CC BY
25Диабетическая энцефалопатия. Современное состояние проблемы
И. А. Строков1, В. В. Захаров1, К. И. Строков2
1 Первый Московский государственный медицинский университет им. И. М. Сеченова
2 Городская поликлиника № 71 (г. Москва)
Diabetic Encephalophathy: State of the Art
I. A. Strokov1, V. V. Zakharov1, K. I. Strokov2
II. M. Sechenov First Moscow State Medical University 2 City Outpatient Clinic No. 71, Moscow
При сахарном диабете (СД) в результате нарушения метаболических процессов из-за гипергликемии формируются разнообразные расстройства большинства органов и систем организма. В последние годы все большее внимание уделяется поражению ЦНС при СД — диабетической энцефалопатии (ДЭ), которую рассматривают как результат нарушения метаболизма нейронов и проводников ЦНС вследствие гипергликемии.
Экспериментальные исследования и данные клинического изучения доказывают, что при СД могут нарушаться структура и функции различных отделов головного мозга. Механизмы формирования поражения головного мозга при СД, несмотря на множество исследований, остаются недостаточно ясными. К ДЭ не относятся острые нарушения функций структур ЦНС, возникающие при инсультах у больных СД, при кетоацидозе или гипогликемии. У больных СД 2 типа и пожилых больных СД 1 типа цереброваскулярные заболевания, обусловленные атеросклеротическим процессом и артериальной гипертен-зией, видимо, имеют хотя и важное, но дополнительное значение.
ДЭ развивается постепенно, и обычно ее клинические признаки замечаются самими больными и лечащими врачами на достаточно поздних стадиях развития поражения ЦНС. Основными проявлениями ДЭ считаются когнитивное снижение и изменения вещества головного мозга, выявляемые при МРТ. Когнитивная дисфункция приводит к нарушению трудовой и социальной адаптации и ухудшению качества жизни больных СД, особенно если она достигает стадии деменции. Когнитивные нарушения (КН) снижают способность больных СД к адекватному контролю гипергликемии и повышают риск развития типичных осложнений, приводящих к инвалидности и угрожающих жизни [7]. Больные забывают вовремя сделать инъекцию инсулина или принять сахароснижающий препарат, не могут рассчитать дозу инсулина, утрачивают контроль за питанием. Именно в этой связи у пожилых больных СД 2 типа наличие КН увеличивает риск смерти на 20% за 2 года [34].
В настоящее время общепринятое точное определение ДЭ не сформулировано. Более того, в литературе поражение структур головного мозга при СД обозначается также термином «центральная диабетическая невропатия», хотя пока не приведено убедительных данных, свидетельствующих об идентичности механизмов метаболического поражения церебральных и периферических нервных структур. Кроме того, выраженность метаболических нарушений в тканях головного мозга существенно меньше, чем в периферической нервной системе [15].
Исследования по изучению взаимосвязи центральных и периферических нарушений у больных СД не дали однозначного ответа. Показано, что у лиц с СД клиническая выраженность периферической полиневропатии не определяет степень КН, однако обнаружено, что снижение скорости проведения возбуждения по периферическим нервам прямо коррелирует с выраженностью КН. Высказано мнение, что периферическая полиневропатия предшествует замедлению психомоторной активности и является фактором риска развития ДЭ [38]. В исследовании с участием 178 пациентов с полиневропатиями (122 пациентов с СД 2 типа и 56 человек контрольной группы без СД) проведено сопоставление выраженности периферической невропатии (шкалы сенсорного и общего невропатического дефицита, порог вибрационной чувствительности) с результатами нейропсихологического обследования и МРТ. У больных СД обнаружены более значительные, чем в контрольной группе, снижение когнитивных функций, поражение белого вещества и атрофия мозга. Связи КН и изменений на МРТ с показателями вовлечения в процесс периферических нервов не найдено. Высказано предположение, что поражение центральной и периферической нервной системы может определяться различными механизмами
[35]. У 68 пациентов с СД 2 типа исследовали когнитивные функции и проводили МРТ через четырехлетний интервал. Было показано, что диабетическая полиневропатия не влияет на КН и состояние структур головного мозга по данным МРТ
[36]. Вопрос о том, насколько КН и структурные изменения головного мозга у больных СД являются эквивалентом диабетической полиневропатии, остается открытым.
С нашей точки зрения, ДЭ — это доказуемое поражение головного мозга при СД дисметаболического характера, которое развивается в результате длительной гипергликемии и проявляется преимущественно нарушением когнитивных функций.
Несмотря на то что в последние годы проведено большое количество исследований, посвященных изучению распространенности нарушений когнитивных функций и деменции у больных СД, эпидемиологических данных о ДЭ до сих пор явно недостаточно. Во многом это связано с тем, что у больных данной группы, особенно при СД 2 типа, часто возникают сосудистая деменция, болезнь Альцгеймера (БА), смешанные формы деменции. Существуют многочисленные независимые факторы риска развития КН у пациентов с СД 2 типа и пожилых больных СД 1 типа (гиперлипидемия, ате-росклеротическое поражение сосудов головного мозга, артериальная гипертензия), и четко выделить в этой ситуации ДЭ достаточно трудно.
