CC BY
155
ФГБУ «Научноисследовательский институт ревматологии им. В.А. Насоновой» РАМН, Москва
V.A. Nasonova Research Institute of
Rheumatology, Russian Academy of Medical Sciences, Moscow
Контакты: Анастасия Сергеевна Авдеева [email protected]
Contact: Anastasia Sergeyevna Avdeyeva [email protected]
Поступила 22.05.13
Деструкция костной ткани при ревматоидном артрите: роль аутоантител
А.С. Авдеева, Е.Н. Александрова, АА Новиков, А.В. Смирнов, М.В. Черкасова, ЕЛ Насонов
Цель — оценить взаимосвязь между уровнем антител к циклическому цитруллинированному пептиду (АЦЦП), модифицированному цитруллинированному виментину (АМЦВ), ревматоидным фактором (РФ) и рентгенологическими признаками деструктивных изменений в суставах при РА.
Материал и методы. Обследовано 114 больных РА. Все больные получали терапию базисными противовоспалительными препаратами и 61,4% — глюкокортикоиды. Определение СОЭ осуществляли методом Вестер-грена, сывороточную концентрацию АМЦВ (ЕД/мл) — методом иммуноферментного анализа (ИФА), уровень АЦЦП (ЕД/мл) — электрохемилюминесцентным методом и методом ИФА. Для количественной оценки рентгенологических изменений использовался модифицированный метод Шарпа.
Результаты. Значение общего счета Шарпа (ОСШ; Me [25-й; 75-й перцентили]) составило — 89 [57; 117], количество эрозий - 9 [3; 27], количество сужений - 76 [51; 99], уровень АМЦВ - 470,2 [106,9; 1000] ЕД/мл.
В зависимости от уровня позитивности по IgM РФ, АЦЦП и АМЦВ все пациенты были разделены на группы. Среди высоко позитивных по АМЦВ больных (n=80) отмечалось большее значение ОСШ (96,5 [66,0; 120,0]), количества сужений (82,0 [60,5; 105,5]) и более высокая воспалительная активность заболевания (СОЭ 40 [30; 61]) по сравнению с негативными/низкопозитивными больными (57 [31; 88], 50 [29; 82], 30 [21; 48,5] соответственно, p<0,05, n=25). Достоверных различий в суставной деструкции в группах больных в зависимости от позитивности по IgM РФ и АЦЦП выявлено не было.
Заключение. АМЦВ в большей степени влияет на деструкцию костной ткани, а также ассоциируется с более высокой воспалительной активностью заболевания по сравнению с АЦЦП.
Ключевые слова: ревматоидный артрит, деструкция суставов, IgM ревматоидный фактор, антитела к циклическому цитруллинированному пептиду, антитела к модифицированному цитруллинированному виментину, маркеры воспаления.
BONE DESTRUCTION IN RHEUMATOID ARTHRITIS: ROLE OF AUTOANTIBODIES A.S. Avdeyeva, E.N. Aleksandrova, A.A. Novikov, A.V. Smirnov, M.V. Cherkasova, E.L. Nasonov
Objective: to assess an association between the levels of anti-cyclic citrullinated peptide antibodies (anti-CCP), anti-modified citrullinated vimentin antibodies (anti-MCV), rheumatoid factor (RF), and X-ray signs of destructive changes in RAjoints. Subjects and methods. One hundred and fourteen patients with RA were examined. All the patients received therapy with disease-modifying antirheumatic drugs and 61.4% took glucocorticoids. The investigators determined erythrocyte sedimentation rate (ESR) by the Westergren method, serum anti-MCV concentrations (U/ml) by enzyme immunoassay (EIA), anti-CCP levels by electrochemiluminescence and EIA. The modified Sharp method was used to quantify X-ray changes. Results. The total Sharp score (TSS; Me [the 25th and 75th percentile]) was 89 [57; 117]; the number of erosions and stenoses was 9 [3; 27] and 76 [51; 99], respectively; anti-MCV levels were 470.2 [106.9; 1000] U/ml.
