CC BY
96
КЛИНИЧЕСКИЕ СЛУЧАИ
Диабет МОйУ-6 в клинической практике эндокринолога
1 ФГБОУ ВО «Первый Санкт-Петербургский государственный медицинский университет им. акад. И.П. Павлова» Минздрава России
2 Череповецкий диабетологический центр БУЗ Вологодской области «Череповецкая городская больница № 2»
Диабет MODY был впервые описан R. TattersaLL и S. Frajans в 1975 г. как редко встречающаяся, генетически детерминированная группа заболеваний, характеризующаяся различными вариантами мутаций генов, отвечающих за секрецию инсулина. На данный момент известно 13 генов-кандидатов MODY и, соответственно, 13 подтипов MODY.
Развитие cахарного диабета MODY-6 обусловлено гетерозиготными мутациями в гене NEUR0D1, который экспрессируется в развивающихся и зрелых клетках поджелудочной железы, в нейронах центральной и периферической нервной системы, в клетках сетчатки. Ген кодирует фактор транскрипции NEUR0D1, который играет роль в дифференцировке р-клеток и регуляции транскрипции гена инсулина. Диабет может начаться в любом возрасте и сопровождаться нарушениями слуха, зрительными аномалиями и поражениями мозжечка.
В статье приводится семейный случай варианта диабета MODY-6, не сопровождающийся полной клинической симптоматикой, характерной для данной гетерозиготной мутации. Нельзя исключить у представленных пациенток в будущем вероятность развития нейрональных поражений сетчатки глаз, внутреннего уха, мозжечка, поэтому необходимо динамическое наблюдение соответствующих специалистов.
Ключевые слова:
сахарный диабет, МОБУ, гипергликемия, инсулин
Эндокринология: новости, мнения, обучение. 2018. Т. 7. № 4. С. 54-57.
doi: 10.24411/2304-9529-2018-14007. Статья поступила в редакцию: 06.11.2018. Принята в печать: 19.11.2018.
MODY-6 in endocrinology clinical practice
Volkova A.R.1, Kalugina V. V.2, 1 Pavlov First Saint Petersburg State Medical University
Ostroukhova E.N.1, Dygun O.D.1, 2 Cherepovets Diabetes Center, Cherepovets City Hospital # 2
Mozgunova V.S.1
MODY was first described by R. Tattersall and S. Frajans in 1975 as a rare, genetically determined group of diseases characterized by different variants of mutations of the genes responsible for insulin secretion. At the moment, there are 13 known candidate genes and, accordingly, 13 subtypes of MODY.
The development of MODY6 is due to heterozygous mutations in the NEUROD1 gene, which is expressed in developing and mature pancreatic cells, in the neurons of the central and peripheral nervous systems, in the cells of the retina. The gene encodes the transcription factor NEUROD1, which plays a role in p-cell differentiation and regulation of the insulin gene transcription. Diabetes can begin at any age and is accompanied by hearing impairment, visual abnormalities, and cerebellar lesions.
Волкова А. Р.1, Калугина В.В.2, Остроухова Е.Н.1, Дыгун О.Д.1, Мозгунова В.С.1
Волкова А.Р., Калугина В.В., Остроухова Е.Н., Дыгун О.Д., Мозгунова В.С. ДИАБЕТ MODY-6 В КЛИНИЧЕСКОЙ ПРАКТИКЕ ЭНДОКРИНОЛОГА
This article presents a familial case of the MODY6 variant, which is not accompanied by the full clinical symptoms characteristic of this heterozygous mutation. It is impossible to exclude the possibility of the development of neuronal lesions of the retina of the eye, inner ear, cerebellum in the presented patients in the future; therefore, it is necessary to follow up with the relevant specialists.
Keywords:
diabetes mellitus, MODY, hyperglycemia, insulin
Endocrinology: News, Opinions, Training. 2018; 7 (4): 54-7.
doi: 10.24411/2304-9529-2018-14007. Received: 06.11.2018. Accepted: 19.11.2018.
Термин «MODY» (от англ. Maturity Onset Diabetes of the Young - диабет взрослого типа у молодых) впервые был описан R. TattersaLL и S. Frajans в 1975 г. [1]. Он представляет собой гетерогенную группу заболеваний, в основе которых лежат мутации различных генов, кодирующих глюкокиназу [2], 5 факторов транскрипции и фактор нейрогенной дифференцировки-1 [1]. В настоящее время известно 13 генов - кандидатов MODY и соответственно 13 подтипов MODY. Данное заболевание характеризуется дисфункцией ß-клеток, аутосомно-доминантным наследованием и, как правило, ранним началом заболевания (в возрасте до 25 лет). Диагноз «MODY» должен быть заподозрен у пациентов, не страдающих ожирением, при развитии сахарного диабета (СД) до 25 лет, при отягощенной наследственности по СД во втором или третьем поколении [3]. Окончательный диагноз «MODY» можно установить только на основании результатов молекулярно-генетического исследования.