При обследовании лиц пожилого и старческого возраста с СД 2 типа в рамках FremantLe Cognition in Diabetes Study выявлено, что только 36% пациентов не имеют когнитивных и/или эмоциональных нарушений [19]. В США при тестировании больных СД 2 типа в возрасте 60 лет и старше обнаружено наличие умеренных когнитивных расстройств (УКР) у 20% мужчин и 18% женщин, что превышает распространенность УКР в популяции [23]. Эпидемиологические исследования выявили ассоциацию между СД и деменцией [10]; так, при обследовании больных СД пожилого возраста отмечена более высокая, чем в популяции, распространенность БА и сосудистой деменции [12]. Дальнейшее наблюдение за этими больными в течение двух лет показало, что новые случаи деменции чаще возникают у больных СД 2 типа [37]. Несмотря на то что УКР при СД 2 типа могут быть выявлены при популяцион-ных исследованиях с помощью скринингового теста MMSE (Mini Mental State Examination), в ряде исследований КН у больных СД не были обнаружены даже при использовании большого числа специальных тестов. При применении 12 нейропсихологических тестов у 1509 больных СД 2 типа старше 55 лет не было показано статистически значимой разницы в когнитивных функциях между ними и контрольной группой здоровых людей [9]. В другом когортном исследовании при обследовании 188 пациентов с СД 2 типа старше 65 лет также не выявлено изменений когнитивных функций по сравнению с контролем [39].
Возраст больных является важным фактором риска развития КН, так как при большинстве клинических форм деменций, не связанных с нарушением углеводного обмена, именно возраст пациентов считается одним из ведущих предикторов развития когнитивных расстройств. Не обнаружено статистически значимых КН у больных СД 2 типа, возраст которых в среднем составлял 57 лет [18], а у больных СД 2 типа старше 60 лет КН выявляются часто [19, 23]. Относительно небольшую значимость возраста у больных СД можно трактовать как преимущественную зависимость КН от метаболических нарушений, а не от сопутствующих пожилому и старческому возрасту других факторов риска (атеросклероз сосудов головного мозга, артериальная гипертензия, возрастная атрофия мозга, перенесенные инсульты). Это подтверждают исследования, в которые включались больные пожилого возраста, не имевшие других явных факторов риска кроме СД 2 типа, у которых выявлялись КН различной степени выраженности, включая деменцию [6]. Показано, что у больных СД без нарушений жирового обмена и артериальной гипертензии на момент обследования могут выявляться КН и изменения в веществе головного мозга [17].
В работе В. Б. Сосиной и соавт. были исследованы клинические особенности КН и проанализированы механизмы их формирования у пациентов c СД 2 типа. Обследованы 90 пациентов, средний возраст которых составил 61,9 ± 5,9 года. Когнитивные функции оценивались с помощью батареи нейропсихологических тестов, включая краткую шкалу психического статуса, батарею лобной дисфункции, тест «Рисование часов», запоминание списка слов, зрительный гнозис и оценку номинативной функции речи, «лобные» тесты. Кроме того, проводилась оценка психоэмоционального состояния с помощью стандартных шкал. Выявлено, что КН
встречаются не менее чем у 70% пациентов и представлены нарушениями легкой или умеренной выраженности. КН сочетались с выраженной личностной тревогой и легкой или умеренной депрессией. Ведущим нейропсихологическим механизмом формирования КН при СД была недостаточность регуляции произвольной деятельности, что указывает на преимущественную роль дисфункции передних отделов головного мозга в формировании КН. Кроме того, у части пациентов (21,8%) отмечались первичные нарушения запоминания, связанные, вероятно, с заинтересованностью гиппокампового комплекса. Наличие у больных СД клинически значимой сердечно-сосудистой патологии не оказывало определяющего влияния на характер и выраженность КН. Сопоставление групп пациентов с выраженной и минимальной сопутствующей сердечно-сосудистой патологией выявило значимые различия лишь по отдельным показателям «лобных» тестов. В то же время наблюдались значимые позитивные корреляции между выраженностью нейропси-хологических признаков лобной дисфункции и показателями метаболического контроля. Эти данные могут говорить о вкладе дисметаболических расстройств в формирование ДЭ при СД 2 типа [5].
Длительность СД имеет большое значение для развития когнитивной дисфункции. У больных СД 1 типа наряду с длительностью СД (больше 6 лет) важным фактором риска развития КН является его ранний дебют (до 5 лет) [17]. В долговременном исследовании показано, что длительность СД 2 типа более 15 лет увеличивает риск развития КН на 57-114% [26]. В исследовании, не выявившем связи СД 2 типа и деменции, рандомизация больных по длительности СД показала наличие деменции у пациентов, которым диагноз СД был установлен более чем за 15 лет до включения в обследование [32]. В сравнительном когортном исследовании у пациентов старше 70 лет, проведенном в клинике Мейо (США), использовался другой подход: была изучена распространенность СД 2 типа среди пациентов с УКР (329 человек) и без КН (1640 человек). По результатам этого исследования, частота СД в группах пациентов с УКР и без КН статистически значимых различий не имела. Вместе с тем выявлено, что наличие УКР значимо коррелирует с дебютом СД до 65 лет, длительностью СД более 10 лет, наличием диабетических осложнений и необходимостью использования в лечении инсулина [23]. Потребность в применении инсулина свидетельствует о выраженности поражения инсулярного аппарата поджелудочной железы, что при СД 2 типа зависит от длительности болезни. Обнаружено, что СД 2 типа длительностью более 17 лет, требующий применения инсулинотерапии, приводит к значимой когнитивной недостаточности. Если для компенсации СД инсулин не требовался и длительность СД была менее 6 лет, отчетливых КН выявлено не было [30]. Необходимо учитывать, что когнитивные функции могут иметь выраженные нарушения у пожилых больных с вновь диагностированным СД, а также у больных с нарушением толерантности к глюкозе и/или гиперинсулинемией [24].