According to the level of RF IgM-, anti-CCP-, and anti-MCV-positivity, all the patients were divided into groups. High anti-MCV positive patients (n = 80) were observed to have higher TSS (96.5 [66.0; 120.0]), a larger number of stenosis (82.0 [60.5; 105.5]), and greater inflammatory disease activity (ESR, 40 [30; 61]) than negative/low positive patients (n = 25) who had 57 [31; 88], 50 [29; 82], 30 [21; 48.5] respectively; p < 0.05). No significant differences in joint destruction were found in the patient groups according to RF IgM- and anti-CCP-positivity.
Conclusion. Anti-MCV shows a greater degree of bone destruction and is associated with higher inflammatory disease activity than anti-CCP.
Key words: rheumatoid arthritis, joint destruction, IgM rheumatoid factor, anti-cyclic citrullinated peptide antibodies, anti-modified citrullinated vimentin antibodies, inflammatory markers.
Ревматоидный артрит (РА) характеризуется гиперпродукцией широкого спектра аутоантител, включая ревматоидные факторы (РФ) и антитела к цитруллинированным белкам (АЦБ), наличие которых вносит существенный вклад в течение и прогноз заболевания [1]. Предполагается, что аутоантитела не только являются диагностическим маркером РА, но и принимают непосредственное участие в патогенезе заболевания [1]. АЦБ представлены антителами к циклическому цитрул-линированному пептиду (АЦЦП), модифицированному цитруллинированному виментину (АМЦВ) и рядом других антител. В настоящее время ^М РФ и АЦБ рассматриваются как разные системы антител, что позволяет выделить два клинико-лабораторных субтипа РА,
различающихся по тяжести течения и подходам к проводимой терапии [2—7]. Повышение концентрации ^М РФ достоверно коррелирует с острофазовыми показателями (СОЭ, С-реактивный белок — СРБ) и в большей степени отражает активность воспаления, чем АЦЦП [6]. АЦЦП меньше зависят от клинической и лабораторной активности заболевания [2, 5] и ассоциируются с более тяжелым течением заболевания, а также ускоренным рентгенологическим прогрессированием деструктивных изменений суставов [7—10]. В последние годы большое внимание уделяется роли АМЦВ в прогнозировании выраженной суставной деструкции при РА [11].
Деструкция костной и хрящевой ткани — одно из основных проявлений РА, она приво-
дит к ранней инвалидизации и сокращению продолжительности жизни больных. Основными клетками, обеспечивающими резорбцию и ремоделирование костной ткани на протяжении всей жизни, служат остеокласты. Разрушение костной и хрящевой ткани осуществляется за счет двух основных механизмов: создания кислой среды, что позволяет растворять неорганические компоненты костного матрикса, и секреции протеолитических ферментов (матриксных ме-таллопротеиназ — ММП — и катепсина), необходимых для деструкции белковых компонентов экстрацеллюлярного матрикса [12]. Наиболее важными молекулами, стимулирующими процесс остеокластогенеза, являются макрофагаль-ный колониестимулирующий фактор (MCSF) и RANKL (лиганд рецептора — активатора ядерного фактора NF-kB)[13—16]. RANKL — растворимый лиганд RANK, играющий ключевую роль в молекулярной регуляции ремоделирования костной ткани. RANKL продуцируется синовиальными фибробластами и активированными Т-лимфоци-тами. При связывании со специфическим рецептором RANK, расположенным на предшественниках остеокластов, RANKL стимулирует остеокластогенез и костную резорбцию [13, 14, 17]. Гиперпродукция провоспалительных цитокинов: фактора некроза опухоли а (ФНОа), интерлейкина 1 (ИЛ1), ИЛ6, ИЛ17, характерная для РА, приводит к повышенной выработке RANKL [18—20]. Получены данные о непосредственном влиянии ФНОа на остеокластоге-нез путем связывания с ФНО-рецептором 1-го типа на поверхности остеокластов [21, 22]. Важным фактором формирования остеокластов и усиления костной резорбции при РА являются АЦБ. В исследованиях in vitro и in vivo показана способность АМЦВ специфически взаимодействовать с цитруллинированным виментином, экспрессирующимся на мембране предшественников остеокластов [23,24]. Этот процесс индуцирует продукцию ФНОа и опосредуемую данным цитокином экспрессию рецепторов MCSF