MODY - это моногенная форма диабета, обладающая генетической, метаболической и клинической разнородностью: различные типы требуют разной тактики ведения. Необходимо также прогностическое генетическое тестирование родственников пациента даже при отсутствии у них признаков СД.
В настоящее время известны гены, мутации которых вызывают диабет MODY: ген ядерного фактора гепатоцитов-4а (HNF4A; MODY-1), ген глюкокиназы (GCK; MODY-2), ген ядерного фактора гепатоцитов 1а (HNF1A; MODY-3), ген транскрипционного фактора PDX1 (PDX1; MODY-4), ген фактора транскрипции 2 (TCF2) или ядерный фактор гепатоцитов-^ (HNF1B; MODY-5), ген фактора нейрогенной дифферен-цировки-1 (NEUROD1; MODY-6), ген KruppeL-подобного фактора-11 (KLF11; MODY-7), ген карбоксилэтерлипазы (CEL; MODY-8), ген PAX4 (PAX4; MODY-9), ген инсулина (INS; MODY-10), B-лимфоциткиназа (BLK; MODY-11), АТФ-связывающая кассета, субсемейство C (CFTR/MRP), член 8 (ABCC8; MODY-12), ген KCNJ11 (MODY-13) [4]. Однако в настоящее время 13 известных генов не объясняют все случаи выявленного диабета MODY, что подразумевает наличие дополнительных, вероятно, неизвестных генных мутаций.
Первый описанный тип диабета MODY - MODY-1 -характеризуется мутациями, приводящими к макросомии плода с развитием неонатальной гипогликемии, что связано с гиперинсулинемией. У пациенток отсутствует глюкозурия,
низкий уровень аполипопротеинов. У данных пациентов, как правило, эффективны препараты сульфонилмочевины.
Наиболее распространенная форма СД MODY-2 (48%) протекает с умеренной гипергликемией с рождения: НЬА1с в диапазоне от 5,8 до 7,2-7,6%. С возрастом отмечается некоторое ухудшение течения заболевания, редко приводящее к тяжелым осложнениям. Диагностируется случайно при скрининге, например при беременности.
При MODY-3 отмечается прогрессивная дисфункция р-клеток, поэтому манифестация возникает к 25 годам. Глюкозурия отмечается значительно раньше, что связано со снижением реабсорбции глюкозы. Гипергликемия может быть тяжелой, характерно выраженное прогрессирование сосудистых осложнений.
MODY-4 - очень редкая форма заболевания, которая может проявляться у новорожденных вследствие недоразвития поджелудочной железы.
Вариант MODY-5 не всегда имеет семейный анамнез, так как нередко происходят спонтанные мутации соответствующего гена. СД развивается примерно у половины носителей гена. СД протекает с выраженной инсулинорезистентно-стью и дефектом секреции инсулина, поэтому требует раннего начала инсулинотерапии.
MODY-6 возникает в результате нарушения дифферен-цировки р-клеток поджелудочной железы и некоторых нейронов сетчатки, внутреннего уха, мозжечка. Диабет может начаться в любом возрасте и сопровождаться нарушениями слуха, зрительными аномалиями и поражениями мозжечка.
MODY-7 - довольно редкий вариант, характерный для взрослых, он связан с постепенным снижением функции р-клеток.
MODY-8 - гетерозиготные мутации при этом варианте вызывают фиброз и липоматоз поджелудочной железы, что приводит не только к эндокринной, но и к экзокринной ее недостаточности.
При MODY-9 нарушена дифференцировка р-клеток, что проявляется абсолютной инсулиновой недостаточностью и может быть причиной развития кетоацидоза.
M0DY-10 описан как неонатальный диабет, он связан с мутациями, нарушающими продукцию проинсулина. Показана инсулинотерапия. В редких случаях данный вариант диабета может возникать у взрослых, некоторые пациенты достигают контроля при приеме пероральных сахароснижа-ющих препаратов.
КЛИНИЧЕСКИЕ СЛУЧАИ
MODY-11 нередко протекает с ожирением, что нехарактерно для других вариантов MODY. В дебюте этого типа диабета могут быть повышены синтез и секреция инсулина.
MODY-12 связан с мутациями рецепторов к суль-фонилмочевине в р-клетках и нарушениями функции АТФ-чувствительных калиевых каналов. Тактика лечения определяется при тщательной молекулярно-генетической диагностике, нередко эффективными оказываются препараты сульфонилмочевины [4].
MODY-13 является аутосомно-доминантным заболеванием, вызванным мутациями в гене KCNJ11, он характеризуется ранней манифестацией.
