CC BY
281
ОБЗОРЫ
© СОКОЛОВ Д.И., СЕЛЬКОВ С.А., 2014 УДК 618.2-092:612.112.95.017.1
Соколов Д.И., Сельков С.А.
децидуальные макрофаги: роль в иммунологическом диалоге матери и плода
ФГБУ НИИ акушерства и гинекологии им. Д.О. Отта СЗО РАМН, 199034, г Санкт-Петербург
В обзоре представлены сведения о происхождении, функциональной и фенотипической гетерогенности децидуальных макрофагов (ДМф). Рассмотрены особенности их взаимодействия с клетками трофобласта, клетками иммунной системы матери, локализованными в децидуальной ткани, при физиологической беременности. Описана роль ДМф в реализации механизмов регуляции материнского иммунного ответа на эмбриональные антигены и формирования иммунологической толерантности, которая обеспечивается за счет альтернативной активации макрофагов. Контроль последовательных репродуктивных событий осуществляется локально - субпопуляцией ДМф CD11clow, а на системном уровне - субпопуляцией ДМф CD11chigh за счет продукции интерлейкина IL-10 и IDO, экспрессии B7-H1, подавления цитотоксической активности, дифференцировки и пролиферации лимфоцитов.
Ключевые слова: макрофаги; беременность; иммунологическая толерантность.
Sokolov D.I., Selkov S.A.
DECIDUAL MACROPHAGES: THE ROLE IN IMMUNOLOGIC DIALOGUE OF MOTHER AND THE FETUS
Scientific Research Institute of Obstetrics and Gynecology by D.O. Ott of the Russian academy of medical sciences
In the review data on a parentage, functional and phenotypic heterogeneity of decidual macrophages are presented. Features of their interaction with trophoblast cells, and also cells of immune system of mother, localised in a decidual tissue are surveyed. In the review the role of decidual macrophages in realisation of mechanisms of regulation of the maternal immune answer to embryonic antigens and formations of immune tolerance which is provided mainly at the expense of alternative activation of macrophages is described. Control consecutive reproductive events from preparation of an endometrium for implantation before initiation of labours, a delivery and a uterus involution is carried out locally - a subpopulation of decidual macrophages CD11clow, and at system level - a subpopulation of decidual macrophages CD11chigh, at the expense of production IL-10 and IDO, expressions B7-H1, supressions of cytotoxic activity, a differentiation and a proliferation of lymphocytes.
Key words: macrophage;pregnancy; immune tolerance; decidua.
Введение. Беременность сопровождается взаимодействием между организмом матери и плодом. Иммунологический парадокс состоит в том, что плацентарная ткань содержит отцовские антигены, которые при других обстоятельствах индуцировали бы иммунный ответ со стороны материнской иммунной системы. Однако физиологическая беременность не сопровождается отторжением полуаллогенного плода и плаценты. Формирование иммунологической толерантности к эмбриональным антигенам происходит в присутствии большого количества материнских лейкоцитов, составляющих до 40% клеток децидуальной ткани матки. В течение менструального цикла, а также на протяжении беременности в матке изменяется представительство субпопуляций лейкоцитов, контролирующих репродуктивные события - от подготовки эндометрия к имплантации до инициирования родов, родоразрешения и инволюции матки. Макрофаги (Мф) составляют от 15 до 30% децидуальных лейкоцитов [1], их количество нарастает в I триместре и остается постоянным в течение беременности. Децидуальные Мф (ДМф) играют центральную роль в маточном и плацентарном гомеостазе, определяя активность иммунокомпетентных клеток. Они являются важнейшим источником цитокинов и ростовых факторов, контролирующих инвазию трофобласта, ремоделирование спиральных артерий матки, формирование иммунологической толерантности в системе мать-плод, активность других лейкоцитов децидуальной ткани, инициацию родовой деятельности, определяют защиту против инфекции.
Формирование пула ДМф при физиологической беременности. В децидуальной оболочке матки Мф располагаются в непосредственной близости с внедряющимся в матку
соколов Дмитрий Игоревич (Sokolov Dmitry Igorevich), falcojugger@yandex.ru; сельков сергей Алексеевич (Selkov Sergey Alekseevich).