Таблица 1 Клиническая характеристика больных, включенных в исследование (n=114)
Показатель Значение
Пол, м/ж 21/93
Возраст, годы, Ме [ИР] 53,0 [42,0; 60,0]
Длительность заболевания, мес, Ме [ИР] 60,0 [28,0; 108,0]
Стадия РА, n (%): I/II/III/IV 2 (1,8)/50 (43,9)/46 (40,4)/16 (14)
ФК, п (%): І/ІІ/ІІІ/ІУ 19 (16,7)/88 (77,2)/7 (6,1)/0
Внесуставные проявления РА, п (%) 51 (44,7)
ЧБС28, Ме [ИР] 10,0 [7,0; 15,0]
ЧПС28, Ме [ИР] 8,0 [4,0; 12,0]
Боль (ВАШ), мм, Ме [ИР] 56,5 [40,0; 70,0]
0АБ28, баллы, Ме [ИР] 5,9 [5,2; 6,7]
HAQ, баллы, Ме [ИР] 1,6 [1,1; 2,1]
Терапия БПВП, п (%):
метотрексат 86 (75,4)
лефлуномид 19 (16,7)
сульфасалазин и др. 9 (7,9)
комбинация двух БПВП 5 (4,4)
отсутствие терапии БПВП на момент 5 (4,4)
включения в исследование
Прием ГК, п (%) 70 (61,4)
Примечание. ЧБС28 - число болезненных суставов из 28, ЧПС28 - число припухших суставов из 28, БПВП - базисные противовоспалительные препараты, ГК - глюкокортикоиды.
и RANKL, что повышает чувствительность предшественников остеокластов к дифференцировке в зрелые остеокласты.
Цель исследования: оценить взаимосвязь между уровнем АЦБ (АЦЦП и АМЦВ) и рентгенологическими признаками деструктивных изменений в суставах у больных РА.
Материал и методы
Обследовано 114 больных с достоверным по классификационным критериям Американской коллегии ревматологов (ACR) 1987 г. диагнозом РА, наблюдавшихся в ФГБУ «НИИР» РАМН в период с 2009 по 2012 г. Общая клинико-иммунологическая характеристика больных представлена в табл. 1 и 2.
Как видно из таблиц, большинство больных были женского пола, среднего возраста, с длительным течением заболевания, серопозитивные по IgM РФ (82,5%) и АЦЦП (83,3%), имели высокую клиническую (DAS28 >5,1) и лабораторную (СОЭ >35 мм/ч, СРБ >20 мг/л) активность заболевания.
На момент начала наблюдения у 2 (1,8%) больных артрит был неэрозивным, у остальных рентгенологически выявлялись деструктивные изменения в мелких суставах кистей или стоп различной степени выраженности. Большинство пациентов (77,2%) принадлежали ко II функциональному классу (ФК). Пациенты получали БПВП (95,6%), основным из которых был метотрексат (75,4%), и ГК (61,4%).
Определение СОЭ осуществляли стандартным международным методом по Вестергрену (норма <30 мм/ч). Сывороточную концентрацию СРБ и IgM РФ измеряли иммунонефелометрическим методом на анализаторе BN Pro Spec (Siemens, Германия), при этом для определения СРБ использовался высокочувствительный тест с латексным усилением (чувствительность 0,175 мг/л). Нормальный уровень СРБ в сыворотке крови составлял <5,0 мг/л. По инструкции фирмы-изготовителя за верхнюю границу нормы (ВГН) IgM РФ была принята концентрация, равная
15,0 МЕ/мл. Выделены высокопозитивные (>45,0 МЕ/мл), низкопозитивные (15,0—45,0 МЕ/мл) и негативные (<15,0 МЕ/мл) уровни IgM РФ. Количественное определение АЦЦП в сыворотке крови проводили электрохемилюми-несцентным методом на анализаторе Cobas e411 (Roche, Швейцария; ВГН 17,0 ЕД/мл) и методом иммунофермент-
Таблица 2 Уровень лабораторных показателей (n=114)
Показатель Значение
