
менее, доказано, что пропранолол способствует восстановлению парасимпатического тонуса и снижению утреннего симпатического преобладания при СД после ИМ, а метопролол при СД 1-го типа приводит к улучшению вегетативной дисфункции [11, 20]. Общий эффект р-блокаторов - способность маскировать симптомы гипогликемии, что имеет значение для частоты гипогликемиче-ских эпизодов.
Один из потенциальных механизмов влияния на КАН - воздействие на свободные жирные кислоты, которые вмешиваются в метаболизм глюкозы и являются источником энергии для сердца. В то же время доказано, что увеличение свободных жирных кислот активирует симпатическую нервную систему в норме и при СД 2-го типа, а снижение активации парасимпатической нервной системы приводит к повышению липолиза и к повышенной концентрации их в плазме [6, 30]. С другой стороны, влияние комбинации ФНО-а и гипергликемии стимулируют липолиз с последующим увеличением свободных жирных кислот и индуци-
рованной резистентности к инсулину. Приведенные факты обосновывают целесообразность использования различных классов препаратов, способных снижать уровни свободных жирных кислот, - метформина, тиазолидиндионов, фенофибрата. К сожалению, несмотря на огромный опыт использования мет-формина и тиазолидиндионов в клинической практике, исследований по влиянию на КАН в доступной литературе не обнаружено, поэтому альтернативным препаратом влияния на свободные жирные кислоты является фенофибрат.
Механизм действия фенофибрата включает прямые липидные эффекты и нелипидные влияния (рис. 3).
Среди огромного количества публикаций, посвященных позитивному влиянию фенофибрата на микроангиопатии и периферичесую нейропатию, имеются немногочисленные свидетельства позитивного влияния фенофибрата на КАН. Наиболее значимое из них - исследование Fenofibrate Intervention and Event Lowering in Diabetes (FIELD), включавшее 9755 пациентов в возрасте 50-75 лет с СД 2-го типа, наблюдавшихся в течение
5 лет. В результате отмечено не только снижение кардиальных рисков, но снижение риска развития и прогрессии ретинопатии, нефропатии и дистальной нейро-патии. Также доказано, что фенофибрат снижает на 78% (р = 0,003) частоту сердечно-сосудистых осложнений при СД и БИМ (рис. 4) [5].
В России было проведено исследование, доказавшее, что фенофибрат снижает проявления КАН, так как в течение
6 мес. наблюдения процент пациентов без КАН значимо нарастал, а доля больных с вариабельностью интервала 0Х удлинением и дисперсией интервала ОТ снижалась.
Приведенные выше лечебные подходы базируются на патогенетических механизмах действия, однако существуют и симптоматические терапевтические подходы, цель которых - улучшение качества жизни пациентов. Так, при ортостатической гипотензии рекомендуется регуляция питьевого режима и использование эластических чулок. Из лекарственных препаратов может быть рекомендован периферический селективный а1-адреномиметик мидодрин; минералок1ортикоид длительного действия флудрокортизон ацетат, повышающий уровень альдостерона, экспансию катехоламинов и чувствительность к ним сосудов; эритропоэтин, оказывающий непрямой нейрогуморальный эффект на сосудистую стенку, опосредованный повышением уровня гемоглобина, снижения N0 и количества эритроцитов, центрального объема крови; ингибитор ацетилхолинэстеразы пиридостигмин; селективный ингибитор обратного захвата серотонина флуоксетин, вызывающий улучшение гемодинамики и повышение ортостатической толерантности; аналоги соматостатина, ингибирующие высвобождение вазоактивных гастро-интестинальных пептидов, увеличивающие сердечный выброс и сосудистую резистентность в сосудах внутренних органов. Также может быть использован а2-антагонист клонидин, обладающий це2нтральным симпатолитическим эффектом.
В заключение необходимо отметить, что в спектре осложнений СД в клинической практике не уделяется должного внимания КАН. Понимание особенностей клинических проявлений, возможностей диагностики и лечения этого осложнения СД потенциально может обеспечить снижение кардиальной смертности и оптимизировать качество и продолжительность жизни пациентов с СД.