трофобластом, обильно инфильтрируют гладкомышечную ткань стенки сосудов децидуальной оболочки матки. Количество ДМф возрастает в I триместре физиологической беременности, затем остается постоянным в течение II триместра беременности и вновь возрастает во время родовой деятельности [1]. Пополнение пула ДМф осуществляется за счет миграции моноцитов (Мн) из периферической крови в эндометрий и децидуальную оболочку, контролируется хемокинами CCL2 (MCP-1), CCL3 (MIP-1a), CCL5 (RANTES), CXCL16 [2], M-CSF, секретируемыми как клетками децидуальной ткани, в том числе NK-клетками, так и клетками трофобла-ста, клетками плодной оболочки. Повышение количества Мф в децидуальной оболочке коррелирует с повышением продукции CCL2 и CCL3 [2]. Повышенная экспрессия молекул Sialyl LewisX, CD62L, CD11a, CD11b, CD11c, CD29, CD49d, CD54 Мн периферической крови у беременных по сравнению с небеременными может определять их миграцию в децидуальную оболочку. Благодаря гормональной стимуляции в I триместре беременности продукция VEGF- и PlGF-клетками эндометрия и клетками трофобласта повышена. Эти цитокины связываются с рецепторами VEGF-R1 (Flt-1) на поверхности Мн, усиливая экспрессию интегринов (CD11a, CD11b, CD18, CD51), экспрессию мРНК, фактора некроза опухоли a (TNFa), интерлейкина (IL)-ip, MCP-1, IL-8, MIP-1P и секрецию MCP-1, IL-8, MIP-1P, стимулируя их трансэндотелиальную миграцию. Мн периферической крови беременных обладают сниженным уровнем синтеза провоспалительных цитокинов Th1, что обусловленно ингибированием NF-kB, и повышенным уровнем синтеза цитокинов Th2. Полагают, что причиной такого сдвига в продукции цитокинов Мн у беременных является гормональная регуляция их функций. Так, прогестерон, эстрогены и глюкокортикоиды стимулируют продукцию Мф цитокинов Th2, таких как IL-4 и IL-10. Содержание глюкокортикоидов - гормонов с выраженным иммуносупрессивным эффектом, в периферической крови
- 113 -
ИММУНОЛОГИЯ № 2, 2014
беременных повышено. Эстрогены, прогестерон и глюкокортикоиды ингибируют активность циклооксигеназы-2 и секрецию NF-кБ-зависимых провоспалительных цитокинов, таких как IL-1, IL-2, IL-3, IL-5, IL-8, интерферон-у (IFNy) и TNFa, Мф и Т-лимфоцитами, стимулируя секрецию ими противовоспалительного цитокина IL-10. Цитокины, продуцируемые клетками децидуальной оболочки и плацентой, играют роль в подавлении местных воспалительных реакций во время беременности.
Фенотипические и функциональные характеристики
ДМф. Клетки моноцитарно-макрофагального ряда отличаются высокой степенью гетерогенности и пластичности. Важным фактором в приобретении Мн/Мф-специфических свойств являются клетки микроокружения. Существует два пути активации Мф: классический путь активации - М1, альтернативный - М2. Классическую активацию Мф вызывает IFNy, комбинация IFNy + липополисахарида (ЛПС), цитокины TNFa и GM-CSF. Мф М1 имеют фенотип lL-12high, IL-23high, IL-10low [3]; экспрессируют CD14low/CD163low/CD206Mgh/-/CD209low [4]; продуцируют активные кислородные радикалы и провоспалительные цитокины IL-1p, TNFa, IL-6; участвуют как индукторные и эффекторные клетки в Thl-опосредованном иммунном ответе [3]. Цитокины IL-4 и IL-13 являются не только ингибиторами макрофагальной активации, но и индуцируют М2 путь активации Мф. Альтернативную активацию Мф также индуцируют IL-10, глюкокортикоиды, иммунные комплексы, витамин D IL-33, IL-21, трансформирующий фактор роста р (TGFP), Wnt5a, M-CSF [5], CCL2 и CXCL4. В присутствии некоторых индукторов (IL-10, TGFp, глюкокортикоиды, иммунные комплексы в присутствии ЛПС или IL-1P) Мф приобретают М2-подобный фенотип, повторяющий фенотип М2, за исключением экспрессии некоторых рецепторов и цитокинов. Макрофаги М2 имеют фенотип IL-12low, IL-23low, IL-10high [3]; характеризуются экспрессией CD14low/CD163low/CD206high/ CD209high [4]; в ответ на стимуляцию иммунными комплексами в присутствии ЛПС секретируют TNFa, IL-1, IL-6 при одновременном сохранении фенотипа IL-12low, IL-10high; отличаются повышенной экспрессией scavenger-рецепторов, маннозных рецепторов, galactose-type-рецепторов; имеют низкий уровень продукции IL-ip и экспрессии каспазы I, высокий уровень секреции IL-1RA и хемокинов CCL22, CCL24 и CCL17. Клетки М2 участвуют в реализации №2-опосредованного иммунного ответа, репарации и ремоделировании тканей, обладают иммунорегуляторными свойствами, снижают интенсивность воспалительного процесса. Мф М2 регулируют ангиогенез и лимфангиогенез за счет продукции IL-8, VEGF-A, VEGF-C, EGF [6]. Они выступают в роли клеток-мостов, способствующих образованию эндотелиальными клетками сосудистых анастомозов и ветвлению сосудов [6].
