CC BY
25
REVIEWS
НАУЧНЫЙ ОБЗОР
https://doi.org/10.36233/0507-4088-78 © КОЛЛЕКТИВ АВТОРОВ, 2021
Дельта-подобные вирусы (Kolmioviridae: Deltavirus) животных и происхождение вируса гепатита D (hepatitis D virus) человека
Исаева О.В.12, Кюрегян К.К.12, Михайлов М.И.12
1ФГБНУ «Научно-исследовательский институт вакцин и сывороток им. И.И. Мечникова», 105064, Москва, Россия; 2ФГБОУ ДПО «Российская медицинская академия непрерывного профессионального образования» Минздрава России, 125993, Москва, Россия
Вирус гепатита D (дельта, 5) (hepatitis D virus, HDV) открыт более 40 лет назад, однако представления о его происхождении и эволюции крайне ограничены. Причиной этому служило отсутствие до недавнего времени данных о существовании каких-либо вирусов, подобных HDV. Обнаружение в последние годы последовательностей новых дельта-подобных вирусов у широкого спектра представителей позвоночных (Vertebrata) и беспозвоночных (Invertebrata) позволило пересмотреть взгляды на возникновение HDV и способствовало пониманию места этого уникального вируса среди зоонозных инфекционных агентов вирусной природы. Целью данного обзора является анализ недавно опубликованных исследований, посвященных новым дельта-подобным вирусам и их биологической характеристике.
Ключевые слова: вирус гепатита D (дельта) (HDV); HDV-подобные вирусы; обзор
Для цитирования: Исаева О.В., Кюрегян К.К., Михайлов М.И. Дельта-подобные вирусы (Kolmioviridae: Deltavirus) животных и происхождение вируса гепатита D (hepatitis D virus) человека. Вопросы вирусологии. 2021; 66(5): 340-345. DOI: https://doi.org/10.36233/0507-4088-78
Для корреспонденции: Исаева Ольга Владиславовна, канд. биол. наук, ведущий научный сотрудник научно-исследовательского института молекулярной и персонализированной медицины, ФГБОУ ДПО «Российская медицинская академия непрерывного профессионального образования» Минздрава России, 125993, Москва, Россия; ведущий научный сотрудник лаборатории вирусных гепатитов, ФГБНУ «Научно-исследовательский институт вакцин и сывороток им. И.И. Мечникова», 105064, Москва, Россия. E-mail: [email protected]
Участие авторов: Исаева О.В. - анализ литературы, написание текста статьи, утверждение окончательного варианта статьи; Кюрегян К.К. - анализ литературы, редактирование статьи, утверждение окончательного варианта статьи, общее руководство; Михайлов М.И. - утверждение окончательного варианта статьи, общее руководство. Финансирование. Исследование выполнено за счёт государственного бюджета. Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.
Поступила 20.08.2021 Принята в печать 07.10.2021 Опубликована 31.10.2021
REVIEW ARTICLE
https://doi.org/10.36233/0507-4088-78
Animal delta-like viruses (Kolmioviridae: Deltavirus) and the origin of the human hepatitis D virus (HDV)
Ol'ga V. Isaeva12, Karen K. Kyuregyan12, Mikhail I. Mikhailov12
1FSBSI «I.I. Mechnikov Research Institute of Vaccines and Sera», 105064, Moscow, Russia;
2FSBEI FPE «Russian Medical Academy of Continuous Professional Education» of the Ministry of Health of Russia,
125993, Moscow, Russia
Hepatitis D (delta, 5) virus (HDV) was discovered more than 40 years ago, but the understanding of its origin and evolution is poor. This is mainly due to the lack, until recently, of data on the existence of any viruses similar to HDV. The discovery in recent years of sequences of new delta-like agents in a wide range of vertebrate (Vertebrata) and invertebrate (Invertebrata) species has facilitated a revision of views on the origin of HDV and contributed to understanding the place of this unique virus among other animals' viral agents. The purpose of this review is to analyze the latest published data on new delta-like agents and their biological characteristics.