СОЭ, мм/ч, Ме [ИР] 38,0 [29,0; 60,0]
СРБ, мг/мл, Ме [ИР] 22,4 [2,7; 47,2]
1дМ РФ, МЕ/мл, Ме [ИР] 181,3 [47,6; 474,0]
Уровень, п (%):
высокопозитивный 85 (74,6)
низкопозитивный 9 (7,9)
негативный 20 (17,5)
АЦЦП, уровень, п (%):
высокопозитивный 86 (75,4)
низкопозитивный 9 (7,9)
негативный 19 (16,7)
АМЦВ, Ед/мл, Ме [ИР] (п=106) 470,2 [106,9; 1000,0]
Уровень, п (%):
высокопозитивный 79 (74,5)
низкопозитивный 13 (12,3)
негативный 14 (13,2)
Ор игинальные иссле д о в а н и я
ного анализа (ИФА) с помощью коммерческих наборов реагентов (Ах18-8ЫеЫ, Великобритания; ВГН 5,0 ЕД/мл). Отмечены высокопозитивные (>50,0 ЕД/мл при использовании электрохемилюминесцентного метода и >15,0 ЕД/мл при использовании ИФА), низкопозитивные (17,0—50,0 и 5,0—15,0 ЕД/мл) и негативные (<17,0 и <5,0 ЕД/мл) уровни АЦЦП соответственно. Определение концентрации АМЦВ в сыворотке крови проводили методом ИФА с использованием коммерческих наборов реагентов (ORGENTEC Diagnostika, Германия). Согласно рекомендациям фирмы-изготовителя ВГН для АМЦВ составляла
20,0 ЕД/мл. Выделены высокопозитивные (>60,0 ЕД/мл), низкопозитивные (20,0—60,0 ЕД/мл) и негативные (<20,0 ЕД/мл) уровни АМЦВ.
Данные рентгенологического обследования были доступны для анализа 95 больных. Для количественной оценки рентгенологических изменений использовался модифицированный метод Шарпа [25, 26].
Статистическая обработка результатов проводилась с использованием пакета программ Stаtistica 6.0 (StatSoft, США), включая общепринятые методы параметрического и непараметрического анализа. Для параметров, распределение которых отличалось от нормального, при сравнении двух групп использовали критерий Манна—Уитни, а при сравнении трех и более групп — критерий Краскела-Уол-леса, результаты представлены в виде медианы (Ме) с ин-терквартильным размахом [ИР, 25-й; 75-й перцентили]. Корреляционный анализ проводился по методу Спирмена. Различия считались достоверными при р<0,05.
Результаты
Среди включенных в исследование пациентов индексы DAS28, равный 5,9 [5,2; 6,7]; SDAI 34,4 [23,5; 45,5]; CDAI 30,5 [20,9; 41] соответствовали высокой активности заболевания. При этом число пациентов с высокой актив-
ностью по DAS28 составляло 86 (75,4%), по SDAI — 77 (67,5%) и по CDAI — 81 (71%). Повышенный уровень СРБ регистрировался у 100 (87,7%) пациентов, СОЭ — у 70 (61,4%) больных.
Была выявлена положительная корреляция уровня ^М РФ с DAS28 (г=0,3; р=0,02), SDAI (г=0,3; р=0,02) с СОЭ (г=0,3; р=0,003), концентрации АМЦВ с SDAI (г=0,25; р=0,02) и CDAI (г=0,3; р=0,02). Достоверных корреляционных взаимосвязей уровня АЦЦП с индексами активности и острофазовыми показателями не обнаружено (р>0,05).
Медиана общего счета Шарпа (ОСШ) в модификации ван дер Хейде составила 89 [57; 117], количества эрозий — 9 [3; 27], количества сужений суставных щелей — 76 [51; 99].
В зависимости от уровня позитивности по ^М РФ, АЦЦП и АМЦВ все больные были разделены на группы. Достоверных различий в демографических показателях, терапии БПВП и ГК, активности заболевания, суставной деструкции, а также уровне лабораторных маркеров в группах больных в зависимости от позитивности по ^М РФ и АЦЦП не выявлено (р>0,05). Среди пациентов, высокопозитивных по АМЦВ (п=79), отмечались большее количество сужений, более высокое значение ОСШ по сравнению с негативными/низкопозитивными больными (п=27; р<0,05; табл. 3, см. рисунок). Уровень острофазовых показателей (СОЭ) также был выше среди пациентов этой группы. Следует отметить, что среди высокопозитивных по АМЦВ больных РА чаще регистрировались высокопозитивные уровни ^М РФ и АЦЦП (р<0,05; см. табл. 3).
