Научная статья на тему 'Дексмедетомидин для седации кардиохирургических больных'

Дексмедетомидин для седации кардиохирургических больных Текст научной статьи по специальности «Клиническая медицина»

CC BY
699
143
i Надоели баннеры? Вы всегда можете отключить рекламу.
Ключевые слова
ДЕКСМЕДЕТОМИДИН / DEXMEDETOMIDINE / СЕДАЦИЯ У КАРДИОХИРУРГИЧЕСКИХ БОЛЬНЫХ / SEDATION IN CARDIO SURGICAL PATIENTS / SEDATIVE DRUGS / АГОНИСТЫ АЛЬФА 2-АДРЕНОРЕЦЕПТОРОВ / α 2-ADRENOCEPTOR AGONISTS / ДЕЛИРИЙ У РЕАНИМАТОЛОГИЧЕСКИХ БОЛЬНЫХ / DELIRIUM IN CARDIO SURGICAL PATIENTS / СРЕДСТВА ДЛЯ СЕДАЦИИ / СЕДАТИВНЫЕ ПРЕПАРАТЫ

Аннотация научной статьи по клинической медицине, автор научной работы — Козлов Игорь Александрович, Кричевский Лев Анатольевич

Проблема седации в кардиохирургических отделениях реанимации и интенсивной терапии имеет несомненную научно-практическую актуальность. Многие современные исследования посвящены внедрению в практику новых препаратов для седации, особенностям их фармакодинамических эффектов в различных клинических ситуациях, преимуществам и недостаткам использования у кардиохирургических больных. В последние годы возросло число публикаций, посвященных применению после операций с искусственным кровообращением для седации специфического агониста α 2-адренергических рецепторов дексмедетомидина. В статье представлен обзор современных публикаций по вопросам применения агонистов α 2-адренорецепторов в анестезиологии, рассмотрены физиология α 2-адренорецепторов и механизм седативного эффекта дексмедетомидина, его фармакокинетика и фармакодинамика. Подробно освещен опыт применения дексмедетомидиновой седации в клинической практике по данным современных многоцентровых рандомизированных исследований, в которых препарат сравнивали с другими лекарственными средствами для седации (пропофолом, мидазоламом, лоразепамом). Проанализированы отдельные аспекты клинической фармакологии дексмедетомидина: влияние препарата на симпатоадреналовую систему, гемодинамику и систему дыхания. Показана клиническая значимость различных рецепторозависимых эффектов препарата и особенности его использования в различных ситуациях. Авторы обсуждают собственный опыт лечения делирия и проведения неинвазивной вентиляции легких при дексмедетомидиновой седации у больных после трансплантации сердца и кардиохирургических операций.

i Надоели баннеры? Вы всегда можете отключить рекламу.
iНе можете найти то, что вам нужно? Попробуйте сервис подбора литературы.
i Надоели баннеры? Вы всегда можете отключить рекламу.

Dexmedetomidine for sedation of cardiosurgical patients

The problem of sedation in cardiosurgical intensive care units has obvious scientific and practical relevance. Many current studies deal with the implementation of novel medications for sedation, some features of their pharmacodynamic effects in different clinical settings, with advantages and disadvantages of their use in cardiosurgical patients. Recent years have seen an increase in the number of publications on the α 2-adrenoceptor agonist dexmedetomidine used for sedation after open-heart surgery. The paper reviews current publications on α 2-adrenoceptor agonists used in anesthesiology, considers their physiology and the mechanism of sedative action of dexmedetomidine, its pharmacokinetics and pharmacodynamics. The experience in using dexmedetomidine sedation in clinical practice is discussed in detail, by analyzing the data of current multicenter randomized trials in which this drug was compared with other sedative medications (propofol, midazolam, lorazepam). Some aspects of clinical pharmacology of dexmedetomidine, such as its effect on the sympathoadrenal system, hemodynamics, and respiratory system are analyzed. The clinical value of different receptor-dependent effects of the drug and the specific features of its application in different situations are also discussed. The authors share their own experience on delirium treatment and non-invasive ventilation in patients who receive dexmedetomidine sedation after heart transplantation and cardiac surgery.

Текст научной работы на тему «Дексмедетомидин для седации кардиохирургических больных»

И.А. Козлов*- **, Л.А. Кричевский* ***

Дексмедетомидин для седации кардиохирургических больных

УДК 616 ВАК 14.01.20

Поступила в редколлегию 12 мая 2014 г.

* ФГБУ «НИИ общей реаниматологии им. В.А. Неговского» РАМН, Москва, 107031, ул. Петровка, 25, стр. 2

** ГБУЗ города Москвы «Научно-исследовательский институт скорой помощи им. Н.В. Склифосовского» Департамента здравоохранения города Москвы,129010, Москва, Большая Сухаревская площадь, 3

*** Городская клиническая больница № 15 им. О.М. Филатова Департамента здравоохранения города Москвы, 111539, Москва, ул. Вешняковская, 23

© И.А. Козлов, Л.А. Кричевский, 2014

Адрес для переписки: [email protected]

Проблема седации в кардиохирургических отделениях реанимации и интенсивной терапии имеет несомненную научно-практическую актуальность. Многие современные исследования посвящены внедрению в практику новых препаратов для седации, особенностям их фармакодинамичес-ких эффектов в различных клинических ситуациях, преимуществам и недостаткам использования у кардиохирургических больных. В последние годы возросло число публикаций, посвященных применению после операций с искусственным кровообращением для седации специфического агониста а2-адренергических рецепторов - дексмедетомидина. В статье представлен обзор современных публикаций по вопросам применения агонистов а2-адренорецепторов в анестезиологии, рассмотрены физиология а2-адренорецепторов и механизм седативного эффекта дексмедетомидина, его фармако-кинетика и фармакодинамика. Подробно освещен опыт применения дексмедетомидиновой седации в клинической практике по данным современных многоцентровых рандомизированных исследований, в которых препарат сравнивали с другими лекарственными средствами для седации (пропофолом, мида-золамом, лоразепамом). Проанализированы отдельные аспекты клинической фармакологии дексмедетомидина: влияние препарата на симпатоадреналовую систему, гемодинамику и систему дыхания. Показана клиническая значимость различных рецепторозависимых эффектов препарата и особенности его использования в различных ситуациях. Авторы обсуждают собственный опыт лечения делирия и проведения неинвазивной вентиляции легких при дексмедетомидиновой седации у больных после трансплантации сердца и кардиохирургических операций.

Ключевые слова: дексмедетомидин; седация у кардиохирургических больных; средства для седации; седативные препараты; агонисты альфа2-адренорецепторов; делирий у реаниматологических больных.

За последние 2 года агонист а2-адре-нергических рецепторов (АР) дексмедетомидин начал быстро приобретать популярность в отделениях реанимации и интенсивной терапии (ОРИТ) кардиохирургических клиник. Появились первые отечественные научные публикации, посвященные значимым клиническим преимуществам препарата у больных, оперированных с искусственным кровообращением (ИК) [1]. Это не вызывает удивления, поскольку в США рост популярности этого препарата напрямую связан с положительным опытом, накопившимся в течение нескольких лет при интенсивном лечении кардиохирургических больных. Так, в 2001 г. частота назначения дексмедетомидина в кардиохирургических ОРИТ составляла 18,8%, а в 2007 г. уже 49,4% [2]. К 2013 г. дексмедетомидин стал в США препаратом, наиболее часто назначаемым для седации в ОРИТ [3].

Современный мета-анализ, включивший данные обследования 16 748 кардиохирургических больных, представленных в 11 исследованиях 2003-2011 гг., продемонстрировал, что в сравнении с плацебо или

другими вариантами седации (морфином, пропофолом, мидазоламом, лоразепамом) дексмедетомидин обеспечивает укорочение длительности искусственной вентиляции легких (ИВЛ), снижает риск делирия и желудочковых тахикардий [4]. В исследовании также показано, что препарат не повышает риск артериальной гипотензии, мерцательной аритмии и сердечно-сосудистых осложнений в целом, а также тошноты, рвоты, вероятности реинтубации трахеи, послеоперационных инфекций и госпитальной летальности. Единственным побочным эффектом оказалось повышение риска брадикардий.

Агонисты а2-АР, в том числе и дексмедетомидин, имеют комплексный эффект, что расширяет показания к их использованию у кардиохирургических больных [5-9]: оказывают не только седативный, но и центральный симпатолитический эффект; вызывают анальгетический эффект, реализующийся через центральную и периферическую нервную систему; уменьшают расход анестетиков и опиоидов; обеспечивают профилактику гипердинамической реакции кровообращения на интубацию трахеи и опе-

рационную травму, а также могут быть эффективны в профилактике периоперационной ишемии миокарда.

Вскоре после введения дексмедетомидина в клиническую практику его назначение стали оценивать в качестве меры предотвращения указанного осложнения. Показано, что периоперационное использование препарата при сосудистых вмешательствах у больных высокого риска уменьшает уровень норадреналина в крови и потребность миокарда в кислороде, в результате в 3,5 раза снижается частота эпизодов ишемии миокарда [10, 11]. Наряду с симпатолизисом применительно к кардиохирургическим больным обсуждают и другие аспекты фармакодинамики дексмедетомидина, включая защиту миокарда при операциях с ИК [12].

История внедрения дексмедетомидина

Интересна история изучения и клинического внедрения агонистов а2-АР. Первый препарат этой группы, впоследствии получивший название клонидин (клофелин), синтезирован в начале 1960-х гг. в процессе поиска сосудосуживающих капель для лечения ринита [13]. При начале его использования проявились побочные эффекты: продленная седация и депрессия сердечно-сосудистой системы. После соответствующих дополнительных исследований в 1966 г. препарат введен в клиническую практику как гипотензивное лекарственное средство. В конце 1970-х гг. агонисты а2-АР привлекли внимание анестезиологов-реаниматологов, можно полагать, благодаря опыту, накопившемуся у ветеринаров при назначении наиболее селективного на тот момент агониста а2-АР детомидина в качестве анестетического агента у животных [13]. Дальнейшие эксперименты показали, что сочетанное назначение клонидина с галотаном существенно снижает МАК последнего [14].

Синтезированный в 1986 г. дексмедетомидин представляет стереоизомер медетомидина [15], еще более селективного, чем упоминавшийся детомидин, агониста а2-АР [13]. Этот препарат сразу стали изучать в качестве седативного средства. Экспериментально показано, что дексмедетомидин может снижать МАК галотана более чем в 5 раз [16]. В клиническую практику дексмедетомидин вошел как препарат для седации в ОРИТ. В целенаправленных исследованиях (DEXI, SEDCOM, MENDS) его сравнили с пропофолом, мидазоламом и лоразепамом [17-19]. Общим было заключение о высокой эффективности дексмедетомидиновой седации. В развернутых многоцентровых исследованиях PRODEX и MIDEX установлено, что дексмедетомидин не уступает по седативному эффекту пропофолу и мидазоламу, однако на фоне его применения значимо улучшается контакт с больными, что ускоряет восстановление и укорачивает время до экстубации трахеи [20]. Легкое пробуждение больных, получающих дексмедетомидин, наглядно видно при электроэнцефалографическом мониторинге.

В основе седативного эффекта дексмедетомидина, напоминающего физиологический сон, лежит активация подтипа А а2-АР в голубом пятне ствола головного мозга.

Последнее составляет часть ретикулярной формации, играющей важнейшую роль в регуляции бодрствования - сна. При агонист-рецепторном взаимодействии открываются трансмембранные калиевые каналы, развивается гиперполяризация мембран норадренергических нейронов и ингибирование кальциевых каналов Ы-типа, в результате блокируется пресинаптическое высвобождение норадреналина [21]. Механизм седативного эффекта дексмедетомидина принципиально отличен от фармакодинамики бензодиазепинов и пропофола, в основе которой воздействие на ГАМК-эргические нейроны.

Дексмедетомидин предназначен для седации легкой или умеренной степени, которые рекомендуют оценивать по Ричмондской шкале возбуждения - седации (ВДББ). В соответствии с этой шкалой обеспечиваемая препаратом седация не должна быть глубже уровня «-3» (средняя седация), когда четкий контакт с больным отсутствует, но реакция на вербальные стимулы сохранена [22]. Постоянная инфузия в рекомендуемых дозах обеспечивает наступление седативного эффекта через 5-10 мин. После прекращения введения дексмедетомидина седация длится 30-60 мин. Начальная скорость введения 0,7 мкг/кг/ч, поддерживающая 0,2-1,4 мкг/кг/ч. В настоящее время не рекомендуют назначение насыщающей болюсной дозы препарата, так как при этом повышается частота нежелательных эффектов. В большинстве наблюдений для достижения эффекта достаточны дозировки 0,5-1,0 мкг/кг/ч, а для поддержания 0,2-0,7 мкг/кг/ч. Превышать дозу 1,4 мкг/ кг/ч не следует: если при такой скорости введения дексме-детомиди на не удается достичь желаемого уровня седа ции, необходимо перейти к использованию других препаратов.

Можно полагать, что максимально широкое распространение дексмедетомидина в настоящее время в значимой степени обусловлено накопившейся информацией о возможной роли этого препарата в решении проблемы профилактики и лечения делирия как проявления острой дисфункции мозга. В клинических рекомендациях, опубликованных в США в 2013 г., указано, что седация на основе небензодиазепиновых препаратов, в частности дексмедетомидина, улучшает исходы интенсивной терапии у больных на ИВЛ по сравнению с седацией бензодиазепинами. Кроме того, у взрослых больных на ИВЛ с факторами риска развития делирия использование для седации дексмедетомидина, а не бензодиазепинов снижает выраженность когнитивного осложнения [3].

Дексмедетомидиновая седация у кардиохирургических больных

Внедрение дексмедетомидина в практику седации кардиохирургических больных сопровождалось рядом целенаправленных исследований, сравнивающих его эффективность с традиционным применением пропофола и бензодиазепинов, а также с менее распространенным в России вариантом седации морфином. Необходимо отметить, что всесторонне оценить эффективность и безопасность нового лекарственного средства в такой сложной

клинической ситуации, как ранний период после операции с ИК, в достаточной степени трудно. Поэтому дизайн исследований, их основные задачи и конечные точки существенно варьируются. В одних исследованиях оценивают качество дексмедетомидиновой седации, ее соответствие заданному уровню, а также разные сочетания конечных точек (длительность ИВЛ и пребывания в ОРИТ, продолжительность различных этапов госпитализации), осложнения и побочные эффекты седации, прежде всего гемодинами-ческие; в других акцентируют внимание на развитии послеоперационного делирия в сочетании или без оценки других конечных точек, в третьих - приемлемость дексмедетомидиновой седации для целей ранней послеоперационной активизации и т. д.

По итогам изучения этих разнообразных исследований можно констатировать, что эффективность дексмеде-томидина как препарата, надежно обеспечивающего желаемый уровень седации в ранние сроки после различных кардиохирургических операций, не вызывает сомнений. Дексмедетомидин не уступает пропофолу [1, 23-28], мида-золаму [1, 27, 29], комбинации пропофола и мидазолама [1, 30], а также морфину [31, 32]. Полностью подтверждена высокая эффективность дексмедетомидина у кардиохирургических больных как седативного препарата без угнетающего влияния на дыхание и в недавно опубликованном мета-анализе [4]. Важным результатом этого анализа стал вывод об укорочении времени ИВЛ при использовании дексмедетомидина, в сравнении с другими вариантами седации. Это подтверждает управляемость действия препарата и создает предпосылки для его использования при реализации протоколов ускоренной послеоперационной активизации больных, оперированных с ИК [24].

С внедрением дексмедетомидина открылись новые перспективы в профилактике и лечении послеоперационного делирия. Последний является важным независимым предиктором отрицательных клинических исходов у больных в ОРИТ, удлинения госпитализации, а также развития когнитивных нарушений в госпитальном и постгоспитальном периодах [3, 27]. Частота этого осложнения после операций с ИК, по данным большинства авторов, варьирует в диапазоне 20-50% [33, 34]. Значительно реже сообщают о меньшей частоте послеоперационного делирия (6-13%) [32, 35, 36]. На основании мета-анализа установлено, что к развитию делирия после кардиохирургических операций предрасполагают возраст, предоперационные когнитивные нарушения и депрессивные состояния, особенно с приемом антипсихотических препаратов, инсульт в анамнезе, диабет и мерцательная аритмия [33, 34].

К предикторам делирия относятся длительность оперативного вмешательства, продленная ИВЛ, вид операции (риск делирия после реваскуляризации миокарда ниже, чем после протезирования клапанов), гемотрансфузии, повышение маркеров системной воспалительной реакции, гиперкортизолемия, более чем 12-часовое послеоперационное использование инотропных препаратов [33, 34]. Обсуждают возможную роль таких факторов риска, как предоперационный прием антигипертензивных и антихо-

линэстепразных препаратов, антидепрессантов, бензодиа-зепинов, опиоидов и статинов, а также интраоперационное применение диазепама и послеоперационное назначение опиоидов [34]. Вполне очевидно, что такое количество возможных предикторов определяет особую актуальность проблемы делирия для кардиохирургических больных.

При сравнении с морфинной седацией после операций на сердце с ИК установлено, что дексмедетомидин обеспечивает тенденцию к урежению частоты делирия в течение трех первых послеоперационных суток и значимо укорачивает его длительность [32]. В подгруппе больных, нуждавшихся во внутриаортальной баллонной контрпульсации, использование дексмедетомидиновой седации существенно уменьшало частоту развития делирия. Сравнительная оценка выявила 15-кратное снижение частоты делирия после протезирования клапанов сердца при дексмедетомидиновой седации по сравнению с пропофо-лом и мидазоламом [27]. Отечественные авторы указывают, что у пациентов с делирием дексмедетомидин обеспечивает лучший уровень седации в сравнении с другими комбинациями препаратов (галоперидолом, мидазоламом, пропофолом) [1]. При невозможности экстубировать больных с делирием дексмедетомидин укорачивает длительность интубации трахеи и обеспечивает хорошую переносимость спонтанного дыхания в режиме CPAP [29]. Наконец, снижение риска делирия в рассматриваемой клинической ситуации при назначении дексмедетомидина в сравнении с другими вариантами седации (пропофолом, мидазоламом, лоразепамом) нашло убедительное подтверждение в недавно выполненном мета-анализе [4].

Приведем примеры из собственной клинической практики, когда назначение дексмедетомидина позволило в короткие сроки купировать делирий.

Больной Н., 46 лет. Диагноз: ишемическая болезнь сердца, острый инфаркт миокарда, осложнившийся аневризмой левого желудочка, тромбозом полости левого желудочка, острая сердечная недостаточность, внутриаортальная баллонная контрпульсация, состояние после ортотопичес-кой трансплантации сердца (2-е сутки), делирий, отек мозга.

При неоднократных попытках активизации в течение первых послеоперационных суток диагностировано психомоторное возбуждение, контакта с больным нет, продолжена седация пропофолом и диазепамом в больших дозах, при консультации невропатолога подозрение на отек мозга.

В конце вторых послеоперационных суток начата инфузия дексмедетомидина, введение пропофола и диазепама прекращено. На фоне инфузии дексмедетомидина в дозе 1 мкг/кг/ч развился кратковременный эпизод психомоторного возбуждения, контакта с больным нет. Дозировка препарата увеличена до 1,4 мкг/кг/ч, через 15 мин достигнут целевой уровень седации по шкале RASS «-2», выполнена аналгезия морфином. Через 1,5 ч на фоне седации больной пытается выполнять команды. В течение 10 ч продолжалась инфузия дексмедетомидина в дозах 1,2-0,8 мкг/кг/ч, обеспечивая уровень седации по шкале RASS от «-2» до «-1»; контакт с больным отчетливый, при пробуждении больной выполняет

команды. Через 10 ч седация прекращена, больной в сознании, признаков отека мозга, а также выраженных нарушений когнитивных функций нет, прекращена ИВЛ, экстубирована трахея. Дыхание после экстубации трахеи адекватное. Дальнейшее течение послеоперационного периода без существенных особенностей. Исход: выздоровление.

Больной К., 78 лет. Диагноз: ишемическая болезнь сердца, мультифокальный атеросклероз. Выполнена прямая реваску-ляризация миокарда (маммарокоронарный анастомоз с передней межжелудочковой артерией, двойное аортокоронарное шунтирование). Длительность ИК 56 мин.

Течение постперфузионного и раннего послеоперационного периодов без особенностей. ИВЛ прекращена через 4 ч после операции, трахея экстубирована. Ночью первых послеоперационных суток диагностирован делирий с возбуждением и зрительными галлюцинациями. Начато введение галоперидола и феназепама - без стойкого эффекта, сохраняются возбуждение и галлюцинации.

Через 20 ч после операции начата инфузия дексмедето-мидина в дозах 1,1-0,8 мкг/кг/мин. Достигнут уровень седации по шкале ИАББ от «-2» до «-1». При этом дыхание самостоятельное, эффективное, больной спокоен, контакт с ним отчетливый. Седация продолжалась в течение 15 ч (дексме-детомидин в дозах 1,0-0,6 мкг/кг/ч). К утру вторых послеоперационных суток инфузия дексмедетомидина прекращена, больной в сознании, адекватен, признаков делирия нет. Дальнейшее течение послеоперационного периода без существенных особенностей. Исход: выздоровление.

В обоих клинических наблюдениях назначение дексмедетомидина оказалось значительно более эффективным, чем использование традиционных препаратов, позволило купировать делирий и избежать потенциально опасных осложнений, а также сократить сроки послеоперационной интенсивной терапии.

В связи с проблемой делирия в ОРИТ имеет особую значимость ускоренная активизация больных. В настоящее время доказано, что ускорение активизации является наиболее эффективной мерой профилактики делирия как в общей популяции больных ОРИТ [3], так и после карди-охирургических операций [33]. Ускорение активизации и укорочение пребывания больных в ОРИТ - важный фактор снижения затратности кардиохирургического лечения [27, 37, 38]. Особенности дексмедетомидиновой седации и отсутствие угнетающего влияния на дыхание привлекли внимание к оценке длительности ИВЛ и пребывания в ОРИТ в рассматриваемой клинической ситуации.

Опубликованные данные оказались неоднородными. Указывали, что количество больных, экстубированных в сроки до 12 ч после операций, не отличается при сравнении морфинной и дексмедетомидиновой седаций [32]. Сокращение времени до экстубации трахеи при использовании последнего в этом исследовании проявилось только при длительности ИВЛ более 12 ч. Сравнение дексмедетомидина с пропофолом и мидазоламом, по данным одних авторов, не выявляет различий в продолжительности ИВЛ и всего периода интенсивной терапии [23, 24, 27], по другим

данным - выявляет [4, 39]. Результаты исследования в клинике, реализующей протокол ранней послеоперационной активизации, показали, что дексмедетомидиновая седация в сравнении с пропофоловой обеспечивает сокращение сроков послеоперационной ИВЛ в среднем на 4 ч, увеличивает на 10% число больных, которым выполнили раннюю активизацию и уменьшает продолжительность общей госпитализации на 1,6 суток. Экономия средств при этом составляет в среднем 4 000 ЫБР [38].

Можно полагать, что влияние дексмедетомидина на длительность ИВЛ и пребывание в ОРИТ зависит от реализуемого в конкретной клинике протокола ведения раннего послеоперационного периода: (стремления продолжать ИВЛ менее 6 ч или более 12 ч), и особенно отчетливо проявляется при ориентации клиницистов на ускорение активизации.

У больных ОРИТ общего профиля дексмедетомидин снижает потребность в назначении морфина и увеличивает число больных, не требующих назначения опиоидов во время седации [2]. Рецепторные структуры, которые могут участвовать в реализации анальгетического эффекта дексмедетомидина, не являются опиатными и находятся на спинальном (а2А-АР, расположенные в задних корешках и поверхностной пластинке спинного мозга) и супраспиналь-ном (а2А, В, С-АР, расположенные в ядрах ствола головного мозга и таламуса) уровнях [5]. У кардиохирургических больных при назначении дексмедетомидина отмечают удовлетворительный уровень аналгезии [1 ], даже в сравнении с морфинной седацией [31, 32]. Указывают на снижение потребности в назначении морфина во время ИВЛ и в течение 6 ч после экстубации трахеи в сравнении с пропофолом [26] и уменьшение расхода фентанила в сравнении с мидазоламом [27, 29]. Лишь в единичных исследованиях аналь-гетический эффект дексмедетомидина после кардиохирургических операций не подтвержден [23].

Влияние дексмедетомидина на различные органы и системы

Альфа2-АР опосредуют широкий спектр физиологических эффектов [5, 6, 8]. Однако патофизиология и клиника нередко не соответствуют друг другу: с одной стороны, в организме имеются многочисленные точки возможного воздействия агонистов а2-АР, с другой стороны, клинически значимые изменения целевых параметров не происходят даже в широком диапазоне плазменных концентраций дексмедетомидина.

Например, из физиологии известно, что между голубым пятном и дыхательными ядрами продолговатого мозга имеются развитые нейрональные связи, причем нейроны голубого пятна способны функционировать как С02/ рН-хемосенсоры, а функция дыхательного центра существенно меняется при микроинъекциях норадреналина в структуры голубого пятна [40-43]. Вместе с тем при дексмедетомидиновой седации единственным клинически значимым побочным эффектом на дыхание является возможное расслабление мышц ротоглотки, что тем не менее не

препятствует назначению препарата у неинтубированных больных [3]. Другие эффекты дексмедетомидина на систему дыхания оказались минимальными: при увеличении дозировок происходит учащаются дыхательные движения без значимых изменений других параметров внешнего дыхания, сохраняется неизменная оксигенирующая функция легких, отсутствуют какие-либо остаточные эффекты после прекращения введения [44-47].

Максимально углубленные исследования выявили «сноподобные» изменения паттерна дыхания под влиянием дексмедетомидина и сохранение феномена «гипер-капнического пробуждения» [45]. Очевидно, что эти изменения не имеют клинической значимости и не препятствуют назначению препарата для седации во время неинвазивной вентиляции легких (НИВЛ) у больных с острой дыхательной недостаточностью (ОДН) [48]. Полагаем, что дексмедетомидиновая седация в этой клинической ситуации служит средством выбора и позволяет реали-зовывать респираторную поддержку без интубации трахеи у наиболее тяжелых, возбужденных и негативно настроенных больных. Подтвердим это собственными клиническими наблюдениями.

Больная К., 56лет. Диагноз: ишемическая кардиоми-опатия, ожирение II ст. (массо-ростовой индекс 39,4 кг/м2), состояние после ортотопической трансплантации сердца (8-е сутки), острая дыхательная недостаточность.

Больная получает постоянную ингаляцию кислорода через маску, однако сохраняются признаки тяжелой ОДН (частота дыханий 41 мин-1, сатурация по пульсоксиметру 88%). Больная возбуждена, настроена негативно, сотрудничать при проведении НИВЛ отказывается, пытается снять маску аппарата. Принято решение от интубации трахеи временно воздержаться и попытаться наладить НИВЛ в условиях дексмедетомидиновой седации.

Начата инфузия дексмедетомидина в дозе 0,8 мкг/кг/ч, достигнут уровень седации по шкале RASS «-2». Ротоносо-вая маска надежно фиксирована, начата эффективная НИВЛ. Через 20 мин НИВЛ частота дыханий снизилась до 28 мин-1, сатурация возросла до 93%. НИВЛ в условиях дексмедетоми-диновой седации (0,8-1,0 мкг/кг/ч) продолжалась 12 ч. За это время частота дыханий в пределах25-31мин-1, сатурация 93-95%, индекс оксигенации в артериальной крови PO/FiO2 возрос со 110 до 200 мм рт. ст. Постоянная НИВЛ и седация прекращены. Больная в сознании, сотрудничает с персоналом. На фоне мер интенсивной терапии, включая сеансы НИВЛ, постепенный регресс ОДН. В дальнейшем признаков ОДН не было. Исход:летальность (внезапная аритмогенная смерть) в госпитальном периоде (в палате хирургического отделения).

Больная С., 79лет. Диагноз:ревматизм, неактивная фаза, ревматический митральный стеноз, легочная гипер-тензия III ст., резкое снижение питания, состояние после протезирования митрального клапана.

Ранний послеоперационный период осложнился острой правожелудочковой сердечной недостаточностью, гемопе-

рикардом, тампонадой сердца. Выполнена реторакотомия, хирургический гемостаз. Общая кровопотеря 3 600 мл.

В дальнейшем манифестация полиорганной недостаточности (острая сердечная, почечная недостаточность, ОДН). На фоне интенсивной терапии постепенный (в течение 16 суток) регресс сердечной и почечной недостаточности с сохранением клиники ОДН, выполнена трахеостомия. На фоне ИВЛ в подобранныхрежимах постепенное восстановление оксигенирующей функции легких, однако больная резко астенизирована, самостоятельное дыхание неадекватное. Начата активизация с постепенным расширением режимов ИВЛ. На 34-е сутки послеоперационного периода выполнена деканюляция трахеи. После деканюляции трахеи НИВЛ переносит плохо. Эффективной респираторной поддержки достигнуть не удается. Начаты сеансы НИВЛ в течение 4-6 ч с седацией дексмедетомидином в дозах 0,4-0,6 мкг/кг/ч. Всего выполнено 6 сеансов, что позволило добиться постепенного восстановления адекватного самостоятельного дыхания. Перевод из ОРИТна 40-е сутки. Исход: выздоровление.

Как видно из приведенных клинических наблюдений, дексмедетомидин позволяет проводить НИВЛ и отказаться от реинтубации (реканюляция) трахеи у самых тяжелых больных. Одной из причин неэффективности НИВЛ в этой ситуации становится гипоксическое возбуждение, когда непереносимость больным маски для НИВЛ делает методику нереализуемой. Возникает порочный круг патологических изменений, создающий показания к экстренной интубации трахеи. Реальную альтернативу представляет назначение дексмедетомидина, вызывающего седатив-ный эффект без нарушения паттерна самостоятельного дыхания, в результате чего эффективность НИВЛ резко возрастает.

Применительно к кардиохирургии гемодинамичес-кие эффекты дексмедетомидина в одних клинических ситуациях рассматриваются как побочные, а в других могут стать целевыми. Определяющим механизмом гемодина-мических эффектов дексмедетомидина является снижение симпатического тонуса ЦНС (симпатолизис) и уменьшение выброса норадреналина в периферических синапсах симпатической нервной системы. В результате содержание в крови норадреналина и адреналина снижается. Это снижение не дозозависимо [44]. В результате 60-минутной инфузии дексмедетомидина в дозе 1,15±0,1 цг/кг уровень катехоламинов в крови больных снижается в 3,0-3,5 раза [10]. После окончания инфузии препарата в течение 60 мин и более содержание норадреналина и адреналина в крови остается сниженным [10, 44].

Патогенез гемодинамических реакций на дексмедетомидин не исчерпывается только симпатолизисом за счет активации а2А-АР, а зависит от наличия, количества и соотношения субпопуляций рецепторов, в том числе пост-синаптических а2В-АР, регулирующих различные отделы сердечно-сосудистой системы (артерии, вены, коронарное русло) [8]. Сосудистые эффекты препарата могут варьировать в зависимости от преимущественной активности а2А-АР и а2В-АР. Постсинаптические а2В-АР локализованы

как в артериальном, так и в венозном русле, поэтому на начальном этапе действия агонистов а2-АР возможно сужение резистивных и емкостных сосудов. Прямое сосудосуживающее действие, опосредуемое а2В-АР, нивелируется уменьшением симпатического тонуса, обусловленным а2А-АР. При развитии дальнейшего симпатолизиса может снизиться артериальное давление (АД) [6, 8]. Вместе с тем у здоровых людей возрастающие дозировки препарата вплоть до предельно допустимых не вызывают прогрессирующей артериальной гипотензии, а передозировка сопровождается повышением сосудистого тонуса [44]. Можно полагать, что состояние сосудистого тонуса при этом вновь начинает определяться возбуждением постсинаптических а2В-АР.

Урежение частоты сердечных сокращений (ЧСС) опосредуется а2А-АР и развивается, прежде всего, в результате упоминавшихся центрального симпатолизиса и уменьшения выброса норадреналина из периферических пресинаптических нервных окончаний. Кроме того, предполагается возможность потенцирования парасимпатических влияний, так как центральные точки приложения действия агонистов а2-АР в ЦНС (центральные ядра парасимпатической нервной системы) регулируют активность блуждающего нерва [8]. Влияния дексмедетомидина на электрофизиологию сердца характеризуется снижением функциональной активности синусового узла и умеренным угнетением атриовентрикулярной проводимости, что создает определенный риск не только брадикардии, но и атриовентрикулярных блокад [49]. Прямое воздействие препарата на миокард маловероятно, так как постсинапти-ческие а2-АР в сердечной мышце не обнаружены [8].

Эффекты препарата на коронарный кровоток -результат разнонаправленных процессов. Прямое коро-наросуживающее действие за счет агонизма к а2В-АР нивелируется центральным симпатолизисом, кроме того, дексмедетомидин способствует выбросу из эндотелия оксида азота и активизирует аденозиновую миорелакса-цию, в итоге увеличивая коронарный кровоток [8]. В эксперименте показано, что дексмедетомидин оптимизирует кислородный баланс миокарда, поддерживает кровоток в ишемизированных субэндокардиальных зонах миокарда. Такой эффект возникает в результате системных гемодина-мических изменений, урежения ЧСС и снижения напряжения миокарда [50].

Детальное исследование параметров центральной гемодинамики у здоровых добровольцев показало [44], что при использовании рекомендуемых дозировок препарата развивается отрицательный хронотропный эффект (урежение ЧСС в среднем на 20% от исходного уровня) и умеренное снижение АД (среднего АД на 25%). В результате урежения ЧСС умеренно (в среднем на 20%) уменьшается сердечный выброс (СВ) без снижения ударного объема. Изменения давлений наполнения правых и левых отделов сердца, сопротивления сосудов большого и малого круга кровообращения, а также отрицательный инотроп-ный эффект отсутствуют. Именно такие гемодинамические эффекты, как правило, описывают при дексмедетомидино-вой седации больных общего профиля в ОРИТ [10]. В этой

клинической ситуации дексмедетомидин оказывал такое же влияние на кровообращение, как пропофол (исследование РЮРЕХ), а в сравнении с мидазоламом (МЮЕХ) вызывал более частые эпизоды артериальной гипотензии и брадикардии [20]. У кардиохирургических больных при дексмедетомидиновой седации единственным гемодина-мическим отличием от морфинной седации была меньшая ЧСС [31]; аналогичный результат получен и при сравнении с мидазоламом [29], а также с другими седативными агентами [1].

У кардиохирургических больных ИБС до начала общей анестезии 10-минутная инфузия дексмедетомидина в дозе 1 мкг/кг/ч сопровождается умеренным урежением ЧСС без снижения АД и СВ [51]. Более выражены изменения параметров кровообращения при болюсном введении препарата. У детей с пересаженным сердцем дексмедетомидин в виде болюсного введения вызывает повышение АД, системного сосудистого сопротивления, умеренное повышение давления в легочной артерии и легочного сосудистого сопротивления, которые полностью регрессировали через 5 мин после введения; СВ при этом практически не изменяется [52, 53]. Влияние дексмедетомидина на тонус легочных сосудов отличается у реципиентов донорского сердца и у детей с легочной гипертензией, при которой препарат его не изменяет [52].

Очевидно, при болюсном или нагрузочном введении дексмедетомидина в крови кратковременно создается его высокая концентрация, за счет чего отчетливо проявляются последствия агонистического воздействия на пост-синаптические а2В-АР. Состояние кровообращения при высоких концентрациях дексмедетомидина в крови, таким образом, принципиально отличается от гемодинамических эффектов высоких дозировок других седативных и общеанестетических средств.

Показано, что назначение здоровым добровольцам предельно допустимых дозировок дексмедетомидина приводит к брадикардии и снижению СВ, однако артериальная гипотензия не нарастает. Более того, среднее АД, снижавшееся при меньших дозировках препарата, возвращается к исходному уровню. Ударный объем сердца не снижается, однако умеренно возрастает давление наполнения правого желудочка и постнагрузка обоих отделов сердца [44]. Лишь при выраженной передозировке дексмедетомидина (концентрация в крови в 7 и более раз выше максимально возможных в клинической практике) отмечены отчетливые неблагоприятные гемодинамические эффекты: значимое снижение насосной функции сердца на фоне увеличения постнагрузки, брадикардии и снижения эффективности механизма Франка - Старлинга [44].

В свете изложенных данных представляется вполне обоснованной рекомендация не назначать болюсные нагрузочные дозы. При постоянной инфузии препарата в большей степени проявляются эффекты, обусловленные симпатолизисом, что создает предпосылки для применения его не только с целью седации, но и как лекарственного средства, вызывающего профилактику артериальной гипертензии.

Данные о влиянии дексмедетомидиновой седации на кровообращение не совсем однородны. Практически все исследователи указывают на меньшую ЧСС при сравнении дексмедетомидина с другими седативными препаратами [1, 29, 31]. Повышение риска брадикардии в рассматриваемой клинической ситуации доказано на основании мета-анализа [4]. В этом же мета-анализе продемонстрировано снижение риска желудочковых тахикардий. Сведения о снижении в 1,5 раза частоты синусовых тахикардий были получены в общей популяции больных ОРИТ при сравнении дексмедетомидина с мидазоламом (исследование МЮЕХ) [20]. Одни авторы отмечают при сравнении с другими препаратами более частые эпизоды артериальной гипотензии [1, 23], другие нет [24]. В мета-анализе при сравнительной оценке дексмедетомидина и разнообразных вариантов седации повышенный риск артериальной гипотензии не подтвердился, как и риск сердечно-сосудистых осложнений в целом [4]. В группе больных, перенесших роботизированную прямую реваскуляризацию миокарда, дексмедетомидин не только уменьшал частоту тахикардий по сравнению с пропофолом, но и снижал эпизоды артериальной гипотензии [39].

Как мы уже отмечали, многие потенциально возможные для агониста а2А-АР рецептор-зависимые эффекты при использовании дексмедетомидина практически не проявляются. Например влияние препарата на терморегуляцию. Нисходящие проекции нейронов голубого пятна идут в спинной мозг не только к симпатическим, но и к мотонейронам, а область под голубым пятном в нижней части ствола мозга играет важную роль в процессах терморегуляции. В эксперименте показано, что агонисты а2А-АР вызывают дозозависимое снижение температуры тела, причем гипотермический эффект реализуется через определенную субпопуляцию а2А-АР [54]. У здоровых людей дексмедетомидин снижает температурный порог вазо-констрикции и дрожи [55]. Однако о нарушениях терморегуляции во время дексмедетомидиновой седации не сообщают. Более того, препарат эффективен для купирования послеоперационной дрожи. Показано, что у кардиохирур-гических больных после интраоперационного использования дексмедетомидина частота дрожи снижается [56].

Агонисты а2-АР могут вызывать ослабление моторики желудка и кишечника (снижение темпа опорожнения желудка и прохождения пищи по желудочно-кишечному тракту), уменьшение выработки слюны и секреции воды и электролитов в просвет тонкой кишки и снижение внутриглазного давления [8, 57, 58]. Эти препараты также могут ингибировать освобождение ренина, усиливать инкрецию соматотропного гормона, изменять инкрецию андрогенов и снижать мужское половое влечение [7, 8]. При дексмедетомидиновой седации все эти потенциально возможные эффекты не являются значимыми. В целом, дексмедетомидин в дозах, назначаемых для седации, вызывает умеренные негемодинамические побочные эффекты не чаще (встречаемость до 3% наблюдений), чем пропофол и мида-золам [20]. У кардиохирургических больных дексмедето-

мидин, в частности, не повышает риск тошноты и рвоты, а также ряда других послеоперационных осложнений [4].

Наконец, агонисты а2-АР обладают прямым ингиби-рующим действием на освобождение инсулина из бета-клеток островков Лангерганса [8]. Вместе с тем частота гипергликемии и потребность в инсулинотерапии в общей популяции реанимационных больных при использовании дексмедетомидина и других вариантов седации не различается [18]. Более того, применительно к кардиохирур-гическим больным на основании мета-анализа выявлено снижение риска гипергликемии в ранний послеоперационный период [4], хотя этот факт вызвал сомнение у других авторов [59]. Тем не менее, поскольку развитие гипергликемии при кардиохирургических операциях имеет сложный этиопатогенез, в частности обусловленный повышением активности симпато-адреналовой системы, использованием симпатомиметических препаратов, кортикостерои-дов и других контринсулярных агентов, вполне вероятно, что дексмедетомидиновый симпатолизис в этой клинической ситуации может играть профилактическую роль.

Дексмедетомидиновая органопротекция

Некоторые современные исследователи-клиницисты связывают благоприятное влияние дексмедетомидина на исходы кардиохирургических операций [60] и перспективы его дальнейшего максимально широкого внедрения в практику анестезиологии - реаниматологии с комплексом органопротекторных эффектов [61]. Для этого есть серьезные основания, поскольку к настоящему времени выполнено много экспериментальных исследований, свидетельствующих о защитном влиянии дексмедетомидина на различные органы.

Кардиопротекторные свойства могут быть следствием нескольких патофизиологических процессов. Во-первых, возможна кардиопротекция как результат сим-патолизиса и системных гемодинамических эффектов препарата, благоприятно сказывающихся на кислородном балансе сердечной мышцы [10, 11, 61]. Именно этот эффект широко обсуждается как фактор оптимизации кровообращения в различных клинических ситуациях. Во-вторых, в эксперименте показано, что дексмедетомидин вызывает в ишемизированном сердце специфические изменения коронарного кровотока, перераспределяя его в эндокар-диальные слои миокарда, сохраняя перфузию ишемизиро-ванных зон и снижая кислородный дефицит [62]. Это можно объяснить тем, что а2-АР-опосредованная коронарная вазоконстрикция в неишемизированных зонах миокарда выражена в большей степени, чем в ишемизированных, где ослабляется вазодилатацией, которую вызывают факторы местной ауторегуляции [63]. Таким образом, дексмедетомидин может значительно уменьшать или даже ликвидировать эффект коронарного «обкрадывания» ишемизированных участков сердечной мышцы.

Кроме того, дексмедетомидин, введенный перед ишемией, защищает от ишемически-реперфузионного повреждения миокард изолированного сердца. Кардио-

протекция проявляется как большим уровнем давления, развиваемым левым желудочком после ишемии-реперфу-зии [64], так и уменьшением размеров инфаркта миокарда [65]. Точный механизм такого защитного эффекта не вполне ясен, однако, поскольку он исчезает при добавлении в пер-фузат антагониста а2-АР йохимбина, исследователи предполагают реализацию рецептор-зависимых процессоров [64, 65].

Данные о реализации кардиопротекторного эффекта дексмедетомидина при операциях с ИК остаются неоднозначными. Мета-анализ 2003 г. выявил у кардиохирур-гических больных снижение риска ишемии миокарда в результате использования а2-АР, включая дексмедетоми-дин, без влияния на риск инфаркта миокарда и летальность [66]. Развернутое когортное исследование, констатировавшее снижение общего риска осложнений после реваскуляризации миокарда с ИК и значимое уменьшение госпитальной и постгоспитальной летальности при назначении дексмедетомидина в постперфузионный и послеоперационный период, тем не менее не показало уменьшения риска инфаркта миокарда [60].

В одном из целенаправленных исследований у больных ИБС, оперируемых с ИК и кардиоплегической остановкой сердца, введение дексмедетомидина не обеспечило значимых отличий от плацебо в степени послеоперационного повышения МВ-фракции креатинфосфокиназы и кар-диального тропонина Т (кТрТ) [67]. В другом исследовании авторы описали значительно меньший прирост кТрТ после операций реваскуляризации миокарда с ИК при использовании общей анестезии на основе рацемического кетамина и дексмедетомидина по сравнению с севофлуран-суфента-ниловой [68].

Дексмедетомидин и кетамин относят к препаратам с противовоспалительными свойствами, которые, в частности, продемонстрированы в эксперименте на примере снижения воспалительной реакции легких при их вентиля-тор-индуцированном остром повреждении у крыс с эндо-токсемией [69]. Вопрос о специфическом протекторном эффекте дексмедетомидина в отношении легких в реальной клинической практике остается открытым. Вместе с тем получены клинические данные, свидетельствующие о системном противовоспалительном эффекте препарата при операциях с ИК. Продемонстрировано, что инфузия дексмедетомидина во время ИК снижает постперфузионный прирост плазменных концентраций медиатора воспаления ДКН-связанного белка ИМСБ1 и интерлейкина-6 [70].

Нейропротекторный эффект дексмедетомидина установлен на различных экспериментальных моделях. У крыс показано уменьшение объема некроза мозгового вещества при ишемическом инсульте [71] и лучшая выживаемость нейронов после ишемии мозга [72]. В ней-ронально-глиальной культуре клеток дексмедетомидин предотвращает апоптоз и некроз при глутамат-индуциро-ванной смерти клеток [71]. Нейропротекторные свойства препарата подтверждены не только морфологическими, но и функциональными данными - уменьшением степени

неврологического дефицита после ишемического повреждения мозга [71, 72]. Дексмедетомидиновая нейропротек-ция, видимо, реализуется за счет агонистического влияния на а2А-АР [71] и на имидазолиновые рецепторы 1-го типа [73], но ее точный механизм не вполне ясен.

Нефропротекция. Дексмедетомидин ингибирует освобождение ренина, вызывает почечную вазодилата-цию [74], усиливает диурез, увеличивая клубочковую фильтрацию и секрецию натрия и воды [75, 76]. Механизмом диуретического действия дексмедетомидина может быть ингибирующее влияние на активность антидиуретического гормона (вазопрессина) в отношении аквапорина 2 [77]. В эксперименте показано, что дексмедетомидин вызывает истинный цитопротекторный эффект в процессе ишемии-реперфузии почек [78]. При поражении почек рентгенокон-трастными веществами нефропротекция в большей степени обусловлена поддержанием кровотока в мозговом веществе почки [74]. Нельзя исключить, что и при ишемии-реперфузии компонентом защитного эффекта препарата становится уменьшение постишемического вазоспазма [78]. Однако недавно опубликованные результаты плацебо-контролируемого исследования показали увеличение диуреза у больных ИБС, получавших во время операций с ИК дексмедетомидин, без влияния на послеоперационный клиренс креатинина [79]. Таким образом, нефропротекция при использовании агонистов а2-АР у кардиохирургичес-ких больных нуждается в дальнейшем изучении.

Резюмируя изложенные данные, можно констатировать, что дексмедетомидин в качестве препарата для седа-ции после операций на сердце продемонстрировал свою эффективность, достаточную безопасность и ряд важных преимуществ по сравнению с другими лекарственными средствами.

Список литературы

1. Еременко А.А., Чернова Е.В. // Анестезиология и реаниматология. 2013. № 5. С. 4-8.

2. Wunsch H., Kahn J.M., Kramer A.A. et al. // Anesthesiology. 2010. V. 113. № 2. P. 386-394.

3. Barr J., Fraser G.L., Putillo K. et al. // Crit. Care. Med. 2013. V. 41. № 1. P. 203-306.

4. Lin Y.Y., He B. et al. // Critical Care. 2012. V. 16. P. R169-R179.

5. Козлов И.А. // Общая реаниматология. 2013. № 2. C. 55-65.

6. Kamibayashi T., Maze M. // Anesthesiology. 2000. V. 93. № 5. P. 13451349.

7. Maze M., Segal I.S., Bloor B.C. // J. Clin. Anesth. 1988. V. 1. № 2. P. 146-157.

8. Mizobe T., Maze M. // Int. Anesthesiol. Clin. 1995. V. 33. № 1. P. 81102.

9. Wijeysundera D.N., Bender J.S., Beattie W.S. // Cochrane Database Syst. Rev. 2009. V. 7. № 4. CD004126.

10. Talke P. et al. // Anesth. Analg. 2000. V. 90. № 4. P. 834-839.

11. Talke P. et al. // Anesthesiology. 1995. V. 82. № 3. P. 620-633.

12. Tosun Z., Baktir M., Husnu С. et al. // J. Cardiothorac. Vasc. Anesthesia. 2013. V. 27. № 4. P. 710-715.

13. Gertler R., Brown H.C., Mitchell D.H., Silvius E.N. // Proc. (Bayl. Univ. Med. Cent.). 2001. V. 14. № 1. P. 13-21.

iНе можете найти то, что вам нужно? Попробуйте сервис подбора литературы.

14. Bloor B.C., Flacke W.E. // Anesth. Analg. 1982. V. 61. № 9. P. 741-745.

15. Virtanen R., Savola J.M., Saano V., Nyman L. // Eur. J. Pharmacol. 46. 1988. V. 150. № 1-2. P. 9-14.

16. Segal I.S., Vickery R.G. et al. // Anesthesiology. 1988. V. 69. № 6. 47. P. 818-823.

17. Pandharipande P.P., Pun B.T., Herr D. et al. // JAMA. 2007. V. 298. 48. № 22. P. 2644-2653.

18. Riker R.R., Shehabi Y., Bokesch P.M. et al. // JAMA. 2009. V. 301. № 5. 49. P. 489-499.

19. Ruokonen E., Parviainen I., Jakob S.M. et al. // Intensive Care Med. 50.

2009. V. 35. № 2. P. 282-290.

20. Jakob S., Ruokonen E., Grounds R. et al. // JAMA. 2012. V. 307. № 11. 51. P. 1151-1160. DOI: 10.1001/jama.2012.304.

21. Brown E.N., Lydic R., Schiff N.D. // N. Engl. J. Med. 2010. V. 363. № 27. 52. P. 2638-2650.

22. Козлов И.А. // Медицинский алфавит. Неотложная медицина. 53. 2013. № 1. C. 22-31.

23. Anger K.E., Szumita P.M., Baroletti S.A. et al. // Crit. Pathw. Cardiol. 54.

2010. V. 9. № 4. P. 221-226.

24. Barletta J.F., Miedema S.L., Wiseman D. et al. // Pharmacotherapy. 55. 2009. V. 29. № 12. P. 1427-1432.

25. Corbett S.M., Rebuck J.A., Greene C.M. et al. // Crit. Care Med. 2005. 56. V. 33. № 5. P. 940-945.

26. Herr D.L., Sum-Ping S.T., England M. // J. Cardiothorac. Vasc. Anesth. 57.

2003. V. 17. № 5. P. 576-584. 58.

27. Maldonado J., Wysong A., Van der Starre P. et al. // Psychosomatics. 2009. V. 50. № 3. P. 206-217. 59.

28. Reichert M.G., Jones W.A., Royster R.L et al. // Pharmacotherapy. 60. 2011. V. 31. № 7. P. 673-677.

29. Yapici N., Coruh T., Kehlibar T. et al. // Heart Surgery Forum. 2011. 61. V. 14. № 1. P. E93-E98. 62.

30. Dasta J.F., Jacobi J., Sesti A.M., McLaughlin T.P. // Pharmacotherapy. 2006. V. 26. № 6. P. 798-805. 63.

31. Aziz N. et al. // Int. J. Clin. Pharm. 2011. V. 33. № 2. P. 150-154. 64.

32. Shehabi Y., Grant P., Wolfenden H. et al. // Anesthesiology. 2009.

V. 111. № 5. P. 1075-1084. 65.

33. Lin Y., Chen J., Wang Z. // J. Card. Surg. 2012. V. 27. № 4. P. 481-492.

34. Tse L., Schwarza S.K.W., Boweringa J. et al. // Current Neuropharma- 66. cology. 2012. V. 10. № 3. P. 181-196.

35. Loponen P., Luther M., Wistbacka J. et al. // Scand. Cardiovasc. J. 67. 2008. V. 42. № 5. P. 337-344.

36. Siepe M., Pfeiffer T., Gieringer A. et al. // Eur. J. Cardiothorac. Surg. 68. 2011. V. 40. № 1. P. 200-207. 69.

37. Шумаков В.И., Козлов И.А., Хотев А.Ж., Маркин С.М., Алферов А.В. 70. // Грудная и сердечно-сосудистая хирургия. 2003. № 2. C. 28-32. 71.

38. Curtis J.A., Hollinger M.K., Jain H.B. // J. Cardiothorac. Vasc. Anesth. 72. 2013. V. 27. № 6. P. 1289-1294.

39. Torbic H. et al. // Ann. Phar-macother. 2013. V. 47. № 4. P. 441-446. 73.

40. Толкушкина Д.Н. Значение голубого пятна (Locus Coeruleus) в бульбарных механизмах регуляции дыхания: автореф. дис. ... 74. канд. мед. наук. Самара, 2007.

41. Andrzejewski M., Muckenhoff K., Scheid P., Ballantyne D. // Respi- 75. ration Physiology. 2001. V. 129. № 1-2. P. 123-140.

42. Filosa J.A., Putnam R.W. // Am. J. Physiol. Cell. Physiol. 2003. V. 284. 76. № 1. P. 145-149.

43. Perez H., Ruiz S. // Neuroreport. 1995. V. 6. № 10. P. 1373-1376. 77.

44. Ebert T.J., Hall E.J., Barney J. et al. // Anesthesiology. 2000. V. 93.

№ 2. P. 382-394. 78.

45. Hsu Y.W., Cortinez L.I., Robertson K. et al. // Anesthesiology. 2004. 79. V. 101. № 5. P. 1066-1076.

Venn R.M., Hell J., Grounds R.M. // Crit. Care. 2000. V. 4. № 5. P. 302308.

Venn R.M., Karol M.D., Grounds R.M. // Br. J. Anaesth. 2002. V. 88. № 5. P. 669-675.

Akada S., Takeda S., Yoshida Y. et al. // Anesth. Analg. 2008. V. 107. № 1. P. 167-170.

Hammer G.B., Drover D.R., Cao H. et al. // Anesth. Analg. 2008. V. 106. № 1. P. 79-83.

Pagel P.S., Hettrick D.A., Kersten J.R., Warltier D.C. // Anesthesiology.

1998. V. 89. № 3. P. 741-748.

Kabukcu H.K., Sahin N., Temel Y., Titiz T.A. // Anaesthesist. 2011. V. 60. № 5. P. 427-431.

Friesen R.H., Nichols C.S., Twite M. et al. // Anesth. Analg. 2013. V. 117. № 4. P. 953-959.

Jooste E.H., Muhly W.T., Ibinson J. et al. // Anesth. Analg. 2010. V. 111. № 6. P. 1490-1496.

Hunter J.C., Fontana D.J., Hedley L. et al. // Br. J. Pharmacol. 1997. V. 122. № 7. P. 1339-1344.

Talke P., Tayefeh F., Sessler D. et al. // Anesthesiology. 1997. V. 87. № 4. P. 835-841.

Jalonen J., Hynynen M., Kuitunen A. et al. // Anesthesiology. 1997. V. 86. № 2. P. 331-345.

Iirola T., Aantaa R., Laitio R. et al. // Crit. Care. 2011. V. 15. № 5. P. R257. Mowafi H.A., Aldossary N., Ismail S.A., Alqahtani J. // Br. J. Anaesth. 2008. V. 100. № 4. P. 485-489.

Xue F.-S., Cheng Y., Li R.-P. // Crit. Care. 2013. V. 17. № 3. P. 435. Ji F., Li Z., Nguyen H., Young N. et al. // Circulation. 2013. V. 127. № 15. P. 1576-1584.

Afonso J., Reis F. // Rev. Bras. Anestesiol. 2012. V. 62. № 1. P. 118-133. Roekaerts P.M., Prinzen F.W., De Lange S. // Br. J. Anaesth. 1996. V. 77. № 3. P. 427-429.

Nathan H. et al. // Am. J. Physiol. 1986. V. 250. № 4. P. H645-H653. Guo H., Takahashi S., Cho S. et al. // Anesth. Analg. 2005. V. 100. № 3. P. 629-635.

Okada H., Kurita T., Mochizuki T. et al. // Resuscitation. 2007. V. 74. № 3. P. 538-545.

Wijeysundera D.N., Naik J.S., Beattie W.S. // Am. J. Med. 2003. V. 114. № 9. P. 742-752.

Tosun Z., Baktir M., Husnu C. et al. // J. Cardiothorac. Vasc. Anesthesia. 2013. V. 27. № 4. P. 710-715.

Riha H., Kotulak T. et al. // Physiol. Res. 2012. V. 61. № 1. P. 63-72. Yang C. et al. // Surg. Res. 2011. V. 167. № 2. P. e273-e281. Ueki M., Kawasaki T., Habe K. et al. // Anaesthesia. 2014. Apr. 28. Ma D. et al. // Eur. J. Pharmacol. 2004. V. 502. № 1-2. P. 87-97. Sato K., Kimura T., Nishikawa T. et al. // Acta Anaesthesiol. Scand. 2010. V. 54. № 3. P. 377-382.

Dahmani S., Paris A., Jannier V. et al. // Anesthesiology. 2008. V. 108. № 3. P. 457-466.

Billings F.T., Chen S.W., Kim M. et al. // Am. J. Physiol. Renal. Physiol. 2008. V. 295. № 3. P. F741-F748.

Kudo L.H., Hebert C.A., Rouch A.J. // Proc. Soc. Exp. Biol. Med. 1999. V. 221. № 2. P. 136-146.

Rouch A.J., Kudo L.H., Hebert C. // J. Pharmacol. Exp. Ther. 1997. V. 281. № 1. P. 62-69.

Junaid A., Cui L., Penner S.B., Smyth D.D. // J. Pharmacol. Exp. Ther.

1999. V. 291. № 2. P. 920-923.

Gu J., Sun P., Zhao H. et al. // Crit. Care. 2011. V. 15. № 3. P. R153. Leino K., Hynynen M., Jalonen J. et al. // BMC Anesthesiol. 2011. V. 11. P. 9.

i Надоели баннеры? Вы всегда можете отключить рекламу.