CC BY
27
УДК 616.441-008.61-06:616.127]-07:616.15
ДЕЗОРГАНИЗАЦИЯ КОЛЛАГЕНА В ФОРМИРОВАНИИ СТРУКТУРНО-ФУНКЦИОНАЛЬНЫХ ИЗМЕНЕНИЙ СЕРДЕЧНО-СОСУДИСТОЙ СИСТЕМЫ У ПАЦИЕНТОВ С НЕОСЛОЖНЕННОЙ ТИРЕОТОКСИЧЕСКОЙ КАРДИОМИОПАТИЕЙ
Тарбеева Н.С., Смирнова Е.Н.
ФГБОУ ВО Пермский государственный медицинский университет имени академика Е.А. Вагнера, г. Пермь,Российская Федерация
Аннотация. Проведен анализ состояния сердечно-сосудистой системы у пациентов с неосложненной тиреотоксической кар-диомиопатией в состоянии декомпенсации основного заболевания и впервые оценено состояние сывороточных маркеров кол-лагенового матрикса. Результаты: у пациентов с тиреотоксикозом, не имеющих клиники сердечной недостаточности, артериальной гипертонии и нарушений ритма сердца, выявлены функциональные нарушения в виде патологического суточного профиля артериального давления, повышения пульсового давления, нарушения ритма сердца без клинических проявлений. Данные изменения сопровождались увеличением маркера коллагенообразования и наличием концентрической гипертрофии миокарда левого желудочка. Выявленные структурно-функциональные изменения диктуют проведение комплексного обследования пациентов с неосложненной тиреотоксической кардиомиопатией для предупреждения развития сердечно-сосудистых осложнений.
Ключевые слова: тиреотоксическая кардиомиопатия, пульсовое артериальное давление, нарушения ритма сердца, сывороточные маркеры состояния коллагенового матрикса, концентрическая гипертрофия миокарда левого желудочка.
Введение. Известно, что поражение сердца неише-мического генеза встречается довольно часто, и эндо-кринопатии в этом перечне занимают не последнее место [1, 2]. Заболевания с нарушением тиреоидной функции - гипотиреоз и тиреотоксикоз - в обязательном порядке влияют на сердечно - сосудистую систему. Несмотря на то, что влияние тиреотоксикоза на работу сердца известно на протяжении уже многих десятилетий, ряд вопросов не раскрыты и продолжают оставаться актуальными [3]. Клинические симптомы тиреотоксикоза со стороны сердечно-сосудистой системы без адекватного лечения обычно проявляются нарушениями ритма сердца и сердечной недостаточностью, что приводит к утрате трудоспособности и значительно ухудшает прогноз заболевания [4]. Крайне малочисленны данные о состоянии сердечно-сосудистой системы у больных тиреотоксикозом без нарушений ритма сердца, что рассматривается большинством врачей как легкое течение заболевания. На сегодняшний день проведены многочисленные исследования сывороточных биомаркеров метаболизма коллагена, благодаря чему, некоторые из этих показателей были предложены в качестве потенциальных полезных инструментов для улучшения диагностики, прогноза и терапии кардиологических заболеваний, приводящих к сердечной недостаточности [5]. Неосложненная форма тиреотоксической кардиомиопатии представляет зна-
чимый научный интерес для своевременного выявления и предупреждения неблагоприятных кардиальных событий и улучшения прогноза заболевания.
Цель исследования. Изучить особенности структурно-функциональных изменений сердечно-сосудистой системы у пациентов с неосложненной тиреоток-сической кардиомиопатией.
Материал и методы исследования. Проведено открытое проспективное исследование пациентов с неосложненной тиреотоксической кардиомиопатией. Критериями включения в исследование служили: возраст от 25 до 55 лет, состояние некомпенсированного тиреотоксикоза (тиреотропный гормон (ТТГ) менее 0,1мМЕ/л, уровень свободного тироксина (Т4своб.) выше 1,7нг/дл, уровень свободного трийодтиронина выше 6,8пмоль/л и подписанное информированное согласие. Критерии не включения: известные сердечнососудистые заболевания; осложнения тиреотоксиче-ской кардиомиопатии: нарушения ритма, сердечная недостаточность; наличие заболеваний, способствующих увеличению маркеров фиброза в сыворотке крови. Согласно критериям включения и не включения сформирована основная группа - 70 пациентов с тиреоток-сической кардиомиопатией в состоянии декомпенсации основного заболевания.