Эпидемиологические исследования на большой выборке пациентов позволяют оценить вклад таких типичных для СД дополнительных факторов риска возникновения КН, как артериальная гипертензия, атеросклеротические изменения сосудов и дислипидемия. На основании результатов данных
исследований сформировалась точка зрения, что СД 1 и 2 типов является независимым фактором риска формирования КН, а сопутствующие сосудистые нарушения усугубляют когнитивную дисфункцию [11].
Риск развития деменции выше у пациентов с сочетанием СД 2 типа и артериальной гипертензии, чем у больных с изолированным СД или только с артериальной гипер-тензией [20]. В семилетнем когортном исследовании с участием 1259 человек показано, что сочетание СД с высоким АД увеличивает риск развития сосудистой деменции в 6 раз [44].
КН можно разделить на тяжелые и умеренные. К тяжелым когнитивным расстройствам — деменциям — относятся изменения в когнитивной сфере, нарушающие бытовую, профессиональную и социальную деятельность. Умеренными считаются нарушения в одной или нескольких когнитивных позициях, которые выходят за рамки возрастной нормы, но не приводят к утрате самостоятельности в повседневной жизни, хотя и вызывают затруднения при осуществлении сложных видов деятельности, приобретении новых навыков и обучении [1]. В последнее время рассматривается возможность выделения более ранних форм КН — легких когнитивных расстройств (ЛКР) [2, 4]. Синдром ЛКР чаще всего характеризуется нейродинамическими КН. Уменьшается скорость реакции, что приводит к замедлению интеллектуальной деятельности, нарушается концентрация внимания, возможны легкие нарушения памяти. При ЛКР имеется когнитивное
снижение по сравнению с исходной индивидуальной нормой, которое не выходит за возрастную норму, однако отмечается больным [8].
В большинстве исследований когнитивных функций показано, что СД 1 и 2 типов приводит преимущественно к легким или умеренным КН с ограниченным влиянием на каждодневную деятельность, деменции у больных СД выявлялись относительно редко. У взрослых пациентов с СД 1 типа в основном отмечаются легкие и умеренные КН с замедлением мыслительных и двигательных процессов, изменениями памяти, обучения и трудностями принятия решений [39]. При СД 2 типа в большинстве нейропсихо-логических исследований показано наличие значимых изменений когнитивных функций. Сообщается о выраженных КН, особенно при работе с заданиями, для выполнения которых требуется хорошая вербальная память. Результаты заданий, направленных на оценку основных процессов внимания, времени двигательных реакций и немедленной памяти, выглядят неизмененными [41]. В большинстве исследований основными проявлениями КН при СД 2 типа являются снижение слухоречевой и зрительной памяти, ухудшение интеллектуальных способностей, замедление мышления и обработки информации, недостаточность внимания [25, 31].
С 1980 по 1995 г. проведено 19 профильных исследований когнитивных функций у больных СД 2 типа, включавших от 19 до 140 пациентов в возрасте от 53 до 80 лет.
энергия жизни
Антигипоксант и антиоксидант, применяющийся в комплексной терапии неврологических, метаболических и хирургических заболеваний, а также их осложнений
• Метаболические и сосудистые заболевания головного мозга —_ (инсульт, черепно-мозговая травма, различные формы недостаточности
мозгового кровообращения, деменция). _■■- } • ■«
• Диабетическая полиневропатия. ¿^¡^^¿¡¡Ы
• Периферические сосудистые, метаболические нарушения и их последствия. ШйЧВ
• Заживление ран (трофические нарушения кожи, язвы, синдром ™ ~ диабетической стопы, пролежни, обморожения).
Сочетается с применением наружных форм Актовегина: 20% гель, 5% крем, 5% мазь.
Краткая информация по медицинскому применению препарата Актовегин:
Регистрационные номера: ГШ 14635/01 от 26.02.08; ГШ 014635/01 от 19.11.10; ГШ 014635/04 от 19.12.07; ГШ 014635/04 от 26.11.10; ГШ 14635/03 от 19.12.07; ГШ 14635/03 от 11.01.10; ГШ 14635/03 от 18.10.10; ГШ 014635/02 от 14.03.08. Торговое название—Актовегин. Активное вещество: депротеинизирован-ный гемодериват крови телят.
Формы выпуска: раствор для инъекций—40 мг/мл, ампулы по 2 мл, 5 мл, 10 мл; раствор для инфузий — 4 мг/мл и 8 мг/мл в растворе натрия хлорида 0,9% 250 мл; 4 мг/мл в растворе декстрозы 250 мл. Показания: метаболические и сосудистые нарушения головного мозга (в том числе ишемический инсульт, черепно-мозговая травма, различные формы недостаточности мозгового кровообращения, деменция); периферические (артериальные и венозные) сосудистые нарушения и их последствия (артериальная ангиопатия, трофические язвы); заживление ран (язвы различной этиологии, трофические нарушения, пролежни, ожоги, нарушения процессов заживления ран); профилактика и лечение лучевых поражений кожи и слизистых оболочек при лучевой терапии. Противопоказания: гиперчувствительность к препарату Актовегин или аналогичным препаратам, декомпенсированная сердечная недостаточность, отёк лёгких, олигурия, задержка жидкости в организме. С осторожностью: гиперхлоремия, гипернатриемия. Побочное действие: аллергические реакции (кожная сыпь, гиперемия кожи, гипертермия) вплоть до анафилактического шока. В связи с возможностью возникновения анафилактической реакции рекомендуется проводить тест—2 мл до начала инъекции, инфузии. Способ применения и дозы: до 5 мл возможно внутримышечное введение, от 200 до 2000 мг (250-500 мл) вводят внутривенно капельно медленно (2 мл/мин). В таблетках — по 1-2 таблетки 3 раза в сутки перед едой. Дозы зависят от степени тяжести и выраженности симптомов каждого конкретного заболевания. Продолжительность лечения зависит от индивидуального назначения. Полная информация по препарату содержится в инструкции по медицинскому применению.