ДМф по спектру секретируемых цитокинов и экспрессируемых рецепторов относят к Мф М2 [7]. Некоторые исследователи, основываясь на репертуаре экспрессируемых генов, рецепторов и секретируемых цитокинов, склонны относить ДМф к особой группе Мф, отличающейся как от Мф М2, так и от М1 [8]. Полагают, что клетки микроокружения -клетки децидуальной оболочки и клетки трофобласта играют важную роль в подавлении провоспалительной активности ДМф и стимуляции их альтернативной активации. Стимуляция Мн периферической крови M-CSF и IL-10 - цитокинами, в избытке секретирующихся в децидуальной оболочке, индуцирует альтернативную активацию, в результате которой Мн приобретают фенотип ДМф (CD14, CD163, CD206, CD209) и секретируют IL-10, IL-6, TNFa, CCL4 [4]. В децидуальной оболочке IL-4 и IL-13 либо не участвуют в альтернативной активации Мф, либо являются вспомогательными цитокинами и воздействуют на уже активированные M-CSF и IL-10 Мн/ Мф. Полагают, что M-CSF и IL-10 не только индуцируют альтернативную активацию Мф в децидуальной оболочке, но и выполняют гомеостатическую функцию, повышая порог чувствительности ДМф в отношении активации провоспалительными факторами, такими как GM-CSF, IFNy или ЛПС. Основным источником IFNy в плаценте являются децидуаль-
ные NK-клетки, секретирующие его постоянно. Установлено, что IFNy не изменяет уровня экспрессии ДМф HLA-DR, cD80, CD86, LILR-B1, LILR-B2 и уровня спонтанной продукции IL-15 [9]. Мф, полученные после культивирования в присутствии M-CSF, имеющие фенотип, сходный с ДМф, в ответ на обработку IFNy усиливали экспрессию указанных молекул. Поэтому авторы делают вывод о необходимости присутствия IFNy и других факторов микроокружения децидуальной оболочки при дифференцировке Мн в ДМф.
В I триместре беременности ДМф состоят из двух субпопуляций: CD14+/CD50- с фенотипом CD11clow/CD163high/ CD206high/CD209high/NRP(neuropilin)-1high и CD14+/CD50+ с фенотипом CD11chigh/CD163low/CD206low/CD209low/NRP-1low [4]. При этом субпопуляция клеток CD14+/HLA-DR+/CD11clow составляет около 25%, а субпопуляция CD14+/HLA-DR+/ CD11chigh - около 75% [8]. Во II триместре беременности эти субпопуляции также обнаружены в децидуальной оболочке, причем нет никаких свидетельств о возможности трансдиф-ференцировки этих клеток. Обе субпопуляции проявляют одинаковый уровень фагоцитарной активности, экспрессируют CD33 и не экспрессируют CD208 (DC-LaMp), CD83 и DEC-205. Предполагают, что субпопуляция CD14+/HLA-DR+/ CD11chigh отличается более выраженными антигенпрезенти-рующими характеристиками. При анализе транскрипционных профилей указанных субпопуляций ДМф установлено, что CDПcЫgh-ДМф обладают повышенной экспрессией генов, контролирующих экспрессию рецепторов окситоцина, адгезию, инвазию, миграцию, воспалительные процессы, липидный метаболизм, тогда как CDПclow-ДМф отличается повышенной экспрессией антиапоптотических генов и генов, контролирующих образование экстрацеллюлярного матрикса, регуляцию клеточного цикла и межклеточную коммуникацию. Экспрессия ДМф рецепторов CD163 (скевенджер-рецептор), CD206 (маннозный рецептор) необходима для распознавания и дальнейшей переработки бактериальных патогенов. Благодаря этим рецепторам, а также наличию в децидуальной оболочке M-CSF и IL-10 ДМф противостоят бактериальным инфекциям и предотвращают связанные с ними спонтанные аборты и преждевременные роды. ДМф экспрессируют адгезионные молекулы, CD68, кислотную фосфатазу, ренин, неспецифическую эстеразу, PGDS (prostaglandin D2 synthase), CD105 (эндоглин, рецептор для TGFP1 и TGFP3). По данным одних исследователей, ДМф имеют низкий уровень экспрессии костимулирующих молекул CD80 (B7.1) и CD86 (B7.2). По другим данным, ДМф экспрессируют костимуляторные молекулы семейства B7: CD80, CD86, CD274 (B7-H1), CD275 (B7-H2), B7-H4 (VTCN1). ДМф способны к фагоцитозу, участвуют в ремоделировании ткани, экспрессируют молекулы локусов HLA-DR, HLA-DP и HLA-DQ, [10], способны презентировать антигены, экспрессируют TREM-2 (triggering receptor expressed on myeloid cells), a2M (a-2-macroglobulin), CD279 (PD-1: programmed death-1) [11]. Мф также экспрессируют рецепторы для стероидных гормонов: лютеинизирующего гормона, хорионического гонадотропина, эстрогенов, глюкокортикоидов, а также рецепторы для хемокинов и цитокинов, компонентов комплемента, иммуноглобулинов, факторов роста, углеводов, пептидов, биоактивных липидов, регуляторов коагуляции, лектинов, компонентов матрикса. Субпопуляция ДМф CD14+/CD50-/ CD11clow отличается повышенной экспрессией CD209 (DC-SIGN) - маркер незрелых дендритных клеток (ДК), лигандом которого на Т-лимфоцитах является ICAM-3. На основании этого факта предполагают, что Мф и дендритные клетки децидуальной ткани способны к трансдифференцировке в зависимости от изменения характеристик микроокружения. Отмечена способность ДМф I триместра беременности дифференцироваться в CD14-/CD25+/CD83+ ДК в присутствии GM-CSF и IL-4. По данным других исследователей, повышенная экспрессия IL-10 ДМф ингибирует возможность их дифференцировки в ДК в присутствии IL-4 и GM-CSF.