Keywords: hepatitis D (delta) virus (HDV); delta-like agents; review
ОБЗОРЫ
For citation: Isaeva O.V., Kyuregyan K.K., Mikhailov M.I. Animal delta-like viruses (Kolmioviridae: Deltavirus) and the origin of the human hepatitis D virus (HDV). Problems of Virology (Voprosy Virusologii). 2021; 66(5): 340-345 (In Russ.). DOI: https://doi.org/10.36233/0507-4088-78
For correspondence: Ol'ga V. Isaeva, Ph.D. (Biol.), Lead Researcher of the Viral Hepatitis Laboratory, FSBSI
«I.I. Mechnikov Research Institute of Vaccines and Sera», 105064, Moscow, Russia; Lead Researcher of the
Molecular and Personalized Medicine Research Institute, FSBEI FPE «Russian Medical Academy of Continuous
Professional Education» of the Ministry of Health of Russia, 125993, Moscow, Russia. E-mail: [email protected]
Information about the authors:
Isaeva O.V., https://orcid.org/0000-0002-2656-3667
Kyuregyan K.K., http://orcid.org/0000-0002-3599-117X
Mikhailov M.I., https://orcid.org/0000-0002-6636-6801
Contribution: Isaeva O.V. - literature analysis, writing of the text, approval of the final version of the article; Kyuregyan K.K. -literature analysis, editing of the article, approval of the final version of the article, general guidance; Mikhailov M.I. -approval of the final version of the article, general guidance. Funding. The research was funded by the State budget. Conflict of interest. The authors declare no conflict of interest.
Received 20 August 2021 Accepted 07 October 2021 Published 31 October 2021
Введение
Вирус гепатита D (дельта, 5) (Deltavirus italiense; hepatitis D virus, HDV), вызывающий у лиц, коин-фицированных вирусом гепатита В (Hepadnaviridae; Orthohepadnavirus: Hepatitis B virus) (HBV), тяжёлый быстро прогрессирующий гепатит, открыт более 40 лет назад [1]. Хронический вирусный гепатит D ассоциирован с ускоренным прогрессировани-ем в цирроз печени, гепатоцеллюлярную карциному и является в настоящее время наиболее трудно поддающимся терапии заболеванием печени вирусной природы [2]. По расчётным данным, коинфекцию HDV имеют примерно 5% инфицированных HBV [3]. HDV выделен в род Deltavirus, не отнесённый пока ни к одному семейству [4], и характеризуется самыми малыми размерами среди известных РНК-вирусов человека. Геном вируса имеет ряд отличительных особенностей и представлен ковалентно замкнутой кольцевой одноцепочечной РНК отрицательной полярности, образующей вироидоподобную самокомплементарную неразветвлённую палочковидную структуру длиной 1700 п.н. [5]. Отличительная черта как HDV, так и вироидов - репликация РНК по принципу катящегося кольца, важным этапом которой является саморазрезание с помощью рибозима, кодируемого геномной и антигеномной вирусными РНК [6]. Геном HDV кодирует единственный белок - дельта-антиген (HDAg, 5Ag), участвующий в репликации и формировании рибонуклеокапсида вируса [7].
Проблема происхождения и распространения HDV в человеческой популяции на сегодняшний день остаётся нерешённой. До недавнего времени отсутствовали данные о существовании каких-либо вирусов, подобных HDV человека. Это оказало большое влияние на теории его возникновения и эволюции [8, 9]. Ещё в 1996 г. обсуждался вопрос о том, что капсид-ный белок HDV (HDAg) имеет сходство последовательностей с человеческими белками [10]. В 2006 г. K. Salehi-Ashtiani и соавт. предположили, что этот вирус, возможно, возник как ускользнувший человече-
ский ген [11]. Была также предложена гипотеза о том, что рибозим HDV произошёл от интрона в гене белка 3, связывающего цитоплазматический элемент полиаденилирования человека, либо от кольцевой клеточной РНК, найденной в гепатоцитах [5]. Однако обнаружение в последние годы последовательностей новых дельта-подобных вирусов у широкого спектра видов позвоночных (Vertebrata) и беспозвоночных (Invertebrata) [12] позволило пересмотреть взгляды на происхождение HDV и способствовало пониманию места этого уникального микроорганизма среди зоонозных вирусных патогенов. Целью настоящей работы явился анализ недавно опубликованных данных, посвящённых новым HDV-подобным вирусам и их биологической характеристике.