Информация для специалистов здравоохранения.
ООО «Такеда Фармасьютикалс»: 119048, г. Москва, ул. Усачева, дом 2, стр. 1. Телефон: +7 (495) 933 55 11, Факс: + 7 (495) 502 16 25
www.actovegin.ru www.takeda.com.ru
Дата выпуска рекламы: август 2013.
Когнитивный дефицит при СД в основном был представлен нарушениями легкой и умеренной выраженности. В большинстве исследований у больных СД 2 типа отмечено клинически значимое нарушение слухоречевой памяти. В отношении других когнитивных функций (психомоторная активность, регуляторные функции) данные исследователей противоречивы и не позволяют делать однозначных выводов. Спектр КН при СД 2 типа, по мнению большинства исследователей, имеет сходство с таковым при начальной стадии БА. Более поздние исследования, проведенные с 2000 г., свидетельствуют о преобладающих нарушениях в сфере сложных интегративных процессов, связанных с изменением нейродинамической составляющей когнитивной деятельности у больных СД 2 типа. Такой характер когнитивной дисфункции наблюдается также в процессе естественного старения. В этом случае СД выступает в роли акселератора процесса старения в головном мозге. По данным популяционного исследования Age, Gene/Environment SusceptibiLity-Reykjavik Study (2006), из 1917 пожилых лиц у 163 был диагностирован СД 2 типа, еще 55 человек страдали СД, однако диагноз не был верифицирован на момент включения в исследование, средний возраст пациентов составил 76 лет, деменция была критерием исключения. Подробный анализ когнитивного профиля пациентов показал, что у больных с установленным диагнозом СД 2 типа преобладали психомоторные нарушения, СД длительностью более 15 лет коррелировал с достоверно более низкими показателями в тестах на регуляторные функции и время реакции. У пациентов с вновь выявленным СД отмечались также психомоторные нарушения и снижение памяти [43]. Результаты исследований свидетельствуют о том, что нарушения памяти напрямую связаны с СД 2 типа, а нейродинамическая недостаточность вторична по отношению к цереброваскулярной патологии. В исследовании J. A. Ludsinger и соавт., проведенном в медицинском центре Колумбийского университета США, СД 2 типа соотносился с высоким риском УКР амнестического типа, при этом инсульт и сосудистые факторы риска не влияли на эту связь [22]. Напротив, связь СД и УКР с преобладающими нарушениями в других сферах, кроме памяти, становилась незначимой после коррекции с учетом наличия сосудистых факторов и перенесенных инсультов. В целом указанные нарушения достаточно характерны для когнитивных расстройств «лобно-подкорковой природы», описываемых при подкорковой артериосклеротической энцефалопатии, дегенеративных заболеваниях с преимущественным поражением базальных ганглиев и других патологических состояниях с поражением глубинных отделов серого и белого вещества головного мозга [1, 4, 8].
В отличие от больных СД 1 типа, у пациентов с СД 2 типа эпидемиологические проспективные исследования показали связь между СД и деменцией сосудистого и дегенеративного характера. В исследовании, включавшем 6370 человек (возраст 55-99 лет), наблюдение в течение 2 лет показало, что при СД 2 типа риск развития деменции и БА почти в 2 раза выше, чем в популяции [13].
Одним из наиболее актуальных аспектов нарушения когнитивных функций при СД, изучаемых в последние годы, является взаимосвязь СД с БА, так как показано, что инсулин влияет на образование бета-амилоида и фосфо-
рилирование тау-протеина, играющих важную роль в формировании процессов нейродегенерации при БА.
Рассматривая имеющиеся в настоящее время в литературе результаты экспериментальных и клинических исследований, можно сделать выводы об основных патогенетических механизмах формирования ДЭ. Во-первых, гипергликемия приводит к метаболическим нарушениям, связанным с оксидатив-ным стрессом, в нейронах головного мозга [42]. Во-вторых, при СД играют роль недостаток инсулина и инсулинорези-стентность в мозговой ткани. В-третьих, патология мозговой ткани дополнительно возникает в результате поражения сосудов микроциркуляторного русла и нарушения реологии крови [45].
Нарушения метаболизма инсулина в мозге при СД 2 типа имеют много общего с таковыми при БА, тогда как при СД 1 типа такого сходства не наблюдается. В настоящее время активно изучается роль инсулина в патогенезе БА. Рецепторы инсулина через систему вторичных мессенджеров связаны с нейронами, регулирующими фосфорилирование тау-белка, ассоциированного с микротрубочками, и тем самым контролирующими продукцию нейрофибриллярных клубочков. Считается, что в процессе нормального старения количество инсулиновых рецепторов уменьшается, однако их плотность оказывается выше у больных БА, чем в контрольной группе людей без БА аналогичного возраста. Этот факт, вероятно, говорит о компенсаторной продукции рецепторов к инсулину в ответ на растущую с развитием болезни инсулинорези-стентность. Концентрация инсулина в цереброспинальной жидкости пациентов с БА снижена по сравнению с таковой у людей без БА, тогда как в крови, наоборот, несколько повышена [21]. Кроме того, у больных БА, в особенности у носителей патологического гена АРОЕ-4, снижена активность ин-сулинразрушающего фермента в ткани мозга. Этот фермент также участвует в метаболизме внутри- и внеклеточного бета-амилоида [16]. Некоторые авторы рассматривают БА как «инсулинорезистентное состояние головного мозга» [28, 29].