ДМф способны к взаимодействию с клетками микроокружения через множество лигандрецепторных пар. Например,
- 114 -
ОБЗОРЫ
ДМф экспрессируют LILR-B1 (leukocyte immunoglobulin-like receptors) и ШГ-2 (immunoglobulin-like transcript receptors) и ШГ-4 [9], являющиеся лигандами для молекул локуса HLA-G, экспрессируемых трофобластом; рецепторы для хе-мокинов и цитокинов, секретируемых трофобластом и другими клетками, которые связывают соответствующие молекулы, например cD117, рецептор для McP-1, cD200R. Мф являются одним из основных источников vEGF в плаценте в I триместре беременности. Установлена экспрессия ДМф VEGF-R1 (Flt-1) - лиганда для VEGF и PlGF [12]. Секреция растворимой формы рецептора sVEGF-R1 (sFlt-1) может осуществляться в результате слущивания мембранной формы, ее протеолитического отщепления, синтеза в результате альтернативного сплайсинга [13]. Благодаря продукции VEGF и sFlt-1 ДМф и клетки трофобласта контролируют ангиогенез и ремоделирование сосудов матки, жизнеспособность эндотелиальных клеток и клеток трофобласта [14]. ДМф се-кретируют цитокины, хемокины и ростовые факторы: SCF, TGFp, фибронектин-1, инсулиноподобный ростовой фактор (IGF), фактор коагуляции ХШа; конститутивно секретиру-ют противовоспалительные факторы: IL-10 и индоламин-2,3-диоксигеназу (IDO). Как на ранних, так и на поздних сроках физиологической беременности ДМф секретируют хемокины CCL2, CCL3, CCL18 и CXCL16, привлекая в децидуальную ткань Мн, Т-лимфоциты, NK-клетки. Продукция MMP-9 ДМф связана как с физиологическим, так и с патологическим разрывом плодных оболочек. Предполагают, что ДМф так же, как и маточные Мф, локализованные в миоме-трии, секретируют IL-1, IL-6 и CXCL8, IL-15, а также могут секретировать TNFa и CCL4 (МГР-ф), что свидетельствует об их способности проявлять некоторые свойства классически активированных Мф М1.
При анализе субпопуляций ДМф установили, что ДМф CD14+/CD11cMgh конститутивно секретируют МГР-ф, IL-10, IL-6, TNFa, TGFp. После индукции IFNy или IFNy + ЛПС повышается продукция этими клетками IL-1p, IL-6, IL-10, TNFa. Субпопуляция ДМф CD14+/CD11clow имеет такой же уровень конститутивной секреции IL-6, TNFa, TGFp и низкий уровень конститутивной секреции IL-10 и МГР-ф. После индукции IFNy или IFNy + ЛПС продукция IL-10 ДМф CD14+/CD11chigh была выше, чем его продукция ДМф CD14+/ CD11clow [8]. Обе популяции ДМф экспрессируют ген компонента комплемента C1qc, локальная продукция которого ДМф может играть роль в регуляции фагоцитоза бактериальных клеток [15].
Таким образом, благодаря разнообразию секретируемых и экспрессируемых молекул ДМф играют важную роль в децидуальном гомеостазе, однако точный характер взаимодействия между различными субпопуляциями ДМф и клетками микроокружения в децидуальной оболочке остается до сих пор в значительной степени неизученным.
Роль ДМф в регуляции иммунологической толерантности в системе мать-плод. Мф и ДК - профессиональные антигенпрезентирующие клетки, которые во время беременности должны решать взаимоисключающие задачи: защиту организма от патогенов, содержащих чужеродные антигены, при одновременном сохранении полуаллогенного плода, содержащего чужеродные отцовские антигены. Материнская иммунная система распознает отцовские антигены. В реакции смешанной культуры лимфоцитов установлено подавление активности материнских лимфоцитов в присутствии клеток плода или отцовских антигенов.
Эндометрий плохо снабжен лимфатическими сосудами. При беременности во время децидуализации наблюдается резкое усиление лимфангиогенеза в эндометрии, что предполагает возможность миграции антигенпрезентирующих клеток из децидуальной оболочке в дренирующие лимфатические узлы и активацию Т-лимфоцитов. В то же время на мышиной модели показано, что ДК утрачивают способность миграции в дренирующие лимфатические узлы из эндометрия [16]. Это указывает на важную роль немигрирующих из эндометрия антигенпрезентирующих клеток, большинство
которых составляют ДМф, в реализации местных реакций, ответственных за индукцию толерантности материнской иммунной системы к полуаллогенному плоду. Полагают, что субпопуляция ДМф CD14+/HLA-DR+/CD11clow постоянно локализована в децидуальной оболочке, а субпопуляция ДМф CD14+/ HLA-DR+/CD11chigh, отличающаяся повышенной экспрессией CD1a, CD1c, CD1d и выраженными антигенпре-зентирующими характеристиками, способна мигрировать в регионарные лимфоузлы за счет повышенной экспрессии CD11c. Установлено, что ДМф в децидуальной ткани располагаются рядом с NK-клетками. Полагают, что ДМф и NK-клетки могут контролировать функциональную активность друг друга и клеток микроокружения, включая трофобласт. Клетки, не несущие молекулы локуса HLA I класса и экспрессирующие CD1, могут подавлять цитолитическую активность NK-клеток. Возможно, этот механизм ингибирования цитотоксической активности NK-клеток задействован в децидуальной оболочке благодаря клеткам трофобласта или ДМф, экспрессирующим CD1. Полагают, что ДМф приобретают иммуносупрессорные свойства в результате взаимодействия экспрессируемых ими ILT-2 и ILT-4 с молекулами локуса HLA-G, экспрессированными на поверхности клеток трофобласта. При этом не происходит снижения жизнеспособности ДМф, усиливается секреция TGFP1. При культивировании миеломоноцитарных клеток линии U-937 в присутствии секреторного варианта молекулы sHLA-G отмечены снижение секреции ими IL-10, повышение секреции TGFp и отсутствие изменения секреции IL-4, IL-1RA, IL-15, TNFa, IL-1p, IL-6. По данным других исследователей, антитела к ILT-2, ILT-4 вызывали повышение секреции IL-6, IL-8, TNFa. Поэтому предполагают, что клетки внедряющегося трофобласта активируют ДМф за счет взаимодействия HLA-G с лигандами на ДМф. ДМф не экспрессируют молекулы локуса HLA-G [8], однако в литературе в настоящее время обсуждается возможность экспрессии ими этой молекулы in vivo.
В течение физиологической беременности иммунорегуляторные функции ДМф постоянно изменяются и зависят от микроокружения. Полагают, что проявление иммуносупрессивных свойств ДМф, отмеченное при подавлении Т-клеточного ответа в смешанной культуре при взаимодействии с лимфоцитами в децидуальной оболочке [9], определяется продукцией ДМф IL-10 и IDO. IL-10 подавляет синтез провоспалительных цитокинов Т-лимфоцитами, снижает экспрессию молекул МНС II класса и костимуляторных молекул на Мф и ДК, аутокринно подавляет активацию ДМф через толл-подобные рецепторы (TLR). Сниженная продукция IL-10 в зоне маточно-плацентарного контакта сопровождается поляризацией ДМф в сторону М1 в присутствии ЛПС с последующей инициацией преждевременной родовой деятельности. Однако в условиях in vitro при стимуляции ЛПС Мн в кокультуре с клетками трофобласта секретировали меньше провоспалительных цитокинов, чем при их культивировании без клеток трофобласта. Прогестерон, действуя через собственные рецепторы, ингибирует TLR-4-зависимые сигнальные пути, снижает ЛПС-индуцированную продукцию Мф оклида азота (NO), IL-6, IL-12 [17]. Такое подавление активности Мф увеличивает восприимчивость беременных к определенным микроорганизмам, например Toxoplasma gondii и Leishmania species [18].
Повышенная продукция IFNy в децидуальной оболочке при физиологической беременности NK-клетками и активированными Т-лимфоцитами индуцирует выработку ДМф фермента IDO, что приводит к истощению триптофана и его метаболитов в клеточном микроокружении. Депривация триптофана предотвращает чрезмерную активацию Т-лимфоцитов и NK-клеток по механизму отрицательной обратной связи. В свою очередь ДМф регулируют численность, дифференцировку и активность NK-клеток в децидуальной ткани за счет продукции IL-15 [9, 10]. В начале беременности IL-15, действуя на покоящиеся NK-клетки эндометрия, стимулирует их пролиферацию, активацию и дифференци-ровку в децидуальные NK-клетки, стимулируя продукцию
- 115 -
ИММУНОЛОГИЯ № 2, 2014
ими IFNy и изменяя экспрессию поверхностных рецепторов. Клетки трофобласта при помощи рецептора CD200 (ОХ-2) могут способствовать поддержанию толерантности в системе мать-плод: рецептор CD200 может переключить антиген-презентирующие Мф на усиленную продукцию IDO, предотвращая тем самым активацию Т-лимфоцитов.