Клинический случай
Пациентка Х., 37 лет, уроженка Кавказа, обратилась в Череповецкий диабетологический центр БУЗ Вологодской области «Череповецкая городская больница № 2» в феврале 2017 г. с жалобами на учащенное мочеиспускание.
Из анамнеза известно, что в возрасте 32 лет пациентке был установлен диагноз СД 2 типа, в связи с чем ей был назначен метформин (850 мг, 2 раза в день). На фоне лечения глюкоза плазмы натощак составила 7,8 ммоль/л; уровень постпрандиальной гликемии - 10,8 ммоль/л.
Также известно, что у отца пациентки был повышен уровень глюкозы плазмы натощак (до 8 ммоль/л), а мать умерла в возрасте 31 года вскоре после 2-х родов (новорожденный умер на 2-е сутки после родов). У пациентки есть дочь 12 лет.
При физикальном обследовании не выявлено ни одного клинического фенотипа, связанного с NeuroD1, включая гипоплазию мозжечка, задержку психического развития, сенсо-невральную брадиакузию и нарушение зрения. Индекс массы тела составил 23 кг/м2 (рост - 157 см, масса тела - 56 кг).
Согласно лабораторным данным, HbA1c - 5,77%, уровень С-пептида - 1,52 нг/мл, HOMA-IR - 1,4; антитела к глутамат-декарбоксилазе, транспортеру цинка 8 (ZnT8) и антитела IA-8 отрицательные.
Вероятность того, что пациентка имеет MODY, составляет 58% (рассчитано с помощью MODY Probability Calculator by Exeter University) [5].
Случайно измеренная гликемия у дочери пациентки составила 9,8 ммоль/л. Ранее СД у нее не диагностировали. HbA1c -6,3%, уровень C-пептида - 1,96 нг/мл (1,07-11,8 нг/мл); антитела к глутаматдекарбоксилазе, транспортеру цинка 8 и антитела IA-8 были отрицательными. Результаты теста на толерантность к глюкозе: 7,0 ммоль/л (инсулин - 10 мкг/мл, C-пептид - 2,1 нг/мл) натощак; 6,9 ммоль/л через 60 мин (инсулин - 24,5 мкг/мл, C-пептид - 4,5 нг/мл); 8,6 ммоль/л через 120 мин (инсулин - 34 мкг/мл, C-пептид - 5,0 нг/мл).
В июле 2017 г. у обеих пациенток была обнаружена мутация в гене фактора 1 нейрогенной дифференцировки (NeuroD1, MIM #: 601724, NCBI: NM_002500.3) (гетерозиготная неописанная ранее мутация в 1-м варианте экзона с. 1022А> Т: р. H341L; анализ проводили в ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр эндокринологии» Минздрава России, Москва). Установлен диагноз - MODY-6.
Итак, при обследовании пациенток, описанных в данном клиническом наблюдении, выявлен СД MODY-6. Он обусловлен гетерозиготными мутациями в гене NEUROD1, который локализован в длинном плече хромосомы 2 в положении 32, имеет 2 экзона и экспрессируется в развивающихся и зрелых клетках поджелудочной железы. Ген кодирует фактор транскрипции NEUROD1, который играет роль в дифференцировке ß-клеток и регуляции транскрипции гена инсулина [6]. Учитывая, что данный ген экспрессируется в нейронах центральной и периферической нервной системы, а также в клетках сетчатки [7], можно предположить развитие гипоплазии мозжечка, нейросенсорную тугоухость, зрительные аномалии и задержку психомоторного развития, обусловленные гомозиготными мутациями в гене NEUROD1 у пациентов с MODY-6.
До сих пор обе пациентки наблюдаются в Череповецком диабетологическом центре БУЗ Вологодской области «Череповецкая городская больница № 2». Сахароснижающая терапия не проводилась. Уровень глюкозы в крови составляет 6-7,8 ммоль/л натощак, 6-8,9 ммоль/л после еды.
Заключение
Диабет MODY является моногенной формой наследственного заболевания и встречается в 2% случаев СД, имеет семейную предрасположенность. Разнообразная клиническая картина вариантов типов диабета MODY связана с генетической гетерогенностью. В настоящее время нет надежных способов влияния на генные мутации, однако их верификация важна для прогнозирования клинического течения и симптоматического лечения. Вариант MODY 6-го типа, выявленный у пациентки и ее дочери, не сопровождается полной клинической симптоматикой, характерной для данной гетерозиготной мутации. Нельзя исключить у этих пациенток в будущем вероятность развития нейрональных поражений сетчатки глаз, внутреннего уха, мозжечка, поэтому необходимо динамическое наблюдение у соответствующих специалистов.
Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.