L. S. Honig и соавт. изучали взаимосвязь сердечно-сосудистых факторов риска с частотой БА (2001), при этом в ходе анализа проводилась стратификация по каждому из следующих факторов: артериальная гипертензия, СД 2 типа и заболевания сердца. Из указанных факторов риска только СД оказался независимым фактором, влияющим на возникновение БА при отсутствии инсульта [27]. Еще одно крупное исследование, проведенное в Швеции E. Rönnemaa и соавт. (2008), подтвердило наличие связи между БА и СД. В исследование были включены 2269 человек. В возрасте 50 лет они прошли скрининг на СД 2 типа, при этом наряду с гликемией оценивался уровень инсулина в крови. Средняя продолжительность наблюдения составила 32 года. В результате у 102 человек была диагностирована БА, у 57 — сосудистая деменция, 235 человек имели КН иной природы различной степени выраженности. У пациентов с низким уровнем секреции инсулина риск развития БА был в 1,5 раза выше, чем у тех, кто не имел нарушений обмена инсулина.
Продолжительная гипергликемия является причинным фактором для сосудистых диабетических осложнений, и это увеличивает генерацию конечных продуктов избыточного гликирования Advanced Glycation End products — AGEs), которые также вовлечены в патогенез БА. Имеются данные о взаимодействии AGEs, возникающих из глицеральдегида
(GLycer-AGE), которые являются основными составляющими токсических AGEs, с рецепторами AGEs, возникающих при генерации оксидативного стресса в различных типах клеток, что определяет патологические изменения при диабетических осложнениях и БА. Показано, что GLycer-AGE вызывают апоптотическую гибель клеток в культуре кортикальных невронов. В мозге человека с БА GLycer-AGE находятся в цитозоле нейронов гиппокампа. Эти данные предполагают, что GLycer-AGE вовлечены в патогенез БА [43]. Депозиты амилоидных агрегатов и гиперфосфорилированого тау-про-теина, которые являются маркерами БА, обнаружены в дегенерирующих бета-клетках островков поджелудочной железы у пациентов с СД 2 типа, что может играть ключевую роль в патогенезе этих двух заболеваний. Считается, что это может быть связано с так называемым островково-мозговым протеином 1 (IsLet Brain Protein 1 — IB1), который преимущественно экспрессируется в головном мозге и островковом аппарате поджелудочной железы и регулирует активность c-Jun NH(2)-terminaL Kinase (JNK). Активность JNK повышена в сплетениях нейрофибрилл мозговых клеток при БА и бета-клеток при СД 2 типа, что приводит к ускорению апоптоза в этих клеточных структурах, может быть, определяя общие молекулярные механизмы развития БА и СД 2 типа [43]. Возможно, СД влияет на энзимные системы, обеспечивающие освобождение клеток мозговых структур и эндотелия мозговых сосудов от амилоидного бета-протеина (Abeta), снижая их активность и приводя к развитию БА и церебральной амилоидной ангиопатии. Высокий уровень Abeta найден в головном мозге пациентов с СД и животных с индуцированным СД, притом что активность Abeta-деградирующих энзимов (неприлизина, эндотелинконвертирующего и инсулиндегра-дирующего) в головном мозге крыс со стрептозотоциновым СД была снижена [14].
В настоящее время, несмотря на растущую актуальность проблемы поздних осложнений СД, и в частности ДЭ, связанную с эпидемическим темпом роста заболеваемости СД, остается большое число вопросов, требующих уточнения. Нет однозначного вывода относительно семиотики КН при СД, недостаточно эпидемиологических данных о распространенности КН, степени их тяжести. Знание механизмов формирования КН при СД, роли клинических и социальных факторов в генезе этих нарушений позволит разработать стратегию профилактики и патогенетического лечения КН при СД.
Интенсивная инсулинотерпия (ИИ) при СД 1 типа с ведением больных в условиях, максимально приближенных к нормогликемии, уменьшает риск развития поздних осложнений: полиневропатии, нефропатии, ретинопатии. Возникает вопрос: как хороший гликемический контроль влияет на когнитивные функции? В долгосрочных международных исследованиях Diabetes ControL and CompLications TriaL — DCCT (10 лет) и EpidemioLogy of Diabetes Interventions and CompLications — EDIC (11 лет) не найдено различий в когнитивных функциях между группами больных, получавших интенсивную и традиционную инсулинотерапию. У больных, находившихся на ИИ, чаще наблюдались тяжелые гипогликемии (896 случаев у 262 больных в группе ИИ против 459 случаев у 191 больного в группе с традиционной инсулинотерапией), что, однако, не повлияло на когнитивные функции. Вместе с тем показано, что более высокие значения гликированного гемоглобина связаны со снижением психомоторной про-
дуктивности и двигательной скорости (р < 0,001). Результаты исследования подчеркнули значение депрессии для выявления КН: более выраженная депрессия коррелировала с нарушениями при выполнении тестов на обучение, кратковременную память и психомоторную продуктивность [33].
