Научная статья на тему 'Действие биологически активной добавки к пище «Тинростим» на уровень цитокинов у онкогинекологических больных'

Действие биологически активной добавки к пище «Тинростим» на уровень цитокинов у онкогинекологических больных Текст научной статьи по специальности «Клиническая медицина»

CC BY
79
13
i Надоели баннеры? Вы всегда можете отключить рекламу.
Ключевые слова
ЦИТОКИНЫ / ОНКОЛОГИЯ / ПОСЛЕОПЕРАЦИОННЫЙ ПЕРИОД

Аннотация научной статьи по клинической медицине, автор научной работы — Запорожец Т.С., Грицюк Т.Л.

Total 80 women suffering by onco-gynecologic diseases are examined. Part of the patients in a complex of preand postoperative therapy have been added the biologically active additive Tinrostim. In dynamics of the postoperative period the patients with not purulent complications still had the ability to cytokine production; at severe purulent complications this ability was reduced. The use of Tinrostim at a stage of preoperative care resulted in moderate increase in the level of the tumors necrosis factor -α, IL-4 and γinterferon in blood in the postoperative period. The use of Tinrostim in a complex of postoperative treatment was accompanied by increase of cytokine production only in case of not severe complications.

i Надоели баннеры? Вы всегда можете отключить рекламу.

Похожие темы научных работ по клинической медицине , автор научной работы — Запорожец Т.С., Грицюк Т.Л.

iНе можете найти то, что вам нужно? Попробуйте сервис подбора литературы.
i Надоели баннеры? Вы всегда можете отключить рекламу.

ACTION OF BIOLOGICALLY ACTIVE ADDITIVE TINROSTIM ON CYTOKINE LEVEL AT ONCO-GYNECOLOGIC PATIENTS

Total 80 women suffering by onco-gynecologic diseases are examined. Part of the patients in a complex of preand postoperative therapy have been added the biologically active additive Tinrostim. In dynamics of the postoperative period the patients with not purulent complications still had the ability to cytokine production; at severe purulent complications this ability was reduced. The use of Tinrostim at a stage of preoperative care resulted in moderate increase in the level of the tumors necrosis factor -α, IL-4 and γinterferon in blood in the postoperative period. The use of Tinrostim in a complex of postoperative treatment was accompanied by increase of cytokine production only in case of not severe complications.

Текст научной работы на тему «Действие биологически активной добавки к пище «Тинростим» на уровень цитокинов у онкогинекологических больных»

УДК 616-006-089-06-085.37:612.017 Т.С. Запорожец, Т.Л. Грицюк

ДЕЙСТВИЕ БИОЛОГИЧЕСКИ АКТИВНОЙ ДОБАВКИ К ПИЩЕ «ТИНРОСТИМ» НА УРОВЕНЬ ЦИТОКИНОВ У ОНКОГИНЕКОЛОГИЧЕСКИХ БОЛЬНЫХ

НИИ эпидемиологии и микробиологии СО РАМН (г. Владивосток),

Приморский краевой онкологический диспансер (г. Владивосток)

Ключевые слова: цитокины, онкология, послеоперационный период.

Взаимодействие иммунокомпетентных клеток и сбалансированность вырабатываемых ими цитоки-нов напрямую отражают состояние иммунной системы [4, 5, 7]. Изучение уровней цитокинов позволяет получить информацию о функциональной активности различных типов иммунокомпетентных клеток, о тяжести воспалительного процесса, прогнозе и эффективности проводимой иммунокоррекции.

