CC BY
148
И.А. Козлов*- **, Л.А. Кричевский* ***
Дексмедетомидин для седации кардиохирургических больных
УДК 616 ВАК 14.01.20
Поступила в редколлегию 12 мая 2014 г.
* ФГБУ «НИИ общей реаниматологии им. В.А. Неговского» РАМН, Москва, 107031, ул. Петровка, 25, стр. 2
** ГБУЗ города Москвы «Научно-исследовательский институт скорой помощи им. Н.В. Склифосовского» Департамента здравоохранения города Москвы,129010, Москва, Большая Сухаревская площадь, 3
*** Городская клиническая больница № 15 им. О.М. Филатова Департамента здравоохранения города Москвы, 111539, Москва, ул. Вешняковская, 23
© И.А. Козлов, Л.А. Кричевский, 2014
Адрес для переписки: iakozlov@mail.ru
Проблема седации в кардиохирургических отделениях реанимации и интенсивной терапии имеет несомненную научно-практическую актуальность. Многие современные исследования посвящены внедрению в практику новых препаратов для седации, особенностям их фармакодинамичес-ких эффектов в различных клинических ситуациях, преимуществам и недостаткам использования у кардиохирургических больных. В последние годы возросло число публикаций, посвященных применению после операций с искусственным кровообращением для седации специфического агониста а2-адренергических рецепторов - дексмедетомидина. В статье представлен обзор современных публикаций по вопросам применения агонистов а2-адренорецепторов в анестезиологии, рассмотрены физиология а2-адренорецепторов и механизм седативного эффекта дексмедетомидина, его фармако-кинетика и фармакодинамика. Подробно освещен опыт применения дексмедетомидиновой седации в клинической практике по данным современных многоцентровых рандомизированных исследований, в которых препарат сравнивали с другими лекарственными средствами для седации (пропофолом, мида-золамом, лоразепамом). Проанализированы отдельные аспекты клинической фармакологии дексмедетомидина: влияние препарата на симпатоадреналовую систему, гемодинамику и систему дыхания. Показана клиническая значимость различных рецепторозависимых эффектов препарата и особенности его использования в различных ситуациях. Авторы обсуждают собственный опыт лечения делирия и проведения неинвазивной вентиляции легких при дексмедетомидиновой седации у больных после трансплантации сердца и кардиохирургических операций.
Ключевые слова: дексмедетомидин; седация у кардиохирургических больных; средства для седации; седативные препараты; агонисты альфа2-адренорецепторов; делирий у реаниматологических больных.
За последние 2 года агонист а2-адре-нергических рецепторов (АР) дексмедетомидин начал быстро приобретать популярность в отделениях реанимации и интенсивной терапии (ОРИТ) кардиохирургических клиник. Появились первые отечественные научные публикации, посвященные значимым клиническим преимуществам препарата у больных, оперированных с искусственным кровообращением (ИК) [1]. Это не вызывает удивления, поскольку в США рост популярности этого препарата напрямую связан с положительным опытом, накопившимся в течение нескольких лет при интенсивном лечении кардиохирургических больных. Так, в 2001 г. частота назначения дексмедетомидина в кардиохирургических ОРИТ составляла 18,8%, а в 2007 г. уже 49,4% [2]. К 2013 г. дексмедетомидин стал в США препаратом, наиболее часто назначаемым для седации в ОРИТ [3].
Современный мета-анализ, включивший данные обследования 16 748 кардиохирургических больных, представленных в 11 исследованиях 2003-2011 гг., продемонстрировал, что в сравнении с плацебо или
другими вариантами седации (морфином, пропофолом, мидазоламом, лоразепамом) дексмедетомидин обеспечивает укорочение длительности искусственной вентиляции легких (ИВЛ), снижает риск делирия и желудочковых тахикардий [4]. В исследовании также показано, что препарат не повышает риск артериальной гипотензии, мерцательной аритмии и сердечно-сосудистых осложнений в целом, а также тошноты, рвоты, вероятности реинтубации трахеи, послеоперационных инфекций и госпитальной летальности. Единственным побочным эффектом оказалось повышение риска брадикардий.
Агонисты а2-АР, в том числе и дексмедетомидин, имеют комплексный эффект, что расширяет показания к их использованию у кардиохирургических больных [5-9]: оказывают не только седативный, но и центральный симпатолитический эффект; вызывают анальгетический эффект, реализующийся через центральную и периферическую нервную систему; уменьшают расход анестетиков и опиоидов; обеспечивают профилактику гипердинамической реакции кровообращения на интубацию трахеи и опе-
рационную травму, а также могут быть эффективны в профилактике периоперационной ишемии миокарда.
