CC BY
35
САРАТОВСКИМ НАУЧНО-МЕДИЦИНСКИЙ
ЖУРНАЛ
Том 18, № 1 Приложение (Нервные болезни) Январь - март
2022
SARATOV JOURNAL OF MEDICAL SCIENTIFIC RESEARCH
Уо1ите 18, № 1 Supplement (Neurology) January - March 2022
СГМУ
имени В. И. Разумовского
УЧРЕДИТЕЛЬ ЖУРНАЛА -ФГБОУ ВО САРАТОВСКИЙ ГМУ им. В.И. РАЗУМОВСКОГО МИНЗДРАВА РОССИИ
ЖУРНАЛ ЗАРЕГИСТРИРОВАН В ФЕДЕРАЛЬНОЙ СЛУЖБЕ ПО НАДЗОРУ ЗА СОБЛЮДЕНИЕМ ЗАКОНОДАТЕЛЬСТВА В СФЕРЕ МАССОВЫХ КОММУНИКАЦИЙ И ОХРАНЕ КУЛЬТУРНОГО НАСЛЕДИЯ. ПИ № ФС77-19956 от 29 апреля 2005 г.
Журнал включен в Перечень ведущих рецензируемых научных журналов и изданий, в которых должны быть
опубликованы научные результаты диссертаций на соискание ученых степеней доктора и кандидата наук, утвержденный Президиумом Высшей аттестационной комиссии при Министерстве науки и высшего образования Российской Федерации.
Журнал представлен в Российском индексе научного цитирования, Ulrich's International Periodical Directory, Directory of Open Access Journals, Chemical Abstracts Service, Index Copernicus, EBSCO, Open J-Gate и др. (подробности см. на сайте www.ssmj.ru).
ISSN 1995-0039 (Print) ISSN 2076-2518 (Online)
Подписной индекс в каталоге «Урал-Пресс» - 41908 www.ural-press.ru
Адрес издателя: 410012, г. Саратов, ул. Б. Казачья, д. 112. Тел.: (8452) 39-39-78. Факс: (8452) 51-15-34
Адрес редакции: 410012, г. Саратов, ул. Б. Казачья, д. 112. Тел.: (8452) 39-39-78. Факс: (8452) 51-15-34
E-mail: ssmj@list.ru Электронная версия журнала — на сайте www.ssmj.ru
Сведения обо всех авторах находятся в редакции. Свободная цена 16+
Отпечатано в типографии____
Подписано в печать 24.03.2022 г. Дата выхода в свет 31.03.2022 г. Формат 60x8^. Бумага офсетная. Гарнитура «Arial». Печать офсетная. Усл. печ. л. 9,07. Уч.-изд. л. 11,58.
Тираж 500 экз. Заказ №_.
© Саратовский научно-медицинский журнал, 2022 На обложке — фотография IV корпуса Саратовского государственного медицинского университета имени В.И. Разумовского.
САРАТОВСКИЙ
НАУЧНО-МЕДИЦИНСКИЙ
ЖУРНАЛ
Том 18, № 1
Приложение (Нервные болезни) Январь - март, 2022
SARATOV JOURNAL OF MEDICAL SCIENTIFIC RESEARCH
Volume 18, № 1 Supplement (Neurology) January - March, 2022
Главный редактор А. В. Еремин, доцент
Зам. главного редактора
A. С. Федонников, доцент
Ответственный секретарь О. А. Фомкина, доцент
Редакционный совет:
Н. Х. Амиров, академик РАН (Россия, Казань)
Л. А. Бокерия, академик РАН (Россия, Москва)
B. В. Власов, профессор (Россия, Москва)
Н. Н. Володин, академик РАН (Россия, Москва) И.В. Гайворонский, профессор (Россия, Санкт-Петербург) П. В. Глыбочко, академик РАН (Россия, Москва) Г. П. Котельников, академик РАН (Россия, Самара) Д.В. Крысько, PhD, MD (Бельгия, Гент)
C. Л. Кузнецов, чл.-кор. РАН (Россия, Москва) В. А. Куркин, профессор (Россия, Самара)
М. А. Курцер, академик РАН (Россия, Москва)
Редакционная коллегия:
B. Г. Абламуниц, доцент (Россия, Санкт-Петербург)
И.В. Бабаченко, профессор (Россия, Санкт-Петербург)
C. П. Бажанов, д-р мед. наук (Россия, Саратов)
A.Л. Бакулев, профессор (Россия, Саратов)
B.А. Балязин, профессор (Россия, Ростов-на-Дону) Б. П. Безручко, профессор (Россия, Саратов)
Н. В. Болотова, профессор (Россия, Саратов)
C. Е. Борисов, профессор (Россия, Москва)
С. А. Бугоркова, д-р мед. наук (Россия, Саратов)
A.В. Горелов, чл.-кор. РАН (Россия, Москва)
B. И. Гриднев, доцент (Россия, Саратов)
М. С. Громов, профессор (Россия, Саратов) А. В. Губин, профессор (Россия, Курган) Д.А. Гуляев, профессор (Россия, Санкт-Петербург) А. Ю. Дробышев, профессор (Россия, Москва) Д.В. Дупляков, профессор (Россия, Самара) Ю. Ю. Елисеев, профессор (Россия, Саратов) А.В. Елькин, профессор (Россия, Санкт-Петербург)
A. В. Золотарев, д-р мед. наук (Россия, Самара) Т. Г. Каменских, доцент (Россия, Саратов)
B.В. Кашталап, д-р мед. наук (Россия, Кемерово) В.М. Кенис, д-р мед. наук (Россия, Санкт-Петербург) В.Ф. Киричук, профессор (Россия, Саратов)
А. Р. Киселев, доцент (Россия, Саратов) А. И. Кодочигова, профессор (Россия, Саратов) И. В. Козлова, профессор (Россия, Саратов) Д.А. Коновалов, д-р мед. наук (Россия, Пятигорск)
A.В. Концевая, д-р мед. наук (Россия, Москва) М. М. Кохан, профессор (Россия, Екатеринбург)
B. Н. Красножен, профессор (Россия, Казань) А.А. Кубанов, чл.-кор. РАН (Россия, Москва)
Л. А. Кузнецова, д-р биол. наук (Россия, Санкт-Петербург)
A. В. Кузьменко, профессор (Россия, Воронеж)
B.В. Кутырев, академик РАН (Россия, Саратов) В.Р. Кучма, чл.-кор. РАН (Россия, Москва)
А. В. Лепилин, профессор (Россия, Саратов) О. В. Мареев, профессор (Россия, Саратов)
В. К. Леонтьев, академик РАН (Россия, Москва)
A. Д. Макацария, академик РАН (Россия, Москва) Е.Л. Насонов, академик РАН (Россия, Москва)
B. И. Петров, академик РАН (Россия, Волгоград) А. А. Свистунов, чл.-кор. РАН (Россия, Москва)
А. А. Скоромец, академик РАН (Россия, Санкт-Петербург)
A. Тененбаум, профессор (Израиль, Тель-Авив) И. Н. Тюренков, чл.-кор. РАН (Россия, Волгоград) Р. У. Хабриев, академик РАН (Россия, Москва)
B. О. Щепин, чл.-кор. РАН (Россия, Москва)
Г.Н. Маслякова, профессор (Россия, Саратов) Т. И. Морозова, профессор (Россия, Саратов) В.В. Моррисон, профессор (Россия, Саратов) В. Н. Николенко, профессор (Россия, Москва) И.Г. Новокрещенова, профессор (Россия, Саратов) В. В. Новочадов, профессор (Россия, Волгоград) И. А. Норкин, профессор (Россия, Саратов)
A.В. Петраевский, профессор (Россия, Волгоград) И.М. Петяев, PhD, MD (Великобритания, Кембридж) И.Е. Повереннова, профессор (Россия, Самара)
B. М. Попков, профессор (Россия, Саратов)
М.Д. Прохоров, д-р физ.-мат. наук (Россия, Саратов) А. П. Ребров, профессор (Россия, Саратов)
A.В. Решетников, академик РАН (Россия, Москва) О.В. Решетько, профессор (Россия, Саратов)
О. П. Ротарь, д-р мед. наук (Россия, Санкт-Петербург) И. А. Салов, профессор (Россия, Саратов)
B. А. Старцев, профессор (Россия, Пермь) Н. Н. Седова, профессор (Россия, Волгоград)
О. В. Семячкина-Глушковская, доцент (Россия, Саратов)
B. Н. Серов, академик РАН (Россия, Москва) Н. П. Сетко, профессор (Россия, Оренбург)
А.Н. Стрижаков, академик РАН (Россия, Москва) А. С. Федонников, доцент (Россия, Саратов) Т. А. Федорина, профессор (Россия, Самара) О. А. Фомкина, доцент (Россия, Саратов)
C. А. Хотимченко, чл.-кор. РАН (Россия, Москва) Е. Ф. Чередников, профессор (Россия, Воронеж) Ю. В. Черненков, профессор (Россия, Саратов) Е. В. Чернышкова, доцент (Россия, Саратов)
Ю.Г. Шапкин, профессор (Россия, Саратов)
A.В. Шахов, д-р мед. наук (Россия, Нижний Новгород)
B.А. Шварц, д-р мед. наук (Россия, Москва)
А. А. Шульдяков, профессор (Россия, Саратов) А. Д. Эрлих, д-р мед. наук (Россия, Москва) Р. И. Ягудина, профессор (Россия, Москва) А. И. Яременко, профессор (Россия, Санкт-Петербург)
Заведующий отделом по выпуску журнала
О. М. Посненкова, д-р мед. наук
Ответственный выпускающий редактор
Ю. Н. Бирюкова
Компьютерная верстка, дизайн
А. В. Коваль
ВСЕ ПРАВА ЗАЩИЩЕНЫ
Ни одна часть этого издания не может быть занесена в память компьютера либо воспроизведена любым другим способом без предварительного письменного разрешения редакции.
СОДЕРЖАНИЕ
НЕВРОЛОГИЯ
Ахмадеева Л. Р., Ижбульдина К. Р., Гизатуллин Р. Р., Деревянко Х. П., Шарипова А. Ш., Ахмадеева Э. Н.
НАСЛЕДСТВЕННЫЕ СПАСТИЧЕСКИЕ ПАРАПЛЕГИИ ЮЕРИЯ КЛИНИЧЕСКИХ СЛУЧАЕВ)..................97
Гончаров М. Ю., Масютина Д. Д., Бирюков П. И.
ОСОБЕННОСТИ НЕВРОЛОГИЧЕСКОЙ КЛИНИКИ, ДИАГНОСТИКИ
И РЕЗУЛЬТАТЫ ХИРУРГИЧЕСКОГО ЛЕЧЕНИЯ ОССИФИЦИРУЮЩЕГО ЛИГАМЕНТОЗА ШЕЙНОГО
ОТДЕЛА ПОЗВОНОЧНИКА (БОЛЕЗНИ ФОРЕСТЬЕ).....................................................102
Гончарова З. А., Милованова О. В., Манасян Н. Ю.
ТРУДНОСТИ ДИАГНОСТИКИ ПАРАНЕОПЛАСТИЧЕСКОГО
НЕВРОЛОГИЧЕСКОГО СИНДРОМА (КЛИНИЧЕСКИЙ СЛУЧАЙ).........................................107
Захаров А. В., Хивинцева Е. В., Сергеева М. С.
СОВРЕМЕННЫЕ ВОЗМОЖНОСТИ И ПЕРСПЕКТИВЫ КИНЕЗИОТЕРАПИИ
У ДЕТЕЙ С РАССТРОЙСТВОМ АУТИСТИЧЕСКОГО СПЕКТРА (ОБЗОР)....................................112
Колоколов О. В., Колоколова Т. О.
ФАКТОРЫ РИСКА И ПРЕДИКТОРЫ ПОРАЖЕНИЯ НЕРВНОЙ СИСТЕМЫ
ПРИ ИНФЕКЦИЯХ: ДЕФИНИЦИИ И КОГНИТИВНОЕ ИСКАЖЕНИЕ (ОБЗОР)...............................117
Кузнецова Е. Б., Напшева А. М., Колоколов О. В., Зубрийчук А. С., Титаренко Д. О. ВЛИЯНИЕ COVID-19 НА СОСТОЯНИЕ СТРУКТУР ПРОДОЛГОВАТОГО МОЗГА:
КЛИНИКО-МОРФОЛОГИЧЕСКИЙ АНАЛИЗ............................................................122
Меламуд М. М., Ермаков Е. А., Бойко А. С., Камаева Д. А., Иванова С. А., Невинский Г. А., Бунева В. Н.
ДИСРЕГУЛЯЦИЯ ЦИТОКИНОВОЙ СЕТИ У ПАЦИЕНТОВ
С РАССЕЯННЫМ СКЛЕРОЗОМ.......................................................................125
Мельников К. Н., Повереннова И. Е., Качковский М. А., Кузьмина Т. М., Антонов А. И.
АСТЕНОВЕГЕТАТИВНЫЙ СИНДРОМ У ПЕРЕНЕСШИХ COVID-19.........................................128
Повереннова И. Е., Захаров А. В., Хивинцева Е. В., Петрова А. С. СОВРЕМЕННЫЕ ВОЗМОЖНОСТИ РЕАБИЛИТАЦИИ
ПРИ ДЕТСКОМ ЦЕРЕБРАЛЬНОМ ПАРАЛИЧЕ (ОБЗОР).................................................132
Салина Е. А., Парсамян Р. Р., Мудрак Д. А., Цилина Ю. И., Шитова Ю. А., Колоколов О. В.
ПРОБЛЕМА КОМОРБИДНОСТИ ПРИ МИГРЕНИ БЕЗ АУРЫ.............................................138
Ульянова О. В., Артёмов С. В., Ткаченко Н. В.
ПОЛИНЕЙРОПАТИИ, АССОЦИИРОВАННЫЕ С НОВОЙ
КОРОНАВИРУСНОЙ ИНФЕКЦИЕЙ COVID-19 (СЕРИЯ КЛИНИЧЕСКИХ СЛУЧАЕВ).........................142
Ульянова О. В., Ермоленко Н. А., Дудина А. А., Белинская В. В., Головина Н. П., Артёмов С. В., Лихачева-Хачапуридзе И. Ч.
НЕВРОЛОГИЧЕСКИЕ ОСЛОЖНЕНИЯ, АССОЦИИРОВАННЫЕ С НОВОЙ
КОРОНАВИРУСНОЙ ИНФЕКЦИЕЙ U07.1 .....................................................150
Шпилева С. А., Калинин В. А., Повереннова И. Е., Наталевич С. П.
ГЕНЕТИЧЕСКИЕ АСПЕКТЫ БОЛЕЗНИ ПАРКИНСОНА..................................................155
Юдина В. В.
ДИАГНОСТИЧЕСКИЕ АСПЕКТЫ ДУПЛЕКСНОЙ СОНОГРАФИИ
ЦЕРЕБРОВАСКУЛЯРНЫХ ЗАБОЛЕВАНИЙ (ОБЗОР)....................................................160
ТРЕБОВАНИЯ К РУКОПИСЯМ,
ПРЕДСТАВЛЯЕМЫМ В «САРАТОВСКИЙ НАУЧНО-МЕДИЦИНСКИЙ ЖУРНАЛ».......................166
CONTENTS
NEUROLOGY
Akhmadeeva L. R., Izhbuldina K. R., Gizatullin R. R., Derevyanko Kh. P., Sharipova A. Sh., Akhmadeeva E. N.
HEREDITARY SPASTIC PARAPLEGIA (CLINICAL CASES)..................................................97
Goncharov M. Yu., Masyutina D. D., Biryukov P. I.
FEATURES OF THE NEUROLOGICAL CLINIC, DIAGNOSIS AND RESULTS
OF SURGICAL TREATMENT OF OSSIFYING LIGAMENTOSIS OF THE CERVICAL SPINE
(FORESTIER'S DISEASE) .............................................................................102
Goncharova Z. A., Milovanova O. V., Manasyan N. Yu.
DIAGNOSTIC DIFFICULTIES OF PARANEOPLASTIC NEUROLOGICAL SYNDROME
(CLINICAL CASE)....................................................................................107
Zakharov A. V., Khivintseva E. V., Sergeeva M. S.
MODERN POSSIBILITIES AND PROSPECTS OF KINESIOTHERAPY
IN CHILDREN WITH AUTISM SPECTRUM DISORDER (REVIEW)...........................................112
Kolokolov O. V., Kolokolova T. O.
RISK FACTORS AND PREDICTORS OF NEUROLOGICAL PRESENTATIONS
IN INFECTIONS: DEFINITIONS AND COGNITIVE BIAS (REVIEW)...........................................117
Kuznetsova E. B., Napsheva A. M., Kolokolov O. V., Zubriychuk A. S., Titarenko D. O.
THE IMPACT OF COVID-19 ON THE STATE OF THE MEDULLA OBLONGATA STRUCTURES:
CLINICAL AND MORPHOLOGICAL ANALYSIS...........................................................122
Melamud M. M., Ermakov E. A., Boiko A. S., Kamaeva D. A., Ivanova S. A., Nevinsky G. A., Buneva V. N.
DYSREGULATION OF THE CYTOKINE NETWORK IN PATIENTS WITH MULTIPLE SCLEROSIS...............125
Melnikov K. N., Poverennova I. E., Kachkovsky M. A., Kuzmina T. M., Antonov A. I.
POST-COVID-19 ASTHENIC-VEGETATIVE SYNDROME..................................................128
Poverennova I. E., Zakharov A. V., Khivintseva E. V., Petrova A. S.
MODERN POSSIBILITIES OF REHABILITATION IN INFANTILE CEREBRAL PALSY (REVIEW)..................132
Salina E. A., Parsamyan R. R., Mudrak D. A., Tsilina Yu. I., Shitovа Yu. A., Kolokolov O. V.
THE PROBLEM OF COMORBIDITY IN MIGRAINE WITHOUT AURA........................................138
Ulyanova O. V., Artyomov S. V., Tkachenko N. V.
POLYNEUROPATHY ASSOCIATED WITH THE NOVEL CORONAVIRUS INFECTION COVID-19
(CLINICAL CASES)...................................................................................142
Ulyanova O. V., Ermolenko N. A., Dudina A. A.,Belinskaya V. V., Golovina N. P., Artyomov S. V., Likhacheva-Khachapuridze I. Ch.
NEUROLOGICAL COMPLICATIONS ASSOCIATED
WITH NOVEL CORONAVIRUS INFECTION U07.1 COVID-19...............................................150
Shpileva S. A., Kalinin V. A., Poverennova I. E., Natalevich S. P.
GENETIC ASPECTS OF PARKINSON'S DISEASE ........................................................ 155
Yudina V. V.
DIAGNOSTIC ASPECTS OF DUPLEX SONOGRAPHY OF CEREBROVASCULAR DISEASES (REVIEW)..........160
REQUIREMENTS TO THE MANUSCRIPTS REPRESENTED
IN «SARATOV JOURNAL OF MEDICAL SCIENTIFIC RESEARCH».........................................166
НЕВРОЛОГИЯ
УДК 616-009.12 Клинический случай
НАСЛЕДСТВЕННЫЕ СПАСТИЧЕСКИЕ ПАРАПЛЕГИИ (СЕРИЯ КЛИНИЧЕСКИХ СЛУЧАЕВ)
Л. Р. Ахмадеева — ФГБОУ ВО «Башкирский ГМУ» Минздрава России, профессор кафедры неврологии; врач Клиники БГМУ, профессор, доктор медицинских наук; К. Р. Ижбульдина — ФГБОУ Во «(Башкирский ГМУ» Минздрава России, ординатор кафедры неврологии; Р. Р. Гизатуллин — ФГБОУ ВО «Башкирский ГМУ» Минздрава России, аспирант кафедры неврологии; врач Клиники БГМУ; Х. П. Деревянко — ФГБОУ ВО «Башкирский ГМУ» Минздрава России; врач Клиники БГМу, кандидат медицинских наук; А. Ш. Шарипова — ФГБОУ ВО «Башкирский ГМУ» Минздрава России, студент; Э. Н. Ахмадеева — ФГБОУ ВО «Башкирский ГМУ» Минздрава России, профессор кафедры госпитальной педиатрии, профессор, доктор медицинских наук.
HEREDITARY SPASTIC PARAPLEGIA (CLINICAL CASES)
L. R. Akhmadeeva — Bashkir State Medical University, Professor of the Department of Neurology at the BSMU University Hospital, Professor, DSc; K. R. Izhbuldina — Bashkir State Medical University, Resident of the Department of Neurology; R. R. Gi-zatullin — Bashkir State Medical University, Department of Neurology at the BSMU University Hospital, Post-graduate Student; Kh. P. Derevyanko — Bashkir State Medical University, Neurologist of the Department of Neurology at the BSMU University Hospital, PhD; A. Sh. Sharipova — Bashkir State Medical University, Student; E. N. Akhmadeeva — Bashkir State Medical University, Professor of the Department of Hospital Pediatrics, Professor, DSc.
Дата поступления — 10.01.2022 г. Дата принятия в печать — 18.02.2022 г.
Ахмадеева Л. Р., Ижбульдина К. Р., Гизатуллин Р. Р., Деревянко Х. П., Шарипова А. Ш., Ахмадеева Э. Н. Наследственные спастические параплегии (серия клинических случаев). Саратовский научно-медицинский журнал 2022; 18 (1): 97-102.
В работе представлены данные о собственных наблюдениях за тремя пациентами с генетически верифицированными семейными случаями наследственной спастической параплегии, вызванной мутациями в гене SPG4. Даны клинические описания, родословные и приводится обсуждение в сравнении с данными опубликованных ранее российских и зарубежных статей. Рассмотренные клинические случаи обращают на себя внимание проявлениями, не часто встречающимися в практике (когнитивный дефицит, деформаЦии конечностей), и демонстрируют дополнительные возможности симптоматической помощи с использованием ботулинотерапии для облегчения мышечной спастичности в ногах. У всех пациентов зарегистрирован положительный эффект.
Ключевые слова: наследственные спастические параплегии, ботулинотерапия.
Akhmadeeva LR, Izhbuldina KR, Gizatullin RR, Derevyanko KhP, Sharipova ASh, Akhmadeeva EN. Hereditary spastic paraplegia (clinical cases). Saratov Journal of Medical Scientific Research 2022; 18 (1): 97-102.
In this paper, we present three clinical cases of patients whom we observed with genetically proven familial cases of hereditary spastic paraplegia caused by mutations in SPG4 gene. We give detailed clinical descriptions, pedigrees and discuss these patients comparing them with data published in Russian and international journals. The considered clinical cases attract attention with manifestations that are not often encountered in practice (cognitive deficiency, limbs malformations), and demonstrate additional possibilities for symptomatic relief using botulinum toxin therapy to alleviate muscle spasticity in the legs. All patients registered a positive effect.
Key words: hereditary spastic paraplegia, botulinum toxin therapy.
Введение. Наследственная спастическая параплегия (НСП), или спастическая спинальная параплегия, относится к группе наследственных (семейных) заболеваний, которые характеризуются прогрессирующей дегенерацией кортикоспинальных путей. Наиболее яркие клинические проявления НСП включают центральные (спастические) парезы в ногах. В настоящее время классификация НСП основывается на генетических данных, при этом особое внимание
Ответственный автор — Ахмадеева Лейла Ринатовна Тел.: +7 (902) 7125839 E-mail: leila_ufa@mail.ru
обращается на фенотипическую гетерогенность НСП в пределах одной семьи с одинаковым генетическим дефектом. В мире НСП классифицируют с учетом типа наследования и хромосомного локуса, и по состоянию на 20 марта 2022 г. в базе Online Mendelian Inheritance in Man® имеются записи о 76 зарегистрированных вариантах НСП [1].
По клиническим проявлениям болезнь Штрюмпе-ля подразделяют на простую форму (чистую или изолированную) и форму параплегии «плюс», то есть осложненную развитием дополнительных неврологических и экстраневральных симптомов (эпилепсии, задержки психического развития, расстройства
слуха, атрофии зрительных нервов, ретинопатии, мозжечковой атаксии, дизартрии). При любой форме заболевания выделяется основной клинический симптом — центральный нижний парапарез.
Генетическая классификация НСП основана на типе наследования, хромосомном локусе и мутации (если она известна). Наследственные спастические параплегии включают аутосомно-доминантные, аутосомно-рецессивные и Х-сцепленные формы. Для обозначения генетических локусов используется англоязычная аббревиатура гена семейной спастической параплегии — SPG, после которой следует цифра от 1 до 56 и более (в связи с постоянным обнаружением новых видов мутаций). Доля SPG4 в общей структуре спастических параплегий, включая молекулярно нерасшифрованные случаи, составляет 15-25%, а в молекулярно идентифицированных достигает 45-60%. Сегодня в русскоязычной литературе опубликованы подробные обзоры по молеку-лярно-генетическому разнообразию наследственных спастических параплегий и их ДНК-диагностике [2].
Цель — дать описание собственных наблюдений за тремя пациентами с наследственными спастическими параплегиями, у которых были выявлены мутации в гене SPG4, с проявлениями, отличающимися от классических.
В данной статье мы представляем собственные клинические наблюдения за тремя пациентами, диагностированными как имеющие заболевание НСП неврологами и медицинскими генетиками, двое из которых являются сибсами первой степени родства (родные брат и сестра). Наблюдение за больными проводилось в отделе неврологии Клиники Башкирского государственного медицинского университета в г Уфе. Родословные построены с использованием разработанного нами программного продукта [3]. Все пациенты, случаи которых нами описаны, дали информированное согласие на осмотр со студентами и молодыми специалистами и публикацию данных об их состоянии без указания персональных данных в научном журнале.
Описание клинических случаев.
Клинический случай 1. Пациентка Л., 34 лет, предъявляет жалобы на нарушение ходьбы и снижение ее скорости, общую усталость, необычные ощущения в нижних конечностях, которые она называет «онемением», боли в пояснично-крестцовом отделе спины, а также головокружение и периодическую головную боль, которые связывает с понижением артериального давления.
Анамнез заболевания: болеет с детства (с двух-трех лет), когда родители впервые обратили внимание на изменения походки и отставание в физическом развитии. Обращались к педиатру, который лечил пациентку с диагнозом «артроз». Диагноз «наследственная спастическая параплегия» установлен в возрасте 10 лет. В течение последних девяти лет получает курсы ботулинотерапии 3-4 раза в год для уменьшения спастичности мышц ног, после которых отмечает облегчение самостоятельного передвижения, хотя обращает внимание на то, что «положительные эффекты ботулотоксина по прошествии лет снижаются».
Анамнез жизни: родилась первым по счету ребенком в полной семье. Росла и развивалась нормально до появления первых признаков заболевания в возрасте двух лет. Физиологическое развитие — с отставанием. Инвалид III группы. Проживает с гражданским мужем, детей нет. Наследственность отягощена:
Рис. 1. Родословная №15813144807317 пациентки Л., 34 лет (составлена с использованием сайта медицинских родословных https://pedigree.varphi.com/)
у дедушки и матери был выставлен диагноз: «Наследственная спастическая параплегия» (рис. 1). Проведенные ранее операции: удаление папилломы на носу (июль 2021 г.), аппендэктомия.
Объективный статус: соматически значимых патологических изменений не наблюдается.
Неврологический статус: при беседе настроение пациентки ровное, эмоционально уравновешена, расположена к беседе. Внимательна, на поставленные вопросы отвечала правильно. Во времени и в пространстве ориентирована правильно. Клинически — имеется умеренное снижение когнитивных функций, для количественной оценки которого проведено тестирование с использованием Монреальской когнитивной шкалы (Montreal Cognitive Assessment, МоСА). Получены следующие результаты: оценка внимания — 4 балла, оценка зрительно-пространственной и зрительно-конструктивной способностей — 4 балла, задание на «называние» — 2 балла, оценка речи — 1 балл, абстрактное восприятие — 2 балла, отсроченное воспроизведение — 0 баллов, ориентация — 6 баллов. Суммарный балл — 19, что соответствует деменции умеренной степени выраженности. При тестировании аффективных расстройств с использованием госпитальной шкалы тревоги и депрессии (Hospital Anxiety and Depression Scale, HADS), показатели тревоги соответствовали
2 баллам, а депрессии — 1 баллу, то есть тревоги и депрессии не выявлено. В сравнении с аналогичным тестированием 6 месяцев назад отчетливой динамики не выявлено.
Двигательная сфера: пациентка передвигается самостоятельно, без дополнительной опоры, походка спастическая с круговыми движениями носков ступней и повернутыми внутрь коленями. Сила мышц в руках — 5 баллов, правая нога проксимально —
3 балла, дистально — 4 балла, левая нога проксимально — 3 балла, дистально — 4 балла. Ограничение активных движений в крупных суставах (больше в коленных). Наблюдается гипертонус в мышцах ног 2-3-й степеней по модифицированной шкале Эш-
Рис. 2. Родословная №94053435727206 пациентов Ф., 64 лет, и Ф., 61 года (составлена с использованием сайта медицинских родословных https://pedigree.varphi.com/)
ворта (Modified Ashworth Scale) (преимущественно в приводящих мышцах бедра, в сгибателях бедра). Угол сгибания стоп равен 90°. Атрофии мышц, фас-цикулярных подергиваний, гиперкинезов нет. Паль-ценосовая проба: выполняет удовлетворительно. Пяточно-коленную пробу выполнить не может. В позе Ромберга устойчива. Глубокие физиологические сухожильные и периостальные рефлексы с рук — нор-морефлексия, с ног — выраженная гиперрефлексия. Положительные стопные патологические рефлексы Бабинского, Россолимо, Оппенгейма и Гордона билатерально. Из изменений чувствительности наблюдаются умеренно выраженные нарушения вибрационного чувства нижних конечностей. Других очаговых нарушений функций центральной и периферической нервной системы не выявлено.
Заключение генетика: «подтверждена мутация в гене SPG4. Выставлен диагноз: наследственная спастическая параплегия Штрюмпеля, аутосомно-доминантное наследование, нижний спастический парапарез, нарушение двигательной функции, социально-бытовой и трудовой адаптации».
Клинико-лабораторные обследования без отклонений от нормы.
Клинический случай 2. Пациентка Ф., 64 лет, при осмотре жалуется на нарушение ходьбы, напряжение в икроножных мышцах, появление судорог, особенно в ночное время, ощущения покалывания в нижних конечностях, периодическое недержание мочи.