Доказано, что механизмами развития дисфункции клеточного звена иммунитета у хирургических больных с послеоперационными осложнениями являются индукция анергии и усиление апоптоза Т-лимфоцитов, которые развиваются на фоне дисбаланса цитокинов и их растворимых рецепторов [2]. Для адекватного иммунного ответа и защиты организма в динамике послеоперационного периода необходимо определенное количество цитокинов, обеспечивающих баланс про- и противовоспалительных реакций [6]. Противовоспалительные цитокины, в частности фактор некроза опухоли-ос (TNF(x), играют важную роль в процессе заживления послеоперационной раны [8]. Нарушение продукции и рецепции противовоспалительных цитокинов в раннем послеоперационном периоде приводит к глубоким нарушениям антиинфекционной защиты и развитию послеоперационных осложнений. В то же время резкое увеличение секреции противовоспалительных цито-кинов или дисбаланс соотношения оппозиционных пулов могут приводить к реинфекции, присоединению нозокомиальных инфекций, формированию «молчащих» абдоминальных абсцессов, развитию иммуносупрессии, вплоть до иммунологического паралича [2].

В этой связи мы провели исследование сывороточных уровней про- и противовоспалительных цитокинов у онкологических больных, получавших биологически активную добавку «Тинростим»1 в послеоперационном периоде. Уровень у-интерферона и интерлейкина-4 (^-4) в сыворотке крови определяли при помощи твердофазного иммунофер-

ментного анализа с использованием коммерческой тест-системы «Протеиновый контур», а для TNFa — «Цитокин».

Под наблюдение были взяты 80 женщин (средний возраст 56,3±1,6 года), которые находились на лечении в отделении онкогинекологии Приморского краевого онкологического диспансера. У всех больных был верифицирован рак гениталий (рак яичников и рак эндометрия 1—Ш стадий) и на момент включения в исследование у них имелись клинические, рентгенологические и лабораторные признаки прогрессирования заболевания. У 72 человек диагностирована сопутствующая хроническая патология со стороны различных систем организма. Таким образом, по своему основному заболеванию, частоте выявления сопутствующей патологии, а также возрастному составу включенные в исследование больные относились к группе исходно иммуноком-прометированных лиц.

Для профилактики послеоперационных осложнений в комплекс предоперационной подготовки включали тинростим в течение 14 дней до операции (по 1 мг два раза в день в утренние и вечерние часы). Тинростим хорошо переносится, побочных эффектов ни в одном случае не зарегистрировано. Данная биологически активная добавка ни в коей мере не заменяет базовую антибактериальную симптоматическую терапию, а является дополнением к ней.

Пациентки были разделены на 4 группы по 20 человек каждая. Всех включенных в исследования женщин рандомизировали методом случайной выборки на однородные, сопоставимые по возрасту и клинической картине группы. Женщины первой контрольной группы получали только базовую терапию, для больных первой опытной группы базовая предоперационная терапия была дополнена тинростимом.

Вторую контрольную группу составили пациентки с осложнениями после оперативного вмешательства, не получавшие тинростим в комплексе лечения. Во вторую опытную группу вошли женщины, которые в комплексе послеоперационного лечения получали тинростим. Каждую из двух последних групп делили на две части: 1-я — больные с негнойными осложнениями (серомы, гематомы, гиперемия швов, культит) и 2-я (больные с тяжелыми гнойными осложнениями). Для статистического анализа использован непараметрический критерий Вилкоксона при сравнении двух попарно связанных между собой вариационных рядов.

Мы не обнаружили статистически значимых различий в содержании TNFoc в сыворотке крови во всех исследуемых группах в предоперационном периоде в сравнении со здоровыми донорами: средний уровень цитокина во всех группах обследуемых больных составил 3,4±0,9 пг/мл (в группе здоровых доноров — 4,3±1,1 пг/мл, р>0,05). Похожие результаты приводил

1 Тинростим — пептид из нервной ткани кальмара. Патент Российской Федерации № 2105504 от 27.08.1998 г., регистрационное удостоверение № 77.99.20.928.Б.000280.03.04 от 02.03.2004 г.

ряд авторов. Например, М. Nowak et al. [9] показали, что уровни IL-6, TNFa и IFNy в сыворотке крови больных с раком яичника не отличались от таковых у здоровых женщин. А.Р. Тугуз [3], исследовавшая ци-токиновый профиль онкологических больных с послеоперационными осложнениями, обнаружила, что в динамике послеоперационнного периода у больных с негнойными осложнениями способность к продукции цитокинов сохранялась, при тяжелых гнойных осложнениях — резко снижалась.