Вскоре после введения дексмедетомидина в клиническую практику его назначение стали оценивать в качестве меры предотвращения указанного осложнения. Показано, что периоперационное использование препарата при сосудистых вмешательствах у больных высокого риска уменьшает уровень норадреналина в крови и потребность миокарда в кислороде, в результате в 3,5 раза снижается частота эпизодов ишемии миокарда [10, 11]. Наряду с симпатолизисом применительно к кардиохирургическим больным обсуждают и другие аспекты фармакодинамики дексмедетомидина, включая защиту миокарда при операциях с ИК [12].
История внедрения дексмедетомидина
Интересна история изучения и клинического внедрения агонистов а2-АР. Первый препарат этой группы, впоследствии получивший название клонидин (клофелин), синтезирован в начале 1960-х гг. в процессе поиска сосудосуживающих капель для лечения ринита [13]. При начале его использования проявились побочные эффекты: продленная седация и депрессия сердечно-сосудистой системы. После соответствующих дополнительных исследований в 1966 г. препарат введен в клиническую практику как гипотензивное лекарственное средство. В конце 1970-х гг. агонисты а2-АР привлекли внимание анестезиологов-реаниматологов, можно полагать, благодаря опыту, накопившемуся у ветеринаров при назначении наиболее селективного на тот момент агониста а2-АР детомидина в качестве анестетического агента у животных [13]. Дальнейшие эксперименты показали, что сочетанное назначение клонидина с галотаном существенно снижает МАК последнего [14].
Синтезированный в 1986 г. дексмедетомидин представляет стереоизомер медетомидина [15], еще более селективного, чем упоминавшийся детомидин, агониста а2-АР [13]. Этот препарат сразу стали изучать в качестве седативного средства. Экспериментально показано, что дексмедетомидин может снижать МАК галотана более чем в 5 раз [16]. В клиническую практику дексмедетомидин вошел как препарат для седации в ОРИТ. В целенаправленных исследованиях (DEXI, SEDCOM, MENDS) его сравнили с пропофолом, мидазоламом и лоразепамом [17-19]. Общим было заключение о высокой эффективности дексмедетомидиновой седации. В развернутых многоцентровых исследованиях PRODEX и MIDEX установлено, что дексмедетомидин не уступает по седативному эффекту пропофолу и мидазоламу, однако на фоне его применения значимо улучшается контакт с больными, что ускоряет восстановление и укорачивает время до экстубации трахеи [20]. Легкое пробуждение больных, получающих дексмедетомидин, наглядно видно при электроэнцефалографическом мониторинге.
В основе седативного эффекта дексмедетомидина, напоминающего физиологический сон, лежит активация подтипа А а2-АР в голубом пятне ствола головного мозга.
Последнее составляет часть ретикулярной формации, играющей важнейшую роль в регуляции бодрствования - сна. При агонист-рецепторном взаимодействии открываются трансмембранные калиевые каналы, развивается гиперполяризация мембран норадренергических нейронов и ингибирование кальциевых каналов Ы-типа, в результате блокируется пресинаптическое высвобождение норадреналина [21]. Механизм седативного эффекта дексмедетомидина принципиально отличен от фармакодинамики бензодиазепинов и пропофола, в основе которой воздействие на ГАМК-эргические нейроны.
Дексмедетомидин предназначен для седации легкой или умеренной степени, которые рекомендуют оценивать по Ричмондской шкале возбуждения - седации (ВДББ). В соответствии с этой шкалой обеспечиваемая препаратом седация не должна быть глубже уровня «-3» (средняя седация), когда четкий контакт с больным отсутствует, но реакция на вербальные стимулы сохранена [22]. Постоянная инфузия в рекомендуемых дозах обеспечивает наступление седативного эффекта через 5-10 мин. После прекращения введения дексмедетомидина седация длится 30-60 мин. Начальная скорость введения 0,7 мкг/кг/ч, поддерживающая 0,2-1,4 мкг/кг/ч. В настоящее время не рекомендуют назначение насыщающей болюсной дозы препарата, так как при этом повышается частота нежелательных эффектов. В большинстве наблюдений для достижения эффекта достаточны дозировки 0,5-1,0 мкг/кг/ч, а для поддержания 0,2-0,7 мкг/кг/ч. Превышать дозу 1,4 мкг/ кг/ч не следует: если при такой скорости введения дексме-детомиди на не удается достичь желаемого уровня седа ции, необходимо перейти к использованию других препаратов.