Экспрессия ДМф рецепторов CD80 и CD86 - лигандов для активационного рецептора cD28 на поверхности Т-лимфоцитов повышена в начале и снижается к концу беременности [11]. Полагают, что такое изменение экспрессии CD80 и CD86 на ДМф связано с активирующим действием фетальных антигенов на ранних этапах развития плаценты. Лигандом для cD80 и cD86 на ДМф также является рецептор CTLA-4. Культивирование ДМф в присутствии рецепторного белка CTLA-4 повышала активность IDO. Рецептор CTLA-4 конститутивно экспрессируется CD25+/Foxp3+ Т-регуляторными лимфоцитами (Treg), локализованными в децидуальной оболочке. Поэтому предполагают, что Treg проявляют иммуносупрессорное действие через контроль активности фермента IDo ДМф благодаря взаимодействию cTLA-4 с рецепторами cD80 и cD86, экспрессированными на ДМф.
Рецептор B7-H1 (CD274) экспрессируется на поверхности клеток экстравиллезного трофобласта и ДМф. Этот рецептор является лигандом для рецептора PD-1 (CD279), экспрессируемого Мф, ДК, Т- и В-лимфоцитами. Большинство Т-лимфоцитов, локализованных в децидуальной оболочке, включая Treg, экспрессируют PD-1 в течение всей беременности. Рецептор PD-1 вовлечен в негативную регуляцию иммунного ответа. Взаимодействие рецепторов B7-H1 и PD-1 ингибирует TCR-опосредованную активацию продукции IL-2 и пролиферацию Т-лимфоцитов. Полагают, что ДМф и трофобласт за счет указанного механизма контролируют и поддерживают толерантность иммунной системы матери в отношении антигенов плода. Секретируемый ^eg IL-10 стимулирует экспрессию B7-H4 на Мн/Мф, способствуя проявлению их иммуносупрессорных свойств. В децидуальной оболочке обнаружены ДМф, экспрессирующие рецептор B7-H4+, однако функции этой субпопуляции не изучены. Полагают, что продукция Treg TGFp и их взаимодействие с ДМф при помощи рецепторов способствует реализации иммуносупрессии за счет поддержания продукции ДМф IL-10. В экспериментах in vivo установлено, что Treg напрямую контролируют дифференцировку Мф в сторону М2 и стимулируют продукцию ими IL-10, способствуя формированию иммунологической толерантности.
В момент срочных родов и предшествующий ему период раскрытия шейки матки ДМф, локализованные в шейке матки и эндометрии, обладают провоспалительным фенотипом, их количество быстро возрастает. Раскрытие шейки матки сопровождается интенсивной инфильтрацией Мф и гранулоцитами с провоспалительными характеристиками, контролируемой резким снижением продукции прогестерона и повышением локальной продукции IL-8, MCP-1, IL-ip, IL-6, TNFa, металлопротеиназ матрикса, простагландинов, No. Повышенная продукция No и провоспалительных цитокинов характерна для Мф М1, что отличает цервикальные и ДМф, обнаруженные в матке при родовой деятельности, от Мф М2 с иммуносупрессивным фенотипом, находящихся в децидуальной оболочке на протяжении всей беременности. Учитывая резкое возрастание количества Мф в децидуальной оболочке и шейке матки при родовой деятельности, предполагают, что оно связано с миграцией Мн из периферической крови. В литературе нет однозначных свидетельств о способности иммуносупрессивных ДМф М2 дифференцироваться в Мф М1 с провоспалительными характеристиками. Отмечено, что повышенная активность цервикальных Мф, обусловленная инфекцией и связанной с ней воспалительной реакцией и продукцией в зоне шейки матки MCP-1, MIF и RANTES, может приводить к преждевременным родам.
Регуляция плацентации и ангиогенеза. Мф - клетки, ответственные за реализацию врожденного и приобретенного иммунитета. Однако их функции в организме гораздо шире
и заключаются в регуляции метаболизма липидов и их окисленных форм, регуляции ангиогенеза, участии в репарации тканей и заживлении ран, регуляции тканевого гомеостаза. Альтернативно активированные ДМф определяют ремоделирование ткани матки, играя роль в имплантации бластоцисты и инвазии трофобласта. Реализация Мф этих функций зависит от постоянно изменяющегося в течение беременности микроокружения в децидуальной оболочке. Еще до инвазии трофобласта происходит серьезное разрушение сосудистой сети и гладкомышечных клеток матки, сопровождающееся инфильтрацией Мф и NK-клетками и продукцией ими и другими клетками децидуальной оболочки цитокинов и протеаз (MMP-7, MMP-9) [19]. Продукция ДМф указанных молекул и компонентов матрикса позволяют им контролировать ангиогенез. На примере опухолевого роста, процессов ранозаживления отмечено, что Мф продуцируют широкий спектр проангиогенных факторов. Как уже отмечено выше, ДМф регулируют формирование сосудов децидуальной оболочки и жизнеспособность эндотелиальных клеток за счет продукции VEGF и sVEGF-R1 [13]. При этом ДМф и NK-клетки индуцируют апоптоз гладкомышечных клеток и эндотелиальных клеток сосудов, подготавливая почву для внедрения экстравиллезного и эндоваскулярного трофобласта. На ранних сроках беременности ДМф играют центральную роль в удалении апоптотических клеток, образующихся в ходе роста плаценты, контролируют ремоделирование сосудов матки. За счет индукции апоптоза клеток децидуальной оболочки и трофобласта ДМф сдерживают чрезмерный ангиогенез в децидуальной оболочке, контролируют степень инвазии трофобласта. Фагоцитируя апоптотические тельца, ДМф предотвращают иммунологическое обнаружение антигенов плода. Захват и фагоцитоз Мф клеток, вошедших в апоптоз, может индуцировать противовоспалительную или иммуносупрессорную реакции. После совместного культивирования Мн с апоптотическими лимфоцитами происходило ингибирование секреции Мн TNFa, тогда как продукция IL-10 и TGFp увеличивалась. В свою очередь IL-10 и TGFp обеспечивают выживание трофобласта, снижая провоспалительные эффекты на границе между плацентой и тканью матки. Поглощение апоптотических телец Мф, активированными IFNy, TNFa или ЛПС, приводит к подавлению их способности индуцировать апоптоз. Поглощение апоп-тотических телец макрофагами в плаценте обеспечивает не только удаление нежелательного антигенного материала, но и ингибирование провоспалительных процессов в течение всей беременности. Это происходит благодаря переключению Мф на синтез и секрецию IL-10, IL-4 при поглощении клеток, вошедших в апоптоз.