Профилактический курс тинростима в период подготовки к операции приводил к умеренному увеличению концентрации TNFa в сыворотке крови больных (рис. 1). На 7-е сутки после операции у больных с неосложненным течением послеоперационного периода концентрация этого цитоки-на в сыворотке крови составляла в контрольной группе 6,3±0,83 пг/мл, в опытной (после профилактического курса тинростима) увеличивалась до 11,5±2,5 пг/мл, значимо отличаясь как в динамике послеоперационного периода, так и в сравнении с контролем.

У больных контрольной группы с неблагоприятным течением послеоперационного периода уровень TNFa в сыворотке крови в это время статистически значимо не увеличивался (по сравнению с предоперационным периодом) и составлял в группах лиц с негнойными и гнойными осложнениями 3,7±0,4 и 2,8±0,4 пг/мл соответственно. В динамике послеоперационного периода концентрация TNFa в сыворотке крови у этих больных также не изменялась и составляла на 14-е сутки 3,1±0,7 и 3,2 ± 0,6 пг/мл соответственно.

Включение тинростима в комплекс лечения больных с негнойными осложнениями сопровождалось умеренным увеличением концентрации TNFa в сыворотке крови в динамике послеоперационного периода, достигая значимых различий с показателями значений в контрольной группе к 14-м суткам (20,9±8,2 пг/мл). Содержание TNFa в сыворотке крови пациенток с тяжелыми осложнениями послеоперационного периода значимо не отличалось от такового в сыворотке крови больных второй контрольной группы (4,6±1,8пг/мл).

В развитии послеоперационных осложнений подавление функции ^2-лимфоцитов (IL-4) в предоперационном периоде имеет немаловажное значение [8]. Так, например, в работе M. Nowak et al. [9] показано, что у больных с послеоперационными осложнениями содержание IL-4 в сыворотке крови в предоперационном периоде было снижено по сравнению с теми больными, у которых эти осложнения не развивались. Практическое отсутствие сывороточного IL-4 у больных со злокачественными опухолями связывают с истощением резервных возможностей клеток-продуцентов или переходом на качественно новый уровень с другими механизмами саморегуляции с продукцией других цитокинов [1].

Следует подчеркнуть, что низкие уровни сывороточных цитокинов могут не отражать истинных концентраций этих медиаторов в крови и быть следствием как гипо- или ареактивности онкологических больных, так и результатом специфического связывания их растворимыми рецепторами, возможно находящимися в крови в высоких концентрациях. Так, например, в работе А.Р. Тугуз [3] показана возможность существования недетектируемых форм цитокинов и их элиминации при гемофильтрации у онкологических больных.

В наших исследованиях до операции содержание ^-4 у 75% больных не превышало нижних пределов чувствительности метода, средний уровень этого цитокина среди всех обследуемых составил 3,2±1,7 пг/мл (здоровые доноры — 5,6±1,9 пг/мл). Значимых различий в содержании ^-4 в группах больных с послеоперационными осложнениями и без таковых не выявлено (рис. 1).

На 7-е сутки после операции у больных с благоприятным течением послеоперационного периода в 65% случаев в контрольной группе и в 65% случаев в опытной группе ^-4 в сыворотке крови не обнаруживался, средний уровень цитокина составил в контрольной группе 6,7±4,4 пг/мл, в опытной — 6,4±3,3 пг/мл.

У больных второй контрольной группы с негнойными осложнениями послеоперационного периода отмечено увеличение концентрации ^-4 до 14,8±9,2 пг/мл, которая значимо не изменялась в динамике (на 14-е сутки — 11,0±3,5 пг/мл, р>0,05). Однако при тяжелых послеоперационных осложнениях ^-4 в крови не определялся. В одном случае при нагноении послеоперационной раны содержание ^-4 было высоким — 183 пг/мл, оставаясь повышенным в динамике послеоперационнного периода до 190 пг/мл.