Анамнез заболевания: впервые заметила нарушение походки в возрасте приблизительно 45 лет. Последние 3-4 года отмечает прогрессирование заболевания в виде усиления нарушения походки, недержания мочи. Регулярно получает курсы ботули-нотерапии для уменьшения спастичности мышц ног с положительным, но ослабевающим, с точки зрения пациентки, эффектом на протяжении последних лет.
Анамнез жизни: родилась первым по счету ребенком в полной семье. Росла и развивалась нормально. Физиологическое развитие было, по данным медицинской документации, в соответствии с возрастом.
Инвалид III группы. Проживает с мужем, имеет троих детей. Наследственность отягощена: аналогичная клиническая картина и диагноз «наследственная спастическая параплегия» отмечены у бабушки, матери, родного брата (пациент Ф., 61 года, описан в клиническом случае 3), старшего сына и двоюродной сестры, у которых выявлена одна и та же точко-вая мутация в гене SPG4 (рис. 2).
Объективный статус: соматически значимых патологических изменений не наблюдается.
Неврологический статус: при беседе настроение пациентки ровное, эмоционально уравновешена, расположена к беседе. Внимательна, на поставленные вопросы отвечала правильно. Во времени и в пространстве ориентирована правильно. Клинически — имеется умеренное снижение когнитивных функций, для количественной оценки которого проведено тестирование с использованием МоСА. Получены следующие результаты: оценка внимания — 2 балла, зрительно-конструктивные/исполнительные способности — 3 балла, задание на «называние» — 1 балл, оценка речи — 1 балл, абстрактное восприятие — 0 баллов, отсроченное воспроизведение — 4 балла, ориентация — 6 баллов. Суммарная оценка составила 17 баллов, что соответствует де-менции умеренной степени выраженности. По шкале HADS, так же, как и в клиническом примере 1, тревоги или депрессии не выявлено (3 балла по шкале тревоги и 2 балла по шкале депрессии). До этого пациентка осмотрена 6 месяцев назад, когда результаты по шкале тревоги соответствовали 2 баллам, а по шкале депрессии — 1 баллу, то есть мы видим незначительное нарастание выраженности аффективных расстройств, которые существенной клинической значимости не имели.
Двигательная сфера: походка — спастико-паре-тическая, с выраженным сгибанием обеих ног в коленях, при ходьбе стопы скользят, особенно левая. Сила мышц в руках — 5 баллов, в мышцах правой ноги проксимально — 4 балла, дистально — 4 балла, в мышцах левой ноги проксимально — 3 балла, дистально — 3 балла. Ограничение активных движений
в крупных суставах. Наблюдается гипертонус в мышцах ног (по модифицированной шкале Эшворта — 3, преимущественно в приводящих и сгибательных мышцах). Угол максимального разгибания в стопах составляет 35-40°. Атрофии мышц, фасцикулярных подергиваний, гиперкинезов нет Пяточно-коленную пробу выполнить не может. В позе Ромберга устойчива. Глубокие физиологические сухожильные и пе-риостальные рефлексы с рук — норморефлексия, с ног — выраженная гиперрефлексия. Положительные стопные патологические рефлексы сгибательно-го и разгибательного типов билатерально. Отмечает парестезии в ногах, при осмотре отмечено умеренно выраженное снижение вибрационного чувства на нижних конечностях. Тазовые дисфункции по типу недержания мочи. Замедлена скорость движения глазных яблок. В остальном — без отчетливых объективных неврологических нарушений. Наблюдаются деформации кистей (рис. 3).
Заключение генетика: «Наследственная спастическая параплегия Штрюмпеля, аутосомно-до-минантное наследование, нижний спастический парапарез, выраженное нарушение статико-локо-моторных функций, социально-бытовой и трудовой адаптации».
В результатах клинико-лабораторных обследований отмечены незначительные отклонения от нормы в виде ускорения скорости оседания эритроцитов (СОЭ) до 22 мм/ч (при норме 2-15 мм/ч); гиперКФКе-мии (175 Ед./л при норме 2-145 Ед./л); гипергликемии (11,39 ммоль/л при норме 3,5-6,4 ммоль/л); повышения концентраций мочевой кислоты (419 мкмоль/л при норме 137-363 мкмоль/л) и холестерина (7,38 ммоль/л при норме 2,5-5,2 ммоль/л) в крови, что может свидетельствовать о возможных воспалительно-дисметаболических расстройствах и требует дальнейшего наблюдения в динамике.
По данным магнитно-резонансного томографического исследования правого и левого коленных суставов: МР-признаки повреждения заднего рога внутреннего мениска, переднего рога наружного мениска II степени по Stoller, синовита. Киста Бейкера. Гонартроз I-II степеней.
Клинический случай 3. Пациент Ф., 61 года, жалуется на нарушение ходьбы, скованность в мышцах ног, частые падения, усталость при продолжительной ходьбе.
Анамнез заболевания: впервые заметил нарушение походки в возрасте приблизительно 56 лет. Заболевание прогрессирует, нарушение походки усиливается. Впервые получил курс ботулинотерапии для уменьшения спастичности в ногах, отметил положительный эффект в виде улучшения ходьбы.
Анамнез жизни: родился вторым по счету ребенком в полной семье. Рос и развивался нормально. Физиологическое развитие, согласно имеющимся медицинским документам, было в соответствии с возрастом. Инвалид III группы. Проживает с женой; двое детей. Родословная представлена на рис. 2.
Объективный статус: соматически значимых патологических изменений не наблюдается.
Неврологический статус: при беседе настроение пациента было ровное, эмоционально уравновешен, расположен к беседе. Внимателен, на поставленные вопросы отвечал правильно. Во времени и в пространстве ориентирован правильно. Клинически — имеется легкое снижение когнитивных функций, для количественной оценки которого проведено тестирование с использованием МоСА и получены
Рис. 3. Деформация пальцев пациентки Ф., 64 лет
следующие результаты: оценка внимания и зрительно-конструктивной/исполнительной способности по 5 баллов по каждой шкале, задание на «называние» — 3 балла, оценка речи — 1 балл, абстрактное восприятие — 0 баллов, отсроченное воспроизведение — 4 балла, ориентация — 6 баллов. Суммарная оценка составила 24 балла, что соответствует деменции легкой степени выраженности. Тревожно-депрессивных расстройств, как в ранее описанных историях пациентов, в данном наблюдении не выявлено: 4 балла по шкале тревоги и 2 балла по шкале депрессии по HADS при двух осмотрах в динамике в течение полугода.
Двигательная сфера: походка — парапаретиче-ская, несколько асимметричная с преобладанием спастичности в правой ноге. Сила мышц в конечностях: в руках — 5 баллов, в мышцах правой ноги проксимально — 4 балла, дистально — 4 балла, в мышцах левой ноги проксимально — 5 баллов, дистально — 5 баллов. Наблюдается незначительное ограничение активных движений в крупных суставах ног Мышечная гипертония в мышцах-аддукторах и разгибателях (по модифицированной шкале Эшворта — 1 + ). Атрофии мышц, фасцикулярных подергиваний, гиперкинезов нет.
Пальценосовая проба: выполняет удовлетворительно. Пяточно-коленная проба: не выполняет. В позе Ромберга устойчив. Глубокие физиологические сухожильные и периостальные рефлексы с рук — норморефлексия, с ног — выраженная гиперрефлексия. Положительные стопные патологические рефлексы сгибательного и разгибательного типов билатерально. Отмечается легкое снижение вибрационного чувства на нижних конечностях. Замедлена скорость движения глазных яблок. В остальном — без отчетливых объективных неврологических нарушений.
При клинико-лабораторном исследовании крови отклонения от нормы незначительны в виде ускорения СОЭ до 20 мм/ч; пограничной гипергликемии (6,82 ммоль/л) и гиперхолестеринемии (6,73 ммоль/л), что не следует, по всей вероятности, трактовать как показатели соматических заболеваний.
Обсуждение. Диагноз НСП выставляется клинически у пациентов с нарушениями ходьбы, спастич-ностью и слабостью в ногах, в ряде случаев ассоциированных с нарушениями тазовых функций по типу недержания мочи (императивных позывов к мочеиспусканию), при указании на подобные случаи заболевания в семье и у которых исключены приобретенные причины развития спастических параплегий [4]. Подтверждает диагноз идентификация мутаций в гене SPG при ДНК-диагностике. Мутации в гене
SPG4 встречаются часто и могут быть различными по спектру [2]. В литературе многократно подчеркивается, что отсутствие доказанных мутаций в ДНК-анализах пациентов не могут исключить наследственную спастическую параплегию в связи с тем, что мутаций много, вероятно, больше, чем идентифицировано до настоящего времени, и молекуляр-но-генетическое тестирование проводится не на все даже известные мутации.
У всех описанных нами в настоящей работе пациентов имеются все данные (клинические, анамнестические и молекулярно-генетические) для верификации диагноза НСП с аутосомно-доминантным типом наследования.
Согласно литературным сведениям, SPG4-тип является самой частой аутосомно-доминантной формой НСП [5] и характеризуется так называемым «чистым» фенотипом, как было и в представленных нами случаях. Возраст манифестации может быть чрезвычайно разным, варьируя от детского (как в нашем клиническом случае 1) до 8-го десятилетия жизни в связи с неполной пенетрантностью; средним возрастом указывается 34 года [1].
Как и при других «чистых» формах НСП, незначительное количество случаев с мутациями в гене SPG4 ассоциированы с дополнительными симптомами. В рассмотренных всех трех случаях это были когнитивные расстройства различной степени выраженности, что согласуется с данными литературы [6]. Обращает на себя внимание вариабельность клинической картины даже в пределах одной семьи, как в приведенных клинических примерах 2 и 3.
Молоткообразные пальцы (hammer toes) и полая стопа описаны как нарушения внешнего вида стопы у пациентов с НСП, в нашем клиническом случае 2 наблюдалась молоткообразная деформация пальцев рук (рис. 2). В научной литературе часто упоминается о нарушениях вибрационной чувствительности в дистальных отделах ног при НСП, достигающие 50% среди пациентов. Такие же нарушения показаны и нами в данном наблюдении.
Усталость, боль, слабость в проксимальных отделах нижних конечностях, описанные в классической литературе по данному заболеванию, были выявлены и у наших пациентов.
Тяжесть заболевания, как правило, ухудшается с продолжительностью заболевания, хотя некоторые люди на протяжении долгого времени страдают легкой степенью. Тяжесть заболевания варьируется даже среди членов семьи с одним и тем же фенотипом. После длительной продолжительности заболевания (20 лет) примерно 50% людей нуждаются в помощи для ходьбы, а приблизительно 10% нуждаются в инвалидной коляске. Ощущения спазмов в мышцах нижних конечностей часты и могут развиться до начала спастичности. Спазмы чаще появляются после физической активности и в большинстве случаев исчезают, когда спастичность становится более тяжелой. Все это было рассмотрено в данном наблюдении за нашими пациентами и согласуется с данными литературы.
Специфического лечения, модифицирующего течение болезни Штрюмпеля, как и большинства нейродегенеративных заболеваний, не существует. Однако есть множество методов помощи, направленных на устранение симптомов заболевания, улучшение мобильности, увеличение диапазона движения и снятие дискомфорта, связанного со спастично-стью. Эти методы подразделяются на медикаментоз-
ные (преимущественно с использованием миорелак-сантов) и немедикаментозные (включающие в себя разнообразные реабилитационные мероприятия).
Пациенты с представленной патологией имеют умеренные и легкие когнитивные нарушения, которые могут прогрессировать с течением времени. На этапе амбулаторного динамического наблюдения за когнитивным статусом пациента необходимо оценивать как когнитивный, так и эмоциональный статус пациента с целью своевременного выявления дементных и/или эмоциональных нарушений в виде тревоги и депрессии. Они могут существенно ухудшить качество жизни больных или быть причиной для дополнительного внимания со стороны семьи и социальных служб. Наиболее распространенными методами психотерапевтической помощи являются когнитивно-поведенческая и психодинамическая терапии. Формирование позитивного или нейтрального отношения к заболеванию и уменьшение выраженности «поведения избегания» — одна из основных задач построения работы пациента с психотерапевтом. Образовательные программы для пациентов и их родственников с информированием по клинической симптоматике, течению и особенностям заболевания является важным стратегическим компонентом психологической помощи как самому пациенту, так и членам его семьи. Общение в группах поддержки для пациентов с редкими заболеваниями тоже может благоприятно повлиять на эмоциональную составляющую и социальную жизнь пациентов.
F. Diniz de Lima и соавт. в конце 2021 г. опубликовали результаты рандомизированного двойного слепого плацебо-контролируемого исследования SPASTOX [7], показавшего на 55 пациентах с НСП безопасность ботулотоксина типа А и его эффективность для уменьшения мышечной гипертонии в аддукторах бедра. В России также используется ботулинотерапия в лечении мышечного гипертонуса [8]. Механизм действия нейропротеина заключается в блокировании высвобождения транспортного белка SNAP-5, который необходим для экзоцитоза ацетил-холина из пресинаптического нервного окончания. В результате нарушения периферической холинер-гической передачи в нервно-мышечном синапсе уменьшается сокращение мышц и возникает дозоза-висимое обратное снижение мышечной силы. Восстановление передачи нервного импульса проходит постепенно за счет образования новых «дочерних» нервных окончаний и формирования их контактов с постсинаптической мембраной поперечно-полосатой мышцы, а затем и восстановления заблокированного «материнского» синапса.
Всем трем пациентам в течение нескольких лет успешно проводится ботулинотерапия в спастичные мышцы ног при информированном согласии самих пациентов различными препаратами ботулотокси-на типа А. После курса ботулинотерапии рекомендуются и осуществляются как комплекс лечебной гимнастики, так и ряд других реабилитационных мероприятий. Комбинированная терапия препаратами ботулотоксина типа А с физическими реабилитационными мероприятиями показала свою эффективность и по данным современных западноевропейских публикаций [9].
Заключение. У трех пациентов, случаи которых рассмотрены нами в данной работе, были типичные жалобы: нарушение походки, скованность в ногах при движении. Всем больным регулярно проводи-
лась ботулинотерапия в спастичные мышцы с положительным эффектом.
Особенностями, замеченными нами в приведенных клинических случаях и редко описываемыми в литературных источниках, явились снижение когнитивных функций (до степени деменции), деформация пальцев рук (хотя в литературе чаще приводятся описания аналогичных деформаций пальцев ног) и нарушения функций тазовых органов.
Составляя генеалогическое древо, мы наблюдали проявление заболевания в каждом поколении, что позволило определить аутосомно-доминантный тип наследования.
Приведенные нами клинические примеры показательны в плане диагностики и классических проявлений наследственных спастических параплегий и представляют интерес в качестве дополнительных, редко описанных ранее клинических симптомов, и сведений об эффективности применения современных методов лечения спастичности мышц с использованием препаратов ботулинического токсина типа А.
Конфликт интересов не заявляется.
References (Литература)
1. Phenotypic Series — PS303350. URL: https://omim.org/ phenotypicSeries/PS303350 (20 March 2022).
2. Rudenskaya GE, Kadnikova VA, Ryzhova OP. Common forms of hereditary spastic paraplegias. S. S. Korsakov Journal of Neurology and Psychiatry 2019; (2): 94-104. Russian (Руден-
ская Г. Е., Кадникова В. А., Рыжова О. П. Распространенные формы наследственных спастических параплегий. Журнал неврологии и психиатрии им. С. С. Корсакова 2019; (2): 94-104).
3. Veytsman B, Akhmadeeva L. TEX in the GLAMP world: On-demand creation of documents online. TUGboat 2010; 31 (2): 236-40.
4. Shribman S, Reid E, Crosby AH, et al. Hereditary spastic paraplegia: from diagnosis to emerging therapeutic approaches. Lancet Neurol 2019; 18 (12): 1136.
5. Fink JK. Hereditary spastic paraplegia: clinical pathologic features and emerging molecular mechanisms. Acta Neuropathol 2013; 126 (3): 307-28.
6. Chelban V, Tucci A, Lynch DS, et al. Truncating mutations in SPAST patients are associated with a high rate of psychiatric comorbidities in hereditary spastic paraplegia. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2017; (88): 681.
7. Diniz de Lima F, Faber I, Servelhere KR, et al. Randomized trial of botulinum toxin type A in hereditary spastic paraplegia — the SPASTOX trial. Mov Disord 2021; 36 (7): 1654-63.
8. Kislyakova EA, Zakharova DA. Effectiveness of botulinum toxin therapy in Strumpel disease. Smolenskiy meditsinskiy al'manakh 2021; (1): 150-4. Russian (Кислякова Е. А., Захарова Д. А. Эффективность ботулинотерапии при болезни Штрюмпеля. Смоленский медицинский альманах 2021; (1): 150-4).
9. Paparella G, Vavla M, Bernardi L, et al. Efficacy of a combined treatment of botulinum toxin and intensive physiotherapy in hereditary spastic paraplegia. Front Neurosci 2020; (4): 111.
10. Jacinto-Scudeiro LA, Dariva Machado G, Ayres A, et al. Are cognitive changes in hereditary spastic paraplegias restricted to complicated forms? Front Neurol 2019; (10): 508.
УДК 617.539 Оригинальная статья
ОСОБЕННОСТИ НЕВРОЛОГИЧЕСКОЙ КЛИНИКИ, ДИАГНОСТИКИ И РЕЗУЛЬТАТЫ ХИРУРГИЧЕСКОГО ЛЕЧЕНИЯ ОССИФИЦИРУЮЩЕГО ЛИГАМЕНТОЗА ШЕЙНОГО ОТДЕЛА ПОЗВОНОЧНИКА (БОЛЕЗНИ ФОРЕСТЬЕ)
М. Ю. Гончаров — ГАУЗ Свердловской области «Свердловская областная клиническая больница № 1», врач-нейрохирург высшей категории, врач-вертебролог, кандидат медицинских наук; Д. Д. Масютина — ГАУЗ Свердловской области «(Свердловская областная клиническая больница № 1», врач-невролог; П. И. Бирюков — ФГБОУ ВО «(Уральский ГМУ» Минздрава России, врач-ординатор кафедры нервных болезней, нейрохирургии и медицинской генетики.
FEATURES OF THE NEUROLOGICAL CLINIC, DIAGNOSIS AND RESULTS OF SURGICAL TREATMENT OF OSSIFYING LIGAMENTOSIS OF THE CERVICAL SPINE
(FORESTIER'S DISEASE)
M. Yu. Goncharov — Sverdlovsk Regional Clinical Hospital № 1, Neurosurgeon, Board Certified, Vertebrologist, PhD; D.D. Ma-syutina — Sverdlovsk Regional Clinical Hospital № 1, Neurologist; P. I. Biryukov — Ural State Medical University, Resident Doctor of the Department of Neurology, Neurosurgery and Medical Genetics.
Дата поступления — 10.01.2022 г. Дата принятия в печать — 18.02.2022 г.
Гончаров М. Ю., Масютина Д.Д., Бирюков П.И. Особенности неврологической клиники, диагностики и результаты хирургического лечения оссифицирующего лигаментоза шейного отдела позвоночника (болезни Форестье). Саратовский научно-медицинский журнал 2022; 18 (1): 102-107.
Болезнь Форестье — редкое дегенеративное-дистрофическое заболевание позвоночника и окружающих превертебральных тканей, проявляющееся вторичной дисфагией на фоне значительной оссификации передней продольной связки при локализации в шейном отделе позвоночника. Цель: проанализировать клиническое течение болезни Форестье, диагностические ошибки и результаты хирургического лечения для улучшения исходов лечения пациентов. Материал и методы. На лечении с 2010 по 2020 г. находились пять пациентов с верифицированным диагнозом болезни Форестье, которым проведено хирургическое вмешательство в объеме вентральной остеофитэктомии. Предварительно больные были обследованы с целью исключения иных причин дисфагии. Результаты. Все пациенты (100%) имели нарушение глотания, ограничение движения, шейный болевой синдром. Средний срок продолжительности нарушения глотания составил 2,8±0,7 года. В послеоперационный период у всех пациентов разрешилось нарушение глотания; послеоперационных осложнений и рецидива дисфагии не наблюдалось. Заключение. В ряде клинических случаев постановка диагноза затягивается ввиду трудностей в диагностике дисфагии и клинической интерпретации симптомов. В клинико-инструменталь-ной диагностике ведущее значение принадлежит рентгенографии шейного отдела позвоночника и контрастно-
му исследованию пищевода с барием. Хирургическая коррекция посредством вентральной остеофитэктомии является эффективным, малотравматичным и надежным методом радикального лечения.
Ключевые слова: болезнь Форестье, фиксирующий гиперостоз, вентральная остеофитэктомия, дисфагия.
GoncharovMYu, Masyutina DD, BiryukovPI. Features of the neurological clinic, diagnosis and results of surgical treatment of ossifying ligamentosis of the cervical spine (Forestier's disease). Saratov Journal of Medical Scientific Research 2022; 18 (1): 102-107.
Forestier's disease is a rare degenerative-dystrophic disease of the spine and surrounding prevertebral tissues, manifested by secondary dysphagia against the background of significant ossification of the anterior longitudinal ligament in the cervical spine. Objective: to analyze the clinical course of Forestier's disease, diagnostic errors and the results of surgical treatment in order to improve patient outcomes. Material and methods. From 2010 to 2020, 5 patients with a verified diagnosis of Forestier's disease were treated, who underwent surgical intervention in the scope of ventral osteophytectomy. Previously, patients were examined to exclude other causes of dysphagia. Results. All patients (100%) had swallowing disorders, movement restriction, and cervical pain syndrome. The average duration of swallowing disorders was 2.8±0.7 years. In the postoperative period, swallowing disorder was resolved in all patients, postoperative complications and recurrence of dysphagia were not observed. Conclusion. In a number of clinical cases, the diagnosis is delayed due to difficulties in diagnosing dysphagia and clinical interpretation of symptoms. In clinical and instrumental diagnostics, radiography of the cervical spine and a contrast study of the esophagus with barium play a leading role. Surgical correction by ventral osteophytectomy is an effective, low-traumatic and reliable method of radical treatment.
Key words: Forestier's disease, fixing hyperostosis, ventral osteophytectomy, dysphagia.
Введение. В последнее время, согласно литературным данным и по нашим собственным наблюдениям, наметилось увеличение количества клинических случаев, связанных со значительной ос-сификацией передней продольной связки в шейном отделе позвоночника и проявляющихся у пациентов вторичным нарушением глотания в связи с компрессией задней стенки пищевода. Такую своеобразную форму невоспалительного дегенеративно-дистрофического поражения позвоночника, очень напоминающую по формальным признакам грубый спондилез, описали в 1950 г J. Forestier и J. Rots-Querol, предложив называть ее анкилозирующим старческим гиперостозом позвоночника. В последующем в литературе это заболевание стали описывать под названием «болезнь Форестье», или «фиксирующий лигаментоз», «фиксирующий гиперостоз», Diffuse Idiopathic Skeletal Hyperostosis (DISH) [1-4]. Объем публикаций по анализу этого заболевания небольшой, и количество описываемых случаев в литературе, по данным базы PubMed, не более 15, поэтому высчитать частоту встречаемости данной патологии, особенно в Российской Федерации, крайне сложно. В связи с редкостью патологии и неспецифичностью клинических проявлений, неосведомленностью врачей общей практики и врачей-специалистов диагностический поиск затруднен и может затягиваться на годы. До установления верного диагноза пациент вынужден длительное время обследоваться у терапевтов, гастроэнтерологов, ЛОР-врачей, хирургов, неврологов, что постепенно ухудшает качество жизни больного за счет нарушения пищеварения, прогрессирующего снижения массы тела.
В основе заболевания лежит окостенение передней продольной связки, чаще в шейном и грудном отделах позвоночника, при этом более характерен дебют с верхне- и среднегрудных отделов с преимущественно правосторонней оссификацией [3, 5, 6]. Заболевание относится к группе дегенеративно-дистрофических заболеваний позвоночника, причина его до конца не ясна. При этом одним из провоцирующих факторов его развития может быть хроническая интоксикация (тонзилогенная, туберкулезная и др.).
При болезни Форестье передняя продольная связка также активно продуцирует кость. Этот про-
Ответственный автор — Масютина Дарья Дмитриевна Тел.: +7 (982) 6399979 E-mail: dasmas37@mail.ru
цесс начинается вблизи межпозвоночных дисков, причем одновременно на нескольких уровнях позвоночного столба. По мере продуцирования кости передняя продольная связка отодвигается от позвоночника, все время непосредственно покрывая позвоночный столб, а вовсе не отслаиваясь от него, как пишут некоторые авторы [7, 8]. Эти гиперостозные напластования, прочно сросшиеся с телами позвонков, покрывают их спереди и по бокам, в итоге лишая их всякой подвижности. Таким образом, окостенение передней продольной связки приводит к анкилозиро-ванию (обездвиживанию) позвоночника. В качестве компенсаторных механизмов на выраженном окостенении на уровне 2-3-го межпозвоночных дисков развиваются неоартрозы со значительными костными разрастаниями в виде шипов. Последние в шейном отделе за счет локального сдавления задней стенки пищевода могут быть причиной затрудненного глотания, а в грудном — при постоянном раздражении пищевода — причиной образования дивертикулов. Кроме непосредственного механического сдавле-ния пищевода, на фоне раздражения стенки пищевода развивается рефлекторный мышечный спазм, а также воспалительные изменения мягких тканей с последующим рубцеванием и сдавлением стриктурами извне. Именно нарушения глотания и эти образования в пищеводе являются причиной обращения за медицинской помощью, в остальном клиника скудная и неспецифичная: может наблюдаться дискомфорт, скованность, усиливающаяся в утренние часы после сна, к концу дня, после физической нагрузки, длительной статической позы [2, 3, 7-11].
При обследовании пациентов можно выявить пальпируемые остеофиты через переднебоковую поверхность шеи, ограничение движений в шейном отделе позвоночника, общую астенизацию из-за нарушения пищеварения [11]. Ведущее значение имеют рентгенологические методы, а именно рентгенография шейного или грудного отделов позвоночника в двух проекциях и рентгеноконтрастное исследование пищевода с барием [1, 9, 12]. Рентгенологическими критериями являются непрерывность оссифи-кации передней продольной связки на протяжении не менее четырех соседних сегментов позвоночника; отсутствие или слабо выраженные признаки дегенеративных изменений межпозвоночных дисков (их высота, отсутствие вакуум-феномена и краевого склероза тел позвонков), отсутствие рентгенологиче-
ских признаков анкилоза дугоотростчатых суставов и сакроилеита [10]. Довольно четкая и характерная рентгенологическая картина позволяет без затруднений поставить диагноз.
Поздние этапы болезни характеризуются наличием обширных и массивных поднадкостничных костных напластований, сплошной полосой покрывающих передние и боковые поверхности тел позвонков, сливающихся с ними и огибающих межпозвоночные диски. Толщина костных напластований иногда более или менее равномерная, но чаще различается не только на уровне разных сегментов, но и на уровне тел позвонков и дисков и может достигать 1-1,5 см [2, 3]. Высота дисков нормальная или несколько уменьшена, если ее уменьшение произошло до начала гиперостоза. Но если гиперостозу предшествовал выраженный остеохондроз, то и его признаки сохраняются: умеренное или значительное уменьшение высоты дисков, краевые костные разрастания по типу остеохондроза, субхондральный остеосклероз [12-14].
Тактика лечение болезни Форестье зависит от выраженности дисфагии: в случае легких проявлений проводят консервативную терапию нестероидными противовоспалительными препаратами (в случае явлений одинофагии), миорелаксантами, физиопроцедуры. Однако, учитывая редкость заболевания и сложность диагностики, чаще окончательный диагноз устанавливается у пациентов с уже выраженной дисфагией и значительным разрастанием остеофитов, применение консервативной терапии в таком случае представляется нецелесообразным, поэтому основным методом лечения болезни Форестье является хирургическая коррекция — остеофитэктомия [1, 3, 10, 13-16].
Цель — проанализировать клиническое течение болезни Форестье, диагностические ошибки и результаты хирургического лечения для улучшения исходов лечения пациентов.
Материал и методы. В период с 2010 по 2020 г. в нейрохирургическом отделении ГАУЗ СО «Свердловская областная клиническая больница № 1» на обследовании и лечении находились пять пациентов с верифицированным диагнозом болезни Фо-рестье. Критерии включения: наличие верифицированной болезни Форестье у пациентов любого пола и возраста, проходивших лечение в нейрохирургическом отделении СОКБ № 1, критерии исключения — установленный диагноз болезни Бехтерева, анкило-зирующего спондилоартрита.
Все пациенты были мужского пола. Средний возраст пациентов составил 58±4,1 года.
Всем пациентам с диагностической целью проведен неврологический осмотр, консультация ЛОР-врача, исследованы основные лабораторные показатели (общий анализ крови, общий анализ мочи, С-реактивный белок, ревматоидный фактор, креати-нин, мочевина, глюкоза, аспартатаминотрансфераза, аланинаминотрансфераза), выполнена рентгенография шейного отдела позвоночника в двух проекциях, компьютерная и магниторезонансная томография шейного отдела позвоночника, рентгеноконтрастное исследование пищевода с барием. Болевой синдром оценивался по визуальной аналоговой шкале.
Данные исследования представлены в абсолютных значениях. Средние значения количественных показателей (средний возраст пациентов и продолжительность нарушения глотания) представлены
в виде М±m, где М — среднее арифметическое значение показателя, m — ошибка средней.
Результаты. Клиническая картина заболевания у всех больных проявлялась умеренной болью в шейном отделе позвоночника, ограниченностью движений в шейном отделе позвоночника, нарушением глотания (100%), а одного пациента беспокоило затруднение дыхания, особенно в горизонтальном положении и в ночной период. Боль и скованность в шейном отделе позвоночника у всех пациентов — изначально преходящая — постепенно приобретала практически постоянный характер, усиливалась в утренние часы и после длительной статической нагрузки, но не достигала высокой интенсивности (2-5 баллов по визуальной аналоговой шкале). В части случаев, вероятно, болевой синдром нельзя всецело связывать исключительно с оссификаци-ей передней продольной связки в связи с наличием у пациентов иных дегенеративно-дистрофических изменений шейного отдела позвоночника. Стоит отметить, что у большинства больных нарушение глотания носило прогрессирующий характер и первоначально проявлялось нарушением прохождения твердой пищи, а затем — и жидкой. Средний срок продолжительности нарушения глотания составил 2,8±0,7 года и был связан с трудностями интерпретации и диагностики клинических симптомов пациентов в лечебно-профилактических учреждениях первичного обращения. Впоследствии пациентов после приемов гастроэнтерологов или с описанными рентгенограммами (с выявленными экзогенными стенозами пищевода) направляли на консультацию невролога или нейрохирурга.