Первостепенной задачей профилактики когнитивных расстройств у больных СД 2 типа является раннее выявление СД и его осложнений, поскольку подавляющее большинство исследований выявляют позитивную связь между КН и длительностью СД и КН и уровнем метаболического контроля. Следует учитывать тот факт, что регресс микроваскулярных осложнений при СД 2 типа после достижения адекватного метаболического контроля происходит спустя 8 лет, тогда как при дислипидемии и артериальной гипертензии — спустя 2-3 года. Сосудистая дисфункция, возможно, играет важную роль в развитии ДЭ. В эксперименте показано уменьшение церебрального кровотока и перфузии в гиппокампе и таламу-се, которые значимо уменьшались при использовании энала-прила — блокатора ангиотензинпревращающего фермента. Это предполагает определенную роль нарушений циркуляции крови в развитии патологии мозговых структур и позволяет наметить возможные пути терапевтической коррекции. Лечение КН при СД определяется степенью этих нарушений и проводится в соответствии с основными принципами терапии КН. Применяют препараты нейрометаболического, сосудистого и антиоксидантного действия, а также нейро-трансмиттерные лекарственные средства, действующие на ацетилхолинергическую и глутаматергическую системы.
Исследуется эффективность применения метаболитов инсулина в отношении когнитивной дисфункции. Введение предшественника инсулина — С-пептида в эксперименте значимо уменьшает дефицит памяти и гибель клеток в гиппокампе. Доказано участие С-пептида в клеточной пролиферации и антиапоптозных механизмах. Обсуждается возможность применения С-пептида в качестве потенциально эффективной терапии КН при СД 1 типа [40].
Лечение актовегином — препаратом метаболического (антиоксидантного и антигипоксантного) действия — оказывало положительное влияние на когнитивные функции больных СД с синдромом легких и умеренных КН, улучшая общую психическую активность, концентрацию внимания, интеллектуальную гибкость, устойчивость запоминания, активность воспроизведения информации и регуляцию психической деятельности [3].
В настоящее время не существует унифицированной системы лечения КН при СД; принципы терапии больных СД, имеющих КН, определяются врачами индивидуально.
Заключение
Проблеме когнитивных нарушений у больных сахарным диабетом в последние годы уделяется большое внимание; проведено множество экспериментальных и клинических исследований, которые позволяют детально обсуждать вопрос о роли метаболических нарушений в формировании патологии мозговых функций.
Однако в этом вопросе остается множество белых пятен, что требует дальнейшего напряженного труда ученых различных специальностей. В обзоре рассмотрено современное состояние проблемы, которое позволяет уже сейчас считать диабетическую энцефалопатию не мифом, а реальностью.
Резюме
Цель обзора: рассмотрение вопросов клиники, эпидемиологии, механизмов развития и лечения когнитивных нарушений у больных сахарным диабетом (СД) 1 и 2 типов.
Основные положения. Наличие гипергликемии является независимым фактором риска развития когнитивных нарушений у больных СД. На фоне метаболических нарушений, обусловленных гипергликемией, у больных СД чаще, чем в популяции, развивается такая нейродеге-нерация, как болезнь Альцгеймера. Артериальная гипертензия и гиперлипидемия являются только дополнительными факторами риска развития когнитивных нарушений у больных СД.
Для лечения когнитивных нарушений у больных СД следует использовать как традиционно применяемые препараты, так и препараты, действующие на основные механизмы формирования клеточной патологии при СД.
Заключение. Современный уровень знаний позволяет рассматривать когнитивные нарушения, которые развиваются при СД в результате длительной гипергликемии и имеют дисметаболический характер, как диабетическую энцефалопатию. Ключевые слова: сахарный диабет (СД), когнитивные нарушения, диабетическая энцефалопатия (ДЭ).
Summary
Objective of the Review: To outline the clinical manifestations, epidemiology, pathogenic mechanisms, and treatment of cognitive impairment in patients with type 1 or type 2 diabetes mellitus (DM).
Key Points: Hyperglycemia is an independent risk factor for cognitive impairment in DM patients. Alzheimer's disease, a neurodegenerative disorder, occurs more often in DM patients, who have underlying hyperglycemia-related metabolic disturbances, than in the general population. High blood pressure and hyperlipidemia are just additional risk factors for cognitive impairment in DM patients.
Treatment of cognitive disorders in DM patients should include both traditionally used medications and drugs that affect the main pathogenic mechanisms underlying cellular abnormalities in DM.
Conclusion: Current knowledge suggests that cognitive impairment in DM patients caused by long-term hyperglycemia and metabolic disturbances can be regarded as diabetic encephalopathy.
Keywords: diabetes mellitus (DM), cognitive impairment, diabetic encephalopathy (DE).
Литература
1. Деменции. Руководство для врачей / Н. Н. Яхно, В. В. Захаров,
A. Б. Локшина, Н. Н. Коберская [и др.]. М.: Медпресс-информ, 2011. 264 с.
2. Захаров В. В. Когнитивные расстройства в пожилом и старческом возрасте. Методическое пособие для врачей / В. В. Захаров, Н. Н. Яхно. М., 2005. 71 с.
3. Захаров В. В. Применение антигипоксантов в лечении когнитивных нарушений у больных сахарным диабетом /
B. В. Захаров, В. Б. Сосина // Неврол. журн. 2008. Т. 13. № 5. С. 39-43.
4. Локшина А. Б. Легкие и умеренные когнитивные расстройства при дисциркуляторной энцефалопатии / А. Б. Локшина, В. В. Захаров // Неврол. журн. 2006. Т. 11. Прил. 1.