СВЕДЕНИЯ ОБ АВТОРАХ
Волкова Анна Ральфовна - доктор медицинских наук, профессор кафедры факультетской терапии с курсом эндокринологии, кардиологии и функциональной диагностики с клиникой ФГБОУ ВО «Первый Санкт-Петербургский государственный медицинский университет им. акад. И.П. Павлова» Минздрава России Е-таН: [email protected] https://orcid.org/0000-0002-5189-9365
Волкова А.Р., Калугина В.В., Остроухова Е.Н., Дыгун О.Д., Мозгунова В.С. ДИАБЕТ MODY-6 В КЛИНИЧЕСКОЙ ПРАКТИКЕ ЭНДОКРИНОЛОГА
Калугина Валентина Викторовна - заведующая Череповецким диабетологическим центром БУЗ Вологодской области «Череповецкая городская больница № 2» E-mail: [email protected]
Остроухова Елена Николаевна - кандидат медицинских наук, доцент кафедры факультетской терапии с курсом эндокринологии, кардиологии и функциональной диагностики с клиникой ФГБОУ ВО «Первый Санкт-Петербургский государственный медицинский университет им. акад. И.П. Павлова» Минздрава России E-mail: [email protected]
Дыгун Ольга Дмитриевна - ассистент кафедры факультетской терапии с курсом эндокринологии, кардиологии и функциональной диагностики с клиникой ФГБОУ ВО «Первый Санкт-Петербургский государственный медицинский университет им. акад. И.П. Павлова» Минздрава России E-mail: [email protected]
Мозгунова Валентина Сергеевна - клинический ординатор кафедры факультетской терапии с курсом эндокринологии, кардиологии и функциональной диагностики с клиникой ФГБОУ ВО «Первый Санкт-Петербургский государственный медицинский университет им. акад. И.П. Павлова» Минздрава России E-mail: [email protected]
ЛИТЕРАТУРА
1. Гиоева О.А., Колодкина А.А., Васильев Е.В. и др. Наследственный вариант сахарного диабета, обусловленного дефектом гена NEUROD1 (MODY6): первое описание в России // Пробл. эндокринол. 2016. Т. 62, № 3. С. 16-20.
2. Аметов А.С. Десятилетие исследований панкреатических островков: вклад в понимание и лечение сахарного диабета типа 2 // Эндокринология: новости, мнения, обучение. 2013. Т. 2, № 1. С. 51-60.
3. Алгоритмы специализированной медицинской помощи больным сахарным диабетом. 8-й вып. / под ред. И.И. Дедова, М.В. Шестаковой, А.Ю. Майорова // Сахарный диабет. 2017. Т. 20, № 1S. С. 55-56.
4. Kim S.H. Maturity-onset diabetes of the young: what do clinicians need to know? // Diabetes Metab. J. (South Korea). 2015. Vol. 39, N 6. P. 468-477.
5. URL: https://www.diabetesgenes.org/mody-probability-calculator/
6. Rubio-Cabezas O., Minton J.A.L., Kantor I. et al. Homozygous mutations in NEUROD1 are responsible for a novel syndrome of permanent neonatal diabetes and neurological abnormalities // Diabetes. 2010. Vol. 59, N 9. P. 2326-2331.
7. Miyata T., Maeda T., Lee J.E. NEUROD is required for differentiation of the granule cells in the cerebellum and hippocampus // Genes Dev. 1999. Vol. 13, N 13. P. 1647-1652.
REFERENCES
1. Gioeva O.A., Kolodkina A.A., Vasilyev E.V., et al. Hereditary variant of diabetes mellitus caused by a defect of the NEUROD1 gene (MODY6): the first description in Russia. Problemy endokrinologii [Problems of Endocrinology]. 2016; 62 (3): 16-20. (in Russian)
2. Ametov A.S. Decade of pancreatic islet researches: contribution to understanding and treatment of diabetes mellitus type 2. Endokrinologiya: novosti, mneniya, obuchenie [Endocrinology: News, Opinions, Training]. 2013; 2 (1): 51-60. (in Russian)
3. Dedov I.I., Shestakova M.V., Mayorov A.Yu., eds. Standards of specialized diabetes care. 8th ed. Sakharniy diabet [Diabetes mellitus]. 2017; 20 (1S): 55-6. (in Russian)
4. Kim S.H. Maturity-onset diabetes of the young: what do clinicians need to know? Diabetes Metab J. (South Korea). 2015; 39 (6): 468-77.
5. URL: https://www.diabetesgenes.org/mody-probability-calculator/
6. Rubio-Cabezas O., Minton J.A.L., Kantor I., et al. Homozygous mutations in NEUROD1 are responsible for a novel syndrome of permanent neonatal diabetes and neurological abnormalities. Diabetes. 2010; 59 (9): 2326-31.
7. Miyata T., Maeda T., Lee J.E. NEUROD is required for differentiation of the granule cells in the cerebellum and hippocampus. Genes Dev. 1999; 13 (13): 1647-52.