При неврологическом осмотре двигательных и чувствительных нарушений не наблюдалось, что говорит об отсутствии вовлечения в патологический процесс спинного мозга и развития шейной мие-лопатии. Важным в дифференциальной диагностике является то, что бульбарных и псевдобульбарных нарушений также не было выявлено.
Предоперационное обследование включало рентгенографию шейного отдела позвоночника в двух проекциях, компьютерную и магниторезонансную томографию шейного отдела позвоночника с целью исключения грыж межпозвоночных дисков, дискоарт-рогенных стенозов и компрессии нейрососудистых образований позвоночного канала. Рентгенологическая картина сформировавшегося выраженного фиксирующего гиперостоза была настолько патогно-монична, что дифференциальной диагностики чаще не требовала (рисунок).
Внешняя компрессия пищевода, вторичная по отношению к передним шейным остеофитам, была рентгенографически подтверждена с помощью предоперационного рентгеноконтрастного исследования пищевода с барием. Предоперационная эзофагограмма показала, что обструкция пищевода присутствовала на одном уровне у трех пациентов и двух уровнях — у двух больных. Уровень С3—С4 был задействован у двух пациентов, С4—С5 — у двух и С5—С6 — у одного обследованного.
Все пациенты были консультированы штатным оториноларингологом медицинского учреждения с целью диагностики других причин дисфагии.
Для исключения иных причин нарушения глотания проводилась комплексная оценка состояния пациента, включающая осмотр ЛОР-врача (исключение заболеваний и травм глотки (паратонзиллярный абсцесс, ангина, аллергический отек), неврологиче-
Рентгенограмма шейного отдела позвоночника в боковой проекции при болезни Форестье
ский осмотр (исключение бульбарного и псевдобуль-барного синдромов, характерных для сосудистых заболеваний головного мозга, болезни Паркинсона, ботулизма, миастении), лабораторные исследования (общий анализ крови, С-реактивный белок, ревматоидный фактор) для исключения воспалительного характера обнаруженных патологических изменений: при болезни Форестье данные показатели остаются в пределах нормы. После тщательной оценки и исключения других внутренних или внешних причин нарушения глотания рассматривался алгоритм хирургической коррекции этого необычного и редкого клинического заболевания.
Учитывая морфогенез оссифицирующего лига-ментоза, отсутствие эффекта от проведенных ранее медикаментозных мероприятий, а также принимая во внимание прогрессирующий характер вторичной дисфагии, все представленные пациенты были прооперированы.
Хирургические вмешательства были проведены в объеме резекции костных разрастаний передней продольной связки из вентрального доступа по внутреннему краю грудинно-ключичной сосцевидной мышцы, остеофитов, декомпрессии пищевода, а в одном из случаев — и гортани.
В ранний послеоперационный период не было зафиксировано никаких послеоперационных осложнений, включая повреждение пищевода, рецидивирующий паралич гортани, раневую инфекцию или раневые гематомы.
У всех пациентов было разрешение дисфагии, а у одного больного купировалась клиника затрудненного дыхания в ближайший послеоперационный период (в течение двух недель). Послеоперацион-
ные рентгенограммы продемонстрировали полное удаление остеофитов.
При отдаленном наблюдении в сроки от 1 до 3 лет ни один пациент не сообщил о рецидиве дисфагии. Заключительное рентгенографическое обследование шейного отдела позвоночника показало минимальный рост остеофитов в виде оссифи-кации остатков передней продольной связки выше или ниже уровня проведенного хирургического вмешательства.
Обсуждение. В нашем исследовании у пациентов доминировали симптомы в виде болей в шейном отделе позвоночника, нарушения глотания. Известно, что, кроме дисфагии, синдром Форестье вызывает гортанный стридор, одышку, храп и охриплость. Другими важными симптомами, обусловленными заболеванием, являются скованность и боль в спине, боль, связанная с тендинитом, миелопатия, вызванная компрессией ядра при окостенении задней продольной связки, и боль, сопряженная с позвоночными осложнениями, такими как перелом или подвывих.
Как уже было сказано ранее, верификация заболевания сопряжена с определенными трудностями у пациентов с неуточненным нарушением глотания; среди наших больных требовалось не менее двух лет, прежде чем диагноз был установлен верно. Это может быть связано с низкой осведомленностью о данной патологии врачей первичного звена и узких специалистов на амбулаторном приеме, а также об отсутствии выработанного алгоритма действий при обращении пациентов с жалобой на нарушение глотания. Для эффективной диагностики и лечения заболевания необходимо исключить наиболее частые причины дисфагии, что возможно при привлечении ряда узких специалистов. Неврологом исключается нарушение глотания в рамках псевдобуль-барного и бульбарного синдромов (при сосудистых, воспалительных, демиелинизирующих и инфекционных заболеваниях головного мозга, нейродегене-ративных заболеваниях, боковом амиотрофическом склерозе), нарушение нейромышечной передачи при миастении. Оториноларингологом исключаются заболевания глотки и ротовой полости — острый тонзиллит, фарингит, грибковые инфекции, опухоли ротоглотки, инородные тела. Гастроэнтерологом исключаются различные заболевания пищевода и желудка, сопровождающиеся нарушением глотания, в частности рак пищевода, пептические стриктуры, дивертикул, ахалазия пищевода. Может также потребоваться консультация ревматолога для исключения дисфагии при некоторых системных заболеваниях. Учитывая относительную доступность и низкую стоимость на ранних этапах обследования для уточнения генеза нарушения глотания целесообразно проведение рентгенографии шейного и грудного отделов позвоночника, где при должной настороженности можно заподозрить начальные признаки болезни Фо-рестье.
Болезнь Форестье, или «фиксирующий гиперостоз», обычно наблюдается у лиц среднего и чаще пожилого возраста, что подтверждается и нашей группой пациентов. Помимо того, по данным B. Mazieres, болезнь Форестье ассоциируется с высоким риском метаболического синдрома. Имеются данные о связи с сахарным диабетом, дислипидемией, гиперури-кемией, злоупотреблением алкоголем и погрешностями в питании [17].
Важно отметить, что оссифицирующий лигамен-тоз может быть предпосылкой пациентов к неста-
бильным переломам позвоночника, даже от низкоэнергетической травмы, что нужно обязательно иметь в виду при назначении лечения.
Необходимо учитывать, что заболевание может носить системный характер. На поздних стадиях выявляют периферические изменения в виде поражения собственной связки надколенника, подошвенного апоневроза, также может вовлекаться задняя продольная связка позвоночника с картиной стеноза спинномозгового канала. В ряде редких случаев необходимо проводить дифференциальную диагностику, в первую очередь с болезнью Бехтерева, отличительные признаки которой — отсутствие анки-лозирования суставных отростков, межпозвоночных дисков и реберно-позвоночных сочленений.
Основным методом лечения болезни Форестье является хирургическая коррекция — остеофитэкто-мия — ввиду того, что большинство пациентов имеют дисфагию и нарушения питания.
Т. Bunmaprasert с соавт. в 2021 г. провели обзор 10 статей о хирургическом лечении болезни Форестье, которые включали переднюю шейную остео-фитэктомию без дополнительной фиксации, в одном наблюдении при многоуровневом поражении выполнили корпэктомию, в одном — переднюю шейную дискэктомию со стабилизацией пластиной слияния и еще в одном — переднюю шейную остеофитэкто-мию с установкой протеза PEEK и вентральной пластиной. Все случаи были со значительным улучшением без рецидива заболевания, и только у одного пациента выявили послеоперационные осложнения. Катамнез прослежен до трех лет. Авторы делают выводы о высокой эффективности хирургического лечения, но при этом у больных с выполненной вентральной фиксацией описывают ограничение подвижности в сегменте [18]. Мы оперативное лечение проводили только в объеме остеофитэктомии, все пациенты отметили улучшение в послеоперационный период, без последующего ограничения подвижности.
Y. S. Chung с соавт. проанализировали исходы хирургического лечения у 17 из 21 пациентов. Авторы делают выводы о том, что хирургическое удаление передних остеофитов шейного отдела позвоночника — эффективный вариант лечения дисфагии, а целью операции должно быть удаление как можно большего объема остеофитов, чтобы обеспечить достаточный объем декомпрессии после операции [19].
Y. C. Lui Jonathan с соавт. сообщили о хирургическом лечении шести пациентов. Пациенты были оперированы в среднем через 2,5 года с момента появления дисфагии, что совпадает с нашими наблюдениями. Результаты хирургического лечения в объеме передней остеофитэктомии оценены как хорошие. У одного пациента было осложнение в виде послеоперационной превертебральной гематомы. Авторы приходят к выводу о том, что хирургическое лечение является эффективным и безопасным методом лечения и должно проводиться в более ранние сроки после выявления причины вторичной дисфагии [20]. Учитывая результаты нашего исследования, мы согласны с тем, что хирургическое лечение, проведенное в более ранние сроки, — радикальный и эффективный метод лечения оссифицирующего лигаментоза, без возникновения рецидивов заболевания в отдаленные сроки наблюдения пациента.
Выводы:
1. Оссифицирующий лигаментоз (болезнь Форе-стье) при локализации в шейном отделе позвоночника может клинически проявляться вторичной дисфагией.
2. Ведущими методами диагностики данного заболевания являются рентгенография шейного отдела позвоночника и рентгеноконтрастное исследование пищевода с барием.
3. Выявление при опросе и уточнении причины дисфагии у пациентов может сопровождаться диагностическим находками в виде болезни Форестье.
4. Хирургическая коррекция посредством вентральной остеофитэктомии является эффективным, малотравматичным и надежным методом радикального лечения.
Конфликт интересов не заявляется.
References (Литература)
1. Bunchuk NV. Rheumatic diseases of the elderly (Selected). Moscow: MEDpress-inform, 2010; 270 р. Russian (Бунчук Н. В. Ревматические заболевания пожилых (Избранные). М.: МЕДпресс-информ, 2010; 270 с.).
2. Goncharov MYu, Prokopovich VS. Forestier disease as a cause of secondary dysphagia in neurological practice. Ural Medical Journal 2017; 10 (154): 19-21. Russian (Гончаров M. Ю., Прокопович В. С. Болезнь Форестье как причина вторичной дисфагии в неврологической практике. Уральский медицинский журнал 2017; 10 (154): 19-21).
3. Starkova AS, Erdes ShF. Difficulties in the diagnosis of idiopathic skeletal hyperostosis (Forestier disease). Rheumatology Science and Practice 2016; 54 (suppl. 1): 80-2. Russian (Старкова А. С., Эрдес Ш. Ф. Сложности в диагностике идиопатического гиперостоза скелета (болезни Форестье). Научно-практическая ревматология 2016; 54 (прил. 1): 80-2).
4. Zarate-Kalfopulos B, Jerez-Saldana O, Romero-Vargas S, et al. Forestier disease. Case report and literature review. Cir Cir 2012; 80 (5): 451-4.
5. Resnick D, Niwayama G. Diagnosis of bone and joint disorders. Philadelphia; L.: W. B. Saunders, 1981; 1260 p.
6. Westerveld LA, Verlaan JJ, Oner FC. Spinal fractures in patients with ankylosing spinal disorders: a systematic review of the literature on treatment, neurological status and complications. Eur Spine J 2009; 18 (2): 145-56.
7. Loginov NV. Diffuse idiopathic skeletal hyperostosis: diagnostic difficulties in a patient with dysphagia and dyspnea. I. P. Pavlov Russian Medical Biological Herald 2018; 26 (4): 528-32. Russian (Логинов Н. В. Диффузный идиопатический скелетный гиперостоз: сложности диагностики у пациента с дисфагией и диспноэ. Российский медико-биологический вестник им. акад. И. П. Павлова 2018; 26 (4): 528-32).
8. Bashkova IB, Madyanov IV. Ankylosing spondylitis: diagnostic aspects and the importance of non-steroidal anti-inflammatory drugs in its treatment (to help a general practitioner). Russian Medical Journal 2016; 24 (2): 101-8. Russian (Башко-ва И. Б., Мадянов И. В. Анкилозирующий спондилит: диагностические аспекты и значение нестероидных противовоспалительных препаратов в его лечении (в помощь врачу общей практики). РМЖ 2016; 24 (2): 101-8).
9. Bunchuk NV, Agababov SF. Diffuse idiopathic skeletal hyperostosis. Rheumatology 1986; (3): 44. Russian (Бунчук Н. В., Агабабов С. Ф. Диффузный идиопатический гиперо-стоз скелета. Ревматология 1986; (3): 44).
10. Kadyrova LR, Bashkova IB, Kiseleva IN, et al. Patient with back pain: what is hidden under the diagnosis of osteochondrosis. Russian Medical Journal 2016; (14): 886-93. Russian (Кадырова Л. Р., Башкова И. Б., Киселева И. Н. и др. Пациент с болью в спине: что сокрыто под диагнозом «остеохондроз». РМЖ 2016; (14): 886-93).
11. Nasonov EL, Yakhno NN, Karateev AE, et al. General principles for the treatment of musculoskeletal pain: interdisciplinary consensus. Rheumatology Science and Practice 2016; 54 (3): 247-65. Russian (Насонов Е. Л., Яхно Н. Н., Кара-теев А. Е. и др. Общие принципы лечения скелетно-мышеч-ной боли: междисциплинарный консенсус. Научно-практическая ревматология 2016; 54 (3): 247-65).
12. Kryukov AI, Geht AB, Romanenko SG, et al. Paresthesia of the upper respiratory tract. Bulletin of Otorhinolaryngology 2014; (6): 76-80. Russian (Крюков А. И., Гехт А. Б., Романен-ко С. Г. и др. Парестезии верхних дыхательных путей. Вестник оториноларингологии 2014; (6): 76-80).
13. Holgate RL, Steyn M. Diffuse idiopathic skeletal hyperostosis: diagnostic, clinical, and paleopathological considerations. Clin Anat 2016; 29 (7): 870-7. DOI: 10.1002/ca. 22716.
14. Resnick D, Saul S, Robins JM. Diffuse idiopathic ankylosing skeletal hyperostosis («DISH»): Forestier's disease with extraspinal manifestations. Radiology 1975; (115): 513-24.
15. Kirilenko SI, Litvin AA, Kryzh SA, et al. Dysphagia as a result of compression of the esophagus by osteophytes of the cervical spine. Surgery News 2015; 23 (6): 688-92. Russian (Кириленко С. И., Литвин А. А., Крыж С. А. и др. Дисфагия как следствие компрессии пищевода остеофитами шейного отдела позвоночника. Новости хирургии 2015; 23 (6): 688-92).
16. Aydin E, Akdogan V, Akkuzu B, et al. Six cases of Forestier syndrome, a rare cause of dysphagia. Acta Otolaryngol 2006; 126 (7): 775-8.
17. Mazieres B. Diffuse idiopathic skeletal hyperostosis (Forestier-Rotes-Querol disease): what's new? Joint Bone Spine 2013; 80 (5): 466-70. DOI: 10.1016/j.jbspin.2013.02.011.
18. Bunmaprasert T, Trirattanapikul V, Sugandhavesa N, et al. Reducible nonunited type ii odontoid fracture with atlantoaxial instability: outcomes of two different fixation techniques. Int J Environ Res Public Health 2021; (18): 79-90.
19. Liu J, Hai Y, Kang N, et al. Risk factors and preventative measures of early and persistent dysphagia after anterior cervical spine surgery: a systematic review. Eur Spine J 2018; (27): 1209-18. DOI: 10.1007/s00586-017-5311-4.
20. Lui Jonathan YC, Sayal P, Prezerakos G, et al. The surgical management of dysphagia secondary to diffuse idiopathic skeletal hyperostosis. Clinical Neurology and Neurosurgery 2018; (167): 36-42. DOI: 10.1016/j.clineuro.2018.02.010.
УДК 616.8:616-006]-07 Клинический случай
ТРУДНОСТИ ДИАГНОСТИКИ ПАРАНЕОПЛАСТИЧЕСКОГО НЕВРОЛОГИЧЕСКОГО СИНДРОМА (КЛИНИЧЕСКИЙ СЛУЧАЙ)
З. А. Гончарова — ФГБОУ ВО «Ростовский ГМУ» Минздрава России, профессор кафедры нервных болезней и нейрохирургии, доцент, доктор медицинских наук; О. В. Милованова — ФГБОУ ВО «Ростовский ГМУ» Минздрава России, врач-невролог неврологического центра; Н. Ю. Манасян — ФГБОУ ВО «Ростовский ГМУ» Минздрава России, ординатор кафедры нервных болезней и нейрохирургии.
DIAGNOSTIC DIFFICULTIES OF PARANEOPLASTIC NEUROLOGICAL SYNDROME
(CLINICAL CASE)
Z. A. Goncharova — Rostov State Medical University, Professor of the Department of Nervous Diseases and Neurosurgery, Associate Professor, DSc; O. V. Milovanova — Rostov State Medical University, Neurological Center, Neurologist; N. Yu. Manasyan — Rostov State Medical University, Resident of the Department of Nervous Diseases and Neurosurgery.
Дата поступления — 10.01.2022 г. Дата принятия в печать — 18.02.2022 г.
Гончарова З.А., Милованова О. В., Манасян Н. Ю. Трудности диагностики паранеопластического неврологического синдрома (клинический случай). Саратовский научно-медицинский журнал 2022; 18 (1): 107-111.
В статье представлен редкий случай сочетания двух паранеопластических синдромов на этапе доклинического выявления новообразования. Данный пример является яркой иллюстрацией сложности диагностики паранеопластических синдромов на раннем этапе, что обусловлено появлением неврологической симптоматики до выявления первичной опухоли.
Ключевые слова: паранеопластический синдром, миастенический синдром, синдром Ламберта — Итона, мозжечковая дегенерация.
Goncharova ZA, Milovanova OV, Manasyan NYu. Diagnostic difficulties of paraneoplastic neurological syndrome (clinical case). Saratov Journal of Medical Scientific Research 2022; 18 (1): 107-111.
The article presents a rare case of a combination of two paraneoplastic syndromes at the stage of preclinical detection of neoplasm. This example is a vivid illustration of the complexity of the diagnosis of paraneoplastic syndromes at an early stage, associated with the appearance of neurological symptoms prior the detection of the primary tumor.
Key words: paraneoplastic syndrome, myasthenic syndrome, Lambert — Eaton syndrome, cerebellar degeneration.
Введение. Паранеопластический неврологический синдром (ПНС) является редким иммуноопосре-дованным последствием иммунного перекрестного ответа между злокачественным новообразованием и нервной системой. При ПНС опухолью вырабатывается аутоантиген, на который направлен иммунный ответ, в виде образования антител, что обеспечивает прямую биологическую связь между раком и ПНС [1].
Выявляют широкий спектр аутоантител, каждое из которых обусловливает определенную клиническую картину ПНС и ассоциировано чаще всего с определенным новообразованием (табл. 1). Антитела могут быть нацелены на внутриклеточные белки и, следовательно, показывают ограниченное прямое
Ответственный автор — Милованова Ольга Владимировна Тел.: +7 (909) 4306464 E-mail: manyaha@bk.ru
патогенное действие, а могут оказывать влияние на белки клеточной поверхности, в связи с этим считаются непосредственно патогенными, так как могут вызывать фиксацию комплемента, интернализацию рецептора [1, 2].
ПНС встречается менее чем у 1 % онкобольных [3], по данным других источников, ПНС развивается у 1:300 пациентов с опухолью, но на уровне популяции населения заболеваемость составляет от 1-8:100000 человек [4]. Неврологическая симптоматика развивается подостро (от 3 до 10 месяцев) и часто (в 60-70%) опережает развитие основного заболевания. Такие показатели указывают на продолжающееся «непризнание» важности ПНС как диагностического критерия опухоли.
В 2021 г., в связи с увеличением знаний, выявлением новых аутоантител, ассоциированных с ПНС, группой экспертов разработаны новые диагностиче-
Таблица 1
Антитела, ассоциированные с паранеопластическим неврологическим синдромом
Антитела Демография и частота встречаемости опухолей Основные ассоциированные типы опухолей Преобладающие ассоциированные синдромы
Hu (ANNA-1) Мужчины ~75%. Средний возраст — 60 лет. Частота опухолей до 98% с 4-летним наблюдением после начала ПНС Мелкоклеточный рак легкого (~75%), другие новообразования легких, простаты, молочных желез, мочевого пузыря, желудочно-кишечного тракта, яичника Сенсорная нейропатия (~50%); мозжечковая атаксия/PCD (~20%); лимбический или кортикальный энцефалит (до ~20%); ромбэнце-фалит (до ~20%); сенсомоторная нейропатия (~5%); вегетативная дисфункция (до ~24%); мультифокальный дефицит (~20%); миелонев-ропатия
Yo (PCA-1) Почти всегда женщины. Средний возраст — 60 лет. Опухоль диагностируется ~90-100% Молочные железы (~20%), яичники/фаллопиева труба (~60%). Редко у мужчин: аде-нокарцинома верхних отделов желудочно-кишечного тракта или простата Прогрессирующая мозжечковая дегенерация (~ 90%); периферическая невропатия (10%); миелоневропатия — недавно зарегистрированные
Ri (ANNA-2) В основном (~80%) женщины. Средний возраст — 60 лет. Ассоциированы ~90% с опухолью В основном молочные железы (до 70%) и легкие (до 25%) Мозжечковый синдром (~66%); опсоклонус±миоклонус (~30%); дистония и паркинсонизм (~20%)
Ma1 (PNMA 1 and 2) Мужчины ~40-75%. Средний возраст — 60 лет. Опухоль у 77-100% Различные, включая легкие/плевру (~30%), яичко, рак молочной железы, рак почек и меланому Лимбический и/или мозговой энцефалит (~45-65%); синдром мозжечка/ствола мозга (до ~75%); периферическая невропатия (~10%)
Ma2/Ta (только PNMA2) Мужчины 75%. Средний возраст — 30 лет. У женщин — 60 лет. Опухоль диагностируется ~90% Чаще всего зародышевые клетки яичек (до ~70%) или опухоли легких (не Б^С) Энцефалит — лимбический, диэнцефальный и/или ствол мозга (95%), «классический» лимбический (~25%). Отличительные аспекты включают чрезмерную дневную сонливость (~30%) и аномалии движения глаз у пациентов с энцефалитом (~90%)
Амфифизин Мужчины и женщины — 40:60, большее количество женщин (~90%) при ней-ропатии. Средний возраст — 65 лет. Злокачественность в ~80% (у пациентов только с антителами к амфифизину) Рак легких (в основном Б^С) (~70%), рак молочной железы (~25%) Общие ассоциации включают невропатии (~60%) и расстройства жесткого спектра человека (~30—40%), а также миелопатию, энцефалит/энцефалопатию, мозжечковую атаксию и миелоневропатия
Zic4 Почти 90% мужчин. Средний возраст 60 лет. ~90% с опухолью (у пациентов только с антителами Zic4 и без других АТ) Мелкоклеточный рак легкого у ~90% пациентов с Zic4 PCD наиболее распространен как в изолированных Zic4, так и в Zic4 + других онконеврон-ных антителах
KELCH11 (KLHL11) В клинических когортах все пациенты мужчины. Средний возраст 35-40 лет. Опухоль ~70% ~65% рака яичек (в основном семинома). В серологических исследованиях также обнаруживается с тератомой (яичником или яичком) и NMDAR-Ab-E Ромбэнцефалит, с атаксией (~80%), диплопией (~60%), головокружением (~50%) и слуховыми симптомами (потеря слуха и шум в ушах ~40% каждый, тиннитус часто раннее проявление), дизартрия (~30%) и судороги (~20%)
mGluR1 Мужчины и женщины ~2:1. Средний возраст — 55 лет. Опухоль ~11 % Лимфома Ходжкина, кожная Т-лимфома Мозжечковый синдром (~90%) + когнитивные/психиатрические особенности
mGluR5 Мужчин и женщин поровну. Средний возраст — 30 лет, включая педиатрические случаи. Опухоль ~60% Лимфома Ходжкина, МСЛИ Нервно-психический и когнитивный дефициты, плохой сон, судороги; синдром Офелии
Tr/DNER ~80% мужчины. Средний возраст — 60 лет Лимфома Ходжкина (~90%) Преимущественно мозжечковый синдром, часто чистый при HL
CV2/CRMP5 ~75% мужчин. Средний возраст — 60 лет. Опухоль ~90% МСЛИ и тимома Различные, включая невропатию (в основном асимметричную болезненную полирадикулопа-тию), мозжечковую атаксию, хорею, увею/пора-жение сетчатки, LEMS, миелоневропатию
LEMS — VGCC: тип P/Q LEMS — Sox1 (AGNA1) При паранеопластических и непаранеопластических МСЛИ. Средний возраст приходится на начало 60 лет. ~70% МСЛИ имеют основной рак. паранеопластических больных составляют мужчины МСЛИ Пациенты с антителами VGCC могут присутствовать только с МСЛИ или МСЛИ + мозжечковая дегенерация. Антитела VGCC могут также обозначать атаксию без LEMS в ~40% при раке легких PCDSox1. Указывает на пара-неопластическую LEMS (наблюдается в ~б0% паранеопластических, но не в идиопатических случаях); фон Sox положительная скорость ~20-30% в МСЛИ±Ни антителах
Окончание табл. 1
Антитела Демография и частота встречаемости опухолей Основные ассоциированные типы опухолей Преобладающие ассоциированные синдромы
Ретинопатии MAR >80% — мужчины. Средний возраст — с середины 50 лет В основном кожная меланома Куриная слепота, фотопсии, дефицит поля зрения и снижение остроты зрения
Восстановление CAR:75 От 40 до 60% женщины. Средний возраст — 60 лет Мелкоклеточный рак легкого, простаты и эндометрия, но также обнаруживается при пигментном ретините Безболезненная потеря зрения и увеит
NMDAR-антитела ~80% женщин. Средний возраст — 27 лет. ~30% с тератомой Главным образом тератома яичников, особенно у женщин в возрасте <45 NMDAR-Ab-E: психиатрические особенности, судороги, двигательные расстройства, дизав-тономия
Антитела к рецептору ГАМК A/B ГАМК A Мужчин и женщин поровну. Средний возраст — 40 лет (но может поражать детей). Опухоль у 60% взрослых (10% детей) Тимома Острый энцефалит с выраженными припадками, включая эпилептический статус и фокальную эпилепсию
АТ к рецептору AMPA Женщины ~70%. Средний возраст — 55 лет. Опухоль ~50% Легкие, молочные железы, вилочковая железа, яичники Энцефалит, часто тяжелый и острый. Спутанность сознания и выраженный дефицит памяти могут проявляться как с припадками, так и без них
Антитела к CASPR2 Мужчины ~90%. Средний возраст — 60 лет. Опухоль до 40% (синдром Морвана) Тимома Синдром Морвана преобладает в паранеопла-стической группе. Другие проявления включают лимбический энцефалит, мозжечковый синдром, изолированную нейромиотонию, миокимию, синдром болезненного периферического нерва
Таблица 2
Классификация паранеопластических проявлений (2021 г.)
Высокий риск связи с опухолью
Центральная нервная система Периферическая нервная система и нервно-мышечные соединения/мышцы
Энцефаломиелит Подострая сенсорная нейропатия
Лимбический энцефалит Хроническая желудочная псевдообструкция (нейропатия)
Быстро прогрессирующий мозжечковый синдром Миастенический синдром Ламберта—Итона
Опсоклонус — миоклонус Дерматомиозит
Промежуточный риск
Центральная нервная система Периферическая нервная система и нервно-мышечные соединения/мышцы
Стволовой энцефалит Синдром ригидного человека
Изолированная миелопатия Полирадикулопатия
Энцефалит Миастения гравис
ские критерии. Выделены клинические проявления ПНС, которые классифицируются как «высокий» и «промежуточный» риски паранеопластической этиологии клинической картины (табл. 2) [5].
Ранняя диагностика паранеопластической природы неврологической симптоматики имеет существенное значение для оптимизации этапности лечения пациентов с опухолями. Помимо неврологического осмотра пациента, необходимо проведение инструментального обследования (электронейроми-ография, томография головного мозга), ликворологи-ческого исследования, определение онконейрональ-ных антител в крови и в ликворе. Важную роль играет проведение тщательного соматического обследования. Если проведение ультразвуковой диагностики и компьютерной томографии не позволило выявить
первичную опухоль, то целесообразно выполнение позитронно-эмиссионной томографии, которая имеет большую чувствительность к обнаружению опухолей в условиях паранеопластического процесса. Учитывая, что часто ПНС предшествует появлению опухоли, целесообразно проведение динамического обследования с целью обнаружения отсроченных проявлений опухоли в течение нескольких лет.
Обнаружение, лечение или удаление новообразования имеют решающее значение в терапии ПНС. Лечение острых состояний при ПНС направлено на проведение иммуносупрессии в виде пульстера-пии глюкокортикостероидами, внутривенного введения иммуноглобулинов и плазмообмена. В качестве длительной иммуносупрессии назначаются цитоста-
тические препараты (азатиоприн, микофенолат натрия и циклофосфамид) [6].
В статье приводится клинический случай пациентки с миастеническим синдромом, иллюстрирующий трудности диагностики на этапе начальных проявлений, которые в определенной степени связаны с атипичной для миастенического синдрома Ламберта — Итона (МСЛИ) клинической картиной, отсутствием характерных признаков по результатам дополнительных методов исследования в процессе проведения онкологического поиска, а также с низкой чувствительностью лабораторных маркеров на ранних сроках заболевания.
У пациентки М. получено информированное согласие на публикацию в научном издании некоторых данных о состоянии ее здоровья.
Описание клинического случая. В неврологический центр клиники Ростовского государственного медицинского университета поступила пациентка М., 72 лет, с жалобами на опущение век, двоение, нарушение речи в виде замедления темпа и нечеткости, голос с гнусавым оттенком, поперхивание при приеме пищи, слабость в конечностях, шаткость при ходьбе. Из анамнеза известно, что неврологическая симптоматика развилась на фоне полного благополучия в течение двух недель. Из хронических заболеваний у пациентки — гипертоническая болезнь, нарушение толерантности к углеводам, мелкие кисты шейки матки.