C. 57-64.
5. Сосина В. Б. Недементные когнитивные нарушения у больных сахарным диабетом 2-го типа / В. Б. Сосина, В. В. Захаров, Н. Н. Яхно // Неврол. журн. 2010. Т. 15. № 4. С. 25-30.
6. Строков И. А. Терапевтическая коррекция диабетической полиневропатии и энцефалопатии Актовегином / И. А. Строков, Ф. Э. Моргоева, К. И. Строков, А. С. Аметов // Рус. мед. журн. 2006. № 9. С. 698-703.
7. Чугунов П. А. Сахарный диабет и когнитивные нарушения / П. А. Чугунов, И. В. Семенова // Сахарный диабет. 2008. № 1. С. 61-68.
8. Яхно Н. Н. Когнитивные расстройства в неврологической клинике // Неврол. журн. 2006. Т. 11. Прил. 1. С. 4-12.
9. A biethnic community survey of cognition in participants with type 2 diabetes, impaired glucose tolerance, and normal glucose tolerance: the New Mexico Elder Health Survey/ R. D. Lindeman, L. J. Romero, A. LaRue, C. L. Yau [et al.]; New Mexico Elder Health Survey // Diabetes Care. 2001. Vol. 24. N 9. P. 1567-1572.
10. Ageing and diabetes: implications for brain function / G. J. Biessels, L. P. van der Heide, A. Kamal, R. L. Bleys [et al.] // Eur. J. Pharmacol. 2002. Vol. 441. N 1-2. P. 1-14.
11. Asimakopoulou K. Cognitive functioning and self-management in older people with diabetes / K. Asimakopoulou, S. E. Hampson // Diabetes Spectrum. 2002. Vol. 15. N 2. P. 116-121.
12. Association of diabetes mellitus and dementia: the Rotterdam Study / A. Ott, R. P. Stolk, A. Hofman, F. van Harskamp [et al.] // Diabetologia. 1996. Vol. 39. N 11. P. 1392-1397.
13. Association of diabetes mellitus and dementia: the Rotterdam Study / A. Ott, R. P. Stolk, A. Hofman, F. van Harskamp [et al.] // Diabetologia. 1996. Vol. 39. N 11. P. 1392-1397.
14. Beeler N. Role of the JNK-interact'ng protein 1/islet brain 1 in cell degeneration in Alzheimer disease and diabetes / N. Beeler, B. M. Riederer, G. Waeber, A. Abderrahmani// Brain Res. Bull. 2009. Vol. 80. N 4-5. P. 274-281.
15. Biessels G. J. Cerebral complications of diabetes: clinical findings and pathogenetic mechanisms // Neth. J. Med. 1999. Vol. 54. N 2. P. 35-45.
16. Cassels C. Chronically high blood glucose linked with cognitive impairment risk / C. Cassels, C. Vega // J. Nutr. Health Aging. 2006. Vol. 10. P. 293-295.
17. Cerebral dysfunction in type 1 diabetes: effects of insulin, vascular risk factors and blood-glucose levels / A. M. Brands, R. P. Kessels, E. H. de Haan, L. J. Kappelle [et al.] // Eur. J. Pharmacol. 2004. Vol. 490. N 1-3. P. 159-168.
18. Cognitive function and information processing in type 2 diabetes / R. Cosway, M. W. Strachan, A. Dougall, B. M. Frier [et al.] // Diabet. Med. 2001. Vol. 18. N 10. P. 803-810.
19. Cognitive impairment, physical disability and depressive symptoms in older diabetic patients: the Fremantle Cognition in Diabetes Study / D. G. Bruce, G. P. Casey, V. Grange, R. C. Clarnette [et al.]; Fremantle Cognition in Diabetes Study// Diabetes Res. Clin. Pract. 2003. Vol. 61. N 1. P. 59-67.
20. Comorbid type 2 diabetes mellitus and hypertension exacerbates cognitive decline: evidence from a longitudinal study / L. B. Hass-ing, S. M. Hofer, S. E. Nilsson, S. Berg [et al.] // Age Ageing. 2004. Vol. 33. N 4. P. 355-361.
21. Diabetes mellitus and risk of Alzheimer disease and decline in cognitive function / Z. Arvanitakis, R. S. Wilson, J. L. Bienias, D. A. Evans [et al.] // Arch. Neurol. 2004. Vol. 61. N 5. P. 661-666.
22. Diabetes mellitus and risk of Alzheimer's disease and dementia with stroke in a multiethnic cohort/ J. A. Luchsinger, M. X. Tang, Y. Stern, S. Shea [et al.]//Am. J. Epidemiol. 2001. Vol. 154. N 7. P. 635-641.
23. E. W. Gregg. Cognitive and physical disabilities and aging-related complications of diabetes / E. W. Gregg, A. Brown // Clin. Diabetes. 2003. Vol. 21. N 3. P. 113-118.
24. Glucose intolerance, hyperinsulinaemia and cognitive function in a general population of elderly men / S. Kalmijn, E. J. Feskens, L. J. Launer, T. Stijnen [et al.] // Diabetologia. 1995. Vol. 38. N 9. P. 1096-1102.
25. Gregg E. W. Cognitive decline, physical disability, and other unappreciated outcomes of diabetes and aging / E. W. Gregg, M. E. Engelgau, K. M. V. Narayan // BMJ. 2002. Vol. 325. P. 916-917.