Дельта-подобные вирусы животных
Первым шагом на пути к изучению разнообразия дельтавирусов (ДВ) стало открытие HDV-подобных вирусов у птиц (Aves) в 2018 г. [9] и змей (Serpentes) в 2019 г. [13]. M. Wille и соавт. проанализировали данные, полученные при анализе смешанных образцов из ротоглоток и клоак уток (Anatinae). Эти образцы были отобраны в 2012-2013 гг. при отлове водоплавающих птиц Австралии. В результате методом сборки полноразмерного транскриптома на основании данных секвенирования РНК (RNA-Seq) без использования эталонного генома получены 15 последовательностей РНК HDV-подобного вируса птиц (avHDV). Авторы представили сравнительные характеристики геномов этого вируса и HDV человека, продемонстрировав сходства и различия в их строении. Этими же исследователями высказана гипотеза о возможности непарентеральной передачи avHDV. Важно отметить, что в наборе последовательностей, содержащем его геном, отсутствовали таковые ортогепаднавируса (Hepadnaviridae; Orthohepadnavirus) уток, который, исходя из аналогии с HDV человека и HBV, представлялся необходимым в качестве вируса-помощника для дельта-вируса птиц.
REVIEWS
U. Hetzel и соавт. открыли HDV-подобный вирус у змей (sHDV) [13]. В качестве образцов для исследования были взяты мозг, кровь и печень пары удавов (Boa constrictor) и их потомства, а также водяного питона (Liasis) из той же колонии змей. Установлено, что РНК sHDV длиной 1711 п.н. имеет кольцевую структуру, напоминающую таковую HDV человека. Аминокислотная последовательность антигена sHDV (sHDAg) имела 55 и 37% сходства с антигенами HDV (HDAg) и avHDV (avHDAg) соответственно. Доказательством активной репликации вновь открытого вируса послужили следующие данные: вирусная РНК определялась в различных количествах в разных тканях; вирус обнаруживался у некоторых, но не у всех потомков (вертикальная передача <100%); уровень экспрессии sHDAg варьировал в положительных клетках, при этом экспрессия sHDAg наблюдалась не в каждой клетке; большая (L-) и малая (S-) формы sHDAg присутствовали в печени, но только L-sHDAg определялся в головном мозге. Обнаружение авторами РНК sHDV у потомства водяного питона, содержавшегося вместе с инфицированными удавами, позволило сделать предположение как о вертикальной, так и о горизонтальной передаче вируса.
Новые дельта-подобные вирусы позвоночных и беспозвоночных описали в 2019 г. W. Chang и соавт. [12]. Они провели скрининг на HDV-подобные вирусные последовательности в обеднённых рибосо-мальной РНК (рРНК) библиотеках полученных ранее комплементарных ДНК (кДНК) амфибий (Amphibia), рыб (Pisces), рептилий (Reptilia) и беспозвоночных [14, 15]. Все идентифицированные последовательности образовывали самокомплементарные неразвет-влённые палочковидные структуры. Поиск консервативных доменов продемонстрировал, что предсказанные дельта-антигены в HDV-подобных вирусах тритона (Lissotriton) (amHDAg), жабы (Bufonidae) (tfHDAg), рыб (fiHDAg) и термитов (Isoptera) (tHDAg) кодировали белки из 225, 186, 180 и 184 а.о. соответственно.