В неврологическом статусе при поступлении: сознание ясное, в пространстве, времени, собственной личности ориентируется, контактна. Черепные нервы: обоняние и зрение не нарушено. Зрачки D=S, фотореакция живая. Ограничение отведения глазных яблок вправо. Двусторонний полуптоз, больше справа. Мимика лица симметричная. Слух не снижен. Глоточные рефлексы снижены с двух сторон. Дизартрия, дисфония. Слабости мышц шеи нет. Язык по средней линии. Мышечная сила в верхних и нижних конечностях 4 балла. Мышечный тонус во всех группах мышц не измен. Сухожильные рефлексы с верхних конечностей оживлены, D>S, с нижних конечностей оживлены, D>S, с расширением рефлексогенных зон. Патологических стопных знаков не выявлено. Координаторные пробы выполняет с легкой интенцией, больше слева. В позе Ромберга наблюдается выраженная шаткость, пациентка не стоит самостоятельно. Походка с ходунками или посторонней помощью. Нистагма нет. Нарушения глубокой и поверхностной чувствительности не выявлено. Ме-нингеальных знаков нет. Тазовые функции нарушены по типу задержки мочеиспускания. Оценка когнитивной функции по Монреальской когнитивной шкале — 24 балла, что соответствует умеренным когнитивным нарушениям.
В соматическом статусе обращало на себя внимание резкое похудение без явной причины, увеличенный мочевой пузырь (пальпаторно), мочеиспускание малыми порциями. В остальном — без патологии: кожные покровы и слизистые чистые, без патологических явлений. Подкожный жировой слой слабо выражен. Доступные пальпации периферические лимфатические узлы не увеличены. Костная система без видимой патологии. Пульс — 80 ударов в минуту, артериальное давление — 130 и 80 мм рт. ст. Аускуль-тативно тоны приглушены, ритмичные. Сатурация составляла 99%. Частота дыхания — 16 в минуту. Дыхание без хрипов выслушивается аускультативно. Живот безболезненный. Печень, селезенка не паль-
пируются. Мочевые органы: почки не пальпируются, симптом Пастернацкого отрицательный с обеих сторон.
С целью уточнения диагноза выполнена стиму-ляционная электронейромиография, выявившая умеренные нарушения нервно-мышечной передачи только в дельтовидной мышце с декрементом амплитуды и площади моторных ответов при низкочастотной стимуляции (-70%, -32%, -19%), а также игольчатая электронейромиография, согласно заключению — патологических изменений не зарегистрировано (параметры потенциалов двигательных единиц в пределах нормы, спонтанная активность не зарегистрирована). Пациентке проведена прозе-риновая проба (подкожно введен Прозерин 2,0 № 1) с оценкой неврологического статуса, результат — слабоположительный. При осмотре отмечается некоторое уменьшение выраженности глазодвигательных нарушений, дизартрии. На фоне приема пи-ридостигмина бромида 60 мг 3 раза в день в течение трех дней состояние без динамики. В лабораторных анализах крови обращает на себя внимание повышение скорости оседания эритроцитов до 47 мм/ч, повышение уровня С-реактивного белка до 18 г/л, гипергликемия (9,6 ммоль/л), повышение трансами-наз (аспартатаминотрансферазы — 64 Ед/л, алани-наминотрансферазы — 71 Ед/л).
Учитывая выявленную неврологическую симптоматику в виде нетипичного миастенического синдрома в сочетании с выраженной нарастающей мозжечковой атаксией, а также результаты дополнительного дообследования, высказано предположение о развитии у пациентки ПНС.
С целью верификации диагноза выполнен анализ крови на наличие онконейрональных антител: Ни (АЫЫА1), Yo-1 (РСА1), ^2, РЫМа2, Ri (АЫЫА2), АМРН — получен отрицательный результат. Проводился онкологический поиск (ультразвуковое исследование: органов малого таза, молочных желез, органов брюшной полости и мочевого пузыря; спиральная компьютерная томограмма органов грудной клетки, видеоэзофагогастродуоденоскопия), новообразований не выявлено. Онкомаркеры СА-15-3, СА-125, НЕ4 также были в пределах референтных значений.
Выполнена магнитно-резонансная томография головного мозга, выявившая признаки тяжелой хронической цереброваскулярной недостаточности, по-лушарной атрофии (множественные сливные очаги диаметром 4-7 мм, гиперинтенсивные на Т2-ВИ, изоинтенсивные на Т1-ВИ, расположенные в белом веществе от перивентрикулярных отделов до полуовальных центров, выраженные общие атрофические изменения больших полушарий. Повторная магнитно-резонансная томография через 14 дней выявила прежние изменения.
Пациентке была выполнена люмбальная пункция с последующим, в том числе цитологическим, исследованием ликвора: в мазках осадка спинномозговой жидкости атипичных клеток не выявлено, белок — 1 г/л, реакция Панди +++, цитоз — 1 кл.
За период пребывания в стационаре у пациентки на фоне проведенной терапии отмечалось уменьшение выраженности проявлений миастенического синдрома (выраженный регресс птоза и глазодвигательных нарушений), но сохранялись бульбарные нарушения, легкая слабость в конечностях на фоне нарастающей мозжечковой атаксии, вплоть до затруднения самостоятельного передвижения в преде-
лах палаты. Пациентка выписана с рекомендациями дальнейшего динамического наблюдения у терапевта, с последующим повторным проведением дообследования с целью онкологического поиска.
Через месяц, в связи с ухудшением состояния, родственниками вызвана бригада скорой медицинской помощи, пациентка доставлена в ГБ № 1 им. Н. А. Семашко города Ростова-на-Дону с подозрением на острое нарушение мозгового кровообращения. Выполнена компьютерная томография головного мозга — данных в пользу острой патологии не выявлено. Тем не менее при соматическом обследовании в лабораторных анализах крови сохраняется повышенная скорость оседания эритроцитов, повышение уровня С-реактивного белка. При объективном осмотре выявлены увеличенные паховые лимфоузлы. Проведено цитологическое исследование их пунктата, при котором обнаружены атипичные клетки, но первичная опухоль так и не была обнаружена.
Обсуждение. Миастенический синдром пара-неопластической природы встречается достаточно редко. Усложняется диагностический поиск атипичной картиной и присоединением, помимо мышечной слабости, других неврологических синдромов. Описаны случаи сочетания симптоматики двух ПНС. Так, у пациентов с установленным диагнозом «мелкоклеточный рак легкого», с выявленными антителами к кальциевым каналам, был диагностирован МСЛИ в сочетании с мозжечковой атаксией [5], МСЛИ с па-ранеопластическим лимбическим энцефалитом, па-ранеопластическим энцефаломиелитом [3, 7]. У пациентов с Ri-антителами диагностировано сочетание опсоклонуса с паркинсонизмом [1]. Однако в нашем случае диагностика усложнялась отсутствием изменений на томограмме органов грудной клетки, а также отрицательными нейрональными антителами, которые часто выявляют на ранних этапах развития заболевания.
Распространенность МСЛИ составляет 1:2500001:300000 человек [1]. Следует отметить, что в 60% случаев МСЛИ связан с мелкоклеточным раком легкого, а также описаны случая сочетания с карциномой легких, раком предстательной железы и лимфо-пролиферативными заболеваниями, раком молочной железы, яичника, шейки матки, тимомой [3, 4]. Ряд авторов отмечают, что диагноз «мелкоклеточный рак легкого» предшествовал выявлению МСЛИ только в 6% случаев, при этом рак легкого был диагностирован у 92% пациентов с уже установленным диагнозом МСЛИ в течение трех месяцев и у 96% — в течение года [8]. Поэтому нередко пациенты с первыми симптомами попадают на поликлинический прием к неврологу, а не к терапевту или онкологу.
В приведенном клиническом случае диагностический поиск, с учетом подострого развития симптоматики у пациентки с благоприятным соматическим статусом, помимо паранеопластического процесса, включал демиелинизирующие или воспалительные заболевания головного мозга. Вместе с тем предположительные диагнозы не подтвердились, так же, как и миастения гравис, поскольку у больной не отме-
чалось классического феномена истощения и суточного колебания симптоматики. В связи с чем проводилось развернутое соматические дообследование с целью верификации онкопроцесса, при котором, по данным литературы, мы могли увидеть подобную клиническую картину. Учитывая выявленные неврологические синдромы, анамнез заболевания, результаты дообследования, а также принимая во внимание то, что, по данным большинства авторов [1, 5], ПНС часто предшествует появлению первичного процесса, больная была направлена на динамическое наблюдение с последующим онкопоиском. У нашей пациентки через два месяца от начала заболевания выявлены изменения паховых лимфоузлов, характерные для онкопроцесса. Такая диагностическая находка позволит более специфично подойти к патогенетическому лечению как основного заболевания, так и осложнения в виде ПНС.
В связи со сложностью дифференциальной диагностики ПНС, в частности миастенического синдрома, низкой распространенностью заболевания, каждый верифицированный клинический случай заслуживает индивидуального подхода и внимания.
Заключение. Таким образом, при выявлении атипичного миастенического синдрома в сочетании с мозжечковой атаксией клиницисту необходимо задуматься о возможности наличия у пациента ПНС и провести специфическое дообследование. Отсутствие положительных онконейрональных антител или онкомаркеров, при длительности заболевания не более двух лет, не исключает диагноз ПНС, требует динамического наблюдения, проведения повторного развернутого соматического дообследования с целью онкопоиска в динамике каждые 6 месяцев.
Конфликт интересов не заявляется.
References (Литература)
1. Binks S, Uy C, Honnorat J, Irani SR. Paraneoplastic neurological syndromes: a practical approach to diagnosis and management. Pract Neurol 2022; 22 (1): 19-31.
2. Shnaider NA, Ezhikova VV, Dykhno YuA, et al. Diagnosis problems of paraneoplastic cerebellar degeneration. Neurology, Neuropsychiatry, Psychosomatics 2014; (1): 35-43. Russian (Шнайдер Н. А., Ежикова В. В., Дыхно Ю. А. и др. Проблемы диагностики паранеопластической мозжечковой дегенерации. Неврология, нейропсихиатрия, психосоматика 2014; (1): 35-43).
3. Xuan S, Jiping T, Hui S, et al. Anti-SOX1 antibodies in paraneoplastic neurological syndrome. J Clin Neurol 2020; 16 (4): 530-46.
4. Jayarangaiah A, Theetha KP. Lambert Eaton myasthenic syndrome. Treasure Island (FL): StatPearls Publishing, 2020. URL: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK507891 (15 Jul 2021).
5. Graus F, Vogrig A, Muñiz-Castrillo S, et al. Updated diagnostic criteria for paraneoplastic neurologic syndromes. Neurol Neuroimmunol Neuroinflamm 2021; 8 (4): 1014.
6. Jiraporn J, Pritikanta P, Smathorn Th, et al. Paraneoplastic neurological syndrome: an evolving story. Neurooncol Pract 2021; 8 (4): 362-74.
7. Bekircan-Kurt CE, Derle Qiftiji E, Kurne AT, Anlar B. Voltage gated calcium channel antibody-related neurological diseases. World J Clin Cases 2015; 3 (3): 293-300.
8. Ivanovski T, Miralles F. Lambert-Eaton myasthenic syndrome: early diagnosis is key. Degener Neurol Neuromuscul Dis 2019; (9): 27-37.
УДК 616.896:615.825 Обзор
СОВРЕМЕННЫЕ ВОЗМОЖНОСТИ И ПЕРСПЕКТИВЫ КИНЕЗИОТЕРАПИИ У ДЕТЕЙ С РАССТРОЙСТВОМ АУТИСТИЧЕСКОГО СПЕКТРА (ОБЗОР)
А. В. Захаров — ФГБОУ ВО «Самарский ГМУ» Минздрава России, доцент кафедры неврологии и нейрохирургии, заведующий лабораторией нейроинтерфейсов и нейротехнологий НИИ нейронаук, кандидат медицинских наук; Е. В. Хи-винцева — ФГБОУ ВО «Самарский гМу» Минздрава России, доцент кафедры неврологии и нейрохирургии, кандидат медицинских наук; М. С. Сергеева — ФГБОУ ВО «Самарский ГМУ» Минздрава России, доцент кафедры физиологии с курсом безопасности жизнедеятельности и медицины катастроф, ведущий специалист лаборатории нейроинтерфейсов и нейротехнологий НИИ нейронаук, кандидат биологических наук.
MODERN POSSIBILITIES AND PROSPECTS OF KINESIOTHERAPY IN CHILDREN WITH AUTISM SPECTRUM DISORDER (REVIEW)
A. V. Zakharov — Samara State Medical University, Assistant Professor of the Department of Neurology and Neurosurgery, Head of the Laboratory of Neural Interfaces and Neurotechnologies of the Research Institute of Neurosciences, PhD; E. V. Khivintseva — Samara State Medical University, Assistant Professor of the Department of Neurology and Neurosurgery, PhD; M. S. Sergeeva — Samara State Medical University, Assistant Professor of the Department of Physiology with the Course of Life Safety and Emergency Medicine, Leading Researcher of the Laboratory of Neural Interfaces and Neurotechnologies of the Research Institute of Neurosciences, PhD.
Дата поступления — 10.01.2022 г. Дата принятия в печать — 18.02.2022 г.
Захаров А. В., Хивинцева Е. В., Сергеева М. С. Современные возможности и перспективы кинезиотерапии у детей с расстройством аутистического спектра (обзор). Саратовский научно-медицинский журнал 2022; 18 (1): 112-117.
Цель: анализ исследований, посвященных влиянию кинезиотерапии на формирование двигательных навыков у детей с расстройством аутистического спектра (РАС), а также влиянию двигательной активности на социальное взаимодействие, коммуникативные способности и стереотипное поведение. Выполнен поиск исследований в научных базах MEDLINE® (Ovid), AMED, Embase, CINAHL и APA PsycINFO® в период с 1995 по 2021 г. Для поиска использованы ключевые слова и фразы: «расстройства аутистического спектра», «аутизм», «физическая активность», «физические упражнения». В обзор включены 26 исследований. Данные продемонстрировали положительное влияние различных типов двигательной реабилитации не только на моторные, но и социальные, эмоциональные, когнитивные и поведенческие особенности детей с РАС. Однако необходимы более скрупулезные исследования, которые должны включать всестороннее описание изучаемой популяции, больший объем выборки, тщательную оценку эффективности реабилитационного воздействия. Следует рассматривать способы физической реабилитации как методы, оказывающие многофакторное воздействие на проявления РАС.
Ключевые слова: расстройство аутистического спектра, кинезиотерапия, социальное взаимодействие, коммуникативные способности.
Zakharov AV, Khivintseva EV, Sergeeva MS. Modern possibilities and prospects of kinesiotherapy in children with autism spectrum disorder (review). Saratov Journal of Medical Scientific Research 2022; 18 (1): 112-117.
Objective: to study the influence of various kinds of kinesiotherapy on the formation of motor skills in children with ASD, as well as the influence of motor activity on social interaction, communication abilities, stereotypical behavior based on the analysis of published scientific data. A search was made for studies in the scientific databases MEDLINE® (Ovid), AMED, Embase, CINAHL и APA PsycINFO® in the period from 1995 to 2021. Key words and phrases were used for the search: "autism spectrum disorders", "autism", "physical activity", "physical exercise". 26 studies were included. The data demonstrated the positive impact of various types of motor rehabilitation not only on motor, but also social, emotional, cognitive and behavioral characteristics of children with ASD. However, more thorough studies are needed, which should include a comprehensive description of the population under study, a larger sample size, and a thorough assessment of the effectiveness of the rehabilitation impact. Methods of physical rehabilitation should be considered as methods that have a multifactorial effect on the manifestations of ASD.
Key words: autism spectrum disorder, kinesiotherapy, social interaction, communication ability.
Расстройства аутистического спектра (РАС) — это клинически разнородная группа нарушений психического развития, характеризующаяся качественными отклонениями в социальном взаимодействии и способах общения, а также ограниченным, стереотипным, повторяющимся набором интересов и занятий [1]. По данным эпидемиологических исследований, распространенность РАС во всем мире составляет 1,5-1,7% детей [2, 3]. Детям с РАС свойственны сенсорная гиперчувствительность, фрагментированное и искаженное восприятие, трудности в обработке ощущений, которые, в свою очередь, оказывают влияние на двигательную активность, формируя двигательную дезадаптацию и снижение переносимости физических нагрузок [4]. Физическое развитие и двигательные способности детей с РАС характеризуются
Ответственный автор — Захаров Александр Владимирович Тел.: +7 (917) 1620301 E-mail: zakharov1977@mail.ru
моторной недостаточностью, отставанием от здоровых сверстников по антропометрическим параметрам и по развитию таких физических качеств, как сила, ловкость, скорость движения, быстрота реакции, выносливость, гибкость и подвижность суставов. Кроме того, у детей с РАС отмечаются проблемы с развитием мелкой моторики и координацией, что обусловлено выраженной гипокинезией и дефектом высших уровней регуляции [5, 6]. Для полноценного социального взаимодействия человеку необходим полный репертуар двигательного поведения для использования его в общении с другими людьми. Считается, что между двигательными расстройствами и нарушениями социальной коммуникации при РАС существует важная связь: так, задержка моторного развития в возрасте 18 месяцев с высокой степенью предсказывает развитие аутизма у детей в возрасте трех лет, находящихся в группе риска по аутизму [7]. При постановке диагноза РАС в двухлетнем возрасте занятие на активацию моторных функций коррелирует с расширением
коммуникативных навыков в будущем, как правило в возрасте до четырех лет [8]. Эти данные указывают на положительную связь между моторными навыками и дальнейшим развитием социальной коммуникации.
Цель — анализ исследований, посвященных влиянию кинезиотерапии на формирование двигательных навыков у детей с расстройством аутистического спектра, а также влиянию двигательной активности на социальное взаимодействие, коммуникативные способности и стереотипное поведение.
Поиск литературных источников проводился в общедоступных научных базах MEDLINE® (Ovid), AMED, Embase, CINAHL и APA PsycINFO® и включал период с 1995 г по 2021 г В обзор вошли 26 исследований. Для поиска использованы ключевые слова и фразы: «расстройства аутистического спектра», «аутизм», «физическая активность», «физические упражнения». Большинство данных, включенных в обзор, являются результатом экспериментальных или рандомизированных контролируемых исследований, где в качестве испытуемых выступали дети
или подростки. Исследования стандартизировались по методу экспериментального воздействия, в роли которого выступали различные методы кинезиотерапии. Для оценки результатов применялись шкалы оценки пациентов с различными патологическими проявлениями РАС, а также шкалы оценки двигательной функции.
В таблице представлена основная информация о 12 проанализированных исследованиях с данными об их дизайне и полученных результатах. Для каждого исследования представлено общее количество и возраст участников, тип и продолжительность выполненного вмешательства, инструменты оценки и основные результаты. В качестве инструментов оценки эффективности применяемых средств кине-зиотерапии в анализируемых работах использовались различные методики.
Максимальная частота занятий была 4 раза в неделю [9]. В большинстве наблюдений занятия проводились 3 раза и менее [10-19], в двух исследованиях [17, 20] не сообщалось о частоте проводимых заня-
Характеристики клинических исследований эффективности различных методов
Исследуемые Интенсивность
Источник группы: количество участников (возраст (лет)) (п (m±SD)) ЭГ/КГ Исследуемый метод физической реабилитации частота в неделю время, (мин) продолжительность (неделя) Методы оценки Результаты
Bahrami F., Movahe-di A., Marandi S. M., Abedi A., 2012 [9] 15 (9,2±3,3)/ 15 (9,1±3,3) Модифицированная форма Хэйан Шодан Карате 4 30-90 14 GARS-2 Уменьшение частоты стереотипий
Shams-Elden M., 2017 [10] 10 (9,4±1,7) Методика адаптивного плавания (Halliwick- therapy) 3 10 GARS Улучшение моторных показателей. CARS не продемонстрировала положительной динамики
Caputo G., Ippoli-to G., Mazzotta M. et al., 2018 [11] 13 (8,3±2,3)/ 13 (7,7±2,0) CI-MAT 2 45 43 GARS HAAR VABS Положительная динамика по всем шкалам
Ansari S., Hos-seinkhanzadeh A.A., AdibSaber F. et al., 2021 [12] 10 (10,6±2,5) и 10 (10,8±2,1)/ 10 (10,8±2,4) Программа обучения плаванию Программа техник карате 2 60 10 Статический баланс (Тест стояния на доминантной ноге) Динамический баланс (ходьба с пятки на носок, количество шагов) В группе с обучением техники карате получены наиболее значимые показатели статического и динамического баланса. Положительная динамика наблюдалась во всех исследуемых группах
Nazemzade-gan G. H., Babadi A., Zeinali Z., Kakavan-di K. H., 2016 [13] 8 (9±2)/ 8 (9±3) Упражнения с мячом 2 45 24 GARS-2 Достоверное снижение частоты стереотипий в экспериментальной группе
Lourenço C., 2015 [14] 8 (5,4±1,5)/ 8 (7,6±1,6) Занятия на батуте в тренажерном зале 1 45 32 BOT 2 Положительная динамика в моторных навыках
Schmitz Olin S., McFadden B. A., Golem D. L., 2017 [15] 7 (13,0±1,4) Аэробные упражнения (занятия на беговой дорожке и велотрена-жере) 2-3 10-20 5 дней Видеоанализ стереотипий OMNI Дозированная аэробная нагрузка снижает выраженность стереотипий
Najafabadi M. G., Sheikh M., He-mayattalab R., 2018 [16] 12 (7,1±2,1)/ 14 (5,1±2,2) SPARK 3 40 12 BOTMP ATEC GARS-2 Достоверное улучшение согласно всем оцениваемым шкалам
Окончание табл.
Исследуемые Интенсивность
Источник группы: количество участников (возраст (лет)) (п (m±SD)) ЭГ/КГ Исследуемый метод физической реабилитации частота в неделю время, (мин) продолжительность (неделя) Методы оценки Результаты
Guest L. M., Ba-logh R., Dogra S., Lloyd M., 2017 [17] 13 (9,7±1,0) Командные игры 5 дней TGMD-2 CY-PSPP CSAPPA VABS-II Улучшение локомоторных функций, социальных навыков и навыков взаимодействия в команде. Увеличение уровня межличностной коммуникации
Gabriels R. L., Pan Z., Dechant B. et al., 2015 [18] 58 (10,5±3,2)/8 (10,0±2,7) Иппотерапия 3 45 10 BOT-2 SIPT ABC-C PPVT-4 SALT VABS-II SRS Регресс эмоциональной лабильности, раздражительности, уменьшение выраженности гиперактивности. Увеличение способности к ускорению освоения социальных навыков, увеличение социальной коммуникации. Увеличение словарного запаса
Minoei A., Sheikh M., He-mayattalab R., Olfa-tian U., 2015 [19] 8 (9,4±1,2)/ 10 (9,4±1,2) Иппотерапия 2 6 GARS-2 Снижение стереотипий Коммуникативные способности и навыки социального взаимодействия не показали различий
Bittner M. D., Rigby B. R., Silli-man-French L. et al., 2017 [20] 6 (7,3±2,3) Exercise Buddy (EB) 5 TGMD-2 Исследование продемонстрировало безопасность использования видеоприложений для обучения и большую вовлеченность ребенка с РАС в обучение при их использовании
Примечание: ЭГ - экспериментальная группа; КГ — контрольная группа; GARS-2 — шкала оценки аутизма Гиллиама, второе издание (здесь и далее англ. — Gilliam Autism Rating Scale-second edition), gARs — шкала оценки детского аутизма (Childhood Autism Rating Scale); VABS, VABS-II — шкалы адаптивного поведения Вайнленд (Vineland Adaptive Behavior Scales, second edition VABS-II); HAAR — оценка готовности к водной среде Хамфриса (Humphries' Assessment of Aquatic Readiness); BOT 2 - тест двигательных навыков Бруининкса — Озерецкого (Bruininks — Oseretsky Test of Motor Proficiency, second edition); BOTMP - тест двигательных навыков Бруининкса — Озерецкого (Bruininks — Oseretsky Test of Motor Proficiency); OMNI - детская шкала воспринимаемой нагрузки (Children's OMNI Scale of Perceived Exertion); ATEC - контрольный список оценки лечения аутизма (Autism treatment evaluation checklist); TGMD-2 - тест на развитие крупной моторики (Test of Gross Motor Development); CY-PSPP - профиль физического самовосприятия детей и молодежи (The Children and Youth Physical Self-Perception Profile); CSAPPA - самовосприятие детьми адекватности и склонности к физической активности (The Children's Self-Perceptions of Adequacy in and Predilection for Physical Activity); SIPT - тест сенсорной интеграции и праксиса (Sensory Integration Praxis Tests); ABC-C - контрольный список аберрантного поведения (Aberrant Behavior Checklist-Community); PPVT-4 - словарный тест, четвертое издание (Vocabulary Test, Fourth Edition); SALT - шкала систематического анализа языковых транскриптов (Systematic Analysis of Language Transcripts); sRs - шкала социальной ответственности (Social Responsiveness Scale); CI-MAT — авторская методика с занятием в бассейне (Multisystem Aquatic Therapy, Caputo and Ippolito); ASLT — водная речевая и языковая терапия (Aquatic Speech and Language Therapy); SPARK — «Спорт, игра и активный отдых для детей» (SPARK: Sports, Play and Active Recreation for Kids); ExerciseBuddy — приложение на платформе Apple и Android.
тий. Среди всех исследований в 10 [9-19] указывалась продолжительность занятий от 10 до 90 минут. Общая длительность курса варьировала от 5 дней до 43 недель.
Кинезиотерапия для детей с РАС включала в себя различные виды: плавание [10], бег трусцой, ходьба, верховая езда [18, 19], езда на велосипеде, прыжки на батуте [14], упражнения с мячом [13], силовые тренировки, боевые искусства [9], йога, танцы. Эти мероприятия включают в основном индивидуальные упражнения, что обеспечивает персонализи-
рованный подход к каждому пациенту, способствуя уменьшению стресса и негативных переживаний, связанных с наличием социальной дезадаптации. Командные виды спорта также показывали неоспоримые преимущества для детей с РАС, способствуя развитию социальных установок и коммуникативных навыков [17, 21]. Так, программа «Спорт, игра и активный отдых для детей» (SPARK: Sports, Play and Active Recreation for Kids) [16] способствовала улучшению моторики: значимые различия продемонстрированы между экспериментальной и контрольной
группами по статическому и динамическому равновесию теста двигательных навыков Бруининкса — Озерецкого. Согласно опроснику GARS-2, эти занятия оказали положительное влияние на уровень социального взаимодействия, а данные опросника ATEC свидетельствовали о положительном влиянии методики на вербальный коммуникативный навык.
В ряде исследований представлен сравнительный анализ эффективности различных видов ки-незиотерапии для детей с РАС. Обнаружено изменение статического и динамического балансов после 10-недельной программы водных упражнений и ката каратэ. Было показано, что обучение технике плавания и боевым искусствам улучшило время при тестировании на статическое и динамическое равновесие у детей с РАС, причем в группе по освоению техники ката каратэ данная тенденция была более выражена [12].
При выполнении физических нагрузок у детей с РАС часто отмечается уменьшение стереотипии или самостимулирующего поведения. В обзоре на основе восьми нерандомизированных клинических исследований [22], включающих 129 детей с РАС (115 мальчиков и 14 девочек) в возрасте 8,93±1,69 года, обнаружено снижение в 1,1 раза числа случаев стереотипного поведения после проведенного курса кинезиотерапии. Программы физических нагрузок состояли из физических упражнений с низким, умеренным и высоким уровнями, продолжительностью от 8 до 48 недель и частотой 3 раза в неделю [22]. Эффект физических упражнений на стереотипное поведение связывается с влиянием нейротрансмит-теров, поскольку одной из причин его возникновения считается дисфункция серотонин- и дофаминергиче-ской нейромедиаторных систем. Физические упражнения положительно изменяют синтез и метаболизм моноаминов [23], повышая уровень норадреналина, серотонина и гамма-аминомасляной кислоты [24].
Проводились отдельные исследования по изучению влияния специальной программы упражнений, основанной на модифицированной форме Хэйан Шодан Ката (Heian Shodan — Shotokan Karate Kata), на стереотипное поведение детей с РАС [9]. Ката каратэ представляет собой последовательность приемов, специфичных для каждой школы боевых искусств, объединяющих логические схемы приемов блокировки, ударов руками, ногами в установленной системе, то есть определенное количество движений, выполняемых в определенном порядке, при этом участники перемещаются в нескольких направлениях в пространстве. Результаты показали, что обучение техникам каратэ уменьшило выраженность стереотипий в экспериментальной группе по сравнению с исходным уровнем на 42,54%. Интересно, что после 30 дней без практики стереотипия в экспериментальной группе сохраняла низкие значения (по сравнению с исходным уровнем) и статистически не отличалась от значений после 14 недель тренировок. Кроме того, движения тела, практикуемые в ката каратэ, имитируют движения, используемые детьми с РАС для самостимуляции, и, следовательно, могут быть средством снижения стереотипности из-за увеличения или уменьшения возбуждения в ЦНС. Уменьшение стереотипных движений также наблюдалось при занятиях с мячом [13].
Занятия иппотерапией также оказывают выраженное положительное влияние на стереотипное поведение, то есть испытуемые в экспериментальной группе демонстрировали менее стереотипное
поведение, чем в контрольной группе, при этом существенных различий между обеими группами в области коммуникаций и социального взаимодействия обнаружено не было [19].
В исследовании с использованием аэробных упражнений в группе, состоящей из семи человек, проводилась оценка переносимости занятий, имеющих различную интенсивность, что позволило сделать заключение о влиянии их продолжительности и интенсивности на выраженность стереотипного поведения у детей с РАС [15]. По сравнению с исходным уровнем 10-минутная тренировка низкой интенсивности вызвала наибольшее снижение сте-реотипий в течение 60 минут после занятий. Изнуряющие тренировки приводили к увеличению стереотипного поведения во все периоды после тренировки по сравнению с менее интенсивными нагрузками.
