CC BY
59
© Коллектив авторов, 2021
Шатохина Е.А.1' 2, Полонская А.С.1' 2, Круглова Л.С.2, Шатохин М.Н.3
Дерматологические нежелательные явления противоопухолевой иммунотерапии моноклональными антителами к PD-1 и PD-L1
1 Федеральное государственное бюджетное учреждение «Медицинский научно-образовательный центр Московского государственного университета имени М.В. Ломоносова», 119192, г. Москва, Российская Федерация
2 Федеральное государственное бюджетное учреждение дополнительного профессионального образования «Центральная государственная медицинская академия» Управления делами Президента Российской Федерации, 121359, г. Москва, Российская Федерация
3 Федеральное государственное бюджетное учреждение дополнительного профессионального образования «Российская медицинская академия непрерывного профессионального образования» Министерства здравоохранения Российской Федерации, 125993, г. Москва, Российская Федерация
Резюме
Рассмотрены основные виды дерматологических иммуноопосредованных нежелательных явлений, возникающих на фоне проведения современной иммунотерапии злокачественных новообразований ингибиторами контрольных точек PD-1/PD-L1. Представлены клинические случаи, изложены подходы к наружной и системной терапии больных с данным типом иммуноопосредованных побочных эффектов. Представлен алгоритм ведения пациентов с дерматологическими нежелательными явлениями иммунотерапии с учетом клинической картины и степени тяжести.
Ключевые слова: иммунотерапия; ингибиторы контрольных точек PD-1/PD-L1; кожная токсичность, иммуно-опосредованные нежелательные явления; поддерживающая терапия; онкодерматология
Статья получена 06.09.2021. Принята в печать 17.11.2021. Для цитирования: Шатохина Е.А., Полонская А.С., Круглова Л.С., Шатохин М.Н. Дерматологические нежелательные явления противоопухолевой иммунотерапии моноклональными антителами к PD-1 и PD-L1. Иммунология. 2021; 42 (6): 641-654. DOI: https://doi.org/10.33029/0206-4952-2021-42-6-641-654 Финансирование. Работа не имела спонсорской поддержки. Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.
Shatokhina E.A.1 2, Polonskaia A.S.1 2, Kruglova L.S.2, Shatokhin M.N.3
Dermatologic adverse events of cancer immunotherapy with anti-PD-1 and anti-PD-L1 monoclonal antibodies
1 Мedical Research and Educational Center the Lomonosov Moscow State University, 119192, Moscow, Russian Federation
2 Central State Medical Academy Department for Presidential Affairs of the Russian Federation, 121359, Moscow, Russian Federation
3 Russian Medical Academy of Continuous Professional Education of the Ministry of Health of the Russian Federation, 125993, Russia, Moscow, Russian Federation
Для корреспонденции
Шатохина Евгения Афанасьевна -доктор медицинских наук, профессор кафедры дерматовенерологии и косметологии ФГБУ ДПО «ЦГМА» Управления делами Президента Российской Федерации, старший научный сотрудник ФГБУ МНОЦ ФГБОУ ВО МГУ имени М.В. Ломоносова Москва, Российская Федерация E-mail: e.a.shatokhina@gmail.com https://orcid.org/0000-0002-0238-6563
Abstract
The article describes major types of dermatologic immune-related adverse events during treatment with PD-1/PD-L1 immune checkpoint inhibitors. We present several clinical cases, describe current topical and systemic therapies of patients with such type of immune-mediated adverse events. In addition, the stepwise approach to the management ofpatients with dermatologic immune-related adverse events based on clinical course and severity grading is presented.
Keywords: immunotherapy; immune checkpoint inhibitors; PD-1/PD-L1; skin toxicity; immune-related adverse events; supportive care; oncodermatology
Received 06.09.2021. Accepted 17.11.2021. For citation: Shatokhina E.A., Polonskaia A.S., Kruglova L.S., Shatokhin M.N. Dermatologic adverse events of antitumor immunotherapy with anti-PD-1 and anti-PD-L1 monoclonal antibodies. Immunologiya. 2021, 42 (6): 641-54. DOI: https://doi.org/10.33029/0206-4952-2021-42-6-641-654 (in Russian) Funding. The study had no sponsor support. Conflict of interests. The authors declare no conflict of interests.
For correspondence
Eugenia A. Shatokhina -MD, PhD, Professor, Dermatovenerology and Cosmetology Department, CSMA,
Department for Presidential Affairs of the Russian Federation, Senior Researcher, Internal Medicine Dept., MREC of the Lomonosov MSU, Moscow, Russian Federation, Moscow, Russian Federation E-mail: e.a.shatokhina@gmail.com https://orcid.org/0000-0002-0238-6563
Введение
Успехи в повышении выживаемости пациентов с онкологическими заболеваниями обусловлены появлением новых противоопухолевых препаратов, в частности, ингибиторов контрольных точек иммунитета. В то же время увеличилось количество пациентов, испытывающих последствия противоопухолевого лечения и нуждающихся в медицинской реабилитации.
Ингибиторы контрольных точек рецептора программированной смерти и лиганда рецептора программированной смерти PD-1/PD-L1 - новый класс высокоэффективных лекарственных средств, механизм действия которых принципиально отличается от всех других противоопухолевых препаратов. Блока-торы PD-1/PD-L1 повышают активность Т-клеточного звена, приводя к регрессу неопластических процессов. На сегодняшний день препараты данного класса используют в лечении меланомы, немелкоклеточного рака легкого, почечно-клеточного рака, тройного негативного рака молочной железы и других злокачественных новообразований [1, 2]. В 2017 г. в отношении ингибитора PD-1 пембролизумаба появилось понятие «tumor agnostic therapy» - «терапия, не зависимая от типа опухоли». Впервые лекарственный препарат был одобрен для применения по факту наличия определенной мишени - микросателлитной нестабильности, независимо от гистологического типа опухоли, что значительно расширило показания к его назначению [3, 4]. Таким образом, ожидается, что число пациентов с онкологическими заболеваниями, получающих иммунотерапию, будет неуклонно расти, а изучение
побочных эффектов данных препаратов и разработка эффективных методов сопроводительного лечения при их развитии приобретают особую значимость.
Механизм действия ингибиторов контрольных точек РБ-1/РБ-Ы
Контрольные точки иммунитета относятся к сигнальным путям иммунной системы, участвующим в регуляции активности иммунных реакций. Взаимодействие рецептора программируемой смерти РБ-1 с лигандами РБ-Ь1 и РБ-Ь2 ингибирует пролиферацию и активирует апоптоз Т-лимфоцитов, вследствие чего снижается выраженность иммунного ответа. Повышенная экспрессия лигандов рецептора РБ-1 - известный механизм защиты опухолевых клеток от воздействия иммунной системы [8]. Ингибиторы контрольных точек иммунитета блокируют взаимодействие между рецептором РБ-1 и его лигандами, усиливая противоопухолевый иммунитет (табл. 1).
Воздействие ингибиторов контрольных точек на иммунные процессы в организме не является специфичным, что приводит к снижению физиологической толерантности организма к собственным клеткам и аутоиммунному поражению нормальных тканей различных органов и систем с развитием иммуноопосредо-ванных нежелательных явлений (иНЯ) [8, 13]. Под иНЯ понимается «побочный эффект, обусловленный избыточной активацией иммунной системы с аутоиммунным поражением нормальных тканей различных органов и систем и не являющийся основной целью иммунотерапии» [5]. Данные побочные эффекты могут за-
Таблица 1. Препараты-ингибиторы контрольных точек иммунитета PD-1, PD-L1 [9-12]
Показатель Пембролизумаб Ниволумаб Атезолизумаб Авелумаб
Механизм Человеческое моноклональное Гуманизированное мо- Гуманизированное Человеческое моно-
действия антитело, блокирует связывание ноклональное анти- моноклональное анти- клональное антитело,
рецептора РБ-1 с его лигандами - тело, блокирует связы- тело, связывается связывается с РБ-Ы
РБ-Ь1, РБ-Ь2 вание рецептора РБ-1 с РБ-Ы и блокирует и блокирует его вза-
с его лигандами - его взаимодействие имодействие с рецеп-
РБ-Ь1, РБ-Ь2 с рецепторами РБ-1 и В1.7 торами РБ-1 и В1.7
Показания - Меланома - Меланома - Уротелиальный - Метастатическая
- Немелкоклеточный рак легкого - Немелкоклеточный рак карцинома Мерке-
- Мелкоклеточный рак легкого рак легкого - Немелкоклеточ- ля (монотерапия
- Рак головы и шеи - Почечно-клеточ- ный рак легкого у взрослых ранее
- Классическая лимфома Ходж - ный рак - Мелкоклеточный леченных паци-
кина - Классическая лим- рак легкого ентов)
- Уротелиальный рак фома Ходжкина - Тройной негатив- - Местнораспро-
- Рак желудка - Плоскоклеточный ный рак молочной страненная/
- Злокачественные новообра- рак головы и шеи железы метастатическая
зования с высоким уровнем - Уротелиальный рак - Гепатоцеллюляр- уротелиальная
микросателлитной нестабиль- - Гепатоцеллюляр- ная карцинома карцинома
ности ный рак - Меланома - Почечно-клеточ-
- Гепатоцеллюлярный рак - Колоректальный ный рак
- Рак шейки матки рак с высоким уров- (в комбинации
- Почечно-клеточный рак нем микросателлит- с акситинибом)
- Рак эндометрия ной нестабильности
трагивать любые органы и системы, в связи с чем при проведении современной иммуноонкологической терапии пациенты нуждаются в постоянном и всестороннем наблюдении для адекватного контроля иНЯ. По данным различных исследований, риск развития кожной токсичности при использовании блокаторов РБ-1/РБ-Ь1 варьирует от 30 до > 40 % [14, 15]. Кожные реакции чаще развиваются у пациентов с ранее существовавшими аутоиммунными заболеваниями [16]. Отмечается, что дерматологические иммунозависимые нежелательные явления (диНЯ) относятся к наиболее частым иНЯ [6,7], что подчеркивает необходимость активного междисциплинарного взаимодействия, целью которого являются своевременная диагностика диНЯ и назначение адекватного сопроводительного лечения.
Обзор клинических случаев
Клинический случай 1
Пациент К., 58 лет, обратился с жалобами на распространенные папулезные и везикулезные высыпания, генерализованный кожный зуд.
Из анамнеза. В 2016 г. установлен диагноз «Адено-карцинома желудка», проведена субтотальная резекция желудка по Ру, по результатам гистологического заключения: «Умеренно- и низкодифференцированная адено-карцинома желудка. В краях резекции - без опухолевого роста. В одном обнаруженном лимфатическом узле, жировой клетчатке - без метастазов».
При контрольном обследовании в мае 2018 г. обнаружено прогрессирование рака желудка: метастазы в лимфатических узлах ворот печени, забрюшинных лимфатических узлах. Пациент получил 5 курсов полихимиотерапии (ПХТ) по схеме РОЬРОХ. Контрольное обследование в августе 2018 г. - с положительной динамикой, продолжена ПХТ РОЬРОХ - 8 курсов.
Контрольное обследование в декабре 2018 г. показало отрицательную динамику - метастатическое поражение надпочечников, канцероматоз брюшины, увели-
чение лимфатических узлов в воротах печени, в связи с чем рекомендовано проведение химиотерапии 2-й линии - иринотекан 180 мг/м2 каждые 2 нед.
При контрольном обследовании в июне 2019 г. - отрицательная динамика - увеличение метастатических очагов в надпочечниках, мезентериальных лимфатических узлах. Оценка PDL-статуса - опухоль позитивна, MSI - нестабильный статус. Рекомендовано проведение иммунотерапии препаратом пембролизумаб.
На фоне проводимой иммунотерапии отмечалось появление генерализованного кожного зуда, везику-лезных высыпаний на коже туловища, верхних и нижних конечностей, в связи с чем пациент был направлен на консультацию к дерматовенерологу в МНОЦ МГУ им. М.В. Ломоносова. При сборе анамнеза - наличие предшествующих заболеваний кожи отрицает, семейный анамнез по дерматологическим заболеваниям не отягощен.
Локальный статус. Кожный патологический процесс носил распространенный воспалительный характер, с локализацией на коже передней и задней поверхности туловища, верхних и нижних конечностей, был представлен множественными лихеноидными папулами застойно-розового цвета, везикулезными и бул-лезными высыпаниями с вялой покрышкой, серозным и серозно-геморрагическим содержимым (рис. 1А-В). Симптом Никольского положительный. Установлен диагноз: дерматологические иммуноопосредованные нежелательные явления на фоне терапии ингибитором PD-1 пембролизумабом (везикулобуллезный дерматит, лихеноидный дерматит, кожный зуд).
Пациент получал сопроводительное лечение по схеме: таблетированный метилпреднизолон из расчета 1 мг/кг в сутки - 7 дней, далее - деэскалация дозы в течение 1 мес до полной отмены, раствор хлоропирамина гидрохлорида - 20 мг (1 мл) 1 раз в сутки внутримышечно № 7, таблетированный гидроксизин 25 мг - У таблетки утром, У таблетки в обед, '/2 таблетки на ночь - 1 мес, наружная терапия: на везикулезные и булезные элементы - аэрозоль с цинка пиритионом
А Б В
Рис. 1. Пациент К. Везикулобуллезный дерматит, лихеноидный дерматит - дерматологические иммуноопосредованные нежелательные явления на фоне терапии ингибитором РБ-1 пембролизумабом
Рис. 2. Пациент К., псориазиформные высыпания - дерматологические иммуноопосредованные нежелательные явления на фоне терапии ингибитором РБ-1 пембролизумабом
0,2 %, 2 раза в сутки, 14 дней, на лихеноидные высыпания - мазь бетаметазона дипропионата 0,05 %, 2 раза в сутки, 14 дней. На фоне проводимой терапии кожный процесс с выраженной положительной динамикой через 14 дней - везикулезные, буллезные и лихеноидные реакции регрессировали до поствоспалительных пятен застойно-розового цвета, кожный зуд купирован.
По мере разрешения описанных высыпаний пациент отметил появление новых элементов на коже разгибательных поверхностей локтевых суставов. При осмотре - кожный процесс носит симметричный воспалительный характер, локализуется на коже раз-гибательных поверхностей плеч и локтевых суставов. Представлен инфильтрированными папулами розового цвета с четкими границами, диаметром до 1 см, сливающимися в бляшки розового цвета с четкими границами, диаметром до 5 см, на поверхности элементов обильное мелко- и среднепластинчатое шелушение серебристо-белого цвета (рис. 2). Псориатическая триада воспроизводится в полном объеме. Установлен диагноз: псориазиформные высыпания - диНЯ на фоне терапии ингибитором РБ-1 пембролизумабом (рис. 3).
Рекомендовано проведение наружной терапии комбинированной мазью бетаметазона дипропионат и кальципотриола моногидрат, 1 раз в сутки, на псори-азиформные высыпания в течение 14 дней, с положительной динамикой - отмечался быстрый регресс псо-риазиформных высыпаний. В дальнейшем пациент был переведен на мазь кальципотриола моногидрата 2 раза в сутки в течение 1 мес. На фоне проводимой терапии отмечался регресс кожного патологического процесса. Данный клинический пример демонстрирует развитие 4 разных видов диНЯ у одного пациента и ведущую роль ассоциированного дерматолога, так как кожные реакции требуют дифференцированного подхода при назначении своевременного и эффективного сопроводительного лечения.
Клинический случай 2
Пациентка Т., 73 лет, обратилась с жалобами на кожную сыпь в виде ярко-красных пятен на кистях и голенях с 20.10.2018 II ст. и появление зуда с 25.10.2018 I ст.
Из анамнеза. В декабре 2013 г. по поводу рака мочевого пузыря выполнена трансуретральная резекция (ТУР) стенки мочевого пузыря по месту жительства. В августе 2017 г. выполнена ТУР стенки мочевого пузыря по поводу рецидива рака мочевого пузыря. По данным гистологического заключения установлен диагноз «Уротелиальный рак III ст. анаплазии».
При компьютерной томографии (КТ) грудной клетки выявлены метастазы в легкие. 20.09.2017 выполнена то-раскопическая атипичная резекция верхней и нижней долей левого легкого. Далее пациентке было рекомендовано проведение иммунотерапии препаратом атезо-лизумаб. На 1-й день 15-го цикла отметила появление высыпаний в виде 2 пятен на коже голеней, в дальнейшем отмечала увеличение количества высыпаний. Получала лечение таблетированным преднизолоном 70 мг в сутки с выраженным положительным эффектом. На фоне деэскалации дозы гормонального препарата до 2,5 мг и очередного введения атезолизумаба отметила выраженное ухудшение кожного процесса, в связи с чем была проведена консультация дерматовенеролога. Предшествующие заболевания кожи отрицает, со слов пациентки семейный анамнез по дерматологическим заболеваниям не отягощен.
Локальный статус. Кожный патологический процесс носит распространенный воспалительный симметричный характер, локализуется на коже передней и задней поверхности туловища, верхних и нижних конечностей. Представлен инфильтрированными папулами с четкими границами диаметром до 1 см, сливающимися в обширные бляшки неправильных форм с четкими границами, на поверхности элементов - обильное мелко- и среднепластинчатое шелушение серебристо-белого цвета. Псориатическая триада воспроизводится в полном объеме (рис. 3А-Г). Установлен диагноз: псориазиформные высыпания - диНЯ на фоне терапии ингибитором PD-L1 атезолизумабом.
Пациентка получала сопроводительное лечение по схеме: таблетированный преднизолон 1 мг/кг в сутки, 7 дней, с дальнейшим постепенным снижением дозы препарата в течение 1 мес, наружная терапия - комбинированная мазь бетаметазона дипропионат и кальципо-триола моногидрат 1 раз в сутки на высыпания в течение 14 дней, крем с 10 % мочевиной - 2 раза в сутки на высыпания. Через 2 нед отмечалась выраженная положительная динамика - большая часть высыпаний регрессировала до поствоспалительных пятен застойно-розового цвета, на коже голеней крупные бляшки в состоянии регресса, фрагментировались на отдельные слабоинфиль-трированные папулы застойно-розового цвета, со слабым мелкопластинчатым шелушением на поверхности. Свежих высыпаний не отмечалось. В дальнейшем пациентке было рекомендовано наружное лечение мазью с кальци-потриола моногидратом 2 раза в сутки - 14 дней. При
контрольном осмотре - кожный процесс регрессировал до поствоспалительных пятен застойно-розового цвета, свежих высыпаний не отмечалось. Достигнута стойкая ремиссия со стороны диНЯ.
Обсуждение
В соответствии с практическими рекомендациями по управлению иммуноопосредованными нежелательными явлениями Российского общества клинических онкологов (Яи88СО) выделяют следующие диНЯ: экзантемы, синдром Стивенса-Джонсона, синдром Лай-ела [5]. Данная классификация имеет ряд ограничений, поскольку объединяет большую часть возможных им-муноопосредованных кожных реакций понятием «экзантема» и не дает полного представления о спектре клинических проявлений диНЯ. В связи с этим целесообразно рассмотреть развернутый перечень диНЯ с определением основных клинических характеристик.
Дерматологические иммунозависимые нежелательные явления при использовании блокаторов РБ-1/РБ-Ь1
Кожный зуд. Субъективное ощущение, вызывающее потребность расчесывать кожу. Кожный зуд - одно из самых частых неблагоприятных дерматологических явлений при терапии блокаторами РВ-1/РБ-Ь1: по данным различных исследований, около 21 % пациентов, получающих препараты данного класса, страдают от кожного зуда. Кожный зуд может возникать как на визуально здоровой коже, так и быть ассоциирован с развитием макулопапулезной сыпи и ксероза [14, 17].
Макулопапулезные высыпания. Наиболее часто встречающийся тип высыпаний при терапии блокато-рами РБ-1/РБ-Ь1. Как правило, данные диНЯ возникают в течение первых недель после инициации противоопухолевого лечения [15]. Выраженность реакций нередко носит дозозависимый характер и может усиливаться при повторных курсах терапии [18]. Корепо-добные и макулопапулезные высыпания в большинстве случаев локализуются на туловище, реже - на конеч-
ностях, и практически никогда не переходят на область лица [15, 17]. Как отмечалось ранее, макулопапулезная сыпь часто ассоциирована с развитием кожного зуда. Патогистологическая картина при данном типе кожной токсичности неспецифична: спонгиоз, поверхностные периваскулярные Т-клеточные инфильтраты и апоптоз кератиноцитов [19].
Витилигоподобная депигментация. По данным различных исследований, частота развития витилиго при терапии блокаторами РБ-1/РБ-Ь1 варьирует от 8 до 25 %. Витилигоподобная депигментация наиболее часто развивается при лечении меланомы и крайне редко - при лечении других онкологических заболеваний [20-22]. По данным различных авторов, развитие данного диНЯ связано с наличием общих антигенов клеток меланомы и антигенов неизмененных меланоцитов (тирозиназа, МЛИТ-1, вР100, ТИР 1-2 и др.), воздействие на которые вызывает неспецифичное угнетение меланогенеза [20, 23]. Витилигоподобная депигментация возникает постепенно и, как правило, в полной мере проявляется спустя месяцы терапии. Процесс чаще носит двусторонний характер и может сопровождаться потерей пигмента в области бровей и ресниц [14, 21]. Данная кожная реакция отличается от классических проявлений витилиго: менее выраженная симметрия, отсутствие феномена Кебнера, гиперэкспрессия СХСИ3-антигена СБ8+-лимфоцитами [24]. Особенности патогенеза развития данного диНЯ позволяют сделать вывод о том, что депигментация, вызываемая терапией терапии блокаторами РВ-1/РБ-Ь1, не является истинным витилиго. Тем не менее процесс нередко персистирует по окончании лечения, о чем необходимо информировать пациентов.
Важно отметить, что развитие витилиго является благоприятным прогностическим фактором при иммунотерапии меланомы. В систематическом обзоре и ме-таанализе Н.Е. ТеиИ^Б и соавт. (2015) было отобрано 137 исследований, всего в обзор включены 5737 пациентов. Общая кумулятивная частота витилиго составила 3,4 % [95 % доверительный интервал (ДИ) 2,5-4,5 %]. В 27 исследованиях, в которых представлены данные
отдельных пациентов, развитие витилиго было значимо связано как с выживаемостью без прогрессирова-ния [отношение рисков (ОР) 0,51; 95 % ДИ, 0,32-0,82; р < 0,005)], так и с общей выживаемостью (ОР 0,25; 95 % ДИ 0,10-0,61;р < 0,003). Авторы пришли к выводу, что у пациентов с витилигоподобной депигментацией риск прогрессирования заболевания и смерти в 2-4 раза ниже, чем у пациентов без развития данного диНЯ [22].
Лихеноидные высыпания. Частота возникновения лихеноидных кожных реакций при терапии блокаторами РВ-1/РБ-Ь1 недооценена, так как в основе неспецифических макулопапулезных сыпей, согласно данным гистопатологических исследований, нередко также лежит лихенификация [25, 26]. Более того, лихеноидный паттерн является самой частой гистологической находкой при обследовании соответствующих пациентов с кожными токсическими реакциями [26, 27]. В отличие от многих других диНЯ, лихеноидные сыпи нередко отсрочены и могут проявиться лишь через месяц после инициации иммунотерапии [22]. Клинические проявления лихеноидных сыпей варьируют от типичных высыпаний, характерных для красного плоского лишая, до папулосквамозных и гипертрофических элементов [26-28]. Лихеноидные изменения являются самым изученным патоморфологическим вариантом среди возможных диНЯ при терапии блокаторами РВ-1/РБ-Ь1: характерны поверхностный лимфогистиоцитарный инфильтрат в области эпидермодермального сочленения, вакуольная дистрофия, гипергранулез, акантоз, спон-гиоз и инфильтрация эозинофилами [19, 26].
Псориазиформные высыпания. Терапия блокаторами РВ-1/РБ-Ь1 повышает риск возникновения преходящих псориазиформных высыпаний, индуцирует манифестацию псориаза у предрасположенных лиц и может вызывать ухудшение предсуществующего заболевания у пациентов с псориазом [29, 30]. В связи с вышеназванным выяснение дерматологического анамнеза пациента имеет важное значение в клинической оценке данного диНЯ. По мнению ряда исследователей, причинно-следственная связь лежит в активации ТЫ/ ТЫ7-сигнального пути, основного патогенетического механизма возникновения псориаза [19, 31]. Высыпания, характерные для бляшечного псориаза, являются самым частым вариантом псориазиформных сыпей при терапии ингибиторами РБ-1/РБ-Ь1 (см. рис. 2), однако в литературе также описаны каплевидный, пустулезный, инверсный и себорейный клинические варианты. При этом гистопатологическая картина не отличается от таковой при классическом псориазе [19].
Везикулобуллезные высыпания. При терапии блокаторами РВ-1/РБ-Ь1 возможно развитие широкого спектра везикулобуллезных высыпаний (см. рис. 3) [32-35]. Как правило, зуд и неспецифичные макулопапу-лезные высыпания предшествуют развитию пузырных элементов. Слизистые оболочки вовлекаются крайне редко. При иммуноферментном анализе обнаруживаются характерные отложения иммуноглобулина в и С3-компонента комплемента вдоль базальной мембраны.
Патогенетические механизмы возникновения данного вида кожной токсичности мало изучены: предполагается ключевое влияние сенсибилизации Т-клеток к общим антигенам эпидермиса и клеток злокачественного новообразования. Одним из таковых может являться антиген полудесмосом ВР180, положительная экспрессия которого была выявлена в одном из исследований при иммуногистохимическом анализе [33, 34].
Токсический эпидермальный некролиз (ТЭН), синдром Стивенса-Джонсона (ССД) относительно редко развиваются при терапии блокаторами РБ-1/РБ-Ь1 (<1% случаев) и относятся к IV степени тяжести кожных токсических реакций [36-41]. Как правило, вышеназванные состояния развиваются в момент инициации терапии: после введения 1-й или 2-й доз противоопухолевого препарата [37]. Наиболее часто ТЭН и ССД развиваются при терапии меланомы, реже - фолликулярной лимфомы, аденокарциномы легкого, назофа-рингеальной карциномы и саркоматоидной карциномы почки [37-42].
Эпидермальному некролизу могут предшествовать развитие макулопапулезной сыпи, мишеневидных очагов многоформной экссудативной эритемы и поражение слизистых оболочек. Важным диагностическим признаком служит положительный симптом Никольского (легкое отслоение эпидермиса при потягивании за его обрывки при вскрытии пузыря), который часто выявляется уже на ранних стадиях развития данных диНЯ. Гистопатологическая картина является специфичной: апоптоз кератиноцитов, некроз эпидермиса с формированием субэпидермальных пузырей [19].
Другие диНЯ, развивающиеся на фоне терапии ингибиторами РБ-1/РБ-Ы. При терапии блокаторами РВ-1/РБ-Ь1 также возможны волчаночно-подобные высыпания [43, 44]. Патогенетические механизмы красной волчанки связаны с гиперактивацией Т-клеточного звена иммунитета, которая наблюдается при терапии блокаторами РВ-1/РБ-Ь1. Данный вид диНЯ клинически и гистологически идентичен классическому варианту кожной красной волчанки, может сопровождаться повышением антинуклеарных антител и антител к дву-цепочечной ДНК. При этом высыпания нередко носят отсроченный характер и могут сохраняться по истечении периода полураспада отмененных противоопухолевых препаратов [44].
Саркоидоподобные реакции тоже достаточно часто возникают при терапии блокаторами РБ-1. Саркоидо-подобные гранулематозные реакции могут затрагивать кожу, лимфатические узлы различных локализаций, легочную паренхиму. Вовлечение кожи сопровождается образованием типичных нодулярных высыпаний, папул и бляшек с характерной гистологической картиной: образование гранулем, инфильтрация СБ4+-Т-лимфоцитами [19, 45]. Поражение волос может проявляться в виде очаговой алопеции, которая, по данным публикаций, развивается примерно в 1-2 % случаев [46]. Потеря волос может носить очаговый или тотальный характер, она связана с патологической иммунной
активацией, о чем свидетельствует перифолликулярная Т-клеточная инфильтрация. При этом гистологическая картина не отличается от таковой при гнездной алопеции [19, 46]. Имеются данные об изменении фенотипа волос и депигментации в процессе терапии блокато-рами РБ-1/РБ-Ь1 [47, 48]. В редких случаях возможно развитие дерматомиозита [43], болезни Бехчета [49], синдрома Шегрена [50], гангренозной пиодермии [19], акнеподобной сыпи [19, 51], Т-клеточных лимфопроли-феративных кожных процессов [52], кератоакантом [53], себорейного кератоза, панникулита [54].
Таким образом, на сегодняшний день описан широкий спектр идНЯ. Более того, список идНЯ постоянно расширяется, в связи с чем требуется дальнейшее изучение данной междисциплинарной проблемы для разработки оптимальных методов диагностики и поддерживающей терапии. Тщательный сбор анамнеза и проведение осмотра врачом-дерматовенерологом, знающим особенности идНЯ, - важные составляющие для постановки правильного диагноза и назначения эффективных схем восстановительного лечения. Выбор стратегии сопроводительного лечения идНЯ зависит от вида кожных токсических реакций и степени их тяжести.
Таблица 2. Степени тяжести дерматологических иммуноопосредованных нежелательных явлений (диНЯ) (CTCAE NCI v. 5.0) [55]
диНЯ I степень II степень III степень IV степень V степень
Слабо выражен- Распространенный перио- Распро страненный - -
ный или лока- дический зуд, сопровожда- постоянный зуд;
лизованный зуд; ющийся изменениями кожи ограничение спо-
показано наруж- в ответ на почесывания (отек, собности к само-
ное лечение образование папул, экскориа- обслуживанию или
^ СО ций, лихенификация, мокну-тие/образование корок); показано системное лечение; ограничение инструментальной повседневной активности нарушение сна; показана системная глюкокортикосте-роидная/иммуно-супрессивная терапия
Покрывает <10% Покрывает 10-30% поверх- Покрывает >30% - -
л а поверхности те- ности тела, может сопровож- поверхности тела
Я о ла, может сопро- даться симптомами (напри- и сопровождается
« й Д вождаться симп- мер, кожный зуд, жжение, умеренными/силь-
СП ю томами (напри- ощущение тяжести); ограни- ными симптомами
1 мер, кожный зуд, чение инструментальной по- (кожный зуд, жже-
й К жжение, ощуще- вседневной активности. ние и др/), ограни-
О ние тяжести) Покрывает >30% поверх- чение способности
ности тела, может сопрово- к самообслужива-
ждаться умеренными симптомами нию
IS Пузыри, покры- Пузыри, покрывающие 10- Пузыри, покры- Пузыри, покрывающие
й вающие <10% по- 30% поверхности тела, со- вающие >30% по- >30% поверхности тела,
а <и верхности тела провождающиеся болевыми верхности тела, сопровождающиеся изме- л
« ж без субъективных ощущениями и ограниче- сопровождающи- нением водно-электролит- О
Я К ощущений нием инструментальной по- еся ограничением ного баланса. Требует ле- О
СП ю вседневной активности способности к са- чения в отделении интен-
Ч £ мообслуживанию сивной терапии/ожоговом
W отделении
Оценка тяжести дерматологических иммунозависимых нежелательных явлений, развивающихся на фоне терапии блокаторами PD-1/PD-L1
Оценка тяжести диНЯ проводится в соответствии с рекомендациями Российского общества клинических онкологов RUSSCO. Она основана на распространенности высыпаний при сыпи и отслоения кожи при ССД и ТЭН [5]. В исследованиях и клинической практике выраженность диНЯ определяется с использованием общих терминологических критериев нежелательных явлений (CTCAE NCI) [55].
Лечение дерматологических иммунозависимых нежелательных явлений
Cоглаcно рекомендациям RUSSCO в качестве местного лечения при диНЯ I и II степени тяжести используют топические глюкокортикостероиды (ГКС) сильного действия (бетаметазон, будесонид, мометазона фуроат, гидрокортизона 17-бутират, дексаметазон, три-амцинолона ацетонид, метилпреднизолона ацепонат, флуметазона пивалат, флуоцинолона ацетонид, флути-
казона пропионат) и очень сильного действия (клобе-тазола пропионат). В качестве иммуносупрессивной терапии последовательно используются системные ГКС - преднизолон в дозе 1 мг/кг, а при неэффективности - 2 мг/кг. При отсутствии эффекта в течение 48 ч необходимо усилить проводимое лечение. При неэффективности преднизолона в дозе 2 мг/кг возможно добавление к терапии следующих иммуносупрессантов: инфликсимаб в дозе 5 мг/кг 1 раз в 2 нед (повторное введение только при наличии клинического эффекта и сохраняющихся признаках сыпи > III ст.), циклофосфамид в дозе 100 мг/сут перорально, микофенолата мофетил в дозе 1000 мг 2 раза в день. При этом препаратом выбора считается инфликсимаб (действующий в качестве антагониста ФНОа), как наиболее патогенетически обоснованная терапия. Указанные препараты принимаются до купирования нежелательного явления до уровня II степени и далее отменяются полностью. Прием ГКС в дозе 2 мг/кг в это время продолжается с последующей медленной деэскалацией дозы. Продолжительность снижения дозы ГКС должна быть не менее 1 мес. В случае сохранения диНЯ > II степени > 12 нед рекомендована отмена иммунотерапевтического препарата. При уменьшении токсичности до I степени и менее в сроки до 12 нед возможно продолжение терапии в прежних дозах (для низких доз цитокинов - в сниженных на 1 уровень дозах) даже при IV степени токсичности [5].
Рекомендации Международной ассоциации поддерживающей терапии при раке (Multinational association of supportive care in cancer, MASCC) предлагают проводить профилактическое лечение диНЯ еще до начала иммунотерапии: обучение пациентов правильному уходу за кожей, назначаются базисные увлажняющие средства (эмоленты), а при развитии кожных токсических реакций проводится ступенчатое сопроводительное лечение в зависимости от характера диНЯ (табл. 3) [56].
Существующие рекомендации требуют модификации. Учитывая разнообразие клинической картины и проявлений диНЯ, сходных с различными дерматозами, навыки и знания дерматологов в отношении известных дерматологических нозологий применимы для определения оптимальных методов лечения диНЯ, в ряде случаев позволяют избегать назначения высоких доз системных ГКС. В настоящее время появляется множество публикаций о возможных методах лечения диНЯ, что, несомненно, значительно расширяет знания дерматологов и, как следствие, возможности химиотерапевтов в борьбе со злокачественными опухолями. В связи с этим необходимо обобщить и дополнить известные рекомендации, рассматривая ведение пациентов с диНЯ в зависимости от клинических проявлений:
Кожный зуд. В терапии эффективность показали антигистаминные средства, топические эмоленты и ГКС, а также синтетические аналоги у-аминомасляной кислоты (прегабалин) и апрепитант в случае рефрактер-ности зуда к проводимому лечению [57-59].
Неспецифические макулопапулезные высыпания. Принципы лечения данного вида кожной токсичности основываются на анализе тяжести течения высыпаний. При поражении I степени тяжести рекомендована симптоматическая терапия, включающая эмоленты, топические глюкокортикостероиды высокой силы и антигистаминные средства. Основной режим противоопухолевой терапии может быть продолжен без изменений [5, 60, 61].
При поражении II степени тяжести лечение идентично вышеназванному, однако состояние требует оценки в динамике через 2 нед. При прогрессии кожной токсичности необходимо проведение комплексного дерматологического исследования, назначение системных ГКС и рассмотрение вопроса о модификации дозы или отмене основного противоопухолевого препарата. Возврат к прежнему режиму противоопухолевой терапии возможен при снижении дозы системных ГКС < 10 мг/кг в условиях стабилизации состояния пациента в эквиваленте преднизолона [5, 60, 61].
При поражении III степени тяжести тактика лечения идентична таковой при прогрессировании кожной токсичности II степени тяжести. Отмена основного противоопухолевого препарата необходима в случае сохранения или ухудшения имеющихся симптомов. Возврат к основной противоопухолевой терапии возможен при положительной динамике и регрессу высыпаний до I степени тяжести.
При возникновении жизнеугрожающих состояний (появление пузырей, язв слизистых оболочек, положительного симптома Никольского, высокой температуры тела), соответствующих IV степени тяжести токсических кожных реакций, необходима срочная отмена противоопухолевого препарата и назначение поддерживающей системной терапии иммуносупрессивными средствами [5, 60, 61].
Витилигоподобная депигментация. Подходы к сопроводительному лечению витилигоподобной депигментации не отличаются от таковых при терапии витилиго: используются топические глюкокортикосте-роиды средней и высокой силы (бетаметазона дипропи-онат 0,05 %, мометазона фуроат, клобетазола пропионат 0,05 %), топические ингибиторы кальциневрина (мазь такролимус 0,1 %), узкополосная ультрафиолетовая фототерапия спектром В (УФБ) - 311 нм. Кроме того, пациентам рекомендуется индивидуальный подбор камуфлирующих средств с учетом фототипа кожи [62].
Лихеноидные высыпания чаще всего поддаются адъювантной терапии и не требуют модификации режима основного противоопухолевого препарата. Рекомендуется базовое использование эмолентов, наружных средств с противозудными компонентами (ментол, по-лидоканол). При ограниченном характере диНЯ назначаются тГКС, топические ингибиторы кальциневрина. При развитии высыпаний по типу гипертрофического красного плоского лишая возможно внутриочаговое введение триамцинолона в дозе 2,5-10 мг/мл, с максимальной дозой препарата не более 40 мг за одну про-
Таблица 3. Стратегия восстановительного лечения пациентов с дерматологическими иммунозависимыми нежелательными явлениями (диНЯ) (MASCC) [56]
\диНЯ Тяжесть\ Макулопапулезная сыпь Зуд Псориазиформная сыпь Буллезный пемфигоид
I степень Продолжать иммунотерапию в текущей дозе
тГКС и/или антигиста-минные препараты перорально тГКС и/или противозуд-ные - мазь доксепин 5 % тГКС тГКС и топические антибактериальные препараты для обработки раневых поверхностей, и/или доксициклин пер-орально 100 мг 2 р/сут
Провести повторную оценку состояния через 2 нед. Если состояние кожи не меняется или ухудшается, перейти к следующему шагу
II степень Продолжать иммунотерапию в текущей дозе. Следить за изменением степени тяжести
тГКС и/или антиги-стаминные препараты перорально, и/или пер-оральные ГКС (предни-золон 0,5 мг/кг) тГКС и мазь доксепин 5%, антигистаминные препараты перорально тГКС и/или апремиласт тГКС и доксициклин перорально 100 мг 2 р/сут и перораль-ные ГКС (преднизолон 0,5 мг/кг)
Провести повторную оценку состояния через 2 нед. Если состояние кожи не меняется или ухудшается, перейти к следующему шагу
III степень Прервать курс иммунотерапии, пока степень тяжести не снизится до 0-1 степени, возможно изменение дозы, динамическое наблюдение за состоянием кожных покровов
тГКС и/или антиги-стаминные препараты перорально, и/или пер-оральные ГКС (предни-золон 0,5 мг/кг) Антигистаминные препараты и габапентин/ прегабалин, и/или апре-питант, и/или пероральные ГКС (пред-низолон 0,5 мг/кг) тГКС, и/или апремиласт, и/или метотрексат/цик-лоспорин, и/или биологическая терапия тГКС и доксициклин пер-орально 100 мг 2 р/сут и пероральные ГКС (преднизолон 0,5 мг/кг) и/или метотрексат/ ритуксимаб/ микофенолата мофетил
Провести повторную оценку состояния через 2 нед. Если состояние кожи ухудшается или не меняется, провести снижение дозы препарата/отмену в соответствии с протоколом. При развитии макулопапулезных высыпаний и зуда, резистентных к терапии системными ГКС, оценить уровни ИЛ-6 и ^Б для оценки возможности проведения биологической терапии
Примечание. ГКС - глюкокортикостероиды; тГКС - топические ГКС.
цедуру для минимизации риска системных побочных эффектов. Рекомендуемая кратность проведения процедур - 1 раз в 4-6 нед. К физиотерапевтическим методам, применяемым при лечении лихеноидных реакций, относится терапия с применением узкополосной УФБ - 311 нм. Системное лечение лихеноидных реакций: ацитретин 30 мг/сут перорально, метотрексат 15-25 мг/нед в сочетании с приемом фолиевой кислоты через 24 ч после введения метотрексата в дозе 5 мг, системные ГКС 1 мг/кг в сутки преднизолона с дальнейшей деэскалацией в течение 2-4 нед, апремиласт 30 мг 1-2 раза в сутки [5, 25, 60, 61].
Псориазиформные высыпания. Лечение соответствует рекомендациям терапии псориаза и включает топические ГКС, аналоги витамина Б (кальципотриол). Возможно назначение узкополосной УФБ 311 нм. При высокой активности кожного процесса возможно проведение системного лечения: метотрексат 10-25 мг/нед в сочетании с приемом фолиевой кислоты через 24 ч после введения метотрексата в дозе 5 мг, апремиласт: 1-й день - 10 мг, далее повышение дозы на 10 мг еже-
дневно до 5-го дня, начиная с 6-го дня - 30 мг 2 раза в сутки, биологическая терапия: ингибиторы ИЛ-23 (рисанкизумаб, гуселькумаб), ингибиторы ИЛ-17 (секукинумаб, иксекизумаб, бродалумаб) должны назначаться с осторожностью. Надо отметить расхождение некоторых данных с клиническими рекомендациями. Следующие препараты не рекомендуются при лечении псориазиформных высыпаний: ингибиторы ФНОа, ингибиторы ИЛ-12/23, циклоспорин, системные ГКС. Необходимость мультидисципли-нарного подхода в ведении таких пациентов обосновывается риском возникновения или обострения псори-атического артрита и других коморбидных заболеваний [51, 60, 62]. Подкожно 2 раза в неделю инфликсимаб 5 мг/кг. Вводится внутривенный иммуноглобулин 1-1,5 г/кг в качестве однократной дозы. Помимо основного лечения, проводится поддерживающая терапия, уход за эрозивными и язвенными дефектами [5, 60-62].
Алопеция. При лечении данного диНЯ используются терапевтические схемы, аналогичные лечению гнездной алопеции: тГКС высокой силы (клобетазола
пропионат 0,05 %), внутриочаговое введение ГКС (три-амцинолон 2,5-5 мг/мл при локализации патологического процесса на коже лица, и до 5-10 мг/мл при поражении волосистой части головы). Суммарная доза три-амцинолона не должна превышать 40 мг за процедуру, что минимизирует риск развития системных побочных эффектов [62].
Везикулобуллезные высыпания. Ввиду опасности быстрого прогрессирования и тяжести течения бул-лезных высыпаний, данный вид кожной токсической реакции наиболее часто требует изменения режима противоопухолевой терапии или отмены основного противоопухолевого препарата. Прогрессия везикуло-буллезных высыпаний нередко приводит к широкой распространенности процесса, соответствующей II и III степени тяжести кожных токсических реакций. В связи с этим лечение, как правило, основывается на применении системных ГКС (0,5-1 мг/кг) и других иммуно-депрессантов: дапсон 25-50 мг в качестве стартовой терапии, далее доза может быть увеличена; метотрексат 15-25 мг в сочетании с приемом фолиевой кислоты через 24 ч после введения метотрексата в дозе 5 мг; омализу-маб 375 мг 1 раз в 2-4 нед; ритуксимаб 375 мг/м2 1 раз в неделю в течение 4 нед; внутривенный иммуноглобулин 1-2 г/кг каждые 4 нед. Наружная терапия проводится тГКС высокой силы (клобетазола пропионат 0,05 %, за исключением кожи лица и аногенитальной области, не более 20 г препарата, 2 раза в сутки). В большинстве случаев необходимо прервать основной курс противоопухолевой терапии с контролем динамики кожного процесса. При лечении везикулобуллезных высыпаний не рекомендуется использование азатиоприна, мико-фенолата мофетила, циклоспорина ввиду их выраженного общего иммуносупрессивного эффекта. Антибиотики тетрациклинового ряда должны использоваться с осторожностью [5, 60-62].
Токсический эпидермальный некролиз, синдром Стивенса-Джонсона. Состояния требуют срочной отмены противоопухолевого препарата, госпитализации в отделение интенсивной терапии и назначения системных иммуносупрессантов: циклоспорин 3,5 мг/кг в сутки перорально/внутривенно, доза разделяется на 2 суточных приема; ингибиторы ФНОа: этанерцепт 25-50 мг подкожно 2 раза в неделю; инфликсимаб 5 мг/кг. Вводится внутривенный иммуноглобулин
■ Литература
1. Hamid O., Robert C., Daud A., Hodi F.S., Hwu W.J., Kef-ford R. et al. Safety and tumor responses with lambrolizumab (anti-PD-1) in melanoma. N. Engl. J. Med. 2013; 369 (2): 134-44. DOI: http://doi.org/10.1056/NEJMoa1305133
2. Ilie M., Hofman P. Atezolizumab in advanced non-small cell lung cancer. J. Thorac. Dis. 2017; 9 (10): 3603-6. DOI: http://doi. org/10.21037/jtd.2017.09.73
3. Lavacchi D., Roviello G., D'Angelo A. Tumor-agnostic treatment for cancer: when how is better than where. Clin. Drug Investig. 2020; 40 (6): 519-27. DOI: http://doi.org/10.1007/s40261-020-00915-5
4. Жуков H.В. Таргетпая терапия и терапия, независимая от типа опухоли (disease-agnostic therapy). Что мы понимаем под эти-
1-1,5 г/кг в качестве однократной дозы. Помимо основного лечения проводится поддерживающая терапия, уход за эрозивными и язвенными дефектами [5, 60-62].
Заключение
Спектр дерматологических неблагоприятных явлений при терапии блокаторами РВ-1/РБ-Ь1 крайне широк - варьирует от кожного зуда до тяжелых системных реакций. Патогенетическая основа токсических кожных реакций - запуск иммунопатологических процессов и снижение толерантности организма к аутоиммуниза-ции. Особое значение приобретает изучение иммуно-опосредованных кожных реакций при одновременной иммунотерапии пациентов с онкологическими заболеваниями и проведении вакцинопрофилактики коронави-русной инфекции различными видами вакцин [63].
Общие подходы к сопроводительному лечению пациентов с онкологическими заболеваниями, сопровождающимися неблагоприятными дерматологическими явлениями, основаны на градации кожных токсических реакций, согласно Практическим рекомендациям по управлению иммуноопосредованными нежелательными явлениями Яи88СО и критериям МС1-СТСЛБ. Степень тяжести диНЯ позволяет делать вывод о прогнозе течения токсических реакций и определяет необходимость модификации основного курса противоопухолевой терапии.
Междисциплинарный подход к диагностике диНЯ позволяет своевременно выявлять данные реакции, определять их специфику, способствуя их эффективному сопроводительному лечению и продолжению курса основной противоопухолевой терапии без редукции дозы и отмены основного препарата, значительно повышая качество и ожидаемую продолжительность жизни пациентов с онкологическими заболеваниями.
Вклад авторов. Шатохина Е.А. - сбор и обработка материала, написание текста, редактирование, утверждение окончательного варианта статьи, ответственность за целостность всех частей статьи; Полонская А. С. -сбор и обработка материала, написание текста; Ша-тохин М.Н. - сбор и обработка материала; Круг-лова Л.С. - утверждение содержания статьи.
ми терминами и чего нам ждать дальше? Интернет-портал Российского общества клинической онкологии. Новости онкологии. URL: https://rosoncoweb.ru/news/oncology/2020/07/27/
5. Проценко С.А., Антимоник Н.Ю., Берштейн Л.М., Жукова Н.В., Новик А.В., Носов Д.А. и др. Практические рекомендации по управлению иммуноопосредованными нежелательными явлениями. Злокачественные опухоли. Практические рекомендации RUSSCO. 2020; 10 (3s2): 50 DOI: http://doi.org/10.18027/2224-5057-2020-10-3s2-50
6. Alatrash G., Jakher H., Stafford P.D., Mittendorf E.A. Cancer immunotherapies, their safety and toxicity. Expert Opin. Drug Saf. 2013; 12 (5): 631-45. DOI: http://doi.org/10.1517/14740338.20137 95944
7. Weber J.S., Yang J.C., Atkins M.B., Disis M.L. Toxicities of Immunotherapy for the practitioner. J. Clin. Oncol. 2015; 33 (18): 2092-9. DOI: http://doi.org/10.1200/jc0.2014.60.0379
8. Schirrmacher V. From chemotherapy to biological therapy: a review of novel concepts to reduce the side effects of systemic cancer treatment. Int. J. Oncol. 2019; 54 (2): 407-19. DOI: http://doi. org/10.3892/ijo.2018.4661
9. Инструкция по применению препарата Китруда®. URL: https://www.vidal.ru/drugs/keytruda
10. Инструкция по применению препарата Опдиво®. URL: https://www.vidal.ru/drugs/opdivo
11. Инструкция по применению препарата Тецентрик®. URL: https://www.vidal.ru/drugs/tecentriq-1
12. Инструкция по применению препарата Бавенсио®. URL: https://www.vidal.ru/drugs/bavensio
13. Francisco L.M., Salinas V.H., Brown K.E., Vanguri V.K., Freeman G.J., Kuchroo V.K. et al. PD-L1 regulates the development, maintenance, and function of induced regulatory T cells. J. Exp. Med. 2009; 206 (13): 3015-29. DOI: http://doi.org/10.1084/jem.20090847
14. Curry J.L., Tetzlaff M.T., Nagarajan P., Drucker C., Diab A., Hymes S.R. et al. Diverse types of dermatologic toxicities from immune checkpoint blockade therapy. J. Cutan. Pathol. 2017; 44 (2): 158-76. DOI: http://doi.org/10.1111/cup.12858
15. Belum V.R., Benhuri B., Postow M.A., Hellmann M.D., Lesokhin A.M., Segal N.H. et al. Characterisation and management of dermatologic adverse events to agents targeting the PD-1 receptor. Eur. J. Cancer. 2016; 60: 12-25. DOI: http://doi.org/10.1016/ j.ejca.2016.02.010
16. Menzies A.M., Johnson D.B., Ramanujam S., Atkinson V.G., Wong A.N.M., Park J.J. et al. Anti-PD-1 therapy in patients with advanced melanoma and preexisting autoimmune disorders or major tox-icity with ipilimumab. Ann. Oncol. 2017; 28 (2): 368-76. DOI: http:// doi.org/10.1093/annonc/mdw443
17. Collins L.K., Chapman M.S., Carter J.B., Samie F.H. Cutaneous adverse effects of the immune checkpoint inhibitors. Curr. Probl. Cancer. 2017; 41 (2): 125-8. DOI: http://doi.org/10.1016/j.currprob-lcancer.2016.12.001
18. Naidoo J., Page D.B., Li B.T., Connell L.C., Schindler K., Lacouture M.E. et al. Toxicities of the anti-PD-1 and anti-PD-L1 immune checkpoint antibodies. Ann. Oncol. 2015; 26 (12): 2375-91. DOI: http://doi.org/10.1093/annonc/mdv383
19. Ellis S.R., Vierra A.T., Millsop J.W., Lacouture M.E., Kiuru M. Dermatologic toxicities to immune checkpoint inhibitor therapy: a review of histopathologic features. J. Am. Acad. Dermatol. 2020; 83 (4): 1130-43. DO: http://doi.org/10.1016/jjaad.2020.04.105
20. Dai J., Belum V.R., Wu S., Sibaud V., Lacouture M.E. Pigmentary changes in patients treated with targeted anticancer agents: a systematic review and meta-analysis. J. Am. Acad. Dermatol. 2017; 77 (5): 902-10.e2. DOI: http://doi.org/10.1016/jjaad.2017.06.044
21. Hua C., Boussemart L., Mateus C., Routier E., Boutros C., Cazenave H. et al. Association of vitiligo with tumor response in patients with metastatic melanoma treated with pembrolizumab. JAMA Dermatol. 2016; 152 (1): 45-51. DOI: http://doi.org/10.1001/jamader-matol.2015.2707
22. Hwang S.J., Carlos G., Wakade D., Byth K., Kong B.Y., Chou S. et al. Cutaneous adverse events (AEs) of anti-programmed cell death (PD)-1 therapy in patients with metastatic melanoma: a single-institution cohort. J. Am. Acad. Dermatol. 2016; 74 (3): 455-61. e1. DOI: http://doi.org/10.1016/jjaad.2015.10.029
23. Nakamura Y., Tanaka R., Asami Y., Teramoto Y., Imamura T., Sato S. et al. Correlation between vitiligo occurrence and clinical benefit in advanced melanoma patients treated with nivolumab: a multi-institutional retrospective study. J. Dermatol. 2017; 44 (2): 117-22. DOI: http://doi.org/10.1111/1346-8138.13520
24. Larsabal M., Marti A., Jacquemin C., Rambert J., Thiolat D., Dousset L. et al. Vitiligo-like lesions occurring in patients receiving anti-programmed cell death-1 therapies are clinically and biologically distinct from vitiligo. J. Am. Acad. Dermatol. 2017; 76 (5): 863-70. DOI: http://doi.org/10.1016/jjaad.2016.10.044
25. Hofmann L., Forschner A., Loquai C., Goldinger S.M., Zimmer L., Ugurel S. et al. Cutaneous, gastrointestinal, hepatic, endocrine, and renal side-effects of anti-PD-1 therapy. Eur. J. Cancer. 2016; 60: 190-209. DOI: http://doi.org/10.1016/j.ejca.2016.02.025
26. Shi V.J., Rodic N., Gettinger S., Leventhal J.S., Neckman J.P., Girardi M. et al. Clinical and histologic features of lichenoid muco-cutaneous eruptions due to anti-programmed cell death 1 and anti-programmed cell death ligand 1 immunotherapy. JAMA Dermatol.
2016; 152 (10): 1128-36. DOI: http://doi.org/10.1001/jamaderma-tol.2016.2226
27. Tetzlaff M.T., Nagarajan P., Chon S., Huen A., Diab A., Omar P. et al. Lichenoid dermatologic toxicity from immune checkpoint blockade therapy: a detailed examination of the clinicopatho-logic features. Am. J. Dermatopathol. 2017; 39 (2): 121-9. DOI: http:// doi.org/10.1097/DAD.0000000000000688
28. Joseph R.W., Cappel M., Goedjen B., Gordon M., Kirsch B., Gilstrap C. et al. Lichenoid dermatitis in three patients with metastatic melanoma treated with anti-PD-1 therapy. Cancer Immunol. Res. 2015; 3 (1): 18-22. DOI: http://doi.org/10.1158/2326-6066.CIR-14-0134
29. Bonigen J., Raynaud-Donzel C., Hureaux J., Kramkimel N., Blom A., Jeudy G. et al. Anti-PD1-induced psoriasis: a study of 21 patients. J. Eur. Acad. Dermatol. Venereol. 2017; 31 (5): e254-7. DOI: http://doi.org/10.1111/jdv.14011
30. Ruiz-Bañobre J., Abdulkader I., Anido U., León L., López-López R., García-González J. Development of de novo psoriasis during nivolumab therapy for metastatic renal cell carcinoma: immuno-histochemical analyses and clinical outcome. APMIS. 2017; 125 (3): 259-63. DOI: http://doi.org/10.1111/apm.12658
31. Dulos J., Carven G.J., van Boxtel S.J., Evers S., Driessen-Engels L.J., Hobo W. et al. PD-1 blockade augments Th1 and Th17 and suppresses Th2 responses in peripheral blood from patients with prostate and advanced melanoma cancer. J. Immunother. 2012; 35 (2): 169-78. DOI: http://doi.org/10.1097/CJI.0b013e318247a4e7
32. Parakh S., Nguyen R., Opie J.M., Andrews M.C. Late presentation of generalised bullous pemphigoid-like reaction in a patient treated with pembrolizumab for metastatic melanoma. Australas J. Dermatol. 2017; 58 (3): e109-12. DOI: http://doi.org/10.1111/ ajd.12488
33. Chen W.S., Tetzlaff M.T., Diwan H., Jahan-Tigh R., Diab A., Nelson K. et al. Suprabasal acantholytic dermatologic toxicities associated checkpoint inhibitor therapy: a spectrum of immune reactions from paraneoplastic pemphigus-like to Grover-like lesions. J. Cutan. Pathol. 2018; 45 (10): 764-73. DOI: http://doi.org/10.1111/ cup.13312
34. Naidoo J., Schindler K., Querfeld C., Busam K., Cunningham J., Page D.B. et al. Autoimmune bullous skin disorders with immune checkpoint inhibitors targeting PD-1 and PD-L1. Cancer Immunol. Res. 2016; 4 (5): 383-9. DOI: http://doi.org/10.1158/2326-6066.CIR-15-0123
35. Damsky W., Kole L., Tomayko M.M. Development of bullous pemphigoid during nivolumab therapy. JAAD Case Rep. 2016; 2 (6): 442-4. DOI: http://doi.org/10.1016/jjdcr.2016.05.009
36. Coleman E.L., Olamiju B., Leventhal J.S. The life-threatening eruptions of immune checkpoint inhibitor therapy. Clin. Dermatol. 2020; 38 (1): 94-104. DOI: http://doi.org/10.1016/j.clinder-matol.2019.10.015
37. Griffin L.L., Cove-Smith L., Alachkar H., Radford J.A., Brooke R., Linton K.M. Toxic epidermal necrolysis (TEN) associated with the use of nivolumab (PD-1 inhibitor) for lymphoma. JAAD Case Rep. 2018; 4 (3): 229-31. DOI: http://doi.org/10.1016j. jdcr.2017.09.028
38. Nayar N., Briscoe K., Fernandez Penas P. Toxic epidermal necrolysis-like reaction with severe satellite cell necrosis associated with nivolumab in a patient with ipilimumab refractory metastatic melanoma. J. Immunother. 2016; 39 (3): 149-52. DOI: http://doi. org/10.1097/CJI.0000000000000112
39. Hwang A., Iskandar A., Dasanu C.A. Stevens-Johnson syndrome manifesting late in the course of pembrolizumab therapy. J. Oncol. Pharm. Pract. 2019; 25 (6): 1520-2. DOI: http://doi. org/10.1177/1078155218791314
40. Saw S., Lee H.Y., Ng Q.S. Pembrolizumab-induced StevensJohnson syndrome in non-melanoma patients. Eur. J. Cancer. 2017; 81: 237-9. DOI: http://doi.org/10.1016/j.ejca.2017.03.026
41. Haratake N., Tagawa T., Hirai F., Toyokawa G., Miyazaki R., Maehara Y. Stevens-Johnson syndrome induced by pembrolizumab in a lung cancer patient. J. Thorac. Oncol. 2018; 13 (11): 1798-9. DOI: http://doi.org/10.1016/jjtho.2018.05.031
42. Vivar K.L., Deschaine M., Messina J., Divine J.M., Rabio-net A., Patel N. et al. Epidermal programmed cell death-ligand 1 expression in TEN associated with nivolumab therapy. J. Cutan. Pathol. 2017; 44 (4): 381-4. DOI: http://doi.org/10.1111/cup.12876
43. Marano A.L., Clarke J.M., Morse M.A., Shah A., Barrow W., Selim M.A. et al. Subacute cutaneous lupus erythematosus and der-matomyositis associated with anti-programmed cell death 1 therapy.
Br. J. Dermatol. 2019; 181 (3): 580-3. DOI: http://doi.org/10.1111/ bjd.17245
44. Shao K., McGettigan S., Elenitsas R., Chu E.Y. Lupus-like cutaneous reaction following pembrolizumab: an immune-related adverse event associated with anti-PD-1 therapy. J. Cutan. Pathol. 2018; 45 (1): 74-7. DOI: http://doi.org/10.1111/cup.13059
45. Birnbaum M.R., Ma M.W., Fleisig S., Packer S., Amin B.D., Jacobson M. et al. Nivolumab-related cutaneous sarcoidosis in a patient with lung adenocarcinoma. JAAD Case Rep. 2017; 3 (3): 208-11. DOI: http://doi.org/10.1016/jjdcr.2017.02.015
46. Zarbo A., Belum V.R., Sibaud V., Oudard S., Postow M.A., Hsieh J.J. et al. Immune-related alopecia (areata and universalis) in cancer patients receiving immune checkpoint inhibitors. Br. J. Dermatol. 2017; 176 (6): 1649-52. DOI: http://doi.org/10.1111/bjd.15237
47. Dasanu C.A., Lippman S.M., Plaxe S.C. Persistently curly hair phenotype with the use of nivolumab for squamous cell lung cancer. J. Oncol. Pharm. Pract. 2017; 23 (8): 638-40. DOI: http://doi. org/10.1177/1078155216674355
48. Rivera N., Boada A., Bielsa M.I., Fernândez-Figueras M.T., Carcereny E., Moran M.T. et al. Hair repigmentation during immuno-therapy treatment with an anti-programmed cell death 1 and anti-pro-grammed cell death ligand 1 agent for lung cancer. JAMA Dermatol. 2017; 153 (11): 1162-5. DOI: http://doi.org/10.1001/jamaderma-tol.2017.2106
49. Wang D., Zhang S., Ding P., ZhaoY.,Zhang X., Zhao Q. Immune-related adverse events mimicking Behcet's disease in a gastric cancer patient following camrelizumab treatment. Iran. J. Immunol. 2020; 17 (2): 167-71. DOI: http://doi.org/10.22034/iji.2020.85507.1717
50. Le Burel S., Champiat S., Routier E., Aspeslagh S., Albiges L., Szwebel T.A. et al. Onset of connective tissue disease following anti-PD1/PD-L1 cancer immunotherapy. Ann. Rheum. Dis. 2018; 77 (3): 468-70. DOI: http://doi.org/10.1136/annrheumdis-2016-210820
51. Coleman E., Ko C., Dai F., Tomayko M.M., Kluger H., Leventhal J. S. Inflammatory eruptions associated with immune checkpoint inhibitor therapy: A single-institution retrospective analysis with stratification of reactions by toxicity and implications for management. J. Am. Acad. Dermatol. 2019; 80 (4): 990-7. DOI: http://doi. org/10.1016/j.jaad.2018.10.062
52. Davick J.J., Wick M.R., Gru A.A. Development of a bi-clonal cutaneous T-cell lymphoproliferative process during treatment with immune checkpoint inhibitors for metastatic melanoma. Melanoma Res. 2017; 27 (4): 383-6. DOI: http://doi.org/10.1097/ CMR.0000000000000371
53. Freites-Martinez A., Kwong B.Y., Rieger K.E., Coit D.G., Colevas A.D., Lacouture M.E. Eruptive keratoacanthomas associated with pembrolizumab therapy. JAMA Dermatol. 2017; 153 (7): 694-7. DOI: http://doi.org/10.1001/jamadermatol.2017.0989
54. Tetzlaff M.T., Jazaeri A.A., Torres-Cabala C.A., Korivi B.R., Landon G.A., Nagarajan P. et al. Erythema nodosum-like panniculitis mimicking disease recurrence: a novel toxicity from immune checkpoint blockade therapy - report of 2 patients. J. Cutan. Pathol. 2017; 44 (12): 1080-6. DOI: http://doi.org/10.1111/cup.13044
55. US Department of Health and Human Services et al. Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) Version 5. Published: November 27. URL: https://ctep.cancer.gov/proto-coldevelopment/electronic_applications/docs/CTCAE_v5_Quick_ Reference_5x7.pdf
56. Choi J., Anderson R., Blidner A., Cooksley T., Dougan M., Glezerman I. et al. Multinational Association of Supportive Care in Cancer (MASCC) 2020 clinical practice recommendations for the management of severe dermatological toxicities from checkpoint inhibitors. Support. Care Cancer. 2020; 28 (12): 6119-28. DOI: http:// doi.org/10.1007/s00520-020-05706-4
57. Sibaud V. Dermatologic reactions to immune checkpoint inhibitors: skin toxicities and immunotherapy. Am. J. Clin. Dermatol. 2018; 19 (3): 345-61. DOI: http://doi.org/10.1007/s40257-017-0336-3
58. Phillips G.S., Wu J., Hellmann M.D., Postow M.A., Rizvi N.A., Freites-Martinez A. et al. Treatment outcomes of immune-related cutaneous adverse events. J. Clin. Oncol. 2019; 37 (30): 274658. DOI: http://doi.org/10.1200/JCO.18.02141
59. Santini D., Vincenzi B., Guida F.M., Imperatori M., Schia-von G., Venditti O. et al. Aprepitant for management of severe pruritus related to biological cancer treatments: a pilot study. Lancet Oncol. 2012; 13 (10): 1020-4. DOI: http://doi.org/10.1016/S1470-2045(12)70373-X
60. Rapoport B.L., van Eeden R., Sibaud V., Epstein J.B., Klaster-sky J., Aapro M. et al. Supportive care for patients undergoing immunotherapy. Support. Care Cancer. 2017; 25 (10): 3017-30. DOI: http:// doi.org/10.1007/s00520-017-3802-9
61. Brahmer J.R., Lacchetti C., Thompson J.A. Management of Immune-Related Adverse Events in patients treated with immune checkpoint inhibitor therapy: American Society of Clinical Oncology Clinical Practice Guideline Summary. J. Oncol. Pract. 2018; 14 (4): 247-9. DOI: http://doi.org/10.1200/JOP.18.00005
62. Muntyanu A., Netchiporouk E., Gerstein W., Gniadecki R., Litvinov I.V. Cutaneous immune-related adverse events (irAEs) to immune checkpoint inhibitors: a dermatology perspective on management. J. Cutan. Med. Surg. 2021; 25 (1): 59-76. DOI: http://doi. org/10.1177/1203475420943260
63. Гудима Г.О., Хаитов P.M., Кудлай Д.А., Хаитов M.P. Моле-кулярпо-иммупологические аспекты диагностики, профилактики и лечения коропавируспой инфекции. Иммунология. 2021; 42 (3): 198-210. DOI: https://doi.org/10.33029/0206-4952-2021-42-3-198-210
■ References
1. Hamid O., Robert C., Daud A., Hodi F.S., Hwu W.J., Kefford R., et al. Safety and tumor responses with lambrolizumab (an-ti-PD-1) in melanoma. N. Engl. J. Med. 2013; 369 (2): 134-44. DOI: http://doi.org/10.1056/NEJMoa1305133
2. Ilie M., Hofman P. Atezolizumab in advanced non-small cell lung cancer. J. Thorac. Dis. 2017; 9 (10): 3603-6. DOI: http://doi. org/10.21037/jtd.2017.09.73
3. Lavacchi D., Roviello G., D'Angelo A. Tumor-agnostic treatment for cancer: when how is better than where. Clin. Drug Investig. 2020; 40 (6): 519-27. DOI: http://doi.org/10.1007/s40261-020-00915-5
4. Zhukov N.V. Targeted and disease-agnostic therapy. What is meant by these terms and what to expect? Russian society of clinical oncology Web portal. Oncology News. URL: https://rosoncoweb.ru/ news/oncology/2020/07/27/ (in Russian)
5. Protsenko S.A., Antimonik N.Yu., Bershtein L.M., Zhukova N.V., Novik A.V., Nosov D.A., et al. Practical recommendations on the management of immune-related adverse events. Zlokachestvennye opukholi. Prakticheskie rekomendatsii RUSSCO [Malignant Tumours. Practical Recommendations RUSSCO]. 2020; 10 (3s2): 50. DOI: http://doi.org/10.18027/2224-5057-2020-10-3s2-50 (in Russian)
6. Alatrash G., Jakher H., Stafford P.D., Mittendorf E.A. Cancer immunotherapies, their safety and toxicity. Expert Opin. Drug Saf. 2013; 12 (5): 631-45. DOI: http://doi.org/10.1517/14740338.20137 95944
7. Weber J.S., Yang J.C., Atkins M.B., Disis M.L. Toxicities of Immunotherapy for the practitioner. J. Clin. Oncol. 2015; 33 (18): 2092-9. DOI: http://doi.org/10.1200/JCO.2014.60.0379
8. Schirrmacher V. From chemotherapy to biological therapy: a review of novel concepts to reduce the side effects of systemic cancer treatment. Int. J. Oncol. 2019; 54 (2): 407-19. DOI: http://doi. org/10.3892/ijo.2018.4661
9. Prescribing information for Keytruda®. URL: https://www. vidal.ru/drugs/keytruda (in Russian)
10. Prescribing information for Opdivo®. URL: https://www. vidal.ru/drugs/opdivo (in Russian)
11. Prescribing information for Tecentriq®. URL: https://www. vidal.ru/drugs/tecentriq-1 (in Russian)
12. Prescribing information for Bavensio®. URL: https://www. vidal.ru/drugs/bavensio (in Russian)
13. Francisco L.M., Salinas V.H., Brown K.E., Vanguri V.K., Freeman G.J., Kuchroo V.K., et al. PD-L1 regulates the development, maintenance, and function of induced regulatory T cells. J. Exp. Med. 2009; 206 (13): 3015-29. DOI: http://doi.org/10.1084/jem.20090847
14. Curry J.L., Tetzlaff M.T., Nagarajan P., Drucker C., Diab A., Hymes S.R., et al. Diverse types of dermatologic toxicities from immune checkpoint blockade therapy. J. Cutan. Pathol. 2017; 44 (2): 158-76. DOI: http://doi.org/10.1111/cup.12858
15. Belum V.R., Benhuri B., Postow M.A., Hellmann M.D., Lesokhin A.M., Segal N.H., et al. Characterisation and management
of dermatologic adverse events to agents targeting the PD-1 receptor. Eur. J. Cancer. 2016; 60: 12-25. DOI: http://doi.org/10.1016/ j.ejca.2016.02.010
16. Menzies A.M., Johnson D.B., Ramanujam S., Atkinson V.G., Wong A.N.M., Park J.J., et al. Anti-PD-1 therapy in patients with advanced melanoma and preexisting autoimmune disorders or major tox-icity with ipilimumab. Ann. Oncol. 2017; 28 (2): 368-76. DOI: http:// doi.org/10.1093/annonc/mdw443
17. Collins L.K., Chapman M.S., Carter J.B., Samie F.H. Cutaneous adverse effects of the immune checkpoint inhibitors. Curr. Probl. Cancer. 2017; 41 (2): 125-8. DOI: http://doi.org/10.1016/j.currprob-lcancer.2016.12.001
18. Naidoo J., Page D.B., Li B.T., Connell L.C., Schindler K., Lacouture M.E., et al. Toxicities of the anti-PD-1 and anti-PD-L1 immune checkpoint antibodies. Ann. Oncol. 2015; 26 (12): 2375-91. DOI: http://doi.org/10.1093/annonc/mdv383
19. Ellis S.R., Vierra A.T., Millsop J.W., Lacouture M.E., Kiuru M. Dermatologic toxicities to immune checkpoint inhibitor therapy: a review of histopathologic features. J. Am. Acad. Dermatol. 2020; 83 (4): 1130-43. DO: http://doi.org/10.1016/j.jaad.2020. 04.105
20. Dai J., Belum V.R., Wu S., Sibaud V., Lacouture M.E. Pigmentary changes in patients treated with targeted anticancer agents: a systematic review and meta-analysis. J. Am. Acad. Dermatol. 2017; 77 (5): 902-10.e2. DOI: http://doi.org/10.1016/jjaad.2017.06.044
21. Hua C., Boussemart L., Mateus C., Routier E., Boutros C., Cazenave H., et al. Association of vitiligo with tumor response in patients with metastatic melanoma treated with pembrolizumab. JAMA Dermatol. 2016; 152 (1): 45-51. DOI: http://doi.org/10.1001/jamader-matol.2015.2707
22. Hwang S.J., Carlos G., Wakade D., Byth K., Kong B.Y., Chou S., et al. Cutaneous adverse events (AEs) of anti-programmed cell death (PD)-1 therapy in patients with metastatic melanoma: a single-institution cohort. J. Am. Acad. Dermatol. 2016; 74 (3): 455-61. e1. DOI: http://doi.org/10.1016/jjaad.2015.10.029
23. Nakamura Y., Tanaka R., Asami Y., Teramoto Y., Imamura T., Sato S., et al. Correlation between vitiligo occurrence and clinical benefit in advanced melanoma patients treated with nivolumab: a multi-institutional retrospective study. J. Dermatol. 2017; 44 (2): 117-22. DOI: http://doi.org/10.1111/1346-8138.13520
24. Larsabal M., Marti A., Jacquemin C., Rambert J., Thiolat D., Dousset L., et al. Vitiligo-like lesions occurring in patients receiving anti-programmed cell death-1 therapies are clinically and biologically distinct from vitiligo. J. Am. Acad. Dermatol. 2017; 76 (5): 863-70. DOI: http://doi.org/10.1016/jjaad.2016.10.044
25. Hofmann L., Forschner A., Loquai C., Goldinger S.M., Zimmer L., Ugurel S., et al. Cutaneous, gastrointestinal, hepatic, endocrine, and renal side-effects of anti-PD-1 therapy. Eur. J. Cancer. 2016; 60: 190-209. DOI: http://doi.org/10.1016/j.ejca.2016.02.025
26. Shi V.J., Rodic N., Gettinger S., Leventhal J.S., Neckman J.P., Girardi M., et al. Clinical and histologic features of lichenoid mucocutaneous eruptions due to anti-programmed cell death 1 and anti-programmed cell death ligand 1 immunotherapy. JAMA Dermatol. 2016; 152 (10): 1128-36. DOI: http://doi.org/10.1001/ jamadermatol.2016.2226
27. TetzlaffM.T.,Nagarajan P., Chon S., Huen A., Diab A., Omar P., et al. Lichenoid dermatologic toxicity from immune checkpoint blockade therapy: a detailed examination of the clinicopathologic features. Am. J. Dermatopathol. 2017; 39 (2): 121-9. DOI: http://doi. org/10.1097/DAD.0000000000000688
28. Joseph R.W., Cappel M., Goedjen B., Gordon M., Kirsch B., Gilstrap C., et al. Lichenoid dermatitis in three patients with metastatic melanoma treated with anti-PD-1 therapy. Cancer Immunol. Res. 2015; 3 (1): 18-22. DOI: http://doi.org/10.1158/2326-6066.CIR-14-0134
29. Bonigen J., Raynaud-Donzel C., Hureaux J., Kramkimel N., Blom A., Jeudy G., et al. Anti-PD1-induced psoriasis: a study of 21 patients. J. Eur. Acad. Dermatol. Venereol. 2017; 31 (5): e254-7. DOI: http://doi.org/10.1111/jdv.14011
30. Ruiz-Bañobre J., Abdulkader I., Anido U., León L., López-López R., García-González J. Development of de novo psoriasis during nivolumab therapy for metastatic renal cell carcinoma: immuno-histochemical analyses and clinical outcome. APMIS. 2017; 125 (3): 259-63. DOI: http://doi.org/10.1111/apm.12658
31. Dulos J., Carven G.J., van Boxtel S.J., Evers S., Driessen-Engels L.J., Hobo W., et al. PD-1 blockade augments Th1 and Th17 and suppresses Th2 responses in peripheral blood from patients with
prostate and advanced melanoma cancer. J. Immunother. 2012; 35 (2): 169-78. DOI: http://doi.org/10.1097/CJI.0b013e318247a4e7
32. Parakh S., Nguyen R., Opie J.M., Andrews M.C. Late presentation of generalised bullous pemphigoid-like reaction in a patient treated with pembrolizumab for metastatic melanoma. Austra-las J. Dermatol. 2017; 58 (3): e109-12. DOI: http://doi.org/10.1111/ ajd.12488
33. Chen W.S., Tetzlaff M.T., Diwan H., Jahan-Tigh R., Diab A., Nelson K., et al. Suprabasal acantholytic dermatologic toxicities associated checkpoint inhibitor therapy: a spectrum of immune reactions from paraneoplastic pemphigus-like to Grover-like lesions. J. Cutan. Pathol. 2018; 45 (10): 764-73. DOI: http://doi.org/10.1111/cup.13312
34. Naidoo J., Schindler K., Querfeld C., Busam K., Cunningham J., Page D.B., et al. Autoimmune bullous skin disorders with immune checkpoint inhibitors targeting PD-1 and PD-L1. Cancer Immunol. Res. 2016; 4 (5): 383-9. DOI: http://doi.org/10.1158/2326-6066.CIR-15-0123
35. Damsky W., Kole L., Tomayko M.M. Development of bullous pemphigoid during nivolumab therapy. JAAD Case Rep. 2016; 2 (6): 442-4. DOI: http://doi.org/10.1016/jjdcr.2016.05.009
36. Coleman E.L., Olamiju B., Leventhal J.S. The life-threatening eruptions of immune checkpoint inhibitor therapy. Clin. Dermatol. 2020; 38 (1): 94-104. DOI: http://doi.org/10.1016/j. clindermatol.2019.10.015
37. Griffin L.L., Cove-Smith L., Alachkar H., Radford J.A., Brooke R., Linton K.M. Toxic epidermal necrolysis (TEN) associated with the use of nivolumab (PD-1 inhibitor) for lymphoma. JAAD Case Rep. 2018; 4 (3): 229-31. DOI: http://doi.org/10.1016/j. jdcr.2017.09.028
38. Nayar N., Briscoe K., Fernandez Penas P. Toxic epidermal necrolysis-like reaction with severe satellite cell necrosis associated with nivolumab in a patient with ipilimumab refractory metastatic melanoma. J. Immunother. 2016; 39 (3): 149-52. DOI: http://doi. org/10.1097/CJI.0000000000000112
39. Hwang A., Iskandar A., Dasanu C.A. Stevens-Johnson syndrome manifesting late in the course of pembrolizumab therapy. J. Oncol. Pharm. Pract. 2019; 25 (6): 1520-2. DOI: http://doi. org/10.1177/1078155218791314
40. Saw S., Lee H.Y., Ng Q.S. Pembrolizumab-induced StevensJohnson syndrome in non-melanoma patients. Eur. J. Cancer. 2017; 81: 237-9. DOI: http://doi.org/10.1016/j.ejca.2017.03.026
41. Haratake N., Tagawa T., Hirai F., Toyokawa G., Miyazaki R., Maehara Y. Stevens-Johnson syndrome induced by pembrolizumab in a lung cancer patient. J. Thorac. Oncol. 2018; 13 (11): 1798-9. DOI: http://doi.org/10.1016/jjtho.2018.05.031
42. Vivar K.L., Deschaine M., Messina J., Divine J.M., Rabio-net A., Patel N., et al. Epidermal programmed cell death-ligand 1 expression in TEN associated with nivolumab therapy. J. Cutan. Pathol. 2017; 44 (4): 381-4. DOI: http://doi.org/10.1111/cup.12876
43. Marano A.L., Clarke J.M., Morse M.A., Shah A., Barrow W., Selim M.A., et al. Subacute cutaneous lupus erythematosus and der-matomyositis associated with anti-programmed cell death 1 therapy. Br. J. Dermatol. 2019; 181 (3): 580-3. DOI: http://doi.org/10.1111/ bjd.17245
44. Shao K., McGettigan S., Elenitsas R., Chu E.Y. Lupus-like cutaneous reaction following pembrolizumab: an immune-related adverse event associated with anti-PD-1 therapy. J. Cutan. Pathol. 2018; 45 (1): 74-7. DOI: http://doi.org/10.1111/cup.13059
45. Birnbaum M.R., Ma M.W., Fleisig S., Packer S., Amin B.D., Jacobson M., et al. Nivolumab-related cutaneous sarcoidosis in a patient with lung adenocarcinoma. JAAD Case Rep. 2017; 3 (3): 208-11. DOI: http://doi.org/10.1016/jjdcr.2017.02.015
46. Zarbo A., Belum V.R., Sibaud V., Oudard S., Postow M.A., Hsieh J.J., et al. Immune-related alopecia (areata and universalis) in cancer patients receiving immune checkpoint inhibitors. Br. J. Dermatol. 2017; 176 (6): 1649-52. DOI: http://doi.org/10.1111/ bjd.15237
47. Dasanu C.A., Lippman S.M., Plaxe S.C. Persistently curly hair phenotype with the use of nivolumab for squamous cell lung cancer. J. Oncol. Pharm. Pract. 2017; 23 (8): 638-40. DOI: http://doi. org/10.1177/1078155216674355
48. Rivera N., Boada A., Bielsa M.I., Fernândez-Figueras M.T., Carcereny E., Moran M.T., et al. Hair repigmentation during immuno-therapy treatment with an anti-programmed cell death 1 and anti-pro-grammed cell death ligand 1 agent for lung cancer. JAMA Dermatol. 2017; 153 (11): 1162-5. DOI: http://doi.org/10.1001/jamaderma-tol.2017.2106
49. Wang D., Zhang S., Ding P., Zhao Y., Zhang X., Zhao Q. Immune-related adverse events mimicking Behcet's disease in a gastric cancer patient following camrelizumab treatment. Iran. J. Immunol. 2020; 17 (2): 167-71. DOI: http://doi.org/10.22034/ iji.2020.85507.1717
50. Le Burel S., Champiat S., Routier E., Aspeslagh S., Albiges L., Szwebel T.A., et al. Onset of connective tissue disease following anti-PD1/PD-L1 cancer immunotherapy. Ann. Rheum. Dis. 2018; 77 (3): 468-70. DOI: http://doi.org/10.1136/annrheumdis-2016-210820
51. Coleman E., Ko C., Dai F., Tomayko M.M., Kluger H., Leventhal J.S. Inflammatory eruptions associated with immune checkpoint inhibitor therapy: A single-institution retrospective analysis with stratification of reactions by toxicity and implications for management. J. Am. Acad. Dermatol. 2019; 80 (4): 990-7. DOI: http://doi. org/10.1016/j.jaad.2018.10.062
52. Davick J.J., Wick M.R., Gru A.A. Development of a bi-clonal cutaneous T-cell lymphoproliferative process during treatment with immune checkpoint inhibitors for metastatic melanoma. Melanoma Res. 2017; 27 (4): 383-6. DOI: http://doi.org/10.1097/ CMR.0000000000000371
53. Freites-Martinez A., Kwong B.Y., Rieger K.E., Coit D.G., Colevas A.D., Lacouture M.E. Eruptive keratoacanthomas associated with pembrolizumab therapy. JAMA Dermatol. 2017; 153 (7): 694-7. DOI: http://doi.org/10.1001/jamadermatol.2017.0989
54. Tetzlaff M.T., Jazaeri A.A., Torres-Cabala C.A., Korivi B.R., Landon G.A., Nagarajan P., et al. Erythema nodosum-like panniculitis mimicking disease recurrence: a novel toxicity from immune checkpoint blockade therapy - report of 2 patients. J. Cutan. Pathol. 2017; 44 (12): 1080-6. DOI: http://doi.org/10.1111/cup.13044
55. US Department of Health and Human Services, et al. Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) Version 5. Published: November 27. URL: https://ctep.cancer.gov/protocold-evelopment/electronic_applications/docs/CTCAE_v5_Quick_ Reference_5x7.pdf
56. Choi J., Anderson R., Blidner A., Cooksley T., Dougan M., Glezerman I., et al. Multinational Association of Supportive Care in
Сведения об авторах
Шатохина Евгения Афанасьевна - д-р мед. наук, проф. каф. дерматовенерологии и косметологии ФГБУ ДПО ЦГМА Управления делами Президента Российской Федерации; ст. науч. сотр. отд. внутренних болезней МНОЦ ФГБОУ ВО МГУ имени М.В. Ломоносова, Москва, Российская Федерация E-mail: e.a.shatokhina@gmail.com https://orcid.org/0000-0002-0238-6563
Полонская Александра Сергеевна - асп. каф. дерматовенерологии и косметологии ФГБУ ДПО ЦГМА Управления делами Президента Российской Федерации, Москва, Российская Федерация E-mail: dr.polonskaia@gmail.com https://orcid.org/0000-0001-6888-4760
Круглова Лариса Сергеевна - д-р мед. наук, проф., зав. каф. дерматовенерологии и косметологии ФГБУ ДПО ЦГМА Управления делами Президента Российской Федерации, Москва, Российская Федерация
E-mail: kruglovals@mail.ru http://orcid.org/0000-0002-5044-5265
Шатохин Максим Николаевич - д-р мед. наук, проф. каф. эндоскопической урологии ФГБОУ ДПО РМАНПО Минздрава России, Москва, Российская Федерация E-mail: m.n.shatokhin@gmail.com https://orcid.org/0000-0002-1285-7357
Cancer (MASCC) 2020 clinical practice recommendations for the management of severe dermatological toxicities from checkpoint inhibitors. Support. Care Cancer. 2020; 28 (12): 6119-28. DOI: http:// doi.org/10.1007/s00520-020-05706-4
57. Sibaud V. Dermatologic reactions to immune checkpoint inhibitors: skin toxicities and immunotherapy. Am. J. Clin. Dermatol. 2018; 19 (3): 345-61. DOI: http://doi.org/10.1007/s40257-017-0336-3
58. Phillips G.S., Wu J., Hellmann M.D., Postow M.A., Rizvi N.A., Freites-Martinez A., et al. Treatment outcomes of immune-related cutaneous adverse events. J. Clin. Oncol. 2019; 37 (30): 2746-58. DOI: http://doi.org/10.1200/JCO.18.02141
59. Santini D., Vincenzi B., Guida F.M., Imperatori M., Schia-von G., Venditti O., et al. Aprepitant for management of severe pruritus related to biological cancer treatments: a pilot study. Lancet Oncol. 2012; 13 (10): 1020-4. DOI: http://doi.org/10.1016/S1470-2045(12)70373-X
60. Rapoport B.L., van Eeden R., Sibaud V., Epstein J.B., Klaster-sky J., Aapro M., et al. Supportive care for patients undergoing immunotherapy. Support. Care Cancer. 2017; 25 (10): 3017-30. DOI: http:// doi.org/10.1007/s00520-017-3802-9
61. Brahmer J.R., Lacchetti C., Thompson J.A. Management of Immune-Related Adverse Events in patients treated with immune checkpoint inhibitor therapy: American Society of Clinical Oncology Clinical Practice Guideline Summary. J. Oncol. Pract. 2018; 14 (4): 247-9. DOI: http://doi.org/10.1200/JOP.18.00005
62. Muntyanu A., Netchiporouk E., Gerstein W., Gniadecki R., Litvinov I.V. Cutaneous immune-related adverse events (irAEs) to immune checkpoint inhibitors: a dermatology perspective on management. J. Cutan. Med. Surg. 2021; 25 (1): 59-76. DOI: http://doi. org/10.1177/1203475420943260
63. Gudima G.O., Khaitov R.M., Kudlay D.A., Khaitov M.R. Molecular immunological aspects of diagnostics, prevention and treatment of coronavirus infection. Immunologiya. 2021; 42 (3): 198210. DOI: https://doi.org/10.33029/0206-4952-2021-42-3-198-210 (in Russian)
Authors' information
Eugenia A. Shatokhina - MD, PhD, Prof. of Dermatovenerology and Cosmetology Chair, CSMA, Dep. for Presidential Affairs of the Russian Federation; Senior Researcher, Internal Medicine Dept., MREC of the Lomonosov Moscow State University, Moscow, Russian Federation
E-mail: e.a.shatokhina@gmail.com https://orcid.org/0000-0002-0238-6563
Aleksandra S. Polonskaia - Graduate Student, Dermatovenerology and Cosmetology Chair, CSMA, Dep. for Presidential Affairs of the Russian Federation, Moscow, Russian Federation E-mail: dr.polonskaia@gmail.com https://orcid.org/0000-0001-6888-4760
Larisa S. Kruglova - MD, PhD, Professor, Head of Dermatovenerology and Cosmetology Chair, CSMA, Dep. for Presidential Affairs of the Russian Federation, Moscow, Russian Federation E-mail: kruglovals@mail.ru http://orcid.org/0000-0002-5044-5265
Maksim N. Shatokhin - MD, PhD, Professor, Endoscopic Urology Chair, RMACPE, MOH of Russia, Moscow, Russian Federation E-mail: m.n.shatokhin@gmail.com https://orcid.org/0000-0002-1285-7357