В 2021 г. список HDV-подобных вирусов ещё более расширился; M. Iwamoto и соавт. идентифицировали новые дельта-вирусы у воробьиных (Passeridae), сурков (Marmota) и белохвостых оленей (Odocoileus virginianus) с помощью метатранскриптомного анализа [16]. Всего авторами описано 5 вирусов - tgDeV (вирус зебровой амадины (Taeniopygia guttata)), scDeV (вирус домашней канарейки (Serinus canaria)), egDeV (вирус гульдовой амадины (Erythrura gouldiae)), mmDeV (вирус восточного сурка (Marmota monax)) и ovDeV (вирус белохвостого оленя). Кроме того, подобные tgDeV последовательности идентифицированы этой же группой исследователей ещё у нескольких представителей семейства воробьиных: черноголовой овсянки (Emberiza melanocephala) и желтобрюхой синицы (Pardaliparus venustulus). Последовательности tgDeV, mmDeV и ovDeV, содержащие ~1700 п.н., кодировали одну открытую рамку считывания с последовательностью и были на 36,0-66,7% идентичны аналогичной структуре генов HDAg. Авторами
установлено, что глубина считывания предсказанных транскрибируемых областей (участков, кодирующих HDAg) оказалась намного большей по сравнению с другими геномными участками, что указывает на происхождение большинства прочтений вирусного генома из матричных РНК (мРНК) вирусов. Эти данные являются косвенным подтверждением того, что новые ДВ реплицируются в своих хозяевах.
Выполненный исследователями филогенетический анализ нуклеотидных последовательностей HDV человека и новых HDV-подобных вирусов опроверг первоначальное предположение о длительной коэволюции ДВ и их хозяев [16]. Так, нуклеотидные последовательности tgDeV, выделенные от разных видов воробьиных, отделившихся от общего предка свыше 40 млн лет назад, оказались схожими между собой более чем на 98%. Для дельта-вирусов млекопитающих (Mammalia) также показано несоответствие топологии филогенетических деревьев с эволюцией предполагаемых видов-хозяев. В частности, выявленный у оленей вирус ovDeV оказался наиболее близким человеческому HDV, а обнаруженный у сурков mmDeV продемонстрировал значительную эволюционную дистанцию от другого ДВ, выделенного ранее S. Paraskevopoulou и соавт. у грызунов (Rodentia) [17]. Приведённые факты указывают на вероятную передачу ДВ среди разных видов животных и их эволюцию в результате межвидового перехода.
Таким образом, к настоящему времени описано значительное количество вирусов, подобных HDV человека. Это привело к необходимости классифицировать их. В результате P. Walker с соавт. предложили выделить новое семейство Kolmioviridae, включающее в себя род Deltavirus и 7 новых родов, содержащих 15 видов [18].
Биологические свойства новых дельта-подобных вирусов
Следует отметить, что новые HDV-подобные вирусы выявляются не только в печени. Они обнаружены одновременно в различных органах и в крови животных; продемонстрирована их способность реплицироваться в клетках разных типов [19]. По-видимому, ДВ способны инфицировать различные ткани, а также вызывать системную инфекцию и виремию. Кроме того, для змеиного sHDV показана возможность репликации в организме млекопитающих [19], а для вирусов tgDeV и mmDeV - в клетках человека [16]. В таблице представлены характеристики геномов известных в настоящее время дельта-подобных вирусов в сравнении с геномом HDV человека.