В двух исследованиях проведен анализ влияния физической активности исключительно на двигательные навыки [10, 14]. Одним из вариантов воздействия является водная среда, обладающая значительными преимуществами, благодаря физико-химическим свойствам, особенно в сочетании с методикой адаптивного плавания Halliwick (Halliwick-therapy). Целью данной методики является применение программы, ориентированной на лиц с физическими ограничениями и/или трудностями в обучении, по обучению плаванию и водным видам спорта. У детей с РАС, завершивших курс реабилитации с использованием данной методики, выявлено улучшение показателей в беге на 20 метров, прыжках в длину с места [10], но существенных различий для данной группы по шкале оценки детского аутизма по шкале CARS получено не было.
Изучалось влияние занятий на батуте в тренажерном зале на мышечную силу нижних конечностей и двигательные способности детей с РАС. После прохождения программы в экспериментальной группе наблюдался значительный прогресс в улучшении мелкой моторики, двусторонней координации и балансе, мышечная сила в ногах также увеличилась, но в отличие от контрольной группы не показала достоверных изменений [14].
Учитывая мультисистемный характер РАС, для которого характерно первичное нарушение со стороны социальной коммуникации и вторичная патология со стороны перцептивно-моторных и поведенческих функций, разработка мультисистемного похода будет оказывать более комплексное терапевтическое воздействие. Например, авторская методика с занятием в бассейне (Multisystem Aquatic Therapy, CI-MAT; Caputo and Ippolito) одновременно нацелена на аффективное, социальное и моторное развитие и может служить мощным инструментом развития пластичности регуляторных систем организма [11]. В данной работе после 10 месяцев занятий по методике CI-MAT экспериментальная группа по сравнению с контрольной показала значительные улучшения в отношении функциональной адаптации, эмоциональной реакции, адаптации к изменениям и уровню активности [11].
Хорошим подтверждением такого подхода являются и результаты водной, речевой и языковой терапии (Aquatic Speech and Language Therapy, ASLT) для детей с РАС. Использование ASLT приводило к значительному увеличению словарного запаса в экспериментальной группе по сравнению с контрольной группой детей с РАС, сопоставимых по возрасту, полу и экспрессивной/рецептивной лексике [25].
Мультисенсорная природа терапевтического воздействия при иппотерапии, включающей вестибулярные, проприоцептивные и тактильные воздействия, способствует совершенствованию саморегуляции детей с РАС, их социальной адаптации, развитию речевой функции [18, 26].
Таким образом, улучшение двигательных навыков у детей с РАС сопровождается улучшениями в нескольких немоторных областях, таких как имитация, социальное внимание, речь и общение, адаптивные/повседневные навыки, общие симптомы РАС.
В исследованиях кинезиотерапии детей с РАС есть ряд работ по сравнительному анализу способов подачи инструкций детям для выполнения движений. Видеомоделирование — это научно обоснованная методика обучения, включающая использование модели (например, анимированное «Я», «сверстник»), которая демонстрирует моторный или социально-бытовой навык. Этот альтернативный режим инструкции может отображаться на мониторе компьютера или на различных портативных устройствах. Видеомоделирование более эффективно по времени и стоимости, чем методы обучения в стиле практики. Устраняя внешние раздражители, видеомоделирование способствует повышению внимания и уменьшению доли отвлекающих факторов. Использование видеомоделирования может позволить детям с РАС изучить больше двигательных навыков в соответствии с целями и задачами реабилитации, а многократное просматривание одной и той же модели способствует научению и удержанию навыка [20].
Так, на платформах Apple и Android, в приложении Exercise Buddy (приложение с визуальной обратной связью) доступна система упражнений для детей с РАС, состоящая из видео более 180 упражнений разной продолжительности. Двигательные задачи были разработаны на основе критериев эффективности тестовых образцов TGMD-2. Эффективность приложения Exercise Buddy в содействии усилению физиологических реакций на физическую активность оценивалась на основе непрерывного измерения моторного контроля при выполнении игровых заданий, а также частоты сердечных сокращений. При традиционном обучении ребенок получал устную инструкцию, и при необходимости инструктор проводил разовую демонстрацию навыка. Выполнение двигательных навыков при использовании приложения Exercise Buddy позволило увеличить координацию мелкой моторики по сравнению с методами обучения с помощью инструктора [20].
Проведенный анализ литературы по кинезиоте-рапии у детей с РАС выявил несоответствие ряда работ методологии исследования. Кроме того, отсутствие стандартизированных критериев оценки эффективности воздействия остаются важными вопросами изучения влияния физической активности на поведенческий, эмоциональный, когнитивный, моторный компоненты при РАС. Эффект кинезио-терапии у детей с РАС зависит не только от типа физической нагрузки, а также от ее режима, продолжительности и интенсивности. В анализируемых исследованиях программы физических нагрузок состояли из физических упражнений с низким, умеренным и высоким уровнями продолжительностью от 5 дней до 48 недель и средней частотой 2-3 раза в неделю. Возможная причина отсутствия эффекта или его противоречивого характера может быть связана с выполнением упражнения с разной интенсивностью.
Представленные в обзоре данные в целом демонстрируют положительное влияние различных методов кинезиотерапии на моторные, социальные, эмоциональные, когнитивные и поведенческие характеристики детей с РАС. Существует нехватка всесторонних систематических обзоров и метаанализов рандомизированных контролируемых исследований, в которых подробно описывается содержание различных видов кинезиотерапии, а также проводится оценка их эффективности.
Заключение. Кинезиотерапия может способствовать социальной интеграции детей с РАС за счет снижения частоты стереотипного поведения и связанных с ним поведенческих особенностей, формирующих социальную дезадаптацию. Программы физических упражнений могут использоваться для профилактики поведенческих расстройств и рассматриваться как альтернатива лекарственной терапии в коррекции поведенческих расстройств. Это, в свою очередь, будет способствовать развитию чувства благополучия и повышения качества жизни как у детей с РАС, так и их родителей. Приведенные данные также свидетельствуют о необходимости улучшения качества дизайна, используемого для планирования и реализации исследований по изучению эффективности кинезиотерапии в терапии клинических проявлений РАС.
Конфликт интересов. Не заявляется. Исследование не имело спонсорской поддержки.
References (Литература)
1. Xue SY. A study on how sports skills influence children with autism. Mod Comm 2019; (13): 209-10.
2. Baio J. Prevalence of autism spectrum disorder among children aged 8 years-autism and developmental disabilities monitoring network. MMWR Surveill 2014; (67): 1-23.
3. Lyall K, Croen L, Daniels J, et al. The changing epidemiology of autism spectrum disorders. J Annu Rev Public Health 2017; (38): 81-102.
4. Baranek G. Sensory and motor features in autism: assessment and intervention. In: Volkmar FR, Paul R, Klin A, Cohen D, ed. Handbook of autism and pervasive developmental disorders. 3rd ed. Hoboken/NJ: John Wiley & Sons Inc, 2005; p. 831-57.
5. Srinivasan SM, Kaur M, Park IK, et al. The effects of rhythm and robotic interventions on the imi-tation/praxis, interpersonal synchrony, and motor perfor-mance of children with autism spectrum disorder (ASD): A pilotrandomized controlled trial. Autism Res 2015; (2015): 736516.
6. Bhat AN, Landa RJ, Galloway JC. Current perspectives onmotor functioning in infants, children, and adults with autism-spectrum disorders. Phys Ther 2011; 91 (7): 1116-29.
7. Brian J, Bryson SE, Garon N, et al. Clinical assessment of autism in high-risk 18-month-olds. Autism 2008; 12 (5): 433-56.
8. Sutera S, Pandey J, Esser EL, et al. Predictors of optimal outcome in toddlers diagnosed with autism spectrum disorders. J Autism Dev Disord 2007; 37 (1): 98-107.
9. Bahrami F, Movahedi A, Marandi SM, Abedi A. Kata techniques training consistently decreases stereotypy in children with autism spectrum disorder. Res Dev Disabil 2012; (33): 1183-93.
10. Shams-Elden M. Effect of aquatic exercises approach (Halliwick-therapy) on motor skills for children with autism spectrum disorders. Ovidius University Annals, Series Physical Education & Sport/Science, Movement and Health 2017; 17 (2): 490-6.
11. Caputo G, Ippolito G, Mazzotta M, et al. Effectiveness of a multisystem aquatic therapy for children with autism spectrum disorders. J Autism Dev Disord 2018; 48 (6): 1945-56.
12. Ansari S, Hosseinkhanzadeh aA, AdibSaber F, et al. The effects of aquatic versus kata techniques training on static and dynamic balance in children with autism spectrum disorder. J Autism Dev Disord 2021; 51 (9): 3180-6.
13. Nazemzadegan GH, Babadi A, Zeinali Z, Kakavandi KH. Effectiveness of ball exercises on reduction of stereotypic behavior of children with autism spectrum disorder with high performance. Iran Rehabil J 2016; (14): 121-6.
14. Lourenpo C. The effect of a trampoline-based training program on the muscle strength of the inferior limbs and motor proficiency in children with autism spectrum disorders. J Phys Educ Sport 2015; (15): 592-7.
15. Schmitz Olin S, McFadden BA, Golem DL, et al. The effects of exercise dose on stereotypical behavior in children with autism. Med Sci Sports Exerc 2017; 49 (5): 983-90.
16. Najafabadi MG, Sheikh M, Hemayattalab R, et al. The effect of SPARK on social and motor skills of children with autism. Pediatr Neonatol 2018; 59 (5): 481-7.
17. Guest LM, Balogh R, Dogra S, Lloyd M. Examining the impact of a multi-sport camp for girls ages 8-11 with autism spectrum disorder. Therapeutic Recreation Journal 2017; (52): 109-26.
18. Gabriels RL, Pan Z, Dechant B, et al. Randomized controlled trial of therapeutic horseback riding in children and adolescents with autism spectrum disorder. Journal of the American Academy of Child and Adolescent Psychiatry 2015; (54): 541-9.
19. Minoei A, Sheikh M, Hemayattalab R, Olfatian U. Examining a horse therapy in 8. 12 year-old boy children with autism spectrum disorders. International Research Journal of Applied and Basic Sciences 2015; 9 (5): 761-5.
20. Bittner MD, Rigby BR, Silliman-French L, et al. Use of technology to facilitate physical activity in children with autism
spectrum disorders: A pilot study. Physiol Behav 2017; (177): 242-6.
21. Cei A, Franceschi P, Rosci M, et al. Motor and psychosocial development in children with autism spectrum disorder through soccer. International Journal of Sport Psychology 2017; 48 (5): 485-507.
22. Ferreira JP, Andrade Toscano CV, Rodrigues AM, et al. Effects of physical exercise on the stereotyped behavior of children with autism spectrum disorders. Medicina (Kaunas) 2019; 55 (10): 685.
23. Meeusen R, De Meirleir K. Exercise and brain neurotransmission. Sports Medicine 1995; 20 (3): 160-88.
24. Ma Q. Beneficial effects of moderate voluntary physical exercise and its biological mechanisms on brain health. Neuroscience Bulletin 2008; (24): 265-70.
25. Sourvinos S, Mavropoulos A, Kasselimis DS, et al. Brief report: speech and language therapy in children with ASD in an aquatic environment: the ASLT (Aquatic Speech and Language Therapy) program. J Autism Dev Disord 2021; 51 (4): 1406-16.
26. Ruggeri A, Dancel A, Johnson R, Sargent B. The effect of motor and physical activity intervention on motor outcomes of children with autism spectrum disorder: A systematic review. Autism 2020; 24 (3): 544-68.
УДК 616.8-07+616.9+159.99 Обзор
ФАКТОРЫ РИСКА И ПРЕДИКТОРЫ ПОРАЖЕНИЯ НЕРВНОЙ СИСТЕМЫ ПРИ ИНФЕКЦИЯХ: ДЕФИНИЦИИ И КОГНИТИВНОЕ ИСКАЖЕНИЕ (ОБЗОР)
О. В. Колоколов — ФГБОУ ВО «Саратовский ГМУ им. В. И. Разумовского» Минздрава России, заведующий кафедрой неврологии им. К. Н. Третьякова, доцент, доктор медицинских наук; Т. О. Колоколова — ФГБОУ ВО «(Московский государственный психолого-педагогический университет», студентка.
RISK FACTORS AND PREDICTORS OF NEUROLOGICAL PRESENTATIONS IN INFECTIONS: DEFINITIONS AND COGNITIVE BIAS (REVIEW)
O. V. Kolokolov — Saratov State Medical University, Head of the Department of Neurology n. a. K. N. Tretiakoff, Associate Professor, DSc; T. O. Kolokolova — Moscow State Psychological and Pedagogical University, Student.
Дата поступления — 10.01.2022 г. Дата принятия в печать — 18.02.2022 г.
Колоколов О.В., Колоколова Т. О. Факторы риска и предикторы поражения нервной системы при инфекциях: дефиниции и когнитивное искажение (обзор). Саратовский научно-медицинский журнал 2022; 18 (1): 117—122.
Цель: анализ клинических, психологических и методологических аспектов формирования мнения специалистов и населения о факторах риска и предикторах поражения нервной системы при инфекциях. Проведен поиск научных публикаций в общедоступных электронных базах данных Google Scholar, PubMed, Springer и Elsevier за период с 1933 по апрель 2022 г. с использованием ключевых слов: «infections», «nervous system», «risk factor» «predictor», «COVID-19». Отобраны 39 литературных источников, удовлетворяющих условиям поиска. В результате анализа можно констатировать, что в настоящее время отсутствует достоверная информация о предикторах поражения нервной системы при COVID-19, а сведения о факторах риска противоречивы. Ранее накопленный опыт (например, при изучении инфекции, вызванной бледной трепонемой) может быть полезен для специалистов при анализе информации о новых инфекциях, в частности вызванной SARS-CoV-2. Важно правильно использовать термины во избежание когнитивного искажения. В условиях пандемии особенно значимо взаимодействие врачей и психологов.
Ключевые слова: COVID-19, сифилис, факторы риска и предикторы поражения нервной системы, когнитивное искажение.
Kolokolov OV, Kolokolova TO. Risk factors and predictors of neurological presentations in infections: definitions and cognitive bias (review). Saratov Journal of Medical Scientific Research 2022; 18 (1): 117-122.
Objective: to analyze the clinical, psychological and methodological aspects of forming specialist's and the public's opinion about risk factors and predictors of nervous system's damage in infections. Publications in the electronic databases Google Scholar, PubMed, Springer and Elsevier for the period from 1933 to April 2022 using the keywords: «Infections», «Nervous system», «Risk factor», «Predictor», «COVID-19» were researched 39 literary sources were satisfying the search conditions. As a result of the analysis, it can be stated that there is currently no reliable information about the predictors of damage to the nervous system in COVID-19, and information about risk factors is contradictory. Previously accumulated experience (for example, during studying the infection caused by Treponema pallidum subsp. pallidum) can be useful in the analysis of information about new infections, in particular, caused by SARS-CoV-2. It is important to use the terms correctly to avoid cognitive bias. The interaction of doctors and psychologists is especially important during the pandemic period.
Key words: COVID-19, syphilis, risk factors and predictors of nervous system damage, cognitive bias.
Введение. Важнейшей проблемой медицинской науки на протяжении многих столетий является взаимодействие организма человека с окружающей средой, населенной микроорганизмами. В период эпидемий, в частности во время пандемии новой ко-ронавирусной инфекции COVID-19, интерес к изучению этой проблемы заметно повышается, решение многих вопросов возможно только при условии тесного междисциплинарного сотрудничества, которое не ограничивается медицинскими работниками: исход инфекционного заболевания у каждого пациента определяет не единственно своевременность диагностики, эффективность и безопасность лечения, но и психологическое состояние и поведение индивидуума, что во многом зависит от информационного пространства.
В период пандемии крайне важным представляется взаимодействие представителей фундаментальных, медицинских и психологических наук: необходимы изучение и разработка способов повышения информированности специалистов и населения по поводу факторов риска и предикторов заболеваний, симптомов и признаков болезней, маршрутизации, возможности амбулаторного, в том числе самостоятельного, и стационарного лечения, возможности реабилитации и профилактики заболеваний путем устранения факторов риска. Результатом такого взаимодействия должно быть формирование у населения способности адаптироваться к стрессам, связанным с пандемией, — выбора таких стратегий, которые были бы эффективны в отношении профилактики тяжелых форм заболеваний, тяжелых исходов и хронического течения болезней. Необходимо информировать население таким образом, чтобы люди находили продуктивные пути для решения проблем, в частности, значимым представляется взаимодействие неврологов, психологов, психиатров и других специалистов в вопросах диагностики, определения причин, лечения и профилактики тревоги, депрессии и астении. В условиях пандемии важно отличать признаки, связанные с непосредственным воздействием вирусов на нервную систему, декомпенсацию имевшихся ранее коморбидных заболеваний и изменение психологического состояния и поведения человека вследствие влияния информации. Недостоверное, равно как и неполное информирование, например, о неминуемых тяжелых последствиях заболевания при отсутствии возможностей профилактики, — явно не мотивирует к поиску продуктивных путей решения проблем, а, напротив, формирует тревожность, депрессию и астению. Немаловажное значение имеет использование правильной терминологии при описании результатов исследований и научных гипотез — необходимо учитывать не только научные, но и социальные аспекты.
Цель — анализ клинических, психологических и методологических аспектов формирования мнения специалистов и населения о факторах риска и предикторах поражения нервной системы при инфекциях.
В основу обзора положены результаты поиска научных публикаций в общедоступных электронных базах данных Google Scholar, PubMed, Springer и Elsevier за период с 1933 по апрель 2022 г. с использованием ключевых слов: «infections», «nervous
Ответственный автор — Колоколов Олег Владимирович Тел.: +7 (905) 3806230 E-mail: kolokolov@inbox.ru
system», «risk factor» «predictor», «COVID-19». Путем последовательного применения фильтров из первично обнаруженных 4940 (по ключевым словам: «infections», «nervous system», «risk factor») отобраны 39 литературных источников, удовлетворяющих условиям поиска по словам и словосочетаниям «infections», «nervous system», «risk factor», «predictor», «COVID-19». Мы обратили внимание на то, что информация о предикторах поражения нервной системы при COVID-19 в основном оказалась декларативной, а сведения о факторах риска противоречивыми. Нас заинтересовали не только клинические, но и, даже в большей степени, психологические и методологические аспекты того, как формируется мнение специалистов и населения по этому вопросу, актуальному в условиях текущей пандемии.
В настоящее время психологи активно обсуждают вопрос копинг-стратегий (стратегий совладающе-го поведения) в тех или иных стрессовых ситуациях, в том числе они изучают возможности приоритетного выбора стратегий совладающего поведения в отношении ситуации, связанной с COVID-19. Так, И. О. Ку-ваевой и А. М. Стрельниковой обнаружено, что наиболее популярны следующие копинг-стратегии, применяемые респондентами: «поиск социальной поддержки», «дистанцирование» и «положительная переоценка». Участники проведенного авторами исследования демонстрировали результаты, согласно которым в сложившейся ситуации преобладает выбор копингов, ориентированных на решение сложной ситуации, то есть наиболее продуктивных и эффективных. Исследование не показало значимых различий между приоритетом выбора копинг-стратегий между теми, кто не переболел COVID-19, и переболевшими, однако позволило выявить различия в предпочитаемых стратегиях совладания между мужчинами и женщинами. По данным авторов, в ситуации пандемии женщины достоверно чаще прилагают усилия для получения информационной, инструментальной, эмоциональной поддержки от других людей и демонстрируют поведение, направленное на бегство от проблемы или на избегание проблемы [1].
Параллельно с этим аспектом переживаний, связанных с пандемией и современной стрессовой ситуацией, есть другая сторона вопроса, а именно формат транслирования той или иной информаций о недавно совсем не известном явлении — COVID-19. Мы не утверждаем, что авторы публикаций, представленных в обзоре, пользуются теми механизмами когнитивных искажений, о которых мы будем дальше говорить. Вместе с тем важно отметить вероятность того, как неточность в выборе формулировки или трактовки того или иного результата исследования, связанного с COVID-19, может привести к острым эмоциональным переживаниям читателей, даже если они являются представителями профессиональных сообществ.
Говоря о форматах транслирования той или иной информации, в первую очередь обсудим такое когнитивное искажение, как эффект прайминга (от англ. prime — основной, первый), или эффект предшествования, описанный в публикациях D. Kahneman, в которых автор раскрывает принципы работы «Си-стемы-1» (отвечающей за интуицию и быстрое, спонтанное реагирование; следовательно, не требует больших затрат) и «Системы-2» (отвечающей за решения, сформированные на основе логических и формальных умозаключений; это более медленная, энергозатратная и применяемая только в том
случае, когда «Система-1» не справляется с поставленной задачей) [2]. Эффектом прайминга принято называть механизм психики, экономящий энергию, связывая новую информацию с данными, поступившими ранее, «первыми», то есть впечатления, полученные от первой информации или события, экстраполируются и оказывают влияние на последующую информацию или события; данный механизм может срабатывать автоматически, даже при отсутствии логической связи между событиями, поскольку при восприятии и анализе новой информации начинает работать «Система-1». D. Kahneman утверждал, что именно приоритет работы «Системы-1» приводит людей к совершению ошибок. Эффект прайминга приводит к сомнению в аспекте человеческой сознательной и самостоятельности при принятии решений о выборе и формировании суждений. Понять принцип работы этого феномена можно, базируясь на примерах исследований, в которых он изучался и доказывалось его наличие: группу людей попросили написать две последних цифры номера паспорта. После чего им были представлены различные вещи; респондентам необходимо было предположить их стоимость: ответы многих людей включали в себя цифры номера паспорта. Исследователями был сделан вывод о том, что решение человека принимается исходя из его предыдущего ответа, реакции или опыта [3].
В случае с научными работами эффект прайминга может быть заметен в вопросах выбора терминологии: у читателя формируется определенное отношение к вопросу на основании тех статей, которые были изданы и (или) прочитаны первыми, впоследствии читатель будет относиться к этой информации как к важной, даже если выяснится, что уровень значимости не был статистически доказан.
Поиск в базах международного ресурса PubMed (по состоянию на 10 апреля 2022 г.) позволяет обнаружить более 3,8 млн научных статей на тему «инфекции» («infections»), что существенно превышает число публикаций на любую другую тему, причем за последние два года число статей увеличилось более чем на 554 тыс., и 245 тыс. из них — это публикации о COVID-19 [4].
Остановимся на интерпретациях при использовании авторами терминов «фактор риска» и «предиктор». Из словарей известно, что «факторами риска» считают те факторы, которые не являются непосредственной причиной определенной болезни, но увеличивают вероятность ее возникновения. В отличие от них «предикторы» — это некие события или факты, которые позволяют предсказать, что произойдет в будущем. Ни те ни другие не являются «критериями диагностики», то есть существенными, отличительными признаками, на основании которых производится оценка, определение или классификация.
При поиске с использованием следующих ключевых слов: «infections», «nervous system», «risk factor», «predictor», «COVID-19» — нам удалось обнаружить 33 статьи, многие из которых содержат важную, но вместе с тем дискуссионную информацию.
A.A. Tony с соавт. предикторами неврологических проявлений у пациентов, заболевших COVID-19, называют возраст старше 50 лет, сахарный диабет, курение и оценку тяжести состояния по шкале COVID-19 Reporting and Data System (CO-RADS), превышающую 3 балла [5]. Другие исследователи, соглашаясь c тем, что пожилой возраст, более тяжелое течение COVID-19, сопутствующие заболева-
ния являются факторами риска вовлечения нервной системы [6-10], что, впрочем, очевидно и характерно для многих болезней, обращают внимание, например, на количество нейтрофилов в крови [8, 10] или наличие головной боли у пациента [8].
В статье M. Amanat с соавт. связывают пожилой возраст, мужской пол, сопутствующие заболевания (включая неврологические), курение, кровохарканье, боль в груди и одышку с увеличением вероятности тяжелого течения и летального исхода. Нарушения обоняния и вкуса — с уменьшением вероятности тяжелых исходов [11]. С тем, что сопутствующие неврологические заболевания и (или) поражение нервной системы, обусловленное COVID-19, связаны с увеличением риска тяжелых, в том числе летальных, исходов, соглашаются другие клиницисты [12-19]. Психологи отмечают важность предсказания психологического неблагополучия и определения маркеров дистресса во время пандемии COVID-19 [20-22]. Заслуживает внимания информация о том, что анос-мию на момент госпитализации [15] и головную боль [23] рассматривают в качестве предикторов более благоприятных исходов COVID-19.
В публикации M. Almeria с соавт предпринята попытка оценить когнитивный профиль и клинические предикторы развития нейропсихологических нарушений. Пациенты с головной болью, аносми-ей, дисгевзией, диареей и те, кому требовалась ок-сигенотерапия, показали более низкие результаты при тестировании памяти, внимания и исполнительной функции. Но, по мнению авторов, когнитивные жалобы были связаны с тревогой и депрессией [24].
A. Eden с соавт. обсуждают вопросы важности нейрохимических маркеров для изучения воздействия SARS-CoV-2 на центральную нервную систему, обращая внимание на то, что признаки, характерные для нейротропных вирусных инфекций (плеоцитоз в цереброспинальной жидкости и повреждение гема-тоэнцефалического барьера), при COVID-19 выражены слабо или отсутствуют, а обнаружение вируса в цереброспинальной жидкости происходит редко (не более 3%) и имеет неопределенное значение [25]. В работе J. M. Liu с соавт. обсуждают доказательства инфицирования центральной нервной системы и наличия путей проникновения в нервную систему и обращают внимание на то, что SARS-CoV-2 могут обнаружить в мозге при аутопсии даже при отрицательных результатах исследования цереброспинальной жидкости [26]. В дискуссию включились коллеги из Ирана, Индии, Дании, России [27-30].
Авторский коллектив из клиники «Mayo» (США) задался целью изучить долгосрочные последствия COVID-19. Они полагают, что тяжесть заболевания, факт госпитализации в отделение (палату) интенсивной терапии, наличие мультисистемного воспалительного синдрома у детей и прием некоторых лекарств (лопинавир + ритонавир, кортикостероиды и др.) в острый период заболевания увеличивают риск неврологических осложнений в подострый период COVID-19. В то время как аносмия после разрешения инфекции может быть прогностическим признаком более легкой формы заболевания. Важным выводом можно считать то, что депрессию после COVID-19 следует отличать от депрессии из-за вторичных проблем, связанных с пандемией, включая работу, учебу и экономические факторы [31].
Таким образом, мы видим, что проблема определения не только предикторов, но даже факторов риска поражения нервной системы при COVID-19
далека от своего решения: предложенных признаков слишком много, они банальны или недостаточно статистически значимы, однако часть авторов взяли на себя ответственность высказать свое мнение первыми.
Другой близкий к праймингу эффект когнитивных искажений обозначается термином «эвристика доступности» и связан со склонностью человека строить суждения, базируясь на сопоставлении с чем-то, знакомым и доступным для него, первостепенно «приходящим на ум». В повседневной жизни мы постоянно сталкиваемся с результатами такого когнитивного искажения: люди часто совершают «принятые в обществе» поступки, которые, как им кажется, приведут их к счастливой жизни (уезжают учиться в столичные города из провинции, вступают в брак в определенном возрасте, идут работать в организации, которые «престижны»). Эксперимент, подтверждающий наличие и силу этого эффекта, был проведен D. Kahneman совместно с A. Tversky. Каждый участник эксперимента получил четыре списка имен: два с именами 19 известных мужчин и 20 менее известных женщин и еще два с именами 19 известных женщин и 20 менее известных мужчин. Испытуемых разделили на две группы. Первых попросили вспомнить максимальное количество имен из списков, вторых — ответить, какие имена более популярны и чаще встречаются. В обоих случаях имена знаменитостей приходили участникам на ум легче и быстрее, хотя списки и были составлены таким образом, что имена звезд кино, эстрады, политиков были, согласно статистическим данным, не самыми распространенными в популяции [2].
Перенося действие этого феномена на вопрос восприятия различной терминологии, можно сказать о том, что слово «предикторы» имеет большую весомость и подразумевает большую значимость и вероятность: следовательно, если информация, полученная авторами в статье, будет первичной для читателя, то она закрепится как устойчивое знание, и даже если впоследствии она будет опровергнута новыми исследованиями, то она все равно будет восприниматься обществом как истинная по причине действия феномена «эвристики доступности», с одной стороны.
С другой стороны, при изучении новых объектов в науке представляется рациональным и эффективным использовать уже проверенные временем методы и методики, разработанные, например, при изучении давно известных заболеваний. Одним из таких заболеваний является сифилис. Методики и методы диагностики, разработанные при изучении нейроси-филиса, могут оказаться пригодными в отношении других инфекционных заболеваний, вызванных ней-ротропными микробами.
Общеизвестно, что сифилис — это инфекционное заболевание, которое облигатно проявляется, в том числе поражением нервной системы. Согласно данным корифеев классической неврологии (например, М. С. Маргулиса, 1933) [32] и современных исследований, поражение нервной системы обнаруживают не менее чем у 10% от всех инфицированных Treponema pallidum subsp. pallidum — бледной трепо-немой (БТ). По данным исследования, проведенного, причем c этическими нарушениями, в штате Алабама (США), где на протяжении 40 лет (1932-1972 гг.) наблюдали 425 мужчин, которые были заражены сифилисом, более 62% пациентов, не получавших
противосифилитическое лечение, умерли, примерно 30% — именно от сифилиса [33].
Доказано, что внедрение БТ в нервную систему происходит, по данным разных авторов, в 30-100% случаев заражения. В настоящее время разработаны четкие критерии диагностики нейросифилиса, которые базируются на комплексе исследований, позволяющих обнаружить антитела к БТ в цереброспинальной жидкости. Между тем ДНК микроба в цереброспинальной жидкости обнаруживают крайне редко, и в рутинной практике данный метод не используют [34, 35]. Эта возможность позволяет прогнозировать развитие клинических проявлений нейро-сифилиса заранее путем диагностики асимптомных форм. Видимо, это и есть самый надежный предиктор манифестного нейросифилиса. Более того, такая возможность позволяет предотвратить манифестацию клинических проявлений поражения нервной системы при сифилисе назначением своевременной антибактериальной терапии.
Среди факторов риска развития нейросифилиса выделяют следующие: возраст старше 45 лет; возраст инфицирования БТ старше 30 лет; продолжительность периода, во время которого пациент, инфицированный БТ, не получал адекватной проти-восифилитической терапии, более трех лет; наличие в анамнезе токсического поражения нервной системы и других коморбидных заболеваний; социальная дезадаптация. Но ни один из перечисленных факторов риска не является предиктором. В то же время сохранение резко положительных и (или) с высоким титром антител нетрепонемных серологических реакций у пациентов, получивших противосифили-тическое лечение, есть статистически значимый предиктор манифестации клинических проявлений поражения нервной системы при сифилисе [36, 37].