Функциональное состояние сердечно-сосудистой системы оценивали по данным суточного мониториро-вания артериального давления (СМАД), длительного
—--—
Журнал включен в Перечень рецензируемых научных изданий ВАК
мониторирования ЭКГ по Холтеру (ХМ-ЭКГ). Анализ структурных изменений миокарда проводили по данным эхокардиографического исследования и определения уровня сывороточных маркеров обмена коллагена - тканевого ингибитора металлопротеиназы 1 типа (TIMP-1) (с помощью набора реагентов «Human TIMP-1 ELISA» Bender MedSystems, Австрия), за нормальные значения приняты 11-743нг/мл.
С-концевой телопептид коллагена 1 типа (CITP) (тест-система Serum CrossLaps Elisa) - референсные значения 0,112-0,738нг/мл. Для уточнения нормальных значений биомаркеров метаболизма коллагена обследована группа здоровых лиц, сопоставимая по возрасту. Во время исследования пациенты не принимали лекарственные средства, влияющие на сердечно-сосудистый тонус (бета-адреноблокаторы).
Статистическая обработка и графическое изображение результатов исследования проводилась с использованием программ Statistica 6.1 и Microsoft Excel 7.0 для WindowsXP. Результаты представлены в виде средних значений (М) и стандартного отклонения (с). Достоверность различий (р) независимых переменных оценивалась по статистическому критерию Манна-Уитни для непараметрических данных. Для проведения корреляционного анализа был использован критерий Спирмана (R). Различие показателей считали значимыми при р < 0,05.
Результаты исследования и их обсуждение. Известно, что состояние тиреотоксикоза сопровождается развитием гиперкинетического типа кровообращения
[6], наличие которого подтвердилось при проведении суточного мониторирования артериального давления (АД). Несмотря на то, что в группе больных тиреоток-сической кардиомиопатией основные среднесуточные характеристики АД находились в пределах нормальных значений (срСАД 126,4±13,02, и срДАД 73,0±12,1) уровень пульсового давления (ПАД) ожидаемо был высоким 50,7±11,4 мм рт.ст. В исследованиях последних лет продемонстрировано, что значимое повышение пульсового артериального давления является неблагоприятным фактором сердечно-сосудистого риска
[7]. И его наличие при тиреотоксикозе может увеличивать артериальную ригидность, несмотря на низкое общее периферическое сосудистое сопротивление [8,9]. Таким образом, пульсовое АД более 50 мм рт.ст. позволяет отнести пациентов с тиреотоксической кардиомиопатией к первой группе риска по ССЗ [7].
У всех пациентов доминировал патологический тип суточного профиля по уровню САД - «non-dipper» (56%) и нормальная реакция АД в ночное время суток по уровню ДАД- «dipper» (у 46%). Обращало на себя внимание наличие у 16% пациентов парадоксального типа (стойкое повышение САД в ночное время суток -«nightpeaker»). Отсутствие должного снижения АД в ночные часы и наличие ночной гипертензии являются
дополнительными неблагоприятными факторами риска развития сердечно-сосудистых осложнений.
Следует отметить, что единственной жалобой пациентов в состоянии некомпенсированного тиреотоксикоза со стороны сердечно-сосудистой системы было учащенное сердцебиение в покое и увеличивающееся при физической нагрузке. Средняя частота сердечных сокращений (ЧСС) составляла 73,6±15,3уд/мин, максимальная ЧСС 151,3±48,2уд/мин. Несмотря на отсутствие клинических проявлений нарушения ритма сердца (НРС) при дополнительном обследовании выявились у 97% пациентов основной группы. В отличие от имеющихся ранее работ с указанием на исключительно наджелудочковые нарушения ритма при тиреотоксикозе [10], наш анализ ЭКГ-мониторирования по Холтеру выявил не только классические «предсерд-ные» нарушения ритма сердца. У 57,4% пациентов имелось сочетание наджелудочковой (НЖЭС) и желудочковой экстрасистолии (ЖЭС). Изолированные НРС в виде НЖЭС отмечены у 34%, ЖЭС - 2,2%. У восьми человек выявлены эпизоды наджелудочковой тахикардии, у одного - эпизод желудочковой тахикардии. Эпизодов депрессии сегмента ST не выявлено. Негативная тенденция в виде ухудшения структуры аритмий (учащение регистрации наджелудочковой тахикардии и появление желудочковой тахикардии) была связана с увеличением длительности основного заболевания. Имелись прямые корреляции параметров ХМ-ЭКГ с возрастом и уровнем тиреоидных гормонов (возраст & средняя частота регистрации НЖЭС за сутки: R=0,35; р=0,02; средняя ЧСС за сутки &Т4своб.: R=0,36; р=0,021, средняя ЧСС & ТЗсвоб.: R=0,46; р=0,022). Таким образом, восстановление эутиреоидного статуса при оптимальной тиреостатической терапии способствует нормализации базального сердечного ритма и эпизоды нарушения ритма сердца остаются незамеченными для пациентов.