Для всех выявленных к настоящему времени геномных последовательностей HDV-подобных вирусов характерны черты, присущие HDV человека - одно-цепочечная РНК длиной 1500-1700 п.н., кольцевая палочковидная структура, самокомплементарность, наличие одной открытой рамки считывания, кодирующей SAg, и присутствие последовательности, ответственной за кодирование рибозима. Первоначально HDV-подобные рибозимы были описаны только у ДВ
ОБЗОРЫ
амниот (Amniota) [9, 13, 17], но не у вирусов амфибий, рыб и беспозвоночных [12]. Однако позднее М. de 1а Репа и соавт. обнаружили характерные для HDV последовательности рибозимов у ДВ тритонов и рыб [20]. Кроме того, у HDV-подобных вирусов жаб и термитов этой группой авторов описаны рибозимы другого ти-
па (hammerhead-рибозимы III типа), характерные для растений и их вироидов. Полученные в условиях in vitro транскрипты последовательностей, кодирующих предполагаемые рибозимы, продемонстрировали способность к самонарезанию, что подтвердило функциональность обнаруженных мотивов. Таким образом,
Сравнительная характеристика геномов вируса гепатита D человека и HDV-подобных вирусов Comparative characteristics of human hepatitis D virus genomes and HDV-like viruses
Хозяин Host Год открытия вируса The year the virus was discovered Вирус Virus Размер генома (п.н.) Genome length (bp) Содержание GC (%) GC content (%) Сходство аминокислотных последовательностей с вирусом гепатита D (%) Amino acid sequences homology with hepatitis D virus (%) Тип рибозима Ribozyme type
Человек 1977 HDV 1700 60 - HDVR
Human
Homo sapiens
Водоплавающие птицы 2018 avHDV 1706 51 32,2 HHR I, II типа
Waterfowl HHR type I, II
Ложноногие змеи 2019 sHDV 1711 53,3 55 Нет данных
Boas No data
Boidae
Карликовый тритон 2019 amHDAg 1735 53,8 23 Атипичный HHR
Chinese fire belly newt III типа,
Cynops orientalis Atypical HHR
type III
Жаба 2019 tfHDAg 1547 54,3 26 Атипичный HHR
Toad типа III,
Bufonidae Atypical HHR
type III
Рыбы (лучепёрые, 2019 fiHDAg 1606 46,3 23 Атипичный HHR
хрящевые III типа,
и бесчелюстные) Atypical HHR
Fishes (ray-finned fishes, cartilag- type III
inous fishes and jawless fishes)
Actinopterygii, Chondrichthyes,
Agnatha
Термиты 2019 tHDAg 1591 56,8 26 Атипичный HHR
Termites III типа,
Isoptera Atypical HHR
type III
Восточный сурок 2021 mmDeV 1712 53,4 60 HHR I, II типа
Woodchuck HHR type I, II
Marmota monax
Белохвостый олень 2021 ovDeV 1690 56,4 66,7 HHR I, II типа
White-tailed deer HHR type I, II
Odocoileus virginianus
Зебровая амадина 2021 tgDeV 1706 56,6 63,3 HHR I, II типа
Zebra finch HHR type I, II
Taeniopygia guttata
Домашняя канарейка 2021 scDeV 761* 54,4 36 HHR I, II типа
Canary HHR type I, II
Serinus canaria
Гульдовая амадина 2021 egDeV 596* 59,4 62,4 HHR I, II типа
Gouldian finch HHR type I, II
Erythrura gouldiae
Желтобрюхая синица 2021 pvDeV 1708 55,8 62,4 HHR I, II типа
Yellowbellied tit HHR type I, II
Pardaliparus venustulus
Бенгальский зяблик 2021 isDeV 1708 56,2 62,9 HHR I, II типа
Bengalese finch HHR type I, II
Lonchura striata var. domestica
Примечание. * - известна только частичная нуклеотидная последовательность генома; HDVR - рибозим вируса гепатита D; HHR hammerhead-рибозим.
Note. *, only a partial nucleotide sequence of the genome is known; HDVR, hepatitis D virus ribozyme; HHR, hammerhead ribozyme.
REVIEWS
у всех описанных к настоящему времени HDV-подоб-ных вирусов установлено наличие рибозимов.
Для HDV человека характерно наличие 2 форм HDAg - малой (S-HDAg с молекулярной массой 24 кДа) и большой (L-HDAg, 27 кДа). Обе они транслируются с одной мРНК, при этом L-HDAg синтезируется в результате редактирования клеточным белком ADAR1 стоп-кодона, заменяемого на кодон триптофана (Trp, W). Дополнительные 19 аминокислотных остатков на C-конце L-HDAg содержат сайт пренилирования, необходимый для связывания с поверхностным белком HBV [21]. В отличие от HDV человека у большинства дельта-подобных вирусов, в т.ч. наиболее эволюционно близкого человеческому HDV ДВ оленя (ovDeV), не обнаружено редактирование РНК, приводящее к образованию L-HDAg, способного связываться с поверхностными белками гепаднавирусов (Hepadnaviridae) [9, 15-17].
Возможные вирусы-помощники новых дельта-подобных вирусов
Для сборки, репликации и инфицирования in vivo HDV человека необходима обязательная вспомогательная функция, обеспечиваемая поверхностными белками HBV, которые формируют внешнюю оболочку рибонуклеопротеина HDV [22]. При этом HBV не является единственным вирусом, белковые структуры которого могут использоваться человеческим HDV при формировании инфекционной вирусной частицы, по крайней мере в условиях эксперимента. Эту функцию способны выполнять поверхностные белки другого гепаднавируса - вируса гепатита сурков (WHV), что обеспечивает возможность экспериментальной коинфекции HDV/WHV [23]. Более того, в опытах in vitro показано, что белки оболочки вирусов из нескольких родов, включая везикулови-русы (Vesiculoviridae), флавивирусы (Flaviviridae) и гепацивирусы (Hepaciviridae), могут образовывать внешнюю оболочку рибонуклеопротеина HDV, обеспечивать успешную продукцию его вирионов в ко-инфицированных клетках и последующее проникновение в клетки, экспрессирующие соответствующие рецепторы [24].
До настоящего времени не обнаружено какой-либо связи между HDV-подобными вирусами животных и гепаднавирусами. Несмотря на то что ассоциация с HBV считается ключевым явлением в биологии HDV человека, ни один из недавно описанных ДВ не выявлен в связи с коинфекцией гепаднавируса-ми. Даже ДВ сурков (mmDeV) был обнаружен у животных, не имевших инфекции WHV, что исключает возможность функционирования данного агента в качестве вируса-помощника [16]. Вместо этого ряд последовательностей других вирусов обнаружен в соответствующих библиотеках, где присутствовали последовательности ДВ. Так, с последовательностями HDV-подобного вируса рыб оказались ассоциированными аренавирусы (Arenaviridae), хантавирусы (Hantaviridae) и реовирусы (Reoviridae); астровирусы (Astroviridae) присутствовали в библиотеках, содер-
жащих последовательности HDV-подобного вируса тритонов, а вместе с последовательностями ДВ жабы были идентифицированы таковые вируса гриппа (Orthomyxoviridae: Influenzavirus) и астровируса [15]. Содержащие последовательности ДВ термитов библиотеки также включали множество других вирусных агентов (таких как вирусы, подобные вирусу Мононега-Чу (Mononega-Chu-like viruses); вирус, подобный вирусу Нарна-Леви (Narna-Levi-like virus); флавиподобный вирус), в отношении которых в настоящее время проводятся углублённые исследования [12]. Пока неизвестно, способствуют ли какие-либо из них процессу репликации новых HDV-подобных вирусов. U. Hetzel и соавт. показали, что белки оболочки 2 вирусов - рептаренавируса (Reptarenavirus) и хартманивируса (Hartmanivirus) (но не гепаднави-руса) придают инфекционность ДВ змеи (sHDV) [13]. Для других ДВ животных вирусы-помощники пока не установлены. Не исключается и возможность того, что некоторые HDV-подобные вирусы не нуждаются в присутствии вирусов-помощников, осуществляя выход из клетки и вход в неё через неизвестные пока механизмы либо используя для этого внеклеточные везикулы.
Таким образом, гепаднавирусы не служат в качестве вспомогательных агентов для отличных от HDV человека ДВ, и взаимоотношения дельтавирус-гепа-днавирус, по-видимому, сформировались уже после отделения человеческого HDV от линии ДВ животных.
Происхождение HDV человека
Накопленные к настоящему времени данные свидетельствуют, что HDV человека входит в довольно обширную группу ДВ и, очевидно, произошёл от ДВ млекопитающих. В то же время эволюция представителей рода Deltavirus намного сложнее, чем считалось ранее, и не всегда является результатом параллельного развития вируса и хозяина. Различия в топологии филогенетических деревьев макроорганизмов и ДВ позволяют считать, что межвидовые переходы являются значимой движущей силой в эволюции последних. На основании имеющихся на сегодняшний день сведений невозможно предположить, от какой именно группы животных человек приобрёл HDV. ДВ до сих пор не обнаружены у приматов (Primates), в т.ч. у человекообразных (Hominoidea s. Anthropomorphidae), что указывает на вероятность возникновения HDV в результате смены хозяина [25]. Наиболее эволю-ционно близкими человеческому HDV из известных в настоящее время являются ДВ оленя, сурка и летучей мыши вампира (Desmodus rotundus) [26], однако нельзя исключить возможность возникновения данного вируса при заражении человека неизвестными ДВ млекопитающих, филогенетически расположенными между этими вирусными линиями.
Заключение
Таким образом, открытие ДВ животных позволило определить место HDV среди РНК-содержащих вирусов и предположить, что этот уникальный ми-
ОБЗОРЫ
кроорганизм был приобретён человеком в результате межвидового перехода. Вместе с тем понимание возникновения и эволюции HDV до настоящего времени крайне ограничено. Очевидно, открытие значительного числа новых ДВ позволит получить дополнительные знания об эволюционной биологии этой таксономической группы.
ЛИТЕРАТ У РА/REFERENCES
1. Rizzetto M., Canese M.G., Arico S., Crivelli O., Trepo C., Bonino F., et al. Immunofluorescence detection of new antigen-antibody system (delta/anti-delta) associated to hepatitis B virus in liver and in serum of HBsAg carriers. Gut. 1977; 18(12): 997-1003. https://doi. org/10.1136/gut.18.12.997
2. Lok A.S., Negro F., Asselah T., Farci P., Rizzetto M. Endpoints and new options for treatment of chronic hepatitis D.Hepatology. 2021. https://doi.org/10.1002/hep.32082
3. Urban S., Neumann-Haefelin C., Lampertico P. Hepatitis D virus in 2021: virology, immunology and new treatment approaches for a difficult-to-treat disease. Gut. 2021; 70(9): 1782-94. https://dx. doi.org/10.1136/gutjnl-2020-323888
4. Magnius L., Taylor J., Mason W.S., Sureau C., Deny P., Norder H. ICTV Report Consortium. ICTV virus taxonomy profile: Deltavirus. J. Gen. Virol. 2018; 99(12): 1565-6. https://doi.org/10.1099/jgv.0.001150
5. Taylor J., Pelchat M. Origin of hepatitis delta virus. Future Microbiol. 2010; 5(3): 393-402. https://doi.org/10.2217/fmb.10.15
6. Lasda E., Parker R. Circular RNAs: Diversity of form and function. RNA. 2014; 20(12): 1829-42. https://doi.org/10.1261/rna.047126.114
7. Riccitelli N., Luptak A. HDV family of self-cleaving ribozymes. Prog. Mol. Biol. Transl. Sci. 2013; 120: 123-71. https://doi. org/10.1016/B978-0-12-381286-5.00004-4
8. Huang C.R., Lo S.J. Evolution and diversity of the human hepatitis D virus genome. Adv. Bioinformatics. 2010; 2010: 323654. https:// doi.org/10.1155/2010/323654
9. Wille M., Netter H.J., Littlejohn M., Yuen L., Shi M., Eden J.S., et al. A divergent hepatitis D-like agent in birds. Viruses. 2018; 10(12): 720. https://doi.org/10.3390/v10120720
10. Brazas R., Ganem D. A cellular homolog of hepatitis delta antigen: Implications for viral replication and evolution. Science. 1996; 274(5284): 90-4. https://doi.org/10.1126/science.274.5284.90
11. Salehi-Ashtiani K., Luptak A., Litovchick A., Szostak J.W. A ge-nomewide search for ribozymes reveals an HDV-like sequence in the human CPEB3 gene. Science. 2006; 313(5794): 1788-92. https://doi.org/10.1126/science.1129308
12. Chang W.S., Pettersson J.H., Le Lay C., Shi M., Lo N., Wille M., et al. Novel hepatitis D-like agents in vertebrates and invertebrates. VirusEvol. 2019; 5(2): vez021. https://doi.org/10.1093/ve/vez021
13. Hetzel U., Szirovicza L., Smura T., Prahauser B., Vapalahti O., Kipar A., et al. Identification of a novel deltavirus in Boa con-
strictors. mBio. 2019; 10(2): e00014-19. https://doi.org/10.1128/ mbio.00014-19
14. Shi M., Lin X.D., Tian J.H., Chen L.J., Chen X., Li C.X., et al. Redefining the invertebrate RNA virosphere. Nature. 2016; 540(7634): 539-43. https://doi.org/10.1038/nature20167
15. Shi M., Lin X.D., Chen X., Tian J.H., Chen L.J., Li K., et al. The evolutionary history of vertebrate RNA viruses. Nature. 2018; 556(7700): 197-202. https://doi.org/10.1038/s41586-018-0012-7
16. Iwamoto M., Shibata Y., Kawasaki J., Kojima S., Li Y.T., Iwami S., et al. Identification of novel avian and mammalian deltaviruses provides new insights into deltavirus evolution. Virus Evol. 2021; 7(1): veab003. https://doi.org/10.1093/ve/veab003
17. Paraskevopoulou S., Pirzer F., Goldmann N., Schmid J., Corman V.M., Gottula L.T., et al. Mammalian deltavirus without hepadnavi-rus coinfection in the neotropical rodent Proechimys semispinosus. Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2020; 117(30): 17977-83. https://doi. org/10.1073/pnas.2006750117
18. Walker P. J., Siddell S.G., Lefkowitz E.J., Mushegian A.R., Adri-aenssens E.M., Alfenas-Zerbini P., et al. Changes to virus taxonomy and to the International Code of Virus Classification and Nomenclature ratified by the International Committee on Taxonomy of Viruses (2021). Arch. Virol. 2021; 166(9): 2633-48. https://doi. org/10.1007/s00705-021-05156-1
19. Szirovicza L., Hetzel U., Kipar A., Martinez-Sobrido L., Vapalahti O., Hepojoki J. Snake deltavirus utilizes envelope proteins of different viruses to generate infectious particles. mBio. 2020; 11(2): e03250-19. https://doi.org/10.1128/mBio.03250-19
20. de la Peña M., Ceprián R., Casey J.L., Cervera A. Hepatitis delta virus-like circular RNAs from diverse metazoans encode conserved hammerhead ribozymes. Virus Evol. 2021; 7(1): veab016. https:// doi.org/10.1093/ve/veab016
21. Taylor J.M. Infection by hepatitis delta virus. Viruses. 2020; 12(6): 648. https://doi.org/10.3390/v12060648
22. Lai M.M. RNA replication without RNA-dependent RNA poly-merase: Surprises from hepatitis delta virus. J. Virol. 2005; 79(13): 7951-8. https://doi.org/10.1128/jvi.79.13.7951-7958.2005
23. Fiedler M., Roggendorf M. Vaccination against Hepatitis Delta Virus Infection: Studies in the Woodchuck (Marmota mo-nax) Model. Intervirology. 2001; 44(2-3): 154-61. https://doi. org/10.1159/000050042
24. Perez-Vargas J., Amirache F., Boson B., Mialon C., Freitas N., Sureau C., et al. Enveloped viruses distinct from HBV induce dissemination of hepatitis D virus in vivo. Nat. Commun. 2019; 10(1): 2098. https://doi.org/10.1038/s41467-019-10117-z
25. Netter H.J., Barrios M.H., Littlejohn M., Yuen L.K.W. Hepatitis Delta Virus (HDV) and delta-like agents: Insights into their origin. Front. Microbiol. 2021; 12: 652962. https://doi.org/10.3389/ fmicb.2021.652962
26. Bergner L.M., Orton R.J., Broos A., Tello C., Becker D.J., Carrera J.E., et al. Diversification of mammalian deltaviruses by host shifting. Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2021; 118(3): e2019907118. https://doi.org/10.1073/pnas.2019907118