Разумеется, опыт, накопленный при изучении инфекции, вызванной БТ, нельзя полностью экстраполировать на COVID-19. Однако методические подходы к изучению проблемы могут оказаться полезными.
При использовании накопленного ранее опыта в процессе описания результатов изучения COVID-19 важно не допустить когнитивных искажений, которые обозначены в психологической литературе как «эффект фрейминга» и связанный с ним выделенный D. Kahneman эффект «WYSIALTI», подразумевающий склонность делать поспешные выводы из ограниченного количества информации (англ. сокр. «What you see is all there is» — «Что ты видишь, то и есть») [2]. D. Kahneman приводит пример, в котором человека спрашивают о том, будет ли некоторый X. хорошим, успешным лидером: благодаря «Системе-1» в нашем сознании формируется положительный ответ. D. Kahneman отмечает, что, оценивая X. в роли лидера, необходимо было начать с вопроса: «Что нужно знать, чтобы сформировать мнение о хорошем лидере?» Это бы изменило работу «Системы-1» и привело бы к следующему алгоритму умозаключений: «умная» — хорошо, «сильная» — отлично. Возвратимся к «эффекту фрейминга»: он заключается в том, что разные способы формулирования информации и вопроса приводят к разным результатам, что тесно связано с ранее описанным феноменом. В частности, утверждение: «выживаемость в течение месяца после оперативного вмешательства составляет 90%» — успокаивает больше, чем эквивалентное утверждение: «смертность в течение месяца после оперативного вмешательства составляет 10%». Эквивалентность формулировок очевидна, но чело-
век обычно видит только одну из них, для него «существует лишь то, что он видит» [2, 38].
В аспекте терминологии именно это когнитивное искажение раскрывает важность аккуратного подбора формулировок: поскольку формулировка «предикторы» не только должна вызывать гораздо большую настороженность, нежели «факторы риска», но и предполагает проведение серьезных мероприятий в масштабах системы здравоохранения и общества в целом.
Есть и другие примеры несинонимичности терминов и формулировок, — такие как «инфекционное заболевание» и «инфекция». С точки зрения В. И. Покровского, «инфекция — это взаимодействие возбудителя заболевания с организмом человека [или животного], проявляющееся болезнью либо но-сительством» [39].
Разный смысл имеют термины «нейроинфекция» и «нейроинвазия». Строго говоря, термин «нейро-инфекция» — вовсе не корректен, но традиционно применяется для обозначения поражения нервной системы вследствие инфекционного заболевания или поражения нервной системы, ассоциированного с определенным микробом, поскольку более удобен и привычен.
Термин «инвазия» заимствован из паразитологии, ранее им обозначали проникновение паразитов в организм хозяина. Затем он стал использоваться в иностранной литературе для обозначения проникновения микробов, а в последнее время встречается и в отечественных публикациях. Термином «нейро-инвазия» обозначают внедрение микробов именно в нервную систему.
Заключение. Известно, что в случае проникновения микробов в макроорганизм могут развиваться либо манифестные или латентные формы инфекционных заболеваний, либо носительство микробов, либо инфекция приобретет характер медленной. Нервная система человека реагирует на проникновение микробов в организм человека в любом случае. Патологические изменения при внедрении SARS-CoV-2 могут возникать как вследствие непосредственного воздействия микробов на ткани нервной системы либо воздействия их структурных компонентов или метаболитов, так и в результате вторичного поражения нервной системы.
Среди клинических проявлений инфекции, вызванной SARS-CoV-2, как и других, — симптомы, свидетельствующие в той или иной степени о вовлечении нервной системы: повышение температуры тела, чрезмерная физическая и умственная утомляемость, боль различной локализации, парестезии, зуд кожи, изменение аппетита и пищевого поведения, головокружение, нарушение сна, изменение настроения. Нередко инфекционные заболевания дебютирует именно с симптомов и признаков вовлечения центральной нервной системы. В иных случаях инфекции приводят к декомпенсации или клинической манифестации коморбидных, в том числе ранее латентно протекавших, заболеваний.
Изучение факторов риска, предикторов и патогенеза поражения нервной системы при инфекции, ассоциированной с SARS-CoV-2, остается одной из актуальных проблем современной медицины. Значительной багаж накопленной информации требует аккуратного к ней отношения, в том числе с позиции не только медиков и биологов, но и психологов, и лингвистов.
Конфликт интересов. Коммерческой заинтересованности отдельных физических или юридических лиц в результатах работы нет. Описание объектов патентного или любого другого вида прав (кроме авторского) отсутствует
References (Литература)
1. Kuvaeva IO, Strelnikova AM. Features of coping with a specific difficult situation: the COVID-19 pandemic. Izvestia. Ural Federal University Journal. Series 1: Problems of education, science and culture 2021; 27 (2): 84-91. Russian (Куваева И. О., Стрельникова А. М. Особенности совладания со специфической трудной ситуацией: пандемия COVID-19. Известия Уральского федерального университета. Сер. 1: Проблемы образования, науки и культуры 2021; 27 (2): 84-91).
2. Kahneman D. Thinking, fast and slow. N. Y.: Farrar, Straus and Giroux, 2011; 499 p.
3. Kahneman D, Slovic P, Tversky A, eds. Judgment under uncertainty: heuristics and biases. Cambridge: Cambridge University Press, 2001; 555 p.
4. The United States National Library of Medicine (NLM). PubMed. URL: https://pubmed. ncbi.nlm.nih.gov/?term=Infectio ns&sort=pubdate&size=50&show_snippets=off (10 Apr 2022).
5. Tony AA, Ahmed SBA, Tony EAE, et al. Predictors of neurological presentations of COVID-19 infected patients in South Egypt, Aswan Governorate: A single center study. Neuropsychiatr Dis Treat 2021; (17): 3471-82.
6. Aragao MFVV, Leal MC, Andrade PHP, et al. Clinical and radiological profiles of COVID-19 patients with neurological symptomatology: A comparative study. Viruses 2021; 13 (5): 845.
7. Au SCL. Comments on stroke as a neurological complication of COVID-19: A systematic review and meta-analysis of incidence, outcomes and predictors. J Stroke Cerebrovasc Dis 2021; 30 (10): 105863.
8. Flores-Silva FD, García-Grimshaw M, Valdés-Ferrer SI, et al. Neurologic manifestations in hospitalized patients with COVID-19 in Mexico City. PLoS One 2021; 16 (4): e0247433.
9. Siow I, Lee KS, Zhang JJY, et al. Encephalitis as a neurological complication of COVID-19: A systematic review and meta-analysis of incidence, outcomes, and predictors. Eur J Neurol 2021; 28 (10): 3491-502.
10. Zare Dehnavi A, Salehi M, Arab Ahmadi M, et al. Clinical, laboratory and imaging characteristics of hospitalized COVID-19 patients with neurologic involvement: A cross-sectional study. Arch Acad Emerg Med 2022; 10 (1): e10.
11. Amanat M, Rezaei N, Roozbeh M, et al. Neurological manifestations as the predictors of severity and mortality in hospitalized individuals with COVID-19: A multicenter prospective clinical study. BMC Neurol 2021; (21): 116.
12. Aragón-Benedí C, Oliver-Forniés P, Galluccio F, et al. Is the heart rate variability monitoring using the analgesia nociception index a predictor of illness severity and mortality in critically ill patients with COVID-19? A pilot study. PLoS One 2021; 16 (3): e0249128.
13. Chachkhiani D, Soliman MY, Barua D, et al. Neurological complications in a predominantly African American sample of COVID-19 predict worse outcomes during hospitalization. Clin Neurol Neurosurg 2020; (197): 106173.
14. Eskandar EN, Altschul DJ, de la Garza Ramos R, et al. Neurologic syndromes predict higher in-hospital mortality in COVID-19. Neurology 2021; 96 (11): e1527-38.
15. García-Azorín D, Trigo J, Martínez-Pías E, et al. Neurological symptoms in COVID-19 patients in the emergency department. Brain Behav 2021; 11 (4): e02058.
16. Liotta EM, Batra A, Clark JR, et al. Frequent neurologic manifestations and encephalopathy-associated morbidity in COVID-19 patients. Ann Clin Transl Neurol 2020; 7 (11): 222130.
17. Martinot M, Eyriey M, Gravier S, et al. Predictors of mortality, ICU hospitalization, and extrapulmonary complications in COVID-19 patients. Infect Dis Now 2021; 51 (6): 518-25.
18. Pan Y, Yu Z, Yuan Y, et al. Alteration of autonomic nervous system is associated with severity and outcomes in patients with COVID-19. Front Physiol 2021; (12): 630038.
19. Zifko U, Schmiedlechner T, Saelens J, et al. COVID-19: involvement of the nervous system. Identifying neurological predictors defining the course of the disease. J Neurol Sci 2021; (425): 117438.
20. Chaumont H, Meppiel E, Roze E, et al. Long-term outcomes after NeuroCOVID: A 6-month follow-up study on 60 patients. Rev Neurol (Paris) 2022; 178 (1-2): 137-43.
21. Gordon I, Horesh D, Milstein N, et al. Pre-pandemic autonomic nervous system activity predicts mood regulation expectancies during COVID-19 in Israel. Psychophysiology 2021; 58 (11): e13910.
22. Jopling E, Rnic K, Tracy A, LeMoult J. Impact of loneliness on diurnal cortisol in youth. Psychoneuroendocrinology 2021; (132): 105345.
23. Trigo J, Garcla-Azorln D, Planchuelo-Gomez Â, et al. Factors associated with the presence of headache in hospitalized COVID-19 patients and impact on prognosis: A retrospective cohort study. J Headache Pain 2020; 21 (1): 94.
24. Almeria M, Cejudo JC, Sotoca J, et al. Cognitive profile following COVID-19 infection: Clinical predictors leading to neuropsychological impairment. Brain Behav Immun Health 2020; (9): 100163.
25. Eden A, Simrén J, Price RW, et al. Neurochemical biomarkers to study CNS effects of COVID-19: A narrative review and synthesis. J Neurochem 2021; (159): 61-77.
26. Liu JM, Tan BH, Wu S, et al. Evidence of central nervous system infection and neuroinvasive routes, as well as neurological involvement, in the lethality of SARS-CoV-2 infection. J Med Virol 2021; (93): 1304-13.
27. Dadkhah M, Talei S, Doostkamel D, et al. The impact of COVID-19 on diagnostic biomarkers in neuropsychiatric and neuroimmunological diseases: A review. Rev Neurosci 2021; 33 (1): 79-92.
28. Gupta S, Chandra A, Ray BK, Pandit A. Treatment related fluctuation and response to intravenous immunoglobulin therapy in post COVID-19 Guillain-Barre syndrome. Diabetes Metab Syndr 2021; 15 (5): 102246.
29. Nersesjan V, Amiri M, Lebech AM, et al. Central and peripheral nervous system complications of COVID-19: a prospective tertiary center cohort with 3-month follow-up. J Neurol 2021; 268 (9): 3086-104.
30. Putilina MV, Grishin DV. SARS-CoV-2 (COVID-19) as a predictor of neuroinflammation and neurodegeneration: potential therapy strategies. S. S. Korsakov Journal of Neurology and Psychiatry 2020; (120): 58-64. Russian (nyTMnMHa M. B., Tpw-
шин Д. В. SARS-CoV-2 (COVID-19) как предиктор нейрово-спаления и нейродегенерации: потенциальные стратегии терапии. Журнал неврологии и психиатрии им. С. С. Корсакова 2020; (120): 58-64).
31. Joshee S, Vatti N, Chang C. Long-Term Effects of COVID-19. Mayo Clin Proc 2022; (97): 579-99.
32. Margulis MS. Chronic infectious and parasitic diseases of the nervous system. Moscow; Leningrad: Medgiz, 1933; 388 р. Russian (Маргулис М. С. Хронические инфекционные и паразитарные заболевания нервной системы. М.; Л.: Медгиз, 1933; 388 с.).
33. Reverby SM. More than fact and fiction. Cultural memory and the Tuskegee syphilis study. Hastings Cent Rep 2001; (31): 22-8.
34. Gonzalez H, Koralnik IJ, Marra CM. Neurosyphilis. Semin Neurol 2019; (39): 448-55.
35. Ho EL, Tantalo LC, Jones T, et al. Point-of-care treponemal tests for neurosyphilis diagnosis. Sex Transm Dis 2015; (42): 48-52.
36. Kolokolov OV. Damage to the nervous system in patients with syphilis: modern pathomorphosis, diagnosis and prevention: DSc diss. Moscow, 2013; 325 р. Russian (Колоколов О. В. Поражение нервной системы у больных сифилисом: современный патоморфоз, диагностика и профилактика: дис. ... д-ра мед. наук. М., 2013; 325 с.).
37. Kolokolov OV, Tikhonova LA, Bakulev AL, et al. Syphilitic cerebral vasculitis: diagnostic possibilities. S. S. Korsakov Journal of Neurology and Psychiatry 2012; 112 (4): 11-17. Russian (Колоколов О. В., Тихонова Л. А., Бакулев А. Л. и др. Сифилитический церебральный васкулит: возможности диагностики. Журнал неврологии и психиатрии им. С. С. Корсакова 2012; 112 (4): 11-17).
38. Bobrova LA. Cognitive distortions. Domestic and foreign literature. Series 3: Philosophy 2021; (2): 69-79. Russian (Боброва Л. А. Когнитивные искажения. Отечественная и зарубежная литература. Сер. 3: Философия 2021; (2): 69-79).
39. Pokrovsky VI, Pak SG, Briko NI, Danilkin BK. Infectious diseases and epidemiology. 3rd ed. Moscow: GEOTAR-Media, 2016; 1008 p. Russian (Покровский В. И., Пак С. Г., Брико Н. И., Данилкин Б. К. Инфекционные болезни и эпидемиология. 3-е изд. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2016; 1008 с.).
УДК 616.8-003.99 Оригинальная статья
ВЛИЯНИЕ COVID-19 НА СОСТОЯНИЕ СТРУКТУР ПРОДОЛГОВАТОГО МОЗГА: КЛИНИКО-МОРФОЛОГИЧЕСКИЙ АНАЛИЗ
Е.Б. Кузнецова — ФГБОУ ВО «Саратовский ГМУ им. В. И. Разумовского» Минздрава России, доцент кафедры неврологии им. К. Н. Третьякова, кандидат медицинских наук; А. М. Напшева — ФГБОУ ВО «Саратовский гМу им. В. И. Разумовского» Минздрава России, доцент кафедры патологической анатомии, кандидат медицинских наук; О. В. Колоколов — ФГБОУ ВО «Саратовский ГМУ им. В. И. Разумовского» Минздрава России, заведующий кафедрой неврологии им. К. Н. Третьякова, доцент, доктор медицинских наук; А. С. Зубрийчук — ФГБОУ ВО «Саратовский ГМУ им. В. И. Разумовского» Минздрава России, студент; Д. О. Титаренко — ФГБОУ ВО «Саратовский ГМУ им. В. И. Разумовского» Минздрава России, студент.
THE IMPACT OF COVID-19 ON THE STATE OF THE MEDULLA OBLONGATA STRUCTURES:
CLINICAL AND MORPHOLOGICAL ANALYSIS
E. B. Kuznetsova — Saratov State Medical University, Assistant Professor of the Department of Neurology n. a. K. N. Tretiakoff, PhD; A. M. Napsheva — Saratov State Medical University, Assistant Professor of the Department of Pathological Anatomy, PhD; O. V. Kolokolov — Saratov State Medical University, Head of the Department of Neurology n. a. K. N. Tretiakoff, Associate Professor, DSc; A. S. Zubriychuk — Saratov State Medical University, Student; D. O. Titarenko — Saratov State Medical University, Student.
Дата поступления — 10.01.2022 г. Дата принятия в печать — 18.02.2022 г.
Кузнецова Е. Б., Напшева А. М., Колоколов О. В., Зубрийчук А. С., Титаренко Д. О. Влияние COVID-19 на состояние структур продолговатого мозга: клинико-морфологический анализ. Саратовский научно-медицинский журнал 2022; 18 (1): 122-125.
Цель: провести клинико-морфологический анализ состояния продолговатого мозга пациентов, умерших от инфекции, вызванной SARS-CoV-2. Материал и методы. В основе работы — морфологическое исследование тканей головного мозга 10 пациентов, умерших от коронавирусной инфекции COVID-19, у которых при жизни не были обнаружены симптомы и признаки поражения нервной системы, за исключением агевзии. Результаты. В структуре нейронов продолговатого мозга выявлены изменения, характерные для инфекционных заболеваний (феномен «тутовой ягоды», хроматолиз, эозинофильные включения белковой природы).
Заключение. Полученные результаты указывают на то, что при COVID-19 в структурах продолговатого мозга может происходить разрушение ядер нейронов и проникновение компонентов SARS-CoV-2 внутрь клетки, что свидетельствует о поражении центральной нервной системы, непосредственно ассоциированном с SARS-CoV-2.
Ключевые слова: SARS-CoV-2, COVID-19, хроматолиз, феномен «тутовой ягоды», поражение нервной системы.
Kuznetsova EB, Napsheva AM, Kolokolov OV, Zubriychuk AS, Titarenko DO. The impact of COVID-19 on the state of the medulla oblongata structures: clinical and morphological analysis. Saratov Journal of Medical Scientific Research 2022; 18 (1): 122-125.
Objective: to conduct a clinical and morphological analysis of the state of the medulla oblongata of patients who died from an infection caused by SARS-CoV-2. Material and methods. The work is based on a morphological study of the medulla oblongata of 10 patients who died from the coronavirus infection COVID-19, who did not appear symptoms and signs of damage to the nervous system during their lifetime, with the exception of ageusia. Results. In the structure of neurons in the medulla oblongata, changes characteristic of infectious diseases (the "mulberry" phenomenon, chromatolysis, eosinophilic inclusions of a protein nature) were revealed. Conclusion. The results obtained indicate that when SARS-CoV-2 enters the brain structures, it triggers the process of destruction of the nuclei of neurons and the penetration of viral inclusions into the cell, which indicates a lesion of the central nervous system directly associated with SARS-CoV-2.
Keywords: SARS-CoV-2, COVID-19, chromatolysis, mulberry phenomenon, neurodegeneration.
Введение. Общеизвестно, что структуры нервной системы защищены от возбудителей инфекций барьерами, препятствующих проникновению микроорганизмов в ткань мозга и развитию тяжелых неврологических нарушений. Однако при некоторых инфекционных заболеваниях функция гематоэн-цефалического барьера и других препятствий нарушается, что позволяет патогенам воздействовать непосредственно на клетки головного мозга. Среди них — сифилис, ВИЧ-инфекция, болезнь Крейт-цфельдта — Якоба, куру и другие.
В настоящее время в литературных источниках появляются данные о том, что sARS-CoV-2 способен к нейроинвазии [1-8]. Предполагают, что SARS-CoV-2, возбудитель COVID-19, размножаясь в эпителиальных клетках полости носа и носоглотки, по аксонам терминальных ветвей мигрируют в нейроны черепных нервов как ретроградно, так и ан-тероградно и транссинаптически [2, 4, 6, 8]. Проникновение SARS-CoV-2 по обонятельным нервам с дальнейшим размножением в обонятельной луковице, таламусе, стволе головного мозга выявлено в нескольких крупных исследованиях. Любопытно, что патоморфологическое исследование животных, зараженных коронавирусной инфекцией COVID-19, в ряде случаев обнаруживало вирус только в структурах центральной нервной системы, но не в легких. Возможно, патологическое воздействие на ткань мозга обусловлено выработкой вирусом нейротокси-нов, активацией нейромедиаторов воспаления и развитием вторичного аутоиммунного процесса [2, 5, 6]. Кроме того, происходит внедрение вируса в мозговые структуры через эндотелий церебральных сосудов [2, 3, 5].
У пациентов с COVID-19 довольно часто наблюдается нарушение вкуса. Существует несколько клинических форм: агевзия (1,4-5,6%), гипогевзия (47,5%) и дисгевзия (21,1 %). Примечательно, что другие ветви лицевого нерва остаются интактными, поэтому мимические мышцы при этом заболевании страдают крайне редко [2].
В этих случаях мишенью для коронавируса являются хеморецепторы сосочков языка, эпителиальные клетки слизистых оболочек полости рта и глотки, афферентные нервные волокна черепных нервов, а при виремии — кора височной доли и ствол головного мозга [2, 7].
Ответственный автор — Кузнецова Елена Борисовна Тел.: +7 (903) 3830473 E-mail: elenfeb77@mail.ru
В 23,6-41,7% случаев развивается сочетанная дисфункция вкусового и обонятельного анализаторов, причем такие нарушения довольно специфичны. Установлено, что расстройства вкуса и обоняния чаще развиваются у женщин и нередко предшествуют всем другим проявлениям COVID-19. Некоторые авторы предлагают даже рассматривать подобные нарушения в качестве скринингового признака, который имеет максимальную информативность у пациентов молодого возраста и у женщин [2].
Данные аутопсии пациентов, умерших от коронавирусной инфекции, свидетельствуют о проникновении вируса через гематоэнцефалический барьер: в частности, наличие РНК, вирусных частиц в паренхиме мозга. Описаны варианты вирусной нейроинвазии через рецепторы конечных продуктов гликозили-рования RAGE, через молекулы адгезии эндотелия и тромбоцитов PECAM-1, а также через желудочно-кишечный тракт [2, 8].
Цель — провести клинико-морфологический анализ состояния продолговатого мозга пациентов, умерших от инфекции, вызванной SARS-CoV-2.
Материал и методы. Произведен анализ протоколов вскрытий и аутопсийного материала головного мозга 10 умерших пациентов с прижизненно подтвержденной коронавирусной инфекцией, вызванной вирусом SARS-CoV-2.
Критерии включения в исследование: основная причина смерти пациентов — коронавирусная инфекция COVID-19, внебольничная двусторонняя пневмония; наличие у пациентов при жизни нарушения вкусовой чувствительности (агевзии) как симптома инфекции, вызванной SARS-CoV-2. В исследование не вошли пациенты, имеющие при жизни установленные неврологические заболевания, любые другие инфекции, любые соматические заболевания в стадии декомпенсации, любые интоксикации, включая алкогольную.
Произведен анализ данных медицинских карт пациентов. Средний возраст вошедших в исследование составил 44,7±11,3 года; аутопсии подвергнуты девять лиц женского пола, один — мужского. Из анамнеза известно, что пять больных страдали артериальной гипертензией, один — сахарным диабетом II типа, у трех пациентов было ожирение. Все больные находились на стационарном лечении в специализированном инфекционном отделении более 7 суток. Во всех случаях диагноз, установленный в посмертном эпикризе, был идентичен: «Коронавирусная инфекция, вызванная вирусом SARS-CoV-2, вирус идентифицирован. Двусторонняя полисегмен-
Рис. 1. Феномен «тутовой ягоды» Рис. 3. Эозинофильные гомогенные белковые включения
Рис. 2. Субстанция Ниссля в цитоплазме нейрона Рис. 4. Вакуольная дистрофия нейронов
тарная пневмония. Острая дыхательная недостаточность. Отек легких». Объем поражения легочной ткани по данным КТ нами не анализировался.
Кусочки продолговатого мозга для гистологического исследования изымали в ходе патологоана-томического исследования пациентов и подвергали стандартной гистологической обработке. Срезы толщиной 3-5 мкм окрашивали гематоксилином и эозином. Морфологическое исследование проводилось с помощью микровизора медицинского проходящего света |^о-101 (ОАО «ЛОМО», Россия).
Результаты. При анализе медицинских карт умерших выявлено, что все пациенты предъявляли жалобы на изменение вкусовых ощущений. Кроме того, два обследуемых предъявляли жалобы на головную боль, выраженную слабость. Больные были осмотрены неврологом. У трех из них установлена агевзия, у семи — дисгевзия. У пяти пациентов выявлена гипосмия. У шести больных изменение вкусовых ощущений появилось раньше, чем симптомы инфекционного заболевания (повышение температуры тела, слабость, респираторные симптомы). Других неврологических нарушений отмечено не было.
При исследовании патологоанатомического материала у всех 10 пациентов в тканях продолговатого мозга выявлены такие неспецифические изменения, как стаз и полнокровие, перицеллюлярный и пери-васкулярный отеки. Помимо того, у 100% умерших пациентов обнаружен феномен «тутовой ягоды»
(рис. 1) — расположение в ткани вакуолизированного ядра, вокруг которого отсутствует цитоплазма. Данный феномен обусловлен плазмолизисом ядер, состоящих из большого числа вакуолей.
Во всех случаях наблюдения в ткани мозга найдены округлые гиперхромные базофильные включения, ядрышки и хроматин. Данные изменения типичны при поражениях, вызываемых вирусными инфекциями.
У 6 из 10 пациентов выявлен хроматолиз — растворение субстанции Ниссля в клеточном теле нейрона (рис. 2). Тельца Ниссля — это скопления рибосом, занимающих все пространство тела нейрона. Подобный процесс может быть спровоцирован различными факторами: истощением, ишемией и, в том числе, вирусным воздействием. В 50% случаев в нейронах обнаружены эозинофильные гомогенные включения, предположительно белковой природы (рис. 3). У трех больных найдены периваскулярные кровоизлияния. В 20% случаев фиксирована вакуольная дистрофия двигательных нейронов (рис. 4).
Обсуждение. Изменения, обнаруженные нами, ранее были описаны при других патологических процессах, включая инфекции. В частности, феномен «тутовой ягоды» считается характерным для герпетического энцефалита или поражения мозга цитоме-галовирусом [3]. Выявление данного феномена подтверждает гипотезу о том, что SARS-CoV-2 способен проникать в структуры мозга, вызывая по сути явления локального энцефалита.
Известно, что золотым стандартом для доказательства того, что обнаруженные в веществе головного мозга изменения связаны именно с проникновением определенного патогена, например SARS-CoV-2, в вещество головного мозга должно быть выявление именно этого патогена в веществе головного мозга. Вместе с тем обнаружение характерных для инфекционных заболеваний изменений в веществе головного мозга у пациентов, умерших от коронавирусной инфекции CoVID-19, при исключении иных причин можно считать приемлемым доказательством.
Хроматолиз — морфологическое проявление реакции клетки на нарушения обмена функциональных белков нейрона, что, как правило, является предшественником апоптоза. Можно предположить, что SARS-Со^2 способен выступать в роли провокатора, запускающего метаболические процессы внутри клетки, которые приводят к изменению структуры нейрона.
Эозинофильные включения белковой природы, выявленные нами в нейронах, могут предположительно являться отложениями р-амилоида, тем не менее эта гипотеза требует дальнейшего изучения. По некоторым предположениям, нейроинвазия SARS-CoV-2 может способствовать продукции р-амилоида как своеобразной формы иммунного ответа и одновременно — элемента патологического каскада, приводящего к депонированию р-амилоида [4].
Периваскулярные кровоизлияния могли быть вызваны избыточной продукцией белков nsp2, nsp5, с145а и nsp7, которые увеличивали экспрессию фактора Виллебранда и интерлейкина-6, изменяющих проницаемость сосудистой стенки при COVID-19 [5].
Действие вирусных агентов способно вызвать вакуольную дистрофию двигательных нейронов, что и было выявлено в 20% наблюдений. В конечном итоге при тяжелых нарушениях функции клетки вакуольная дистрофия приводит к некробиозу.
Заключение. Обнаруженные нами изменения в продолговатом мозге пациентов, умерших от ко-ронавирусной инфекции COVID-19, подтверждают данные литературы о том, что SARS-CoV способен
к нейроинвазии, оказывая влияние на состояние структур центральной нервной системы.
Обнаруженные изменения морфологии нейронов позволяют предположить развитие явлений локального энцефалита, для которого характерно разрушение ядер нейронов и появление вирусных включений внутри клетки.
Полученные данные свидетельствуют о возможном участии SARS-CoV-2 в нейродегенерации, что требует дальнейшего изучения.
Конфликт интересов не заявляется.
References (Литература)
1. Belopasov VV, Yachou Ya, Samoilova EM, Baklau-shev VP. The nervous system damage in COVID-19. Journal of Clinical Practice 2020; 11 (2): 60-80. Russian (Белопасов В. В., Яшу Я., Самойлова Е. М., Баклаушев В. П. Поражение нервной системы при ^VID-19. Клиническая практика 2020; 11 (2): 60-80).
2. Ekusheva EV, Kovalchuk VV, Shhukin IA. Neurological complications of COVID-19 and post-covid syndrome. Moscow: AST 345 LLC, 2022; 104 p. Russian (Екушева Е. В., Коваль-чук В. В., Щукин И. А. Неврологические осложнение COVID-19 и постковидный синдром. М.: ООО «АСТ 345», 2022; 104 с.).
3. Synowiec A, Szczepanski A, Barreto-Duran E, et al. Severe acute respiratory syndrome coronavirus 2 (SARS-CoV-2): a systemic infection. Clin Microbiol Rev 2021; (34): e00133-20.
4. Voitenkov VB, Ekusheva EV. Concerning the neurotropy and neuroinvasiveness of coronaviruses. Journal of Clinical Practice 2020; 11 (2): 81-6. Russian (Войтенков В. Б., Екушева Е. В. К вопросу о нейротропности и нейроинвазивности коронавирусов. Клиническая практика 2020; 11 (2): 81-6).
5. Heneka MT, Golenbock D, Latz E, et al. Immediate and long-term consequences of COVID-19 infections for the development of neurological disease. Alzheimers Research & Therapy 2020; 12 (1): 69.
6. Arbour N, Côté G, Lachance C, et al. Acute and persistent infection of human neural cell lines by human coronavirus OC43. J Virol 1999; (73): 3338-50.
7. Mao L, Jin H, Wang M, et al. Neurologic manifestations of hospitalized patients with coronavirus disease 2019 in Wuhan, China. JAMA Neurol 2020; (77): 683.
8. Helms J, Kremer S, Merdji H, et al. Neurologic features in severe SARS-CoV-2 infection. N Engl J Med 2020; (382): 2268-70.