Известно, что длительно существующая гиперсим-патикотония, имеющая место у больных с тиреотоксической кардиомиопатией, приводит не только к функциональным изменениям со стороны сердечно-сосудистой системы, но и к структурному ремоделированию миокарда левого желудочка. Объемные характеристики левого желудочка основной группы пациентов -конечно-диастолический (КДО) и конечно-систолический (КСО) объемы находились в пределах референс-ных значений (106±20,3мл и 33,4±9,4мл соответственно). При нормальном конечно-диастолическом размере (КДР) (47,2±3,5мм) выявлялось снижение конечно-систолического размера (КСР) до 28,9±3,1мм (у 40% пациентов). Параметры фракции выброса (ФВ) не отличались от нормативов (67,7±4,5%), однако ударный объем (УО) был на нижней границе нормы -70,2±16,6мл. При оценке индекса массы миокарда ле-
вого желудочка (ИММЛЖ) было выявлено превышение данного показателя относительно нормы до 119±18,8г/м2 (у 75%). Наличие гипертрофии левого желудочка (ГЛЖ), носящей концентрический характер, отмечено у 50%. Данные изменения сопровождались увеличением среднего размера левого предсердия (52,6±26,6мм у 60% пациентов основной группы), что может косвенно свидетельствовать о повышении давления наполнения и снижении функции левого желудочка. Отмечены корреляционные взаимоотношения между уровнем ТТГ & КСР: R-0,75, р=0,018 и КСО: R=-0,81, р=0,007. Принято считать, что поражение миокарда при тиреотоксикозе выражается в основном в дилятации [4]. Нами также получены данные об относительном увеличении объемных показателей миокарда, причем активный тиреотоксикоз (по снижению ТТГ) приводил к увеличению размера и объема левого желудочка (ЛЖ). Однако у 50% пациентов выявлена концентрическая гипертрофия ЛЖ при одновременном увеличении размеров левого предсердия.
Показатели марк
Состояние внеклеточного матрикса наиболее хорошо изучено при сердечно-сосудистых заболеваниях. В работе Осиповой О.А. и соавт. 2016г. рассмотрено участие и роль различных групп регуляторов белков внеклеточного матрикса (коллагена I, III типов, фибро-нектина, галектина-3, матриксных металлопротеиназ и их тканевых ингибиторов) в метаболических, морфо-физиологических и биохимических процессах ремоде-лирования миокарда у пациентов с хронической сердечной недостаточностью на фоне ишемической болезни сердца. Получены сведения в работе проф. Туева А.В. и соавт. 2016г. об участии матриксных металло-протеиназ и их ингибиторов в формировании структурно-функциональных изменений миокарда у пациентов с фибрилляцией предсердий. Мы определили уровень тканевого ингибитора металлопротеиназы 1 типа и содержание С-концевого телопептида коллагена 1 типа в среднем по группе и отдельно у пациентов с гипертрофией левого желудочка и без нее (табл. 1).
Таблица 1
ов обмена коллагена
Показатель, нг/мл Основная группа Контроль Р
TIMP-1 1187,5 ±314,9 698±235,3 p=0,001
TIMP-1 ГЛЖ 1283 ±298,3" - p=0,034
TIMP-1 без ГЛЖ 963±127,5 -
CITP 0,48±0,1 0,21±0,04 р=0,0006
CITP при ГЛЖ 0,51±0,2* - р*=0,299
CITP без ГЛЖ 0,42±0,15* -
- достоверность различий между Т1МР-1 без ГЛЖ и при ГЛЖ * достоверность отличий между С1ТР без ГЛЖ и при ГЛЖ
В нашем исследовании при оценке основных биомаркеров метаболизма коллагена у пациентов основной группы выявлен дисбаланс в состоянии межклеточного коллагенового матрикса в сторону повышенного коллагенообразования: значение Т1МР-1 достоверно превалировал над группой контроля. Кроме того, среди пациентов, имеющих концентрическую гипертрофию миокарда, отмечено значимое превышение уровня Т1МР-1 против нормальной структуры. Таким образом, наибольшие отклонения в маркерах получены у пациентов с концентрической гипертрофией левого желудочка.
Отмечены достоверные статистические взаимоотношения между маркерами обмена коллагена и рядом структурно-функциональных характеристик (рис.1).