26. Grodstein F. Type 2 diabetes and cognitive function in community-dwelling elderly women / F. Grodstein, J. Chen, R. S. Wilson, J. E. Manson; Nurses' Health Study// Diabetes Care. 2001. Vol. 24. N 6. P. 1060-1065.
27. Honig L. S. Natural history of Alzheimer's disease // L. S. Honig, R. Mayeux// Aging (Milano). 2001. Vol. 13. N 3. P. 171-182.
28. Hoyer S. Is sporadic Alzheimer disease the brain type of non-insulin dependent diabetes mellitus? A challenging hypothesis// J. Neural. Transm. 1998. Vol. 105. N 4-5. P. 415-422.
29. Hoyer S. The aging brain. Changes in the neuronal insulin/insulin receptor signal transduction cascade trigger late-onset sporadic Alzheimer disease (SAD). A mini-review // J. Neural. Transm. 2002. Vol. 109. N 7-8. P. 991-1002.
30. Kanaya A. M. Change in cognitive function by glucose tolerance status in older adults: a 4-year prospective study of the Rancho Bernardo study cohort / A. M. Kanaya, E. Barrett-Connor, G. Gildengorin, K. Yaffe // Arch. Intern. Med. 2004. Vol. 164. N 12. P. 1327-1333.
31. Kodl C. T. Cognitive dysfunction and diabetes mellitus / C. T. Kodl, E. R. Seaquist// Endocr. Rev. 2008. Vol. 29. N 4. P. 494-511.
32. Longitudinal association of vascular and Alzheimer's dementias, diabetes, and glucose tolerance / J. D. Curb, B. L. Rodriguez, R. D. Abbott, H. Petrovitch [et al.] // Neurology. 1999. Vol. 52. N 5. P. 971-975.
33. Long-term effect of diabetes and its treatment on cognitive function / Diabetes Control and Complications Trial/Epidemiology of Diabetes Interventions and Complications Study Research Group; A. M. Jacobson, G. Musen, C. M. Ryan, N. Silvers [et al.] // N. Engl. J. Med. 2007. Vol. 356. N 18. P. 1842-1852.
34. McGuire L. C. The impact of cognitive functioning on mortality and the development of functional disability in older adults with diabetes: the second longitudinal study on aging / L. C. McGuire, E. S. Ford, U. A. Ajani// BMC Geriatr. 2006 May. Vol. 6.
35. Metabolic and vascular determinants of impaired cognitive performance and abnormalities on brain magnetic resonance imaging in patients with type 2 diabetes / S. M. Manschot, G. J. Biessels, H. de Valk, A. Algra [et al.]; Utrecht Diabetic Encephalopathy Study Group// Diabetologia. 2007. Vol. 50. N 11. P. 2388-2397.
36. Microvascular determinants of cognitive decline and brain volume change in elderly patients with type 2 diabetes / J. de Bresser, Y. D. Reijmer, E. van den Berg, M. A. Breedijk [et al.]; Utrecht Diabetic Encephalopathy Study Group// Dement. Geriatr. Cogn. Disord. 2010. Vol. 30. N 5. P. 381-386.
37. Risk of dementia among persons with diabetes mellitus: a population-based cohort study/ C. L. Leibson, W. A. Rocca, V. A. Hanson, R. Cha [et al.] // Am. J. Epidemiol. 1997. Vol. 145. N 4. P. 301-308.
38. Ryan C. M. Circumscribed cognitive dysfunction in middle-aged adults with type 2 diabetes / C. M. Ryan, M. O. Geckle // Diabetes Care. 2000. Vol. 23. N 10. P. 1486-1493.
39. Ryan C. M. Effects of insulin-dependent diabetes on learning and memory efficiency in adults / C. M. Ryan, T. M. Williams // J. Clin. Exp. Neuropsychol. 1993. Vol. 15. N 5. P. 685-700.
40. Sima A. A. The effect of C-peptide on cognitive dysfunction and hip-pocampal apoptosis in type 1 diabetic rats / A. A. Sima, Z. G. Li // Diabetes. 2005. Vol. 54. N 5. P. 1497-1505.
41. Strachan M. W. Is type II diabetes associated with an increased risk of cognitive dysfunction? A critical review of published studies / M. W. Strachan, I. J. Deary, F. M. Ewing, B. M. Frier// Diabetes Care. 1997. Vol. 20. N 3. P. 438-445.
42. Susceptibility of brain microvascular endothelial cells to advanced glycation end products-induced tissue factor upregulation is associated with intracellular reactive oxygen species/ Y. Niiya, T. Abumiya, H. Shichinohe, S. Kuroda [et al.] // Brain Res. 2006. Vol. 1108. N1. P. 179-187.
43. Takeuchi M. Involvement of toxic AGEs (TAGE) in the pathogenesis of diabetic vascular complications and Alzheimer's disease // M. Takeuchi, S. Yamagishi// J. Alzheimers Dis. 2009. Vol. 16. N 4. P. 845-858.
44. The relationship of hypertension in the elderly to AD, vascular dementia, and cognitive function / H. B. Posner, M. X. Tang, J. Luchsinger, R. Lantigua [et. al.] // Neurology. 2002. Vol. 58. N 8. P. 1175-1181.
45. Watson G. S. The role of insulin resistance in the pathogenesis of Alzheimer's disease: implications for treatment / G. S. Watson, S. Craft// CNS Drugs. 2003. Vol. 17. N 1. P. 27-45. ■