УДК 616.832-004.2+571.27 Краткое сообщение
ДИСРЕГУЛЯЦИЯ ЦИТОКИНОВОЙ СЕТИ У ПАЦИЕНТОВ С РАССЕЯННЫМ СКЛЕРОЗОМ
М. М. Меламуд — Институт химической биологии и фундаментальной медицины Сибирского отделения РАН, аспирант лаборатории ферментов репарации; Е. А. Ермаков — Институт химической биологии и фундаментальной медицины Сибирского отделения РАН, научный сотрудник лаборатории ферментов репарации, кандидат биологических наук; А. С. Бойко — НИИ психического здоровья Томского НИМЦ, научный сотрудник лаборатории молекулярной генетики и биохимии, кандидат медицинских наук; Д. А. Камаева — НИИ психического здоровья Томского НИМЦ, научный сотрудник лаборатории молекулярной генетики и биохимии, кандидат медицинских наук; С. А. Иванова — НИИ психического здоровья Томского НИМЦ, заместитель директора по научной работе НИИ психического здоровья Томского НИМЦ, профессор, доктор медицинских наук; Г. А. Невинский — Институт химической биологии и фундаментальной медицины Сибирского отделения РАН, заведующий лабораторией ферментов репарации, профессор, доктор химических наук; В. Н. Бунева — Институт химической биологии и фундаментальной медицины Сибирского отделения РАН, главный научный сотрудник лаборатории ферментов репарации, профессор, доктор биологических наук.
DYSREGULATION OF THE CYTOKINE NETWORK IN PATIENTS WITH MULTIPLE SCLEROSIS
M. M. Melamud — Institute of Chemical Biology and Fundamental Medicine Siberian Branch of the RAS, Laboratory of Repair Enzymes, Post-graduate Student; E. A. Ermakov — Institute of Chemical Biology and Fundamental Medicine Siberian Branch of the RAS, Research Scientist of the Laboratory of Repair Enzymes, PhD; A. S. Boiko — Mental Health Research Institute, Tomsk National Research Medical Center of the Russian Academy of Sciences, Research Scientist of the Laboratory of Molecular Genetics and Biochemistry, PhD; D. A. Kamaeva — Mental Health Research Institute, Tomsk National Research Medical Center of the Russian Academy of Sciences, Research Scientist of the Laboratory of Molecular Genetics and Biochemistry, PhD; S. A. Ivanova — Mental
Health Research Institute, Tomsk National Research Medical Center of the Russian Academy of Sciences, Deputy Head for Research, Professor, DSc; G. A. Nevinsky — Institute of Chemical Biology and Fundamental Medicine Siberian Branch of the RAS, Head of the Laboratory of Repair Enzymes, Professor, DSc; V. N. Buneva — Institute of Chemical Biology and Fundamental Medicine Siberian Branch of the RAS, Lead Research Scientist of the Laboratory of Repair Enzymes, Professor, DSc.
Дата поступления — 10.01.2022 г. Дата принятия в печать — 18.02.2022 г.
Меламуд М. М., Ермаков Е. А., Бойко А. С., Камаева Д. А., Иванова С. А., Невинский Г. А., Бунева В. Н. Дисрегуляция цитокиновой сети у пациентов с рассеянным склерозом. Саратовский научно-медицинский журнал 2022; 18 (1): 125-127.
Цель: оценить изменения концентрации 41 цитокина у больных рассеянным склерозом (РС) в сравнении со здоровыми донорами (ЗД). Материал и методы. Для исследования использовано 55 образцов сыворотки крови больных Рс и 36 от здоровых доноров. Концентрация 41 цитокина определялась с помощью мультиплексного анализатора Human Cytokine/Chemokine Magnetic Bead Panel (HCYTMAG-60K-PX41) производства Merck Millipore (Darmstadt, Germany). Статистический анализ полученных результатов (U-критерий Манна — Уитни, поправка Бонферрони на множественную проверку гипотез) проводился в программах Origin 2021. Результаты. Из 41 исследованного цитокина концентрация 12 оказалась достоверно ниже, чем у здоровых доноров: GRO (p=0,003); MDC, Eotaxin (p=0,002); EGF, PDGF-AA, TGF-a, PDGF-AB/BB, VEGF, IL-8, MIP-1b, MCP-1, sCD40L (p<0,001), остальные цитокины остались без статистически значимых изменений. Заключение. У больных РС обнаружено снижение концентрации двенадцати цитокинов по сравнению с ЗД. Измененные цитокины можно отнести к двум функциональным группам: ростовые факторы и «моноцитарно-макрофагальные» цитокины.
Ключевые слова: рассеянный склероз, цитокины, ростовые факторы.
Melamud MM, Ermakov EA, Boiko AS, Kamaeva DA, Ivanova SA, Nevinsky GA, Buneva VN. Dysregulation of the cytokine network in patients with multiple sclerosis. Saratov Journal of Medical Scientific Research 2022; 18 (1): 125-127.
Objective: to evaluate changes in the concentration of 41 cytokines in patients with multiple sclerosis (MS) in comparison with healthy donors (HD). Material and methods. For the study, 55 blood serum samples from MS patients and 36 from healthy donors were used. The concentration of 41 cytokines was determined using a Human Cytokine/Chemokine Magnetic Bead Panel (HCYTMAG-60K-PX41) manufactured by Merck Millipore (Darmstadt, Germany). Statistical analysis of the obtained results (Mann — Whitney U-test, Bonferroni correction for multiple hypothesis testing) was carried out in Origin 2021. Results. Of the 41 cytokines studied, the concentration of 12 was significantly lower than in healthy donors: GRO (p=0.003); MDC, Eotaxin (p=0.002); EGF, PDGF-AA, TGF-a, PDGF-AB/BB, VEGF, IL-8, MIP-1b, MCP-1, sCD40L (p<0.001), other cytokines did not change significantly. Conclusion. In patients with MS, a decrease in the concentration of twelve cytokines was found compared with HD. Altered cytokines can be classified into two functional groups: growth factors and "monocyte-macrophage" cytokines.
Key words: multiple sclerosis, cytokines, growth factors.
Введение. Рассеянный склероз — хроническое аутоиммунное заболевание, в основе патогенеза которого лежат процессы демиелинизации и воспаления. До сих пор ведутся споры, первичен ли иммунный ответ при РС или вторичен, однако участие иммунной системы в развитии и прогрессировании заболевания неоспоримо. В формировании иммунного ответа как против внешних агентов, так и собственных антигенов участвуют не только клетки иммунной системы, но и небольшие белки, цитокины, являющиеся клеточными мессенджерами.
Изменения в концентрациях цитокинов и их роль в патогенезе РС в настоящее время активно изучаются. Но часто исследуются либо цитокины, ассоциируемые с конкретными клетками, участвующими в патогенезе РС [1], либо рассматривается широкий спектр цитокинов, но при этом абсолютное их количество в исследовании достаточно скудно [2]. В представленной работе нами проанализирована широкая панель, состоящая из 41 цитокина. Большая выборка позволяет охватить и изучить все классические семейства цитокинов: интерфероны, хемокины, интер-лейкины, суперсемейство TNF-a и ростовые факторы [3]. Данный подход при изучении цитокинов позволит более широко взглянуть на картину иммунологических нарушений при РС.
Цель — оценить изменения концентрации 41 цитокина у больных рассеянным склерозом в сравнении со здоровыми донорами.
Материал и методы. Исследование одобрено этическим комитетом Института химической биологии и фундаментальной медицины Сибирского от-
Ответственный автор — Меламуд Марк Маркович Тел.: +7 (953) 8611143 E-mail: marken94@mail.ru
деления РАН (протокол № 8 от 07.02.2020). Информированное согласие на участие в исследовании получено от каждого участника.
В исследовании использовалась сыворотка крови больных РС (n=55) и ЗД (n=36). Из 55 пациентов с РС у 36 была рецидивирующе-ремиттирующая форма заболевания, у 19 — первично прогрессирующая. Материал предоставлен кафедрой неврологии НГМУ, Новосибирск. Официальный диагноз РС поставлен пациентам в различных лечебных учреждениях Новосибирска на основании современных клинических рекомендаций. Все пациенты принимали иммуносу-прессивную терапию в соответствии с клиническими рекомендациями.
Критериями исключения для группы ЗД были следующими: острые или хронические аутоиммунные, инфекционные заболевания, а также онкология. Медианный возраст пациентов с РС — 52 года, ЗД — 51 год. Концентрация цитокинов оценивалась мультиплексным анализатором Human Cytokine/Chemokine Magnetic Bead Panel (HCYTMAG-60K-PX41) производства Merck Millipore (Darmstadt, Germany) на базе Центра коллективного пользования научно-исследовательским оборудованием и экспериментальным биологическим материалом «Медицинская гено-мика» Томского национального исследовательского медицинского центра. Оценивались цитокины: EGF, FGF-2, Eotaxin, TGF-a, G-CSF, Flt-3L, GM-CSF, Fractalkine, IFNa2, IFNy, GRO, IL-10, MCP-3, IL-12P40, MDC, IL-12P70, PDGF-AA, IL-13, PDGF-AB/BB, IL-15, sCD40L, IL-17A, IL-1RA, IL-1a, IL-9, IL-1b, IL-2, IL-3, IL-4, IL-5, IL-6, IL-7, IL-8, IP-10, MCP-1, MIP-1a, MIP-1b, RANTES, TNF-a, TNF-p, VEGF.
Статистическая обработка результатов (U-критерий Манна — Уитни, поправка Бонферрони на множе-
Концентрации достоверно различающихся цитокинов у пациентов с рассеянным склерозом и здоровых доноров, Ме [01; 03]
Название цитокина Концентрация, пг/мл Р-значение раз-
у больных РС у здоровых доноров группами
EGF 7,7 [4,95; 11,64] 132,6 [93,6; 253,9]
PDGF-AA 523,8 [225,1; 930,5] 2413 [1727; 2732]
TGF-a 0,5 [0,31; 0,83] 2,2 [1,19; 3,16]
PDGF-AA/BB VEGF 4074 [2202; 7573] 68,2 [30; 127,8] 10138 [7862; 12663] 17,9 [8,28; 53,96] <0,001
IL-8 3,7 [2,48; 5,58] 7,4 [5,74; 14,78]
MIP-1b 15,1 [10,58; 22,63] 28,4 [19,11; 38,07]
MCP-1 225,4 [156,7; 330,3] 348,4 [264,1; 502,0]
MDC 391,9 [273,8; 481,9] 510,2 [399,0; 645,6] 0,002
GRO 551,4 [262,9; 1307] 933,1 [717,5; 1470] 0,003
sCD40L 45,1 [25,5; 108,1] 2201 [1378; 3139] <0,001
Eotaxin 107,6 [80,3; 162,3] 148,7 [119,5; 198,2] 0,002
ственную проверку гипотез) проводилась в программе Origin 2021. Статистически значимыми считались различия, имеющие Р-значение < 0,05 и прошедшие проверку поправкой Бонферрони на множественную проверку гипотез. Результаты измерений концентрации цитокинов представлены как медиана (Ме), нижний и верхний квартили [Q1; Q3].
Результаты. Из 41 исследованного цитокина статистически значимо у больных РС изменились 12: EGF, PDGF-AA, TGF-a, PDGF-AB/BB, VEGF, IL-8, MIP-1b, MCP-1, MDC, GRO, sCD40L, Eotaxin. Все они оказались достоверно ниже, чем у ЗД. Концентрации изменившихся цитокинов и Р-значения различий между группами представлены в таблице.
Обсуждение. Полученные результаты указывают на дисрегуляцию сети цитокинов у пациентов с РС. Отклонения в концентрациях цитокинов при РС описываются во множестве исследований [1, 2, 4], полученные нами данные в целом согласуются с литературными. Однако в отличие от опубликованных ранее исследований в настоящей работе показано исключительно снижение концентрации цитокинов. В изданных ранее исследованиях отмечается как повышение, так и снижение концентрации некоторых цитокинов у больных РС [2, 4]. Например, у пациентов наблюдается снижение lL-6 и TNF-a после лечения [2]. Поэтому полученные нами данные можно объяснить влиянием проводимой иммуносупрессив-ной терапии. Выявленное нами снижение концентрации ряда цитокинов может быть также связано с низкой выраженностью воспалительного процесса при РС по сравнению с классическими аутоиммунными заболеваниями. Обнаруженные закономерности необходимо подтвердить на больших выборках пациентов.
Интересно, что все цитокины, концентрация которых снизилась у больных РС, можно условно разделить на две функциональные группы: ростовые факторы (EGF, PDGF-AA, TGF-a, PDGF-AA/BB; VEGF) и хемокины «моноцитарно-макрофагального» ряда
(IL-8, MIP-1b, MCP-1, MDC, GRO). Помимо этого, обнаружено снижение уровня двух цитокинов, которые нельзя отнести ни к одной из вышеописанных групп (sCD40L и Eotaxin). Известно, что их главными клетками-продуцентами являются тромбоциты (в случае sCD40L) или клетки эндотелия и активированные моноциты (в случае Eotaxin). Поэтому можно предположить, что снижение sCD40L и Eotaxin вторично и связано с влиянием снижения уровня цитокинов из первых двух групп. Полученные данные могут указывать на нарушение регуляции моноцитарно-макрофагальных клеток и могут быть использованы для разработки новых диагностических и терапевтических стратегий при РС.
Заключение. Результаты данной работы указывают на дисрегуляцию цитокиновой сети при РС. Изменения цитокинового профиля у больных РС обнаружены в основном в двух функциональных группах цитокинов: ростовые факторы и «моноци-тарно-макрофагальные» цитокины. В перспективе результаты данной работы могут лечь в основу тест-системы для диагностики РС на основе цито-кинового профиля.
Конфликт интересов. Работа выполнена при поддержке Российского научного фонда в рамках гранта № 20-15-00162.
References (Литература)
1. Wagner C, Roqué P, Goverman J. Pathogenic T cell cytokines in multiple sclerosis. J Exp Med 2020; 217 (1): e20190460.
2. Bai Z, Chen D, Wang L, et al. Cerebrospinal fluid and blood cytokines as biomarkers for multiple sclerosis: a systematic review and meta-analysis of 226 studies with 13,526 multiple sclerosis patients. Front Neurosci 2019; (13): 1026.
3. Bixler S, Goff A. The Role of Cytokines and Chemokines in Filovirus Infection. Viruses 2015; 7 (10): 5489-5507.
4. Kallaur A, Oliveira S, Colado A, et al. Cytokine profile in relapsing-remitting multiple sclerosis patients and the association between progression and activity of the disease. Mol Med Rep 2013; 7 (3): 1010-20.
УДК 616.85-002 Оригинальная статья
АСТЕНОВЕГЕТАТИВНЫЙ СИНДРОМ У ПЕРЕНЕСШИХ COVID-19
К.Н. Мельников — ЧУОО ВО «Медицинский университет "Реавиз"», доцент кафедры клинической медицины последипломного образования, кандидат медицинских наук; И. Е. Повереннова — ФГБОУ ВО «Самарский ГМУ» Минздрава России, заведующая кафедрой неврологии и нейрохирургии, профессор, доктор медицинских наук; М. А. Качковский — ЧУОО ВО «Медицинский университет "Реавиз"», профессор кафедры внутренних болезней, профессор, доктор медицинских наук; Т. М. Кузьмина — ЧУОО ВО «Медицинский университет "Реавиз"», доцент кафедры внутренних болезней, доцент, кандидат медицинских наук; А. И. Антонов — ФГБОУ ВО «Самарский гМу» Минздрава России, аспирант кафедры неврологии и нейрохирургии.
POST-COVID-19 ASTHENIC-VEGETATIVE SYNDROME
K. N. Melnikov — Medical University "Reaviz", Assistant Professor of the Clinical Medicine of Post-graduate Education, PhD; I. E. Poverennova — Samara State Medical University, Head of the Department of Neurology and Neurosurgery, Professor, DSc; M. A. Kachkovsky — Medical University "Reaviz", Professor of the Department of Internal Diseases, Professor, DSc; T. M. Kuzmi-na — Medical University «Reaviz», Assistant Professor of the Department of Internal Diseases, Associate Professor, PhD; A. I. An-tonov — Samara State Medical University, Department of Neurology and Neurosurgery, Post-graduate Student.
Дата поступления — 10.01.2022 г. Дата принятия в печать — 18.02.2022 г.
Мельников К. Н., Повереннова И. Е., Качковский М.А., Кузьмина Т. М., Антонов А. И. Астеновегетативный синдром у перенесших COVlD-19. Саратовский научно-медицинский журнал 2022; 18 (1): 128-132.
Цель: улучшение диагностики и лечения астеновегетативного синдрома у перенесших COVID-19 на основании изучения особенностей его течения. Материал и методы. В исследование включено 54 амбулаторных пациента в возрасте от 21 до 59 лет, перенесших симптомный лабораторно-подтвержденный COVID-19. Всем пациентам проводилась электрокардиография и лабораторные исследования. Использовали анкетирование по шкале вегетативной дисфункции Вейна, опроснику депрессии Бека, шкале ситуативной и личностной тревоги Спилберга — Ханина, краткой шкале оценки психического статуса (MMSE) на первом визите и повторно через 1 и 3 месяца на фоне нейропротективной терапии. Результаты. Выявлено, что у перенесших COVID-19 развивается астеновегетативный синдром с астеническими и вегетодистоническими проявлениями и выраженными тревожно-депрессивными расстройствами у 100% пациентов. На фоне терапии отмечено значительное снижение числа и выраженности астенических проявлений (с 74,1 пациентов до 5,6%) и ментальных нарушений (с 20,4 пациентов до 3,7%), однако сохранялся достаточно высокий уровень тревожности (у 40,7% пациентов). Выводы. Лечение пациентов с постковидным астеновегетативным синдромом дает более быстрый эффект в плане купирования астенических и когнитивных нарушений и замедленную положительную динамику в отношении тревожно-депрессивных проявлений.
Ключевые слова: астеновегетативный синдром, COVID-19.
Melnikov KN, Poverennova IE, Kachkovsky MA, Kuzmina ТМ, Antonov AI. Post-COVID-19 asthenic-vegetative syndrome. Saratov Journal of Medical Scientific Research 2022; 18 (1): 128-132.
Objective: to improved diagnosis and treatment of asthenic-vegetative syndrome in those who have undergone COVID-19 on the basis of studying the peculiarities of its course. Material and methods. Included in the study were 54 outpatient patients aged 21 to 59 years who underwent symptomatic laboratory-confirmed COVID-19. All patients underwent electrocardiography and laboratory studies. A questionnaire was used on the Wein Vegetative Dysfunction Scale, the Beck Depression Questionnaire, the Spielberg — Hanin Situational and Personality Anxiety Scale, the Brief Mental Status Assessment Scale (MMSE) at the first visit, and again at 1 and 3 months on the background of neuroprotective therapy. Results. It was revealed that those who underwent COVID-19 develop asthenic-vegetative syndrome with asthenic and vegetal-dystonic manifestations and pronounced anxiety-depressive disorders in 100% of patients. Against the background of therapy, there was a significant decrease in the number and severity of asthenic manifestations (from 74.1% of patients to 5.6%) and mental disorders (from 20.4% of patients to 3.7%), but the level of anxiety remained quite high (in 40.7% of patients). Conclusions. Treatment of patients with post COVID-19 asthenic-vegetative syndrome gives a faster effect in terms of stopping asthenic and cognitive impairment, and a delayed positive dynamics in relation to anxiety-depressive manifestations.
Key words: asthenic-vegetative syndrome, COVID-19.
Введение. Новая коронавирусная инфекция — заболевание, способное к пандемическому глобальному распространению. COVID-19 часто сопровождается высокой лихорадкой [1], тяжелой интоксикацией [2] и может приводить к серьезным осложнениям с неблагоприятным прогнозом, особенно у пациентов из групп риска [3]. В ряде исследований у инфицированных вирусом SARS-CoV-2 было отмечено множественное поражение органов и систем, включая легкие, сердце, головной мозг, почки и сосуды [4].
Постковидный синдром (post-COVID-19 syndrome), обозначаемый также как Long COVID, является последствием коронавирусной инфекции, при котором до 20% людей, перенесших COVID-19, страдают от долгосрочных симптомов, длящихся до 12 недель,
Ответственный автор — Повереннова Ирина Евгеньевна Тел.: +7 (902) 3728601 E-mail: ipover555@mail.ru
а в 2-3% случаев и дольше [5]. Постковидный синдром внесен в Международную классификацию болезней 10-го пересмотра (МКБ-10) в формулировке «Post-Covid-19 condition».
Механизм постковидного синдрома предположительно связан с хроническим тромбоваскулитом, который поражает преимущественно нервную систему (центральную, периферическую, вегетативную), легкие, почки, кожу. SaRS-CoV-2 инфицирует эндотелий сосудов, оказывая прямое повреждающее действие и нарушая его антикоагуляционные свойства. В результате возникают условия для образования микротромбов в микроциркуляторном русле [6, 7]. Кроме того, становится выраженным иммунокомплексный ответ, связанный с отложением в сосудистых стенках внутренних органов иммунных депозитов с активацией системы комплемента, вызывающей аутоиммунное воспаление. Свою лепту в постковидный синдром, наряду с тромботической микроангиопатией
и васкулитом, вносят венозная тромбоэмболия, тканевая гипоксия и ишемия органов [7].
Вирус SARS-CoV-2 способен проникать в центральную нервную систему гематогенным или нейронным путями (нейроинвазия) и инфицировать нейроны и глиальные клетки (нейротропизм), вызывая неврологические заболевания (нейровирулент-ность) [6, 8]. Воздействие на центральную нервную систему сопровождается нарушением обоняния и вкуса, слуха, сна, депрессивными и тревожными расстройствами [8, 9]. У пациентов с COVID-19 были зарегистрированы такие неврологические симптомы, как головная боль, головокружение, миалгия и анос-мия, а также случаи энцефалопатии, энцефалита, некротизирующей геморрагической энцефалопатии, инсульта, эпилептических припадков, рабдомиолиза и синдрома Гийена — Барре [10-12]. Коронавирус поражает периферические нервы и проникает в центральную нервную систему ретроградным путем посредством активного аксонального транспорта [12]. Реакция периферической нервной системы проявляется двигательными нарушениями, нейропатией, миопатией [12, 13]. Поражение вегетативной нервной системы характеризуется дизавтономией, которая приводит к лабильности пульса, артериального давления, дыхания, нарушениям пищеварения, потливости, расстройствам терморегуляции и др. [14]. Стойкие неврологические нарушения могут также возникать у пациентов после длительного периода искусственной вентиляции легких в отделении интенсивной терапии [15]. Неблагоприятными последствиями этого могут быть нарушения равновесия, мышечная слабость, существенное снижение когнитивных функций, нарушение психического здоровья, проблемы с восстановлением трудоспособности [16]. Медленный темп выздоровления объясняет продолжительность постковидного синдрома.
Астенический синдром,как правило, сопровождает инфекционные болезни [17], но далеко не всегда исчезает одновременно с завершением инфекционного процесса. Нередко после исчезновения клинических проявлений заболевания, нормализации температуры и лабораторных показателей у больных появляется множество жалоб неспецифического характера. Особенно это характерно для тяжелого течения инфекции с выраженной интоксикацией, высокой лихорадкой, различными осложнениями, а также для нейроинфекций. Такие пациенты часто оказываются без должного внимания, поскольку по объективным критериям они считаются выздоровевшими, а такой «легкий» синдром, как астения, как бы и не требует коррекции, с одной стороны. При этом врач невольно игнорирует вероятность выраженного и пролонгированного снижения работоспособности и значительного нарушения качества жизни у таких пациентов. С другой стороны, и это не менее важно, астенические проявления нередко служат поводом к необоснованному назначению антибактериальной терапии и других не показанных лекарственных препаратов [17].
Возникновение астении и ее стойкий характер после коронавирусной инфекции обусловлены первично нейротропным воздействием вируса на нервные клетки, а также вторично развивающейся гипоксией, дисфункцией эндотелия с эндотелиопатией и развитием микротромбозов, а также аутоиммунными реакциями с микроглиальной активацией [7]. Клинические проявления астении могут выражаться снижением физической активности, повышенной
утомляемостью в течении дня, потребностью в отдыхе, отсутствием ощущения полноценного восстановления после отдыха. Может отмечаться снижение умственной активности в виде нарушения концентрации внимания, трудности сосредоточения, рассеянности. Эмоциональные симптомы астении протекают в виде снижения переносимости эмоциональных нагрузок, эмоциональной лабильности, повышенной обидчивости, быстрых переходов от раздражительности к истощению [18]. Нередко возникают нарушения сна: трудности засыпания, неглубокий прерывистый сон, дневная сонливость [19]. Характерным для постковидного синдрома является развитие ангедонии — снижения или утраты способности получать удовольствие от жизни. Выявлена взаимосвязь между жалобами на усталость и наличием ангедонии [20]. В отличие от обычной усталости, постковидная астения является патологическим состоянием и не устраняется отдыхом, что ведет к значительному снижению работоспособности, нарушению привычной жизнедеятельности и может создать почву для более тяжелых психических и соматических нарушений.
Цель — улучшение диагностики и лечения асте-новегетативного синдрома у перенесших COVID-19 на основании изучения особенностей его течения.
Материал и методы. В исследовании приняли участие 54 амбулаторных пациента в возрасте от 21 года до 59 лет (средний возраст 37,3±11,2 года), среди них 19 женщин и 35 мужчин, перенесших сим-птомный лабораторно-подтвержденный COVID-19. В исследование не входили лица моложе 21 и старше 59 лет, не включались также пациенты, которые ранее получали курсы реабилитационной терапии после перенесенной коронавирусной инфекции.
Обследование включало изучение жалоб и анамнеза, осмотр невролога, терапевта, при необходимости — кардиолога и других специалистов. Всем пациентам выполняли электрокардиографию и исследование крови (общий анализ, глюкоза крови, С-реактивный белок и др.). Для оценки динамики астенического синдрома проводили анкетирование по шкале вегетативной дисфункции Вейна (1525 баллов — умеренная вегетативная дисфункция, более 25 баллов — выраженная вегетативная дисфункция), опроснику депрессии Бека (менее 9 баллов — отсутствие симптомов депрессии, 10-18 баллов — легкая депрессия, 19-29 баллов — умеренная депрессия), шкале ситуативной и личностной тревоги Спилберга — Ханина (до 30 баллов — низкая тревожность, 31-44 балла — умеренная, 45 и более баллов — высокая тревожность), краткой шкале оценки психического статуса (англ. Mini-Mental State Examination — MMSE): 24-27 баллов — легкая когнитивная дисфункция, 20-23 балла — умеренная когнитивная дисфункция. Исследования производили на первом визите и повторно через 1 и 3 месяца. Всем пациентам рекомендовали курс лечения, включающий левокарнитин, цитиколин, вортиоксетин.
Для сравнения переменных зависимых и независимых выборок использовался однофакторный дисперсионный анализ Краскела — Уоллиса и статистический критерий Манна — Уитни. Статистическая обработка данных проводилась в программе SPSS Statistica 22.0.
Результаты. Среди исследованных больных COVID-ассоциированная подтвержденная по результатам компьютерной томографии пневмония с поражением 5-25% легочной ткани отмечена в 29 (53,7%)
наблюдениях. У остальных пациентов наблюдалась лабораторно подтвержденная коронавирусная инфекция без пневмонии, или компьютерная томография легких не производилась. Стационарно по поводу коронавирусной инфекции лечились 13 (24,1 %) пациентов, остальные получали лечение амбула-торно. Поскольку все больные обратились на прием к неврологу в сроки от 3-4 недель до 3 месяцев после перенесенной коронавирусной инфекции, они не расценивались нами как пациенты с post-COVID-19-синдромом (и 09.9 по МКБ-10), а классифицировались как астеновегетативный синдром ^ 90.8 по МКБ-10) этиологии post-COVID-19.
На первом визите к неврологу все пациенты предъявляли жалобы на головную боль постоянного или приступообразного характера, общую слабость, повышенную утомляемость, снижение умственной и физической работоспособности, нарушение памяти, трудности концентрации внимания, раздражительность, тревогу, апатию, снижение или искажение обоняния и вкуса, а также на потливость, преходящие сердцебиения, колебания артериального давления, снижение аппетита, запоры или наклонность к учащению стула, нарушения сна, преходящий субфебрилитет или «понижение» температуры тела (менее 36,0°С). Жалобы на панические атаки предъявляли 11 (20,4%) больных.
При неврологическом осмотре отмечалась рассеянная неврологическая симптоматика в виде снижения обоняния с двух сторон (14 наблюдений — 25,9%), снижения вкусовой чувствительности (10 пациентов — 18,5%), равномерного оживления или торпидности сухожильных рефлексов, легкого вестибулоатактического синдрома и вегетативной дистонии у всех исследованных больных: «игра» зрачков, дыхательная аритмия пульса, лабильность артериального давления, изменение дермографизма (стойкий красный или белый дермографизм), гипергидроз ладоней и стоп и др.
Исследование по шкале вегетативной дисфункции А. М. Вейна выявило выраженную вегетативную дисфункцию у 40 человек (74,1%) и умеренную — у 14 пациентов (25,9%). Оценка по шкале депрессии Бека выявила легкую депрессию у 22 (40,7%) и умеренную у 32 (59,3%) больных. Уровень личностной тревожности по тесту Спилберга — Ханина был расценен как умеренный у 26 (48,1%) пациентов и как высокий — у 28 (51,9%) больных; уровень ситуативной тревожности был высоким у 25 человек (46,3%), умеренным — у 29 (53,7%). По результатам опросника ММ^Е 43 (79,6%) пациента находились в зоне легких когнитивных расстройств и 11 (20,4%) имели умеренные когнитивные нарушения.
На втором визите (через 1 месяц) отмечено значительное уменьшение активно предъявляемых пациентами жалоб: у 28 из них (51,9%) полностью прошла головная боль, у 18 человек (33,3%) уменьшение частоты и интенсивности головной боли отмечено более чем на 50%. Все пациенты указали на уменьшение раздражительности, апатии, тревоги, а также на улучшение памяти и концентрации внимания. Панических атак на протяжении месяца не наблюдали 5 из 11 пациентов. Температурные показатели нормализовались у всех больных. При неврологическом осмотре снижение обоняния сохранялось у 8 пациентов (14,8%), снижение вкусовой чувствительности — у 7 (13,0%), рассеянная микросимптоматика выявлялась у 30 (55,6%) человек, гипергидроз ладоней и стоп отмечен в 17 наблюдениях (31,5%),
симптомы вегетативной лабильности сохранялись у 24 пациентов (44,4%).