Обсуждение
Результаты исследования свидетельствуют о наличии взаимосвязи между гиперпродукцией АЦБ и развитием деструктивного поражения суставов у больных РА. Высокий
Таблица 3 Характеристика больных РА в зависимости от уровня позитивности по АМЦВ, Ме [ИР]
Показатель Высокопозитивные по АМЦВ (п=79) Негативные/низкопозитивные по АМЦВ (п=27)
Возраст, годы 53,5 [44,5; 62,5] 48,0 [35,5; 59,0]
Длительность заболевания, мес 60,0 [28,5; 111,0] 72,0 [33,0; 121,0]
Пол (м/ж), п 17/62 3/24
Прием БПВП (метотрексат/другие БПВП), % 79,7/13,9 81,5/18,5
0АБ28, баллы 5,9 [5,1; 6,7] 5,8 [5,1; 6,4]
БОА!, баллы 34,2 [22,9; 45,9] 30,2 [21,6; 39,7]
С0А!,баллы 30,0 [18,8; 39,0] 27,5 [20,7; 34,5]
СОЭ, мм/ч 40,0 [30,0; 61,0] 30,0 [21,0; 48,5]**
СРБ, мг/л 23,1 [12,4; 48,2] 18,4 [10,5; 37,0]
Число негативных/ низкопозитивных по !дМ РФ, п (%) 14 (17,7) 15 (55,6)*
Число высокопозитивных по !дМ РФ, п (%) 65 (82,3) 12 (44,4)*
Число негативных/ низкопозитивных по АЦЦП, п (%) 4 (5) 19 (70,4)*
Число высокопозитивных по АЦЦП, п (%) 75 (95) 8 (29,6)*
Количество эрозий 11,0 [4,0; 33,0] 6,0 [1,0; 18,0]
Количество сужений 82,0 [60,0; 105,0] 50,0 [29,0; 82,0]*
ОСШ в модификации ван дер Хейде 96,5 [65,0; 122,0] 57,0 [31,0; 88,0]*
Примечание. Различия между группами достоверны: * — р<0,01; ** — р=0,02 Науч-практич ревматол 2013; 51(3): 267-271
Ор игинальные иссле д о в а н и я
уровень АМЦВ в большей степени ассоциируется с рентгенологическими показателями деструкции костной и хрящевой ткани по сравнению с АЦЦП. Сходные данные были получены S. Syveгsen и соавт. [27] при оценке прогностического значения АЦЦП и АМЦВ у 238 больных РА. Через 10 лет наблюдения в группе пациентов, позитивных по АМЦВ, отмечалась большая частота рентгенологического прогрессирования (по ОСШ), по сравнению с АЦЦП-по-зитивными больными: отношение шансов (ОШ) — 7,3 и 5,7 соответственно (р<0,01). Рентгенологическое прогрессирование также зависело от уровня АМЦВ и было максимальным среди больных с концентрацией данного показателя выше 254 ЕД/мл. Ь. Mathsson и соавт. [28] на большой группе (п=273) больных РА также продемонстрировали большую скорость прогрессирования деструктивных изменений в суставах (по динамике индекса Ларсена) среди АМЦВ-позитивных пациентов. У больных, позитивных по АМЦВ и негативных по АЦЦП, была выявлена достоверно (р<0,05) большая скорость ренгенологического прогрессирования через год и два года наблюдения по сравнению с серонегативными пациентами (по АМЦВ, АЦЦП). В исследовании Н. Mansouг и соавт. [29], включавшем 64 больных РА, через 2 года наблюдения среди АМЦВ-позитивных пациентов отмечалось большее количество эрозий (20,22+8,85) по сравнению с АМЦВ-негативными больными (9,46+2,78; р<0,05). G. Boiгe и соавт. [30] продемонстрирована корреляция между наличием антител к цитруллини-рованному виментину ^-антигену) и тяжелым течением заболевания (ОШ 8,83; р<0,005); при оценке прогностического значения АЦЦП подобной взаимосвязи не было получено (р>0,05). По нашим данным, высокопозитивные уровни АМЦВ ассоциируются с более выраженными деструктивными изменениями в суставах (большее значение ОСШ, а также большее количество сужений суставных щелей). Среди высокопозитивных по АМЦВ пациентов достоверно чаще регистрировались высокие уровни ^М РФ и АЦЦП, что, бесспорно, оказывало дополнительное влияние на скорость и выраженность суставной деструкции в этой группе больных. При анализе групп пациентов, высокопозитивных и негативных/низкопозитивных по АЦЦП, достоверных различий в ОСШ, количестве эрозий и сужений суставных щелей не получено (р>0,05). Возмож-
96,5
82,0
11,0
6,0
50,0*
Количество эрозий Число сужений ОСШ
Щ АМЦВ высокопозитивные |^| АМЦВ негативные/низкопозитивные
Выраженность деструктивных изменений в суставах в зависимости от уровня АМЦВ. * - р<0,05 между группами
но, причина подобных различий заключается в разном происхождении и эпитопной специфичности АЦБ. Вимен-тин — цитруллинированный белок естественного происхождения, который синтезируется и модифицируется в макрофагах синовиальной оболочки под действием провоспа-лительных цитокинов. В отличие от синтетического циклического цитруллинированного пептида, характеризующегося наличием одного цитруллинированного эпитопа, модифицированный цитруллинированный виментин обладает значительно большим количеством эпитопов (около 45), способных связываться с антителами [31]. Также в последнее время получены данные о патогенетической взаимосвязи между АМЦВ и активностью остеокластов у больных РА. U. Harre и соавт. [23, 24] оценили содержание маркеров костной резорбции (CTX-I, катепсина К и тартрат-резистентной кислой фосфатазы 5b — TRAP5b) в группах серопозитивных и серонегативных по АЦБ больных РА. Среди АЦБ-позитивных пациентов был выявлен более высокий уровень CTX-I по сравнению с АЦБ-негативными, причем уровень АЦБ коррелировал с концентрацией CTX-I в сыворотке крови. Уровень других маркеров костной деструкции также оказался наиболее высоким в группе АЦБ-позитивных больных РА. Концентрация маркеров формирования костной ткани (TRAP5b) достоверно не различалась в обследованных группах. Авторами показано уменьшение уровня PAD4 с параллельным увеличением экспрессии PAD2 и цитруллинированного виментина в процессе дифференцировки предшественников остеокластов в зрелые клетки. Методом лазерной сканирующей микроскопии было выявлено прямое связывание сывороточных АМЦВ с цитруллинированным виментином на поверхности предшественников остеокластов, вызывавшее дозозависимую стимуляцию костной резорбции и остеокластогенеза. Адаптивный перенос аффинно-очищенных АМЦВ человека индуцировал у мышей Rag 1-/- увеличение числа остеокластов в метафизах костей, повышение сывороточной концентрации ФНОа и CTXI без изменения уровня остеокальцина в крови, а также возрастание количества CD11b+CD14+ предшественников остеокластов селезенки с гиперэкспрессией мембранных рецепторов для MCSF и RANKL, что сопровождалось усилением костной резорбции и дифферен-цировки остеокластов.
По данным ряда авторов, выраженность деструктивных изменений в суставах при РА зависит от воспалительной активности заболевания [32—37]. В частности, продемонстрирована взаимосвязь между повышением уровня острофазовых показателей (СОЭ и СРБ) и прогрессированием суставной деструкции [33—37]. Показано, что гиперпродукция АМЦВ ассоциируется с более высокой клинико-лабораторной активностью заболевания (DAS28, СОЭ, СРБ) и увеличением числа обострений в год [29, 38, 39]. В нашем исследовании была выявлена положительная корреляция уровня АМЦВ с индексами активности SDAI и CDAI, а также достоверное увеличение СОЭ среди высокопозитивных по АМЦВ пациентов, что может являться дополнительным прогностически неблагоприятным фактором тяжелого деструктивного поражения суставов у этой группы больных РА.
Таким образом, результаты исследования свидетельствуют о наличии взаимосвязи между уровнем АЦБ в сыворотке крови и развитием деструктивных изменений в суставах. АМЦВ в большей степени влияет на деструкцию костной ткани, а также ассоциируется с более высокой активностью заболевания, чем АЦЦП.
ЛИТЕРАТУРА
1. Новиков А.А., Александрова Е.Н., Черкасова М.В. и др. Современные методы лабораторной диагностики ревматоидного артрита. Науч-практич ревматол 2010;1:31—45.
2. Aggarwal R., Liao K., Nair R. et al. Anti-citrullinated peptide antibody assays and their role in the diagnosis of rheumatoid arthritis. Arthr Rheum 2009;61:1472—83.
3. Song Y.W., Kang E.H. Autoantibodies in rheumatoid arthritis: rheumatoid factors and anticitrullinated protein antibodies. QJM 2010;103:139—46.
4. Meyer O., Labarre C., Dougados M. et al. Anticitrullinated protein/peptide antibody assays in early rheumatoid arthritis for predicting five year radiographic damage. Ann Rheum Dis 2003;62:120—6.
5. Klareskog L., Catrina A.I., Paget S. Rheumatoid arthritis. Lancet 2009;373:659—72.
6. Ursum J., Bos W.H., van de Stadt R.J. et al. Different properties of ACPA and IgM-RF derived from a large dataset: further evidence o two distinct autoantibody systems. Arthr Res Ther 2009;11:7.
7. Valesini G., Alessandri C. Anticitrullinate antibodies and rheumatoid factors: two distinct autoantibody systems. Arthr Res Ther 2009;11:125.
8. Riedemann J.P., Munoz S., Kavanaugh A. The use of second generation anti-CCP antibody (anti-CCP2) testing in rheumatoid arthritis — a systematic review. Clin Exp Rheumatol 2005;2:69—76.
9. Turesson C., Jacobsson L.T., Sturfelt G. et al. Rheumatoid factor and antibodies to cyclic citrullinated peptides are associated with severe extra-articular manifestations in rheumatoid arthritis. Ann Rheum Dis 2007;66:59—64.
10. Machold K.P., Stamm T.A., Nell V.P. et al. Very recent onset rheumatoid arthritis: clinical and serological patient characteristics associated with radiographic progression over the first years of disease. Rheumatology (Oxford) 2007;46:342—9.
11. Новиков А.А., Александрова Е.Н., Каратеев Д.Е. и др. Диагностическое значение антител к модифицированному циклическому виментину при раннем ревматоидном артрите. Клин лаб диагн 2008;8:27—9.
12. Schett G. Cells of the synovium in rheumatoid arthritis. Osteoclasts. Arthr Res Ther 2007;9:203.
13. Gravallese E.M., Manning C., Tsay A. et al. Synovial tissue in rheumatoid arthritis is asource of osteoclast differentiation factor. Arthr Rheum 2000;43:250—8.
14. Shigeyama Y., Pap T., Kunzler P. et al. Expression of osteoclast differentiation factor in rheumatoid arthritis. Arthr Rheum 2000;43:2523—30.
15. Sato K., Suematsu A., Okamoto K. et al. Th17 functions as an osteoclastogenic T helper cell subset that links T cell activation and bone destruction. J Exp Med 2006;2203:2673—82.
16. Seitz M., Loetscher P., Fey M.F. et al. Constitutive mRNA and protein production of macrophage colony-stimulating factor but not of other cytokines by synovial fibroblasts from rheumatoid arthritis and osteoarthritis patients. Br J Rheumatol 1994;33:613—9.
17. Stolina M., Adamu S., Ominsky M. et al. RANKL is a marker and mediator of local and systemic bone loss in two rat models of inflammatory arthritis. J Bone Miner Res 2005;20:1756—65.
18. Lam J., Takeshita S., Barker J.E. et al. TNF-alpha induces osteo-clastogenesis by direct stimulation of macrophages exposed to permissive levels of RANK ligand. J Clin Invest 2000;106:1481—8.
19. Lubberts E., van den Bersselaar L., Oppers-Walgreen B. et al.
IL-17 promotes bone erosion in murine collagen-induced arthritis through loss of the receptor activator of NF-kappa B ligand/osteoprotegerin balance. J Immunol 2003;170:2655—62.
20. Wei S., Kitaura H., Zhou P. et al. Teitelbaum SL: IL-1 mediates TNF-induced osteoclastogenesis. J Clin Invest 2005;115:282—90.
21. Azuma Y., Kaji K., Katogi R. et al. Tumor necrosis factor-alpha induces differentiation of and bone resorption by osteoclasts.
J Biol Chem 2000;275:4858—64.
22. Matsumoto M., Sudo T., Maruyama M. et al. Activation of p38 mitogen-activated protein kinase is crucial in osteoclastogenesis induced by tumor necrosis factor. FEBS Lett 2000;486:23—8.
23. Harre U., Georgess, D., Bang H. et al. Induction of osteoclastoge-nesis and bone loss by human autoantibodies against citrullinated vimentin. J Clin Invest 2012;122:1791—802.
24. Harre U., Georgess D., Axmann R. et al. Anti-citrullinated protein antibodies directly induce bone loss in rheumatoid arthritis. Ann Rheum Dis 2012;71(Suppl 3):59.
25. Van der Heijde D. How to read radiographs according to the Sharp/van der Heijde method. J Rheumatol 1999;26:743—5.
26. Смирнов А.В. Атлас рентгенологической диагностики ревматоидного артрита. М.: ИМА-ПРЕСС, 2009.
27. Syversen S., Goll G., van der Heijde D. et al. Prediction of radiographic progression in rheumatoid arthritis and the role of antibodies against mutated citrullinated vimentin: results from a 10-year prospective study. Ann Rheum Dis. 2010;69:345— 51.
28. Mathsson L., Mullazehi M., Wick M. et al. Antibodies against cit-rullinated vimentin in rheumatoid arthritis. Arthr Rheum 2008;58:36—45.
29. Mansour H., Metwaly K., Hassan I. et al. Antibodies to mutated citrullinated vimentin in rheumatoid arthritis: diagnostic value, association with radiological damage and axial skeleton affection. Clin Med: Arthr Musculoskelet Dis 2010;3:33—42.
30. Boire G., Gosette P., Combe B. et al. Anti-Sa antibodies and antibodies against cyclic citrullinated peptide are not equivalent as predictors of severe outcomes in patients witch recent-onset polyarthritis. Arthr Res Ther 2005;7:529—603.
31. Vossenaar E.R., Despres N., Lapointe E. et al. Rheumatoid arthritis specific anti-Sa antibodies target citrullinated vimentin. Arthr Res Ther 2004;6:142—50.
32. Welsing P., Landewe R., van Riel P. et al. The relationship between disease activity and radiologic progression in patients with rheumatoid arthritis: a longitudinal analysis. Arthr Rheum 2004;50:2082—93.
33. Plant M.J., Williams A.L., O'Sullivan M.M. et al. Relationship between time-integrated C-reactive protein levels and radiologic progression in patients with rheumatoid arthritis. Arthr Rheum 2000;43:1473—7.
34. Van Leeuwen M.A., van Rijswijk M.H., van der Heijde D.M. et al. The acute-phase response in relation to radiographic progression in early rheumatoid arthritis: a prospective study during the first three years of the disease. Br J Rheumatol 1993;32:9—13.
35. Van der Heide A., Remme C.A., Hofman D.M. et al. Prediction of progression of radiologic damage in newly diagnosed rheumatoid arthritis. Arthr Rheum 1995;38:1466—74.
36. Pepys M.B., Hirschfield G.M. C-reactive protein: a critical update. J Clin Invest 2003;111:1805—12.
37. Combe B., Dougados M., Goupille P. et al. Prognostic factors for radiographic damage in early rheumatoid arthritis: a multiparameter prospective study. Arthr Rheum 2001;44:1736—43.
38. Bang H., Lu thke K., Gauliard A. et al. Mutated citrullinated vimentin as a candidate autoantigen for diagnosis and monitoring of disease activity in rheumatoid arthritis. Ann Rheum Dis 2006;65(Suppl II):144.
39. Roland P., Mignot S., Bruns A. Antibodies to mutated citrullinated vimentin for diagnosing rheumatoid arthritis in anti-CCP-negative patients and for monitoring infliximab therapy. Arthr Res Ther 2008;10:142.