Рисунок 4
Действие фенофибрата при КАН (данные исследования FIELD)
Л И Т Е Р А Т У Р А
1. Airaksinen K.E.J. // Diabetologia. - 2001. - Vol. 44. -P. 259-266.
2. Athyros V.G., Didangelos TP., Karamitsos DT.et al. // Acta Cardiol. - 1998. - Vol. 53. - P. 201-209.
3. Bechir M, Enseleit F, Chenevard R. et al. // Am. J. Cardiol. - 2005. - Vol. 95. - P. 129-131.
4. Boussageon R, Bejan-Angoulvant T., Saadatian-ElahiM. et al. // BMJ. - 2011. - Vol. 343. - d4169.
5. Burges D.C., Hunt D, LiL.P. et al. // Eur. Heart J. -2010. - Vol. 31. - P. 92-99.
6. Burgos L.G, Ebert T.J., Asiddao C. et al. // Anesthesiology. - 1989. - Vol. 70. - P. 591-597.
7. Chaturvedi N. // Circulation. - 2009. - Vol. 119, N 22. - P. 2865-2867.
8. Davis TM.E, Brown S.G.A., Jacobs I.G. et al. // JCEM. - 2010. - Vol. 95. - P. 2240-2247.
9. Didangelos T.P, Arsos G, Karamitsos D. et al. // Diabetologia. - 2002. - Vol. 45 (Suppl.). - P. 84.
10. Duprez D, De Buyzere M, Rietzschei E.R., Clement D.L. // Cur. Hypertens. Rep. - 2000. -Vol. 2. - P. 327-334.
11. Ebbehoj E, Poulsen P.L., Hansen KM et al. // Diabetologia. - 2002. - Vol. 45. - P. 965-975.
12. Fletcher J, Buch A.N., Routledge H.C. et al. // J. Am. Coll. Cardiol. - 2004. - Vol. 43. - P. 1270-1275.
13. Gaede P., Vedel P., Larsen N. et al. //N. Engl. J. Med. - 2003. - Vol. 348. - P. 383-393.
14. Heusser K., Vitkovsky J., Schmieder R.E., Schobel H.P. // Auton. Neurosci. - 2003. - Vol. 107. - P. 45-51.
15. Kawano Y, Makino Y, Okuda N. et al. // Blood Press Monit. - 2000. - Vol. 5. - P. 181-185.
16. Kitamuia A, Hoshino T., Kon T., Ogawa R. // Anesthesiology. - 2000. - Vol. 92. - P. 1311-1318.
17. Knuttgen D, Buttner-Belz U., GernotA., Doehn M. // Anasth. Intensivther. Notfallmed. - 1990. - Vol. 25. - P. 256-262.