У больных опытной группы с негнойными осложнениями, получавших в комплексе лечения тинро-стим, содержание ^-4 в динамике послеоперационного периода повышалось с 9,0±4,5 пг/мл на 7-е сутки до 22,0±7,3 на 14-е сутки, значимо отличаясь от показателей контроля. При гнойных осложнениях увеличения концентрации цитокина в сыворотке крови не выявлено.

Важнейшей функцией у-интерферона является его участие в опосредовании связей между лимфоцитами и макрофагами и в регуляции соотношения клеточной и гуморальной составляющих иммунного ответа. Продуцентами ШБу являются Т-лимфоциты и NK-клетки. Он служит стимулятором макрофагов, способствуя проявлению различных функций этих клеток, включая обработку и представление антигенов, выработку цитокинов, генерацию активных форм кислорода и азота. ШРу, как и интерфероны а и в, обладает противоопухолевым и противовирусным действием. Являясь гуморальным продуктом Ти NK-клеток, он, по-видимому, участвует в реализации цитотоксического эффекта.

20

15

10

пг/мл

Опыт Контроль

1Шу

ЮТа

и о о Ч

в о о Ч

в о о Ч

25

20

15

10

пг/мл

1ЕЧу

ЮТа

В

о

ч

§

о Ч

20

15

10

пг/мл

ПТЧу

1Ь-4

ЮТа

в о о Ч

В о о Ч

В о о Ч

а

б

в

Рис. 1. Кинетика TNFa, №N7, 1Ь-4 в сыворотке крови онкогинекологических больных. а — без послеоперационных осложнений; б — с негнойными послеоперационными осложнениями; в — с гнойными послеоперационными осложнениями.

ШБу перед операцией не выявлялся у 65% больных с благоприятным течением послеоперационного периода и у 75% больных с осложнениями. Средний уровень ШБу среди всех обследуемых составил 1,2±0,8 пг/мл (здоровые доноры — 21,8±2,1 пг/мл). На 7-е сутки после операции у больных с благоприятным течением послеоперационного периода в контрольной группе в 62,5% случаев ШБу в сыворотке крови не определялся, средний уровень составил здесь 2,2±0,9 пг/мл, в опытной группе (после профилактического курса тинростима) — 5,9±1,5 пг/мл, значимо отличаясь как в динамике послеоперационного периода, так и в сравнении с контролем (рис. 1). У больных контрольной группы с негнойными осложнениями послеоперационного периода в динамике отмечено некоторое увеличение концентрации цито-кина: средний уровень ШБу составлял 6,5±1,7 и 3,0±-1,2 пг/мл на 7-е и 14-е сутки соответственно. При тяжелых послеоперационных осложнениях ШБу в крови на 7-е и 14-е сутки не определялся, лишь в одном случае при развитии перитонита его концентрация в сыворотке крови достигала 900 пг/мл.

У больных с негнойными осложнениями, получавших в комплексе лечения тинростим, содержание ШБу в динамике послеоперационного периода повышалось с 1,3±0,5 пг/мл на 7-е до 7,2±2,8 на 14-е сутки. При гнойных осложнениях изменений содержания цитокина в сыворотке крови не зарегистрировано.

Таким образом, проведенные исследования позволили выявить следующие закономерности продукции цитокинов у больных онкогинекологиче-скими заболеваниями: в предоперационном периоде содержание фактора некроза опухоли-ос в сыворотке крови больных не превышало значений показателя у здоровых доноров, интерлейкин-4 и у-интерферон не выявлялись у 60—80% больных. При этом не было обнаружено значимых различий в содержании провоспалительных цитокинов у онкологических больных с осложнениями и без таковых. В послеоперационном периоде у больных с негнойными осложнениями способность к продукции ци-токинов сохранялась, однако при тяжелых гнойных осложнениях — резко снижалась: фактор некроза опухоли-а , интерлейкин-4 и у-интерферон в крови не определялись.