Заключение. ДМф контролируют гомеостаз в децидуальной оболочке и все стадии развития плаценты. Подавление материнского иммунного ответа на эмбриональные антигены и формирование иммунологической толерантности обеспечиваются за счет альтернативной активации ДМф. До 75% ДМф, альтернативно активированных Мф, экспрессируют CD11chigh, способны к антигенпрезентации и секреции провоспалительных цитокинов наряду с противовоспалительными. При этом локальный контролируемый воспалительный процесс необходим для ремоделирования эндометрия и спиральных артерий матки, инвазии трофо-бласта, формирования плаценты. Активное участие в этих процессах принимают CD11clow Мф, составляющие 25% популяции ДМф, отличающиеся противовоспалительными характеристиками. Обе популяции ДМф ответственны за сохранение баланса продукции про- и противовоспалительных цитокинов, необходимых для развития плаценты и формирования иммунологической толерантности. Реализация механизмов иммунологической толерантности осуществляется локально - субпопуляцией ДМф CD11clow, и системно - субпопуляцией ДМф CD11chigh за счет продукции ДМф IL-10 и IDO, экспрессии B7-H1, подавления цитотоксической активности, дифференцировки и пролиферации лимфоцитов.
- 116 -
ОБЗОРЫ
Поддержано грантом Президента РФ № НШ-131.2012.7, грантом РФФИ № 13-04-00304 А.
REFERENCES
1. Gomez-Lopez N., Guilbert L.J., Olson D.M. Invasion of the leukocytes into the fetal-maternal interface during pregnancy. J. Leukoc. Biol. 2010; 88(4): 625-33.
2. Huang Y., Zhu X.Y., Du M.R., Li D.J. Human trophoblasts recruited T lymphocytes and monocytes into decidua by secretion of chemokine CXCL16 and interaction with CXCR6 in the first-trimester pregnancy. J. Immunol. 2008; 180(4): 2367-75.
3. Sica A., Mantovani A. Macrophage plasticity and polarization: in vivo veritas. J. Clin. Invest. 2012; 122(3): 787-95.
4. Svensson J., Jenmalm M.C., Matussek A., Getters R., Berg G., Ernerudh J. Macrophages at the fetal-maternal interface express markers of alternative activation and are induced by M-CSF and IL-
10. J. Immunol. 2011; 187(7): 3671-82.
5. Lacey D.C., Achuthan A., Fleetwood A.J., Dinh H., Roiniotis J., Scholz G.M., et al. Defining GM-CSF- and macrophage-CSF-dependent macrophage responses by in vitro models. J. Immunol. 2012; 188(11): 5752-65.
6. Schmidt T., Carmeliet P. Blood-vessel formation: Bridges that guide and unite. Nature. 2010; 465(7299): 697-9.
7. Mantovani A., Biswas S.K., Galdiero M.R., Sica A., Locati M. Macrophage plasticity and polarization in tissue repair and remodelling. J. Pathol. 2013; 229(2): 176-85.
8. Houser B.L., Tilburgs T., Hill J., Nicotra M.L., Strominger J.L. Two unique human decidual macrophage populations. J. Immunol. 2011; 186(4): 2633-42.
9. Mclntire R.H., Ganacias K.G., Hunt J.S. Programming of human monocytes by the uteroplacental environment. Reprod. Sci. 2008; 15(5): 437-47.
10. Gustafsson C., Mjosberg J., Matussek A., Geffers R., Matthiesen L., Berg G. et al. Gene expression profiling of human decidual
macrophages: evidence for immunosuppressive phenotype. PLoS One. 2008; 3(4): e2078.
11. Repnik U., Tilburgs T., Roelen D.L., van der Mast B.J., Kanhai H.H., Scherjon S. et al. Comparison of macrophage phenotype between decidua basalis and decidua parietalis by flow cytometry. Placenta. 2008; 29(5): 405-12.
12. Schonkeren D., van der Hoorn M.L., Khedoe P., Swings G., van Beelen E., Claas F., et al. Differential distribution and phenotype of decidual macrophages in preeclamptic versus control pregnancies. Am. J. Pathol. 2011; 178(2): 709-17.
13. Muramatsu M., Yamamoto S., Osawa T., Shibuya M. Vascular endothelial growth factor receptor-1 signaling promotes mobilization of macrophage lineage cells from bone marrow and stimulates solid tumor growth. Cancer Res. 2010; 70(20): 8211-21.
14. Lockwood C.J., Huang S.J., Krikun G., Caze R., Rahman M., Buchwalder L.F. et al. Decidual hemostasis, inflammation, and angiogenesis in preeclampsia. Semin. Thromb. Hemost. 2011; 37(2): 158-64.
15. Lu J.H., Teh B.K., Wang L., Wang Y.N., Tan Y.S., Lai M.C., et al. The classical and regulatory functions of C1q in immunity and autoimmunity. Cell. Mol. Immunol. 2008; 5(1): 9-21.
16. Collins M.K., Tay C.S., Erlebacher A. Dendritic cell entrapment within the pregnant uterus inhibits immune surveillance of the maternal/fetal interface in mice. J. Clin. Invest. 2009; 119(7): 2062-73.
17. Su L., Sun Y., Ma F., Lu P., Huang H., Zhou J. Progesterone inhibits Toll-like receptor 4-mediated innate immune response in macrophages by suppressing NF-kappaB activation and enhancing SOCS1 expression. Immunol. Lett. 2009; 125(2): 151-5.
18. Snider H., Lezama-Davila C., Alexander J., Satoskar A.R. Sex hormones and modulation of immunity against leishmaniasis. Neuroimmunomodulation. 2009; 16(2): 106-13.
19. Plaisier M., Dennert I., Rost E., Koolwijk P., van Hinsbergh V.W., Helmerhorst F.M. Decidual vascularization and the expression of angiogenic growth factors and proteases in first trimester spontaneous abortions. Hum. Reprod. 2009; 24(1): 185-97.
Поступила 27.09.13 Received 27.09.13
© КОЛЛЕКТИВ АВТОРОВ, 2014
УДК 616.98:578.828.6]-092:612.017.1.062]:616.153.96-097:577.112.7
Шмагель К.В.1, Королевская Л.Б.1, Черешнев В.А.2
РОЛЬ ИММУННЫХ КОМПЛЕКСОВ В АКТИВАЦИИ ИММУНОКОМПЕТЕНТНЫХ
клеток при вич-инфекции (гипотеза)
1ФГБУН Институт экологии и генетики микроорганизмов Уральского отделения РАН, 614081, г Пермь; 2ФГБУН Институт иммунологии и физиологии Уральского отделения Ран, 620049, г Екатеринбург
Представлена оригинальная гипотеза активации иммунитета при ВИч-инфекции. ее основой является участие иммунных комплексов в активации иммунокомпетентных клеток. Иммунные комплексы, формирующиеся в течение хронического периода ВИч-инфекции, совместно с лигандами Toll-подобных рецепторов воздействуют на макрофаги. В результате этого макрофаги трансформируются в тип II активированные формы. Такие макрофаги секретируют высокий уровень интерлейкина-10, что вызывает блокирование полноценного TM-ответа. Смещение иммунного ответа в сторону антителогенеза приводит к непрерывному формированию иммунных комплексов, взаимодействующих с антигенпрезентирующими клетками.
Ключевые слова: ВИЧ-инфекция; иммунная активация; иммунные комплексы; макрофаги.
Shmagel K.V \ Korolevskaya L.B.1, Chereshnev V.A.2
'Institute of Ecology and Genetics of Microorganisms Ural Branch of the Russian Academy of Sciences, 614081, Perm, Russian Federation; institute of Immunology and Physiology Ural Branch of the Russian Academy of Sciences, 620049, Yekaterinburg, Russian Federation
The original hypothesis of immune activation in HIv infection is proposed. It is based on the involvement of immune complexes in activation of immunocompetent cells. Immune complexes that are formed during the chronic stage of HIv infection and TLR-ligands simultaneously affect macrophages. As a result, macrophages are transformed in «type II activated» forms. They secrete high levels of IL-10 that block the complete Th1-response. Shift of the immune response towards serogenesis causes continuous formation of immune complexes that interact with antigen-presenting cells.
Key words: HIV infection; immune activation; immune complexes; macrophages.
Шмагель Константин Владимирович (Shmagel Konstantin Vladimirovich), e-mail: shmagel@iegm.ru; Королевская Лариса Борисовна (Korolevskaya Larisa Borisovna); Черешнев валерий Александрович (Chereshnev Valeriy Alexandrovich)
- 117 -