18. La Rovere MT, Bigger JT Jr., Marcus FI. et al. // Lancet. - 1998. - Vol. 351. - P. 478-484.
19. La Rovere MI, Pinna G.D., Hohnloser S.H. et al. // Circulation. - 2001. - Vol. 103. - P. 2072-2077.
20. LampertR., Ickovics J.R., ViscoliC.J. et al. // Am. J. Cardiol. - 2003. - Vol. 91. - P. 137-142.
21. Latson TW., Ashmore T.H, Reinhart D.J. et al. // Anesthesiology. - 1994. - Vol. 80. - P. 326-337.
22. Lopatin lu.M., Kirakozov D.A., Statsenko M.E. // Kardiologiia. - 2003. - Vol. 43. - P. 33-36.
23. Malik R.A., Williamson S., Abbott C. et al. // Lancet. - 1998. - Vol. 352. - P. 1978-1981.
24. Maiik R.A. // Ann. Med. - 2000. - Vol. 32. - P. 1-5.
25. Manzella D., Barbieri M, Ragno E, Paolisso G. // Am. J. Clin. Nutr. - 2001. - Vol. 73. - P. 1052-1057.
26. Maser R.E., Lenhard M.J. // JCEM. -2005. - Vol. 90, N 10. - P. 5896-5903.
27. Maser R.E., Mitchell B.D., Vinik A.I., Freeman R. // Diabetes Care. - 2003. - Vol. 26. -Vol. 1895-1901.
28. MillerE.R., Pastor-Barriuso R., DalaiD. et al. // Ann. Intern. Med. - 2005. - Vol. 142. - P. 37-46.
29. Nordin C. // Diabetologia. - 2010. - Vol. 53. -P. 1552-1561.
30. Paolisso G., Manzella D., Rizzo M.R. et al. //Am. J. Clin. Nutr. - 2000. - Vol. 72. - P. 723-730.
31. Pfeifer M.A. //Diabetes Spectrum. - 1990. - Vol. 3. - P. 45-48.
32. Pitt B, Zannad F, Remme W.J. et al. // NEJM. -1999. - Vol. 341. - P. 709-717.
33. Pop-Busui R, Evans G.W., Gerstein G.C. et al. // Diabetes Care. - 2010. - Vol. 33. - P. 1578-1584.
34. Pop-Busui R., Low P.A., Waberski B.H. et al. // Circulation. - 2009. - Vol. 119. - P. 2886-2893.
35. Purewal TS., Watkins P.J. //Diabet. Med. - 1995. -Vol. 12. - P. 192-200.
36. Rosen S.D., CamiciP.G. // Ann. Med. - 2000. - Vol. 32. - P. 350-364.
37. Shakespeare C.F, Katritsis D., Crowther A. et al. // Br. Heart J. - 1994. - Vol. 71. - P. 22-29.
38. Smulders YM, Jager A., Gerritsen J. et al. // Diabetes Care. - 2000. - Vol. 23. - P. 1369-1374.
39. Tankova T., KoevD., Dakovska L. // Rom. J. Intern. Med. - 2004. - Vol. 42. - P. 457-464.
40. The Diabetes Control and Complications Trial Research Group The effect ofintensive diabetes therapy on measures of autonomic nervous system function in the Diabetes Control and Complications Trial (DCCT). // Diabetologia. - 1998. - Vol. 41. - P. 416-423.
41. Wackers FJ., Young L.H., Inzucchi S.E. et al. // Diabetes Care. - 2004. - Vol. 27. - P. 1954-1961.
42. Witte D.R., Tesfaye S., Chaturvedi N. et al. // Diabetologia. - 2005. - Vol. 48. - P. 164-171.
43. Ziegler D. //Diabetes Reviews. - 1999. - Vol. 7. - P. 342-357.
44. Ziegier D., Schatz H., Conrad IF et al. // Diabetes Care. - 1997. - Vol. 20. - P. 369-373.
45. Yee K.M., Struthers A.D. // Clin Sci. - 1998. - Vol. 95. - P. 687-692.
Поступила 23.05.2012 г.
К СВЕДЕНИЮ АВТОРОВ И РЕКЛАМОДАТЕЛЕЙ
Среди основных задач журнала «Медицинские новости» - целенаправленное и гарантированное продвижение статей, авторов, идей, новых технологий, лекарственных препаратов и медицинской техники; повышение цитируемости статей и их авторов посредством возможностей научного периодического издания и сайта www.mednovosti.by, использующих современные информационные PR-технологии.
Продвижение информационных материалов осуществляется следующим образом:
1. Ваши статьи и информационные материалы размещаются в базе данных Научной электронной библиотеки eLIBRARYru (Москва), единственной в странах СН1Г анализирующей цитируемость включенных в нее журналов и статей.
По данным этой библиотеки, журнал «Медицинские новости» - самое высокоцитируемое периодическое издание среди журналов медицинского профиля в Беларуси. Кроме того, журнал «Медицинские новости» занимает 184-е место в мире по цитируемости среди зарубежных медицинских журналов в рейтинге SCIENCE INDEX, 2010. Публикуясь в журнале «Медицинские новости», Вы автоматически становитесь автором крупнейшего научного информационного ресурса eLIBRARY.ru сети Интернет и, как следствие, повышаете свою цитируемость и читаемость в зарубежных странах (услуга бесплатная).
2. Тексты Ваших статей в полном объеме и информационные материалы как из текущего номера, так и опубликованные в номерах предыдущих лет, могут быть размещены на сайте www.mednovosti.by в разделе «Архив МН». По данным Google Analitics, только в марте 2012 года наш сайт посетили более 98 600 уникальных пользователей из 100 стран мира (услуга платная, тексты размещаются для постоянного доступа).
3. В разделе «Новости» на главной странице сайта www.mednovosti.by дважды в квартал может быть размещен PR-реферат статьи или информационного материала, опубликованного в любом номере журнала, с активной ссылкой на полный текст статьи или информационного материала, размещенных в «Архиве МН» на сайте www.mednovosti.by (услуга платная).
4. Информация о Ваших монографиях, статьях, патентах, зарегистрированных в РБ лекарственных препаратах и медицинской технике, об учреждениях, фирмах и предприятиях может стать доступной любому посетителю сайта www. mednovosti.by с помощью баннеров, обеспечивающих выход на развернутый рекламный текст (услуга платная).
Подробнее об этих и других услугах - на сайте www.mednovosti.by.
Заявки присылайте на адрес e-mail: redakcia@tut.by или звоните: (017) 226-03-95; (029) 695-94-19.