Назначение профилактического курса тинрости-ма на этапе предоперационной подготовки приводило к умеренному увеличению содержания фактора некроза опухоли-ос, у-интерферона и интерлей-кина-4 в сыворотке крови в послеоперационном периоде. Включение тинростима в комплекс лечения больных с негнойными осложнениями (серома, гематома, гиперемия послеоперационных швов, куль-титы) также сопровождалось повышением продукции цитокинов. При тяжелых послеоперационных осложнениях (разлитой перитонит, абсцесс, флегмона, осумкованный гнойник) включение тинростима

в комплекс лечебных мероприятий не обеспечивало стимуляции продукции цитокинов. Представляется, что в этих случаях необходима заместительная цитокинотерапия либо стимуляция большей интенсивности, которая может достигаться использованием лекарственных форм иммуномодуляторов, вводимых парентерально. Это, однако, не исключает целесообразности применения тинростима в комплексной предоперационной подготовке даже в случае развития осложнений, так как эта биологически активная добавка способствует быстрому заживлению ран, сокращению сроков послеоперационного периода, снижению тяжести послеоперационных осложнений, а также сокращению сроков пребывания больного в стационаре.

Литература

1. Громова Е.Г., Тугуз А.Р., Киселевский М.В., Матвеев В.Б. //Иммунология. - 2002. - № 4. - С. 232-234.

2. Останин А.А., Леплина О.Ю., Шевела Е.Я. и др. //Russian Journal of Immunology. - 2000. - № 3. - С. 289-300.

3. Тугуз А.Р. Иммунопатогенез ранних послеоперационных осложнений у онкологических больных: автореф. дис.... докт. мед. наук. - М, 2002.

4. Фрейдлин И.С. // Иммунология. - 2001. - №5. -С. 4-7.

5. Хаитов Р.М. Физиология иммунной системы. - М. : ВИНИТИ РАН, 2001.

6. Черных Е.Р., Останин А.А. //Иммунология, иммуно-генетика, иммунопатология : материалы VI отчетной конференции ГУ НИИКИ СО РАМН. - Новосибирск, 2003. - С. 231-234.

7. Ярилин А.А. Основы иммунологии. - М. : Медицина, 1999.

8. Chow L.W, Loo W.T., Yuen K.Y. et. // Wound Repair Regen. - 2003. - Vol. 11, No. 5. - P. 236-330.

9. Nowak M., Szpakowski M., Malinowski A., Wieczorec et al. // Ginekol. Pol. - 2001. - Vol. 72, No. 12A. -

P. 1444-1448.

Поступила в редакцию 22.11.05.

ACTION OF BIOLOGICALLY ACTIVE ADDITIVE TINROSTIM ON CYTOKINE LEVEL AT ONCO-GYNECOLOGIC PATIENTS T.S. Zaporozhets, T.L. Gritsyuk

Scientific Research Center of Epidemiology and Microbiology Siberian Branch of the Russian Academy of Medical Science, Primorsky Regional Oncological Clinic (Vladivostok) Summary — Total 80 women suffering by onco-gynecologic diseases are examined. Part of the patients in a complex of pre- and postoperative therapy have been added the biologically active additive "Tinrostim". In dynamics of the postoperative period the patients with not purulent complications still had the ability to cytokine production; at severe purulent complications this ability was reduced. The use of "Tinrostim" at a stage of preoperative care resulted in moderate increase in the level of the tumors necrosis factor -a, IL-4 and y- interferon in blood in the postoperative period. The use of "Tinrostim" in a complex of postoperative treatment was accompanied by increase of cytokine production only in case of not severe complications.

Pacific Medical Journal, 2005, No. 4, p. 29-32.

i Надоели баннеры? Вы всегда можете отключить рекламу.