Можно полагать, что максимально широкое распространение дексмедетомидина в настоящее время в значимой степени обусловлено накопившейся информацией о возможной роли этого препарата в решении проблемы профилактики и лечения делирия как проявления острой дисфункции мозга. В клинических рекомендациях, опубликованных в США в 2013 г., указано, что седация на основе небензодиазепиновых препаратов, в частности дексмедетомидина, улучшает исходы интенсивной терапии у больных на ИВЛ по сравнению с седацией бензодиазепинами. Кроме того, у взрослых больных на ИВЛ с факторами риска развития делирия использование для седации дексмедетомидина, а не бензодиазепинов снижает выраженность когнитивного осложнения [3].
Дексмедетомидиновая седация у кардиохирургических больных
Внедрение дексмедетомидина в практику седации кардиохирургических больных сопровождалось рядом целенаправленных исследований, сравнивающих его эффективность с традиционным применением пропофола и бензодиазепинов, а также с менее распространенным в России вариантом седации морфином. Необходимо отметить, что всесторонне оценить эффективность и безопасность нового лекарственного средства в такой сложной
клинической ситуации, как ранний период после операции с ИК, в достаточной степени трудно. Поэтому дизайн исследований, их основные задачи и конечные точки существенно варьируются. В одних исследованиях оценивают качество дексмедетомидиновой седации, ее соответствие заданному уровню, а также разные сочетания конечных точек (длительность ИВЛ и пребывания в ОРИТ, продолжительность различных этапов госпитализации), осложнения и побочные эффекты седации, прежде всего гемодинами-ческие; в других акцентируют внимание на развитии послеоперационного делирия в сочетании или без оценки других конечных точек, в третьих - приемлемость дексмедетомидиновой седации для целей ранней послеоперационной активизации и т. д.
По итогам изучения этих разнообразных исследований можно констатировать, что эффективность дексмеде-томидина как препарата, надежно обеспечивающего желаемый уровень седации в ранние сроки после различных кардиохирургических операций, не вызывает сомнений. Дексмедетомидин не уступает пропофолу [1, 23-28], мида-золаму [1, 27, 29], комбинации пропофола и мидазолама [1, 30], а также морфину [31, 32]. Полностью подтверждена высокая эффективность дексмедетомидина у кардиохирургических больных как седативного препарата без угнетающего влияния на дыхание и в недавно опубликованном мета-анализе [4]. Важным результатом этого анализа стал вывод об укорочении времени ИВЛ при использовании дексмедетомидина, в сравнении с другими вариантами седации. Это подтверждает управляемость действия препарата и создает предпосылки для его использования при реализации протоколов ускоренной послеоперационной активизации больных, оперированных с ИК [24].
С внедрением дексмедетомидина открылись новые перспективы в профилактике и лечении послеоперационного делирия. Последний является важным независимым предиктором отрицательных клинических исходов у больных в ОРИТ, удлинения госпитализации, а также развития когнитивных нарушений в госпитальном и постгоспитальном периодах [3, 27]. Частота этого осложнения после операций с ИК, по данным большинства авторов, варьирует в диапазоне 20-50% [33, 34]. Значительно реже сообщают о меньшей частоте послеоперационного делирия (6-13%) [32, 35, 36]. На основании мета-анализа установлено, что к развитию делирия после кардиохирургических операций предрасполагают возраст, предоперационные когнитивные нарушения и депрессивные состояния, особенно с приемом антипсихотических препаратов, инсульт в анамнезе, диабет и мерцательная аритмия [33, 34].
К предикторам делирия относятся длительность оперативного вмешательства, продленная ИВЛ, вид операции (риск делирия после реваскуляризации миокарда ниже, чем после протезирования клапанов), гемотрансфузии, повышение маркеров системной воспалительной реакции, гиперкортизолемия, более чем 12-часовое послеоперационное использование инотропных препаратов [33, 34]. Обсуждают возможную роль таких факторов риска, как предоперационный прием антигипертензивных и антихо-
линэстепразных препаратов, антидепрессантов, бензодиа-зепинов, опиоидов и статинов, а также интраоперационное применение диазепама и послеоперационное назначение опиоидов [34]. Вполне очевидно, что такое количество возможных предикторов определяет особую актуальность проблемы делирия для кардиохирургических больных.
При сравнении с морфинной седацией после операций на сердце с ИК установлено, что дексмедетомидин обеспечивает тенденцию к урежению частоты делирия в течение трех первых послеоперационных суток и значимо укорачивает его длительность [32]. В подгруппе больных, нуждавшихся во внутриаортальной баллонной контрпульсации, использование дексмедетомидиновой седации существенно уменьшало частоту развития делирия. Сравнительная оценка выявила 15-кратное снижение частоты делирия после протезирования клапанов сердца при дексмедетомидиновой седации по сравнению с пропофо-лом и мидазоламом [27]. Отечественные авторы указывают, что у пациентов с делирием дексмедетомидин обеспечивает лучший уровень седации в сравнении с другими комбинациями препаратов (галоперидолом, мидазоламом, пропофолом) [1]. При невозможности экстубировать больных с делирием дексмедетомидин укорачивает длительность интубации трахеи и обеспечивает хорошую переносимость спонтанного дыхания в режиме CPAP [29]. Наконец, снижение риска делирия в рассматриваемой клинической ситуации при назначении дексмедетомидина в сравнении с другими вариантами седации (пропофолом, мидазоламом, лоразепамом) нашло убедительное подтверждение в недавно выполненном мета-анализе [4].
Приведем примеры из собственной клинической практики, когда назначение дексмедетомидина позволило в короткие сроки купировать делирий.
Больной Н., 46 лет. Диагноз: ишемическая болезнь сердца, острый инфаркт миокарда, осложнившийся аневризмой левого желудочка, тромбозом полости левого желудочка, острая сердечная недостаточность, внутриаортальная баллонная контрпульсация, состояние после ортотопичес-кой трансплантации сердца (2-е сутки), делирий, отек мозга.
При неоднократных попытках активизации в течение первых послеоперационных суток диагностировано психомоторное возбуждение, контакта с больным нет, продолжена седация пропофолом и диазепамом в больших дозах, при консультации невропатолога подозрение на отек мозга.
В конце вторых послеоперационных суток начата инфузия дексмедетомидина, введение пропофола и диазепама прекращено. На фоне инфузии дексмедетомидина в дозе 1 мкг/кг/ч развился кратковременный эпизод психомоторного возбуждения, контакта с больным нет. Дозировка препарата увеличена до 1,4 мкг/кг/ч, через 15 мин достигнут целевой уровень седации по шкале RASS «-2», выполнена аналгезия морфином. Через 1,5 ч на фоне седации больной пытается выполнять команды. В течение 10 ч продолжалась инфузия дексмедетомидина в дозах 1,2-0,8 мкг/кг/ч, обеспечивая уровень седации по шкале RASS от «-2» до «-1»; контакт с больным отчетливый, при пробуждении больной выполняет
команды. Через 10 ч седация прекращена, больной в сознании, признаков отека мозга, а также выраженных нарушений когнитивных функций нет, прекращена ИВЛ, экстубирована трахея. Дыхание после экстубации трахеи адекватное. Дальнейшее течение послеоперационного периода без существенных особенностей. Исход: выздоровление.
Больной К., 78 лет. Диагноз: ишемическая болезнь сердца, мультифокальный атеросклероз. Выполнена прямая реваску-ляризация миокарда (маммарокоронарный анастомоз с передней межжелудочковой артерией, двойное аортокоронарное шунтирование). Длительность ИК 56 мин.
Течение постперфузионного и раннего послеоперационного периодов без особенностей. ИВЛ прекращена через 4 ч после операции, трахея экстубирована. Ночью первых послеоперационных суток диагностирован делирий с возбуждением и зрительными галлюцинациями. Начато введение галоперидола и феназепама - без стойкого эффекта, сохраняются возбуждение и галлюцинации.
Через 20 ч после операции начата инфузия дексмедето-мидина в дозах 1,1-0,8 мкг/кг/мин. Достигнут уровень седации по шкале ИАББ от «-2» до «-1». При этом дыхание самостоятельное, эффективное, больной спокоен, контакт с ним отчетливый. Седация продолжалась в течение 15 ч (дексме-детомидин в дозах 1,0-0,6 мкг/кг/ч). К утру вторых послеоперационных суток инфузия дексмедетомидина прекращена, больной в сознании, адекватен, признаков делирия нет. Дальнейшее течение послеоперационного периода без существенных особенностей. Исход: выздоровление.
В обоих клинических наблюдениях назначение дексмедетомидина оказалось значительно более эффективным, чем использование традиционных препаратов, позволило купировать делирий и избежать потенциально опасных осложнений, а также сократить сроки послеоперационной интенсивной терапии.
В связи с проблемой делирия в ОРИТ имеет особую значимость ускоренная активизация больных. В настоящее время доказано, что ускорение активизации является наиболее эффективной мерой профилактики делирия как в общей популяции больных ОРИТ [3], так и после карди-охирургических операций [33]. Ускорение активизации и укорочение пребывания больных в ОРИТ - важный фактор снижения затратности кардиохирургического лечения [27, 37, 38]. Особенности дексмедетомидиновой седации и отсутствие угнетающего влияния на дыхание привлекли внимание к оценке длительности ИВЛ и пребывания в ОРИТ в рассматриваемой клинической ситуации.
Опубликованные данные оказались неоднородными. Указывали, что количество больных, экстубированных в сроки до 12 ч после операций, не отличается при сравнении морфинной и дексмедетомидиновой седаций [32]. Сокращение времени до экстубации трахеи при использовании последнего в этом исследовании проявилось только при длительности ИВЛ более 12 ч. Сравнение дексмедетомидина с пропофолом и мидазоламом, по данным одних авторов, не выявляет различий в продолжительности ИВЛ и всего периода интенсивной терапии [23, 24, 27], по другим
данным - выявляет [4, 39]. Результаты исследования в клинике, реализующей протокол ранней послеоперационной активизации, показали, что дексмедетомидиновая седация в сравнении с пропофоловой обеспечивает сокращение сроков послеоперационной ИВЛ в среднем на 4 ч, увеличивает на 10% число больных, которым выполнили раннюю активизацию и уменьшает продолжительность общей госпитализации на 1,6 суток. Экономия средств при этом составляет в среднем 4 000 ЫБР [38].
Можно полагать, что влияние дексмедетомидина на длительность ИВЛ и пребывание в ОРИТ зависит от реализуемого в конкретной клинике протокола ведения раннего послеоперационного периода: (стремления продолжать ИВЛ менее 6 ч или более 12 ч), и особенно отчетливо проявляется при ориентации клиницистов на ускорение активизации.
У больных ОРИТ общего профиля дексмедетомидин снижает потребность в назначении морфина и увеличивает число больных, не требующих назначения опиоидов во время седации [2]. Рецепторные структуры, которые могут участвовать в реализации анальгетического эффекта дексмедетомидина, не являются опиатными и находятся на спинальном (а2А-АР, расположенные в задних корешках и поверхностной пластинке спинного мозга) и супраспиналь-ном (а2А, В, С-АР, расположенные в ядрах ствола головного мозга и таламуса) уровнях [5]. У кардиохирургических больных при назначении дексмедетомидина отмечают удовлетворительный уровень аналгезии [1 ], даже в сравнении с морфинной седацией [31, 32]. Указывают на снижение потребности в назначении морфина во время ИВЛ и в течение 6 ч после экстубации трахеи в сравнении с пропофолом [26] и уменьшение расхода фентанила в сравнении с мидазоламом [27, 29]. Лишь в единичных исследованиях аналь-гетический эффект дексмедетомидина после кардиохирургических операций не подтвержден [23].
Влияние дексмедетомидина на различные органы и системы
Альфа2-АР опосредуют широкий спектр физиологических эффектов [5, 6, 8]. Однако патофизиология и клиника нередко не соответствуют друг другу: с одной стороны, в организме имеются многочисленные точки возможного воздействия агонистов а2-АР, с другой стороны, клинически значимые изменения целевых параметров не происходят даже в широком диапазоне плазменных концентраций дексмедетомидина.
Например, из физиологии известно, что между голубым пятном и дыхательными ядрами продолговатого мозга имеются развитые нейрональные связи, причем нейроны голубого пятна способны функционировать как С02/ рН-хемосенсоры, а функция дыхательного центра существенно меняется при микроинъекциях норадреналина в структуры голубого пятна [40-43]. Вместе с тем при дексмедетомидиновой седации единственным клинически значимым побочным эффектом на дыхание является возможное расслабление мышц ротоглотки, что тем не менее не
препятствует назначению препарата у неинтубированных больных [3]. Другие эффекты дексмедетомидина на систему дыхания оказались минимальными: при увеличении дозировок происходит учащаются дыхательные движения без значимых изменений других параметров внешнего дыхания, сохраняется неизменная оксигенирующая функция легких, отсутствуют какие-либо остаточные эффекты после прекращения введения [44-47].
Максимально углубленные исследования выявили «сноподобные» изменения паттерна дыхания под влиянием дексмедетомидина и сохранение феномена «гипер-капнического пробуждения» [45]. Очевидно, что эти изменения не имеют клинической значимости и не препятствуют назначению препарата для седации во время неинвазивной вентиляции легких (НИВЛ) у больных с острой дыхательной недостаточностью (ОДН) [48]. Полагаем, что дексмедетомидиновая седация в этой клинической ситуации служит средством выбора и позволяет реали-зовывать респираторную поддержку без интубации трахеи у наиболее тяжелых, возбужденных и негативно настроенных больных. Подтвердим это собственными клиническими наблюдениями.
Больная К., 56лет. Диагноз: ишемическая кардиоми-опатия, ожирение II ст. (массо-ростовой индекс 39,4 кг/м2), состояние после ортотопической трансплантации сердца (8-е сутки), острая дыхательная недостаточность.
Больная получает постоянную ингаляцию кислорода через маску, однако сохраняются признаки тяжелой ОДН (частота дыханий 41 мин-1, сатурация по пульсоксиметру 88%). Больная возбуждена, настроена негативно, сотрудничать при проведении НИВЛ отказывается, пытается снять маску аппарата. Принято решение от интубации трахеи временно воздержаться и попытаться наладить НИВЛ в условиях дексмедетомидиновой седации.
Начата инфузия дексмедетомидина в дозе 0,8 мкг/кг/ч, достигнут уровень седации по шкале RASS «-2». Ротоносо-вая маска надежно фиксирована, начата эффективная НИВЛ. Через 20 мин НИВЛ частота дыханий снизилась до 28 мин-1, сатурация возросла до 93%. НИВЛ в условиях дексмедетоми-диновой седации (0,8-1,0 мкг/кг/ч) продолжалась 12 ч. За это время частота дыханий в пределах25-31мин-1, сатурация 93-95%, индекс оксигенации в артериальной крови PO/FiO2 возрос со 110 до 200 мм рт. ст. Постоянная НИВЛ и седация прекращены. Больная в сознании, сотрудничает с персоналом. На фоне мер интенсивной терапии, включая сеансы НИВЛ, постепенный регресс ОДН. В дальнейшем признаков ОДН не было. Исход:летальность (внезапная аритмогенная смерть) в госпитальном периоде (в палате хирургического отделения).
Больная С., 79лет. Диагноз:ревматизм, неактивная фаза, ревматический митральный стеноз, легочная гипер-тензия III ст., резкое снижение питания, состояние после протезирования митрального клапана.
Ранний послеоперационный период осложнился острой правожелудочковой сердечной недостаточностью, гемопе-
рикардом, тампонадой сердца. Выполнена реторакотомия, хирургический гемостаз. Общая кровопотеря 3 600 мл.
В дальнейшем манифестация полиорганной недостаточности (острая сердечная, почечная недостаточность, ОДН). На фоне интенсивной терапии постепенный (в течение 16 суток) регресс сердечной и почечной недостаточности с сохранением клиники ОДН, выполнена трахеостомия. На фоне ИВЛ в подобранныхрежимах постепенное восстановление оксигенирующей функции легких, однако больная резко астенизирована, самостоятельное дыхание неадекватное. Начата активизация с постепенным расширением режимов ИВЛ. На 34-е сутки послеоперационного периода выполнена деканюляция трахеи. После деканюляции трахеи НИВЛ переносит плохо. Эффективной респираторной поддержки достигнуть не удается. Начаты сеансы НИВЛ в течение 4-6 ч с седацией дексмедетомидином в дозах 0,4-0,6 мкг/кг/ч. Всего выполнено 6 сеансов, что позволило добиться постепенного восстановления адекватного самостоятельного дыхания. Перевод из ОРИТна 40-е сутки. Исход: выздоровление.