Т4св. - тироксин свободная фракция, ПАД - пульсовое артериальное давление, СИСАД - суточный индекс систолического артериального давления, СИДАД - суточный индекс диастолического артериального
давления, УО - ударный объем, КДО ЛЖ - конечно-диастолический объем левого желудочка, КДР ЛЖ -конечно-диастолический размер левого желудочка, Т1МР-1 - тканевый ингибитор металлопротеиназы 1 типа, СГГР - С-концевой телопептид коллагена 1 типа Таким образом, формирование тиреотоксической кардиомиопатии происходит постепенно. Отсутствие клинических признаков сердечной недостаточности и нарушений ритма сердца не исключают наличие начальных неблагоприятных структурно-функциональных изменений сердечно-сосудистой системы, которые могут быть выявлены при дополнительном обследовании. Наличие патологического ремоделирова-ния коллагена у пациентов с неосложненной тиреоток-сической кардиомиопатией является дополнительным неблагоприятным фактором формирования стойких структурных изменений миокарда с последующим возможным развитием тяжелых осложнений - сердечная недостаточность, аритмии.
Журнал включен в Перечень рецензируемых научных изданий ВАК
R=-
0,20 р=0,069
R=0,65,
р=0,056)
Рис. 1. Взаимоотношения между маркерами обмена коллагена и структурно-функциональными характеристиками у пациентов с тиреотоксической кардиомиопатией
Выводы:
1.Несмотря на отсутствие клинических нарушений со стороны сердца у пациентов с тиреотоксической неосложненной кардиомиопатией в состоянии декомпенсации имелся ряд неблагоприятных функциональных изменений - повышенное пульсовое АД, патологический тип суточного профиля АД. Частота надже-лудочковых и желудочковых нарушений ритма сердца, выявленных при мониторировании ЭКГ, связана с длительностью и выраженностью тиреотоксикоза (уровень Т4своб. и ТЗсвоб.) и возрастом пациентов.
2.Неосложненная тиреотоксическая кардиомиопа-тия у половины больных сопровождается формированием концентрической гипертрофии левого желудочка.
3 .Полученные нами данные выявляют дезорганизацию в формировании матриксного коллагена, особенно среди пациентов с концентрической гипертрофией левого желудочка. Эти нарушения могут являться косвенным признаком формирования дистрофических изменений в миокарде левого желудочка с возможным нарушением сократительной функции в дальнейшем и серьезным предиктором прогрессирова-ния осложнений со стороны сердца при тиреотоксикозе. Возможно, эти сведения будут полезны для поиска новых целевых механизмов тиреостатической или метаболической терапии.
БИБЛИОГРАФИЧЕСКИЙ СПИСОК
[1] Говорин, А.В. Некоронарогенные поражения миокарда / А.В. Говорин. — Новосибирск: Наука, 2014. — 448 с.
[2] Шустов, С.Б. Особенности суточного распределения нарушений ритма у больных с эндокринными кардио-миопатиями. / С.Б. Шустов, В.П. Кицышин // ConsiliumMedicum. - 2006. - Т.1. - №3. - С.48-53.
[3] Скворцов, В.В. К вопросу о патогенезе хронической сердечной недостаточности у больных тиреотоксиче-ской миокардиодистрофией / В.В. Скворцов, Н.Г. Фомина // Медицинский алфавит. - 2013. - Т.2. - №21. - С. 40-44.
[4] Гома, Т.В. Клинико-иммунологические аспекты поражения сердечно-сосудистой системы у больных с болезнью Грейвса и хронической сердечной недостаточностью. / Т.В. Гома, Л.Ю. Хамнуева, Г.М. Орлова // Клиническая и экспериментальная тиреодология -2011. - Т. 7. - №3. - С. 42-47
[5] Braunwald, E. Biomarkers in heart failure / E. Braunwald // N Engl J Med. - 2008. - №358. - Р.2148-2159.
[6] Скворцов, В.В. Современные аспекты диагностики и лечения тиреотоксической миокардиодистрофии / В.В. Скворцов, Н.Г. Фомина // Терапевт. - 2010. - № 7. - C. 18-23.
[7] Benetos, A. Pulse pressure: a predictor of long-term cardiovascular mortality in a French male population. / A. Benetos, M. Safar, A. Rudnichi [et al.] // Hypertension. - 1997.
- №30. - Р.1410-1415.
[8] Бабенко А. Ю. Тиреотоксическая кардиомиопатия: факторы риска и предикторы развития // Обзоры по клин. фармакол. и лек. терапии. — 2011. — Т. 9, № 3 — С. 49-59.
[9] Palmieri E. A., Fazio S., Palmieri V. et al. Myocardial contractility and total arterial stiffness in patients with overt hyperthyroidism: acute effects of beta1-adrenergic blockade// Eur. J. Endocrinol. 2004. Vol. 150. P. 757-762.
[10] Шустов, С.Б. Особенности гемодинамики при нарушениях функции щитовидной железы / С.Б. Шустов, В.А. Яковлев, В.В. Яковлев // Клиническая медицина. 2000.
- №8. - С. 61-65
COLLAGEN DISORGANIZATION IN FORMING OF STRUCTURAL AND FUNCTIONAL CHANGES IN CARDIOVASCULAR SYSTEM IN PATIENTS WITH UNCOMPLICATED THYROTOXIC CARDIOMYOPATHY
Tarbeeva N.S., Smirnova E.N.
Perm State Medical University named after academician E.A.Wagner, Perm, Russian Federation
Annotation: The condition of cardiovascular system was analyzed in patients with decompensated thyrotoxicosis and uncomplicated thyrotoxic cardiomyopathy. The role of collagen matrix serum markers was estimated for the first time. Result: functional disorders, such as pathologic daily arterial pressure profile, increase of pulse pressure, heart rhythm disturbance without clinical manifestations were identified in patients with thyrotoxicosis without clinical manifestations of a heart failure. These changes were accompanied by the increase of collagen formation marker in blood serum and concentric left ventrical hypertrophy. The discovered functional and structural changes require complex examination of patients with uncomplicated thyrotoxic cardiomyopathy to prevent cardiovascular complications.
Key words: thyrotoxic cardiomyopathy, pulse pressure, heart rhythm disturbance, serum collagen matrix condition markers, concentric left ventrical hypertrophy.
REFERENCES
[1] Govorin, A.V. Nekoronarogennye porazheniya miokarda / A.V. Govorin. — Novosibirsk: Nauka, 2014. — 448 s.
[2] SHustov, S.B. Osobennosti sutochnogo raspredeleniya narushenij ritma u bol'nyh s ehndokrinnymi kardiomiopa-tiyami / S.B. SHustov, V.P. Kicishin // ConsiliumMedicum.
- 2006. - T.1. - №3. - S.48-53.
[3] Skvorcov, V.V. K voprosu o patogeneze hronicheskoj ser-dechnoj nedostatochnosti u boln'nyh tireotoksicheskoj mi-okardiodistrofiej/ V.V. Scvorcov, N.G. Fomina// Medicin-skij alfavit . - 2013. - T.2. - №21. - S. 40-44.
[4] Goma, T.V. Kliniko-immunologicheskie aspekty porazhe-nia serdechno-sosudistoj sistemy u bol'nyh s bolezn'yu Grejvsa i khronicheskoy serdechnoy nedostatochnoc-nost'yu/ T.V. Goma, L.U. Khamnueva, G.M. Orlova // Klinicheskaya i eksperimental'naya tireoidologiya - 2011.
- T. 7. - №3. - S. 42-47
[5] Braunwald, E. Biomarkers in heart failure / E. Braunwald // N Engl J Med. - 2008. - №358. - P.2148-2159.
[6] Skvorcov, V.V. Sovremennye aspekty diagnostiki i lech-eniya tireotoksicheskoj miokardiodistrofii/ V.V. Skvorcov, N.G. Fomina // Terapevt. - 2010. - № 7. - S. 18-23.
[7] Benetos, A. Pulse pressure: a predictor of long-term cardiovascular mortality in a French male population. / A. Bene-tos, M. Safar, A. Rudnichi [et al.] // Hypertension. - 1997. - №30. - P.1410-1415.
[8] Babenko A. U. Tireotoksicheskaya kardiomiopatia: faktory riska i prediktory razvitiya // Obzory po klin. farmakol. i lek. terapii. — 2011. — T. 9, № 3 — s. 49-59.
[9] Palmieri E. A., Fazio S., Palmieri V. et al. Myocardial contractility and total arterial stiffness in patients with overt hy-perthyroidism: acute effects of beta1-adrenergic blockade// Eur. J. Endocrinol. 2004. Vol. 150. P. 757-762.
[10] SHustov, S.B. Osobennosti gemodinamiki pri narusheniyah funkcii shchitovidnoj zhelezy/ S.B. SHustov, V.A. YA-kovlev, V.V. YAkovlev // Klinicheskaya medicina. 2000. -№8. - S. 61-65
Журнал включен в Перечень рецензируемых научных изданий ВАК