Исследование по шкале Вейна показало отсутствие дисфункции вегетативной нервной системы у 8 человек (14,8%), выраженную дисфункцию в 5 (9,3%) наблюдениях и у остальных — умеренную дисфункцию (41 пациент — 75,9%). Исследование с помощью шкалы депрессии Бека выявило легкую депрессию у 42 (77,8%) и умеренную у 12 (22,2%) больных. По тесту Спилберга — Ханина умеренная степень ситуативной тревожности определена в 36 (66,7%) наблюдениях и высокая — в 18 (33,3%); высокий уровень личностной тревожности у 26 пациентов (48,1%), умеренный — у 26 (48,1%) и низкий — у 2 (3,7%). По результатам опросника MMSE отсутствие когнитивной дисфункции отмечено в 25 случаях (46,3%), в зоне легких когнитивных расстройств находились 25 (46,3%) больных и 4 (7,4%) имели умеренные когнитивные нарушения.
На третьем визите (через 3 месяца) какие-либо жалобы предъявляли только 6 (11,1 %) больных. Это были жалобы на незначительное снижение фона настроения, эмоциональную неустойчивость, колебания артериального давления, плохой сон. Следует отметить, что 5 из 6 этих пациентов относились к старшей возрастной группе (50-59 лет). Панические атаки прекратились у 9 из 11 больных. В общем все пациенты отмечали уменьшение раздражительности, апатии, тревоги; улучшение памяти и концентрации внимания, значительное улучшение обоняния и вкуса. При неврологическом осмотре нерезко выраженные проявления вегетативной дисфункции обнаружены только у 10 (18,5%) больных.
Опросник Вейна выявил вегетативную дисфункцию выраженной степени только у 3 больных (5,6%), у 16 (29,6%) отмечались умеренные проявления вегетативной дисфункции, у 64,8% исследованных проявлений вегетативной дисфункции не установлено. По шкале Бека отсутствие депрессии зарегистрировано в 28 (51,9%) наблюдениях, легкая депрессия — в 22 (40,7%) и умеренная — в 4 (7,4%). Шкала тревоги Спилберга — Ханина показала высокий уровень ситуативной тревожности у 10 пациентов (18,5%), умеренный — у 21 человека (38,9%), у остальных — низкий уровень тревоги (42,6%); высокий уровень личностной тревожности у 12 пациентов (22,2%), умеренный — у 14 (25,9%) и низкий уровень личностной тревоги у 28 (51,9%). По результатам MMSE-теста когнитивные нарушения не выявлялись у 45 (83,3%) исследованных, легкие нарушения отмечены у 13% и умеренные — у 3,7% пациентов.
У всех обследованных больных на фоне лечения отмечено значительное снижение выраженности астенических проявлений и ментальных нарушений, однако сохранялся достаточно высокий уровень тревожности. В табл. 1 представлена динамика результатов исследования по шкале Вейна, где видно увеличение на фоне терапии числа пациентов с менее выраженными проявлениями вегетативной дисфункции. Возрастало также количество больных с нормальными показателями по шкале MMSE, как это видно из данных табл. 2.
В табл. 3 представлены данные исследования по шкале депрессии Бека, а в табл. 4 — по шкале личностной и ситуативной тревожности Спилберга — Ханина, где также можно отметить положительную динамику, но менее выраженную от визита к визиту.
Исходя из этих данных в случаях, где по прошествии трех месяцев терапии сохраняются вы-
Таблица 1
Результаты исследования по шкале Вейна, л=54
Визит пациента Вегетативная дисфункция, % случаев
выраженная умеренная отсутствие дисфункции
Первичный 74,1* 25,9 0,0*
Повторный через 1 месяц 9,3 75,9 14,8
Повторный через 3 месяца 5,6* 29,6 64,8*
Примечание:* — p<0,05 (Kraskal — Wallis test).
Таблица 2
Результаты исследования по шкале ММ^Е, л=54
Визит пациента Когнитивные нарушения, % случаев
умеренные легкие отсутствие нарушений
Первичный 20,4* 79,6* 0,0*
Повторный через 1 месяц 7,4 46,3 46,3
Повторный через 3 месяца 3,7* 13,0* 83,3*
Примечание:* — p<0,05 (Kraskal — Wallis test).
Таблица 3
Результаты исследования по шкале Бека, л=54
Визит пациента Депрессивные проявления, % случаев
умеренные легкие отсутствие проявлений
Первичный 59,3* 40,7 0,0*
Повторный через 1 месяц 22,2 77,8 0,0
Повторный через 3 месяца 7,4* 40,7 51,9*
Примечание: * — p<0,05 (Kraskal — Wallis test).
Таблица 4
Результаты исследования по шкале Спилберга — Ханина, л=54
Визит пациента Уровень личностной/ситуативной тревожности, % случаев
высокий умеренный низкий
Первичный 51,9/46,3* 48,1/53,7 0,0/0,0*
Повторный через 1 месяц 48,1/33,3 48,1/66,7 3,8/0,0
Повторный через 3 месяца 5,6/18,5* 29,6/38,9 64,8/42,6*
Примечание:* — p<0,05 (Kraskal — Wallis test).
раженные проявления вегетососудистои дистонии, требуется дальнейшее наблюдение и лечение у невролога, а при стойкости тревожно-депрессивных расстройств целесообразно дальнейшее наблюдение и лечение у психиатра. Следует отметить, что хотя проявления астеновегетативного синдрома и не носят «критического» характера и не являются критерием нетрудоспособности, но они существенно снижают качество жизни пациента.
Обсуждение. Проведенное исследование показывает, что среди пациентов, обращающихся с неврологическими жалобами после перенесенной коронавирусной инфекции, весьма высока частота астеновегетативного синдрома, проявляющегося в виде тревожных и депрессивных расстройств и ве-гетососудистой дистонии, часто с паническими атаками. Это требует соответствующей подготовки врачей для осуществления своевременной диагностики, при необходимости с использованием специальных
опросников и шкал, и назначения адекватной терапии. Данные отечественных и зарубежных исследований также свидетельствуют о частом развитии у пациентов после заболевания COVID-19 астенических и когнитивных нарушений [18, 20], а также нарушений сна, тревожных расстройств и депрессии [19, 20].
Астения оказывает существенное негативное влияние на трудоспособность, физическую и умственную выносливость, стрессоустойчивость [18-20]. Коронавирусная инфекция сама по себе является причиной указанных нарушений через альтерацию следующих структур мозга: «гиппокамп — гипоталамус — лимбико-ретикулярная система», что приводит к дисфункции нейромедиаторного обмена ^АВА-, холин-, серотонин-, мелатонин- и адренерги-ческого) [2, 6, 13]. Исследование выявило стойкость указанных нарушений, которые в ряде случаев регрессируют не полностью в течение 3-4 месяцев после перенесенной коронавирусной инфекции, даже
на фоне проводимого лечения. Это показывает необходимость своевременного диагностирования и проведения адекватной терапии астеновегетативного синдрома у пациентов после перенесенной корона-вирусной инфекции с использованием нейропротек-торов и антидепрессантов.
Выводы:
1. Астеновегетативный синдром является частым неврологическим осложнением перенесенной коро-навирусной инфекции.
2. У пациентов, обращающихся на амбулаторный прием к неврологу после перенесенной коронавирус-ной инфекции, отмечается значительно повышенный уровень депрессивных и тревожных расстройств.
3. Лечение пациентов с post-COVID-19 астенове-гетативным синдромом дает более быстрый эффект в отношении астенических и когнитивных нарушений и более медленную положительную динамику в отношении тревожных и депрессивных расстройств.
Конфликт интересов не заявляется.
References (Литература)
1. Tharakan S, Nomoto K, Miyashita S, Ishikawa K. Body temperature correlates with mortality in COVID-19 patients. Crit Care 2020; 24 (1): 298. DOI: 10.1186/s13054-020-03045-8.
2. Kiselevskiy M, Shubina I, Chikileva I, et al. Immune pathogenesis of COVID-19 Intoxication: storm or silence? Pharmaceuticals (Basel) 2020; 13 (8): 166. DOI: 10.3390/ph13080166.
3. Weiss P, Murdoch DR. Clinical course and mortality risk of severe COVID-19. Lancet 2020; 395 (10229): 1014-15. DOI: 10.1016/S0140-6736(20)30633-4.
4. Zaim S, Chong JH, Sankaranarayanan V, Harky A. COVID-19 and multiorgan response. Curr Probl Cardiol 2020; 45 (8): 100618. DOI: 10.1016/j. cpcardiol. 2020.100618.
5. Sudre CH, Murray B, Varsavsky T, et al. Attributes and predictors of long COVID. Nat Med 2021; 27 (4): 626-31. DOI: 10.1038/s41591 -021 -01292-y.
6. COVID-19 rapid guideline: managing the long-term effects of COVID-19 (NG188). London: National Institute for Health and Care Excellence; 2020. PMID: 33555768.
7. Nagashima S, Mendes MC, Camargo Martins AP, et al. Endothelial dysfunction and thrombosis in patients with COVID-19. Brief Report Arterioscler Thromb Vasc Biol 2020; 40 (10): 2404-7. DOI: 10.1161/ATVBAHA. 120.314860.
8. Wijeratne T, Crewther S. Post-COVID 19 Neurological Syndrome (PCNS); a novel syndrome with challenges for the global neurology community. J Neurol Sci 2020; (419): 117179. DOI: 10.1016/j.jns.2020.117179.
9. Usov KI, Yushkov GG. Neuropsychological aspects of post-covid syndrome. Scientific Papers Collection of the Angarsk State Technical University 2021; 1 (18): 231-5. Russian (Усов К. Н., Юшков Г. Г. Нейропсихологические аспекты постковидного синдрома. Сб. науч. тр. Ангарского гос. тех. ун-та 2021; 1 (18): 231-5).
10. Sudre CH, Murray B, Varsavsky T, et al. Attributes and predictors of long COVID. Nat Med 2021; 27 (4): 626-31. DOI: 10.1038/s41591 -021 -01292-y.
11. Belopasov VV, Yachou Y, Samoilova EM, Baklau-shev VP. The Nervous System Damage in COVID-19. J Clin Practice 2020; 11 (2): 60-80. DOI: 10.17816/clinpract34851. Russian (Белопасов В. В., Яшу Я., Самойлова Е. М., Баклаушев В. П. Поражение нервной системы при COVID-19. Клиническая практика 2020; 11 (2): 60-80).
12. Camdessanché JP, Morel J, Pozzetto B, et al. COVID-19 may induce Guillain — Barre syndrome. Rev Neurol (Paris) 2020; 176 (6): 516-8. DOI: 10.1016/j.neurol.2020.04.003.
13. Carod-Artal FJ. Neurological complications of corona-virus and COVID-19. Rev Neurol 2020; 70 (9): 311-22. DOI: 10.33588/rn.7009.2020179.
14. Dani M, Dirksen A, Taraborrelli P, et al. Autonomic dysfunction in 'long COVID': rationale, physiology and management strategies. Clin Med (Lond) 2021; 21 (1): e63-e67. DOI: 10.7861 /clinmed.2020-0896.
15. Jaffri A, Jaffri UA. Post-intensive care syndrome and COVID-19: crisis after a crisis? Heart Lung 2020; 49 (6): 883-4. DOI: 10.1016/j.hrtlng.2020.06.006.
16. Reyes M, Dobbins JG, Nisenbaum R, et al. Chronic fatigue syndrome progression and self-defined recovery: evidence from the CDC surveillance system. J Chronic Fatigue Syndr 1999; (5): 7-17. DOI: 10.1300/J092v05n01_03.
17. Maquet D, Demoulin C, Crielaard JM. Chronic fatigue syndrome: A systematic review. Ann Readapt Med Phys 2006; 49 (6): 337-47, 418-27. DOI: 10.1016/j.annrmp.2006.03.011.
18. Zolotovskaya IA, Shatskaia PR, Davydkin IL, Shavlov-skaya OA. Post-COVID-19 asthenic syndrome. S. S. Korsakov Journal of Neurology and Psychiatry 2021; 121 (4): 25-30. DOI: 10.17116/jnevro202112104125. Russian (Золотовская И. А., Шацкая П. Р., Давыдкин И. Л., Шавловская О. А. Астенический синдром у пациентов, перенесших COVID-19. Журнал неврологии и психиатрии им. С. С. Корсакова 2021; 121 (4): 25-30).
19. Deng J, Zhou F, Hou W, et al. The prevalence of depression, anxiety, and sleep disturbances in COVID-19 patients: a meta-analysis. Ann NY Acad Sci 2021; 1486 (1): 90-111. DOI: 10.1111 /nyas.14506.
20. El Sayed S, Shokry D, Gomaa SM. Post-COVID-19 fatigue and anhedonia: A cross-sectional study and their correlation to post-recovery period. Neuropsychopharmacol Rep 2021; 41 (1): 50-5. DOI: 10.1002/npr2.12154.
УДК 615.825:616.831-009.11 Обзор
СОВРЕМЕННЫЕ ВОЗМОЖНОСТИ РЕАБИЛИТАЦИИ ПРИ ДЕТСКОМ ЦЕРЕБРАЛЬНОМ ПАРАЛИЧЕ (ОБЗОР)
И. Е. Повереннова — ФГБОУ ВО «Самарский ГМУ» Минздрава России, заведующая кафедрой неврологии и нейрохирургии, профессор, доктор медицинских наук; А. В. Захаров — ФГБОУ ВО «Самарский ГМУ» Минздрава России, доцент кафедры неврологии и нейрохирургии, заведующий лабораторией нейроинтерфейсов и нейротехнологий НИИ нейронаук, кандидат медицинских наук; Е. В. Хивинцева — ФГБОУ ВО «Самарский ГМУ» Минздрава России, доцент кафедры неврологии и нейрохирургии, кандидат медицинских наук; А. С. Петрова — ФГБОУ ВО «Самарский гМу» Минздрава России, студентка.
MODERN POSSIBILITIES OF REHABILITATION IN INFANTILE CEREBRAL PALSY (REVIEW)
I. E. Poverennova — Samara State Medical University, Head of the Department of Neurology and Neurosurgery, Professor, DSc; A. V. Zakharov — Samara State Medical University, Assistant Professor of the Department of Neurology and Neurosurgery, Head of the Laboratory of Neural Interfaces and Neurotechnologies of the Research Institute of Neurosciences, PhD; E. V. Khivintseva — Samara State Medical University, Assistant Professor of the Department of Neurology and Neurosurgery, PhD; A. S. Petrova — Samara State Medical University, Student.
Дата поступления — 10.01.2022 г. Дата принятия в печать — 18.02.2022 г.
Повереннова И.Е., Захаров А.В., Хивинцева Е.В., Петрова А. С. Современные возможности реабилитации при детском церебральном параличе (обзор). Саратовский научно-медицинский журнал 2022; 18 (1): 132—137.
Детский церебральный паралич является одной из наиболее частых причин стойкой инвалидизации в детском возрасте. Основным способом лечения двигательных нарушений при данной патологии является физическая реабилитация. Целью настоящего обзора является сравнительный анализ эффективности использования методов кинезиотерапии при различных формах детского церебрального паралича. Проведен анализ научных статей в общедоступных базах: MEDLINE® (Ovid), AMED, Embase, CINAHL и APA PsycINFO®, опубликованных в период 1985-2021 гг. В качестве ключевых слов и фраз при поиске использованы: «кинезиотерапия», «детский церебральный паралич». Всего проанализированы 102 статьи. В обзор включены 17 научных работ согласно используемым методам кинезиотерапии и методов оценки их клинической эффективности. Результаты системного анализа демонстрируют положительные эффекты кинезиотерапии в реабилитации и абилитации детей с различными формами детского церебрального паралича. В качестве факторов, повышающих эффективность кинезиотерапии, следует отметить групповые формы занятий в игровой форме.
Ключевые слова: кинезиотерапия, детский церебральный паралич, двигательные нарушения.
Poverennova IE, Zakharov AV, Khivintseva EV, Petrova AS. Modern possibilities of rehabilitation in infantile cerebral palsy (review). Saratov Journal of Medical Scientific Research 2022; 18 (1): 132-137.
Infantile cerebral palsy is one of the most common causes of persistent disability in childhood. The main method of treatment of motor disorders in this pathology is physical rehabilitation. Objective: a comparative analysis of the effectiveness of the use of kinesiotherapy methods for various forms of infantile cerebral palsy. The analysis of scientific articles in public databases was carried out: MEDLINE® (Ovid), AMED, Embase, CINAHL и APA PsycINFO®, published in the period 1985-2021. The following keywords and phrases were used in the search: "kinesiotherapy", "infantile cerebral palsy". A total of 102 articles were analyzed. The review includes 17 scientific papers according to the methods of kinesiotherapy used and methods for evaluating their clinical effectiveness. The results of the system analysis demonstrate the positive effects of kinesiotherapy in the rehabilitation and habilitation of children with various forms of infantile cerebral palsy. As factors that increase the effectiveness of kinesiotherapy, group forms of training in the form of a game should be noted.
Key words: kinesiotherapy, infantile cerebral palsy, motor disorders.
Детский церебральный паралич (ДЦП) является наиболее частой причиной стойкой инвалидизации в детском возрасте. Распространенность ДЦП, по данным Всемирной организации здравоохранения, в мире составляет 1-2 случая на 1000 новорожденных [1]. Клинические признаки ДЦП разнообразны, но наиболее значимыми среди них — двигательные расстройства с проявлениями в виде снижения мышечной силы, спастичности, дискине-зии, нарушения координации [2, 3]. Кроме того, ДЦП может сопровождается рядом сопутствующих состояний, таких как болевой синдром (75%), умственная отсталость (50%), нарушение ходьбы (33%), вывих бедра (33%), нарушение речи (25%), эпилептические припадки (25%), недержание мочи (25%), поведенческие расстройства или нарушения сна и пара-сомнии (20-25%), потеря слуха, слепота, сколиоз [4]. При этом все указанные клинические проявления дополнительно оказывают влияние на степень инвалидизации и возможность реализации терапевтических и реабилитационных стратегий.
Современные терапевтические подходы включают в себя сочетание медикаментозной терапии и применение методов физической реабилитации. В качестве основного метода терапии двигательных нарушений выступает физическая реабилитация. При этом медикаментозная терапия носит вспомогательный характер и направлена на снижение ограничений для использования всего спектра методов физической реабилитации за счет терапии болевых синдромов, повышенного мышечного тонуса и диски-незий. Основным методом физической реабилитации является кинезиотерапия. Физическая активность во время занятий кинезиотерапией способствует достижению основных задач реабилитации и аби-литации у детей с ДЦП, так как оказывает влияние не только на двигательные нарушения, но и позволяет значительно улучшить социальную адаптацию,
Ответственный автор — Захаров Александр Владимирович Тел.: +7 (917) 1620301 E-mail: zakharov1977@mail.ru
имеющую большое значение в гармоничном развитии ребенка.
Полноценная физическая активность включает в себя весь спектр движений, осуществляемых посредством активности поперечнополосатой мускулатуры, включая возможность совершать физические упражнения при занятиях спортом, осуществлять реализацию бытовых навыков [5]. Комплекс клинических проявлений ДЦП требует дифференцированного терапевтического воздействия, учитывая форму заболевания и наличие определенных синдромов и их выраженность. Исследования демонстрируют то, что физические нагрузки оказывают хороший лечебный эффект, снижая выраженность основных симптомов, при этом следует уделять внимание адаптации окружающих условий социально-бытовой и образовательной среды для закрепления формируемых навыков детей и подростков [6].
В последние годы расширяются возможности использования различных видов кинезиотера-пии в качестве эффективных методов реабилитации и абилитации детей с ДЦП. Наиболее частые из них — упражнения с использованием специализированных тренажеров, иппо-, гидротерапия, комплексы физических упражнений в игровой форме, в том числе с применением виртуальной реальности и биологической обратной связи. Оценку эффективности применения кинезиотерапии может дать анализ результатов, опубликованных в исследованиях, рассмотренных в данном обзоре.
Целью настоящего обзора является сравнительный анализ эффективности использования методов кинезиотерапии при различных формах детского церебрального паралича.
Проведен анализ научных статей в общедоступных научных базах: MEDLINE® (Ovid), AMED, Embase, CINAHL и APA PsycINFO®, опубликованных в период 1985-2021 гг. Всего проанализированы 102 статьи. В обзор включены 17 работ, наиболее соответствующих критериям отбора. Отбор научных данных для обзора производился на основании используемых методов кинезиотерапии и методов
оценки их клинической эффективности. В качестве ключевых слов и фраз при поиске использованы: «кинезиотерапия», «детский церебральный паралич». Основными способами оценки результатов, представленных в статьях, являлись критерии оценки динамики двигательных нарушений при изучении клинических эффектов различных методов кинезиотерапии. Следует отметить, что часть исследователей проводила инструментальную оценку кинематики движения. В научных исследованиях последних лет чаще используется МКФ — Международная классификация функционирования, инвалидно-
сти и здоровья: версия для детей и молодежи (англ. International Classification of Functioning, Disability and Health, ICF Children & Youth Version 2017) в качестве одного из стандартов оценки двигательной функции.
В целом различные виды кинезиотерапии дают положительный эффект в реабилитации детей с ДЦП, способствуя улучшению функций опорно-двигательного аппарата, координации движений и равновесия. Сравнительная характеристика основных исследований, касающихся методов кинезиотерапии при ДЦП, представлена в табл. 1.
Таблица 1
Дизайн клинических исследований с использованием методов кинезиотерапии
Исследование/номер исследования Clinical trial. gov Количество участников (муж./жен.)/воз-раст (лет (M±SD или min-max)) Форма ДЦП (код МКБ-10)/ис-следуемые группы (исследуемая/контрольная) Метод воздействия/ длительность
Fosdahl M.A., Jahnsen R., Kvalheim K., Holm I., 2019 [7]/CT02917330 37 (21 /16)/10,2±2,3 Спастическая диплегия ^80.1)/(17/20) Комбинированная программа упражнений, включающая растяжку на мышцы нижних конечностей и плиометрические упражнения/3 занятия в неделю в течение 16 недель
McCoy S. W., Palisa-no R., Avery L., 2018 [8]/NCT02391948 656 (369/287)/6,0±2,8 Вес формы ДЦП/контроль-ная группа не предусматривалась, принимали участие родители Традиционные сеансы лечебной физкультуры, сеансы трудотерапии, логопедические занятия/12 месяцев
Тучков В. Е., Киселев Д. А., 2018 [9] 64/1-3 Гемипаретическая (гемипле-гическая) ^80.2)/(32/32) Войта-терапия, кинезиотейпирование
Хомякова О. В., Короткий П. Ю., 2020 [10] 10 (10/0)/10-12 Гемипаретическая (гемипле-гическая) ^80.2)/контроль-ная группа не предусматривалась Занятия по методике Бобат-терапии, с включением мягких мануальных техник/21 день по 45-60 минут дополнительно к курсу реабилитационной программы
Интерактивные компьютерные игры
Urgen M., Akbayrak T., Gunel M. et al., 2016 [11] 30 (14/16)/11,3±2,2 Гемиплегическая (G80.2)/(15/15) Wii Fit (Nintendo)/2 раза в неделю по 45 минут, всего 18 занятий
Pin T. W., Butler P. B., 2019 [12]/NCT02975804 18 (18/0)/6-14 Гемиплегическая (G80.2)/(9/9) Интерактивная компьютерная игра в дополнении к традиционной реабилитации/4 раза в неделю по 20 минут, 6 недель
Высокотехнологичная аппаратная терапия
Дейнеко В. В., 2017 [13] 126/7,0±1,3 Спастическая диплегия (G80.1)/(86/40) Традиционная реабилитация в сочетании с роботизированной реабилитацией в течении 28 дней, по индивидуальному графику занятий
Иппотерапия
Lucena-Anton D., Rosety-Rodriguez I., Moral-Munoz J.A., 2018 [14]/NCT03212846 44 (28/16)/8,1±0,3 Спастическая диплегия ^80.1)/(22/22) Применение иппотерапии в дополнение к традиционной реабилитации/1 раз в неделю длительностью 45 минут, 12 недель
Deutz U., Heussen N., Weigt-Usinger K. et al., 2018 [15] 73 (44/26)/9,1±3,3 Спастическая диплегия ^80.1)/(35/38), перекрестный протокол исследования Иппотерапия на закрытых площадках для верховой езды/1 раз в неделю, длительность 16-20 недель
Hsieh Y. L., Yang C. C., Sun S. H. et al., 2016 [16] 14 (7/7)/3-8 Спастическая тетрапле-гия ^80.0), спастическая диплегия ^80.1), дис-кинетическая форма ^80.3)/контрольная группа не предусматривалась Иппотерапия в дополнение к традиционной реабилитации/30 минут один раз в неделю, общей длительностью 12 недель
Танцевальная терапия
Teixeira-Machado L., 26/15-29 Гемиплегическая Занятия танцами дополнительно к тради-
Azevedo-Santos I., (G80.2)/(13/13) ционной терапии/1 час, 2 раза в неделю
DeSantana J. M., 2017 [17] в течение 12 недель
Примечание: шкала глобальных моторных функций (здесь и далее англ. — The Gross Motor Function Classification System, GMFCS); тест больших моторных функций (The Gross Motor Function Measure, GMFM); индекс отклонения походки (Gait Deviation Index, GDI); трехмерный анализ походки (3D Gait Analysis, 3DGA); тест шестиминутной ходьбы (six-minute walk test, 6MWT); шкала ранней клинической оценки баланса (Early Clinical Assessment of Balance, ECAb); опросник участия ребенка в повседневной жизни (Child Engagement in Daily Life, CEDL); тест оценки больших моторных функций (Gross Motor Performance Measure, GMPM); тест «встань и иди» (Test Up and Go), детская шкала равновесия (Pediatric Balance Scale, PBS); педиатрическая шкала ограничений функций (Pediatric Evaluation of Disability Inventory, PEDI); тест двухминутной ходьбы (2-Minute Walk Test); модифицированная шкала Эшворта (Modified Ashworth Scale, MAS); опросник здоровья ребенка (Child Health Questionnaire, CHQ 28); опросник качества жизни детей и подростков (KIDSCREEN-27 parental versions).
В табл. 2 представлены методы оценки эффективности кинезиотерапии и результаты оцениваемых исследований.
Группы сравнения получали терапию в соответствии со стандартами оказания медицинской помощи, утвержденными для этих пациентов в той или иной стране. Тем не менее данное обстоятельство вносило определенный фактор «разнообразия» в реабилитационные процедуры, которые получали дети группы сравнения.
Двигательная активность, состоящая из комплексов упражнений, лечебной гимнастики и растяжки, является основой метода кинезиотерапии, применяемой в качестве реабилитации моторных расстройств у детей с ДЦП. Результаты 16-недельной комбинированной программы физических упражне-
ний, направленной на активное разгибание колена и, соответственно, улучшение функции походки у пациентов с нижним спастическим парапарезом, среди 37 детей не показали значимого различия между группой вмешательства и группой сравнения, но выявили значительное увеличение проходимого расстояния, измеренного с помощью теста шестиминутной ходьбы в обеих группах [7].
Наиболее объемное проспективное лонгитюдное исследование с участием 656 детей с ДЦП с использованием традиционных сеансов лечебной физкультуры, трудотерапии и с логопедическими занятиями продемонстрировало то, что не существует простой причинно-следственной связи между объемом терапии и результатами вмешательства: положительная динамика наблюдалась в случае выполнения опре-
Таблица 2
Методы оценки эффективности различных видов кинезиотерапии и их результаты
Исследование Методы оценки эффективности Результаты Дополнительные результаты
Fosdahl M.A., Jahnsen R., Kvalheim K., Holm I., 2019 [7]/CT02917330 3DGA, GDI, 6MWT Курс занятий не продемонстрировал достоверных различий в группах сравнения ни по одному из оцениваемых параметров походки 6MWT показал значительные улучшения в обеих группах через 16 недель занятий
McCoy S. W., Palisa-no R., Avery L., 2018 [8]/NCT02391948 GMFCS, 6MWT, ECAB, CEDL Не обнаружено достоверного снижения балла по шкале GMFCS Оценка эффективности терапии на основе тестов оценки функции (например, ЕСАВ и 6MWT) не показательна для оценки общей активности
Тучков В. Е., Киселев Д. А., 2018 [9] Стабилометрия Уменьшение латерализации общего центра давления (ОЦД)
Хомякова О. В., Короткий П. Ю., 2020 [10] Гониометрия Увеличение величины углов сгибания и разгибания в крупных суставах верхней и нижней конечности Положительные эффекты при оценке мелкой моторки, кистевой динамометрии
Интерактивные компьютерные игры
Urgen M., Akbayrak T. et al., 2016 [11] GMFCS, GMPM, TUG, PBS, PEDI Улучшение по GMFM, в том числе по разделу D, а также PBS Занятие в игровой форме с использованием компьютерных игр повышают мотивацию
Pin T. W., Butler P. B., 2019 [12]/NCT02975804 GMPM, 2-Minute Walk Test Обнаруженные улучшения по основным тестам в обеих группах, при этом не продемонстрировали достоверных межгрупповых различий Занятие в игровой форме с использованием компьютерных игр повышают мотивацию. Отмечен высокий профиль безопасности
Высокотехнологичная аппаратная терапия
Дейнеко В. В., 2017 [13] PBS, MAS, GMFCS Улучшение по всем основным шкалам исследования Прогноз эффективности зависит от выраженности мышечного тонуса и тяжести по шкале GMFCS
Иппотерапия
Lucena-Anton D., Rosety-Rodriguez I., Moral-Munoz J.A., 2018 [14]/NCT03212846 Deutz U., Heussen N., Weigt-Usinger K. et al., 2018 [15] Hsieh Y. L., Yang C. C., Sun S. H. et al., 2016 [16] GMFCS, MAS GMFM, CHQ-28, KIDSCREEN-27 GMFCS Уменьшение спастичности по MAS Улучшение показателей GMFM Улучшение в группе детей GMFCS I и II Значимое снижение мышечного тонуса в приводящих мышцах Качество жизни, по мнению родителей и детей, не изменилось Значительные улучшения по МКФ в нейромышечно-ске-летных и связанных с движением функциях
Танцевальная терапия
Teixeira-Machado L., Azevedo-Santos I., DeSantana J. M., 2017 [17] GMFCS Оценка по GMFCS не обнаружила достоверного улучшения Значительные улучшения по МКФ в нейромышечно-ске-летных и связанных с движением функциях