Как видно из приведенных клинических наблюдений, дексмедетомидин позволяет проводить НИВЛ и отказаться от реинтубации (реканюляция) трахеи у самых тяжелых больных. Одной из причин неэффективности НИВЛ в этой ситуации становится гипоксическое возбуждение, когда непереносимость больным маски для НИВЛ делает методику нереализуемой. Возникает порочный круг патологических изменений, создающий показания к экстренной интубации трахеи. Реальную альтернативу представляет назначение дексмедетомидина, вызывающего седатив-ный эффект без нарушения паттерна самостоятельного дыхания, в результате чего эффективность НИВЛ резко возрастает.
Применительно к кардиохирургии гемодинамичес-кие эффекты дексмедетомидина в одних клинических ситуациях рассматриваются как побочные, а в других могут стать целевыми. Определяющим механизмом гемодина-мических эффектов дексмедетомидина является снижение симпатического тонуса ЦНС (симпатолизис) и уменьшение выброса норадреналина в периферических синапсах симпатической нервной системы. В результате содержание в крови норадреналина и адреналина снижается. Это снижение не дозозависимо [44]. В результате 60-минутной инфузии дексмедетомидина в дозе 1,15±0,1 цг/кг уровень катехоламинов в крови больных снижается в 3,0-3,5 раза [10]. После окончания инфузии препарата в течение 60 мин и более содержание норадреналина и адреналина в крови остается сниженным [10, 44].
Патогенез гемодинамических реакций на дексмедетомидин не исчерпывается только симпатолизисом за счет активации а2А-АР, а зависит от наличия, количества и соотношения субпопуляций рецепторов, в том числе пост-синаптических а2В-АР, регулирующих различные отделы сердечно-сосудистой системы (артерии, вены, коронарное русло) [8]. Сосудистые эффекты препарата могут варьировать в зависимости от преимущественной активности а2А-АР и а2В-АР. Постсинаптические а2В-АР локализованы
как в артериальном, так и в венозном русле, поэтому на начальном этапе действия агонистов а2-АР возможно сужение резистивных и емкостных сосудов. Прямое сосудосуживающее действие, опосредуемое а2В-АР, нивелируется уменьшением симпатического тонуса, обусловленным а2А-АР. При развитии дальнейшего симпатолизиса может снизиться артериальное давление (АД) [6, 8]. Вместе с тем у здоровых людей возрастающие дозировки препарата вплоть до предельно допустимых не вызывают прогрессирующей артериальной гипотензии, а передозировка сопровождается повышением сосудистого тонуса [44]. Можно полагать, что состояние сосудистого тонуса при этом вновь начинает определяться возбуждением постсинаптических а2В-АР.
Урежение частоты сердечных сокращений (ЧСС) опосредуется а2А-АР и развивается, прежде всего, в результате упоминавшихся центрального симпатолизиса и уменьшения выброса норадреналина из периферических пресинаптических нервных окончаний. Кроме того, предполагается возможность потенцирования парасимпатических влияний, так как центральные точки приложения действия агонистов а2-АР в ЦНС (центральные ядра парасимпатической нервной системы) регулируют активность блуждающего нерва [8]. Влияния дексмедетомидина на электрофизиологию сердца характеризуется снижением функциональной активности синусового узла и умеренным угнетением атриовентрикулярной проводимости, что создает определенный риск не только брадикардии, но и атриовентрикулярных блокад [49]. Прямое воздействие препарата на миокард маловероятно, так как постсинапти-ческие а2-АР в сердечной мышце не обнаружены [8].
Эффекты препарата на коронарный кровоток -результат разнонаправленных процессов. Прямое коро-наросуживающее действие за счет агонизма к а2В-АР нивелируется центральным симпатолизисом, кроме того, дексмедетомидин способствует выбросу из эндотелия оксида азота и активизирует аденозиновую миорелакса-цию, в итоге увеличивая коронарный кровоток [8]. В эксперименте показано, что дексмедетомидин оптимизирует кислородный баланс миокарда, поддерживает кровоток в ишемизированных субэндокардиальных зонах миокарда. Такой эффект возникает в результате системных гемодина-мических изменений, урежения ЧСС и снижения напряжения миокарда [50].
Детальное исследование параметров центральной гемодинамики у здоровых добровольцев показало [44], что при использовании рекомендуемых дозировок препарата развивается отрицательный хронотропный эффект (урежение ЧСС в среднем на 20% от исходного уровня) и умеренное снижение АД (среднего АД на 25%). В результате урежения ЧСС умеренно (в среднем на 20%) уменьшается сердечный выброс (СВ) без снижения ударного объема. Изменения давлений наполнения правых и левых отделов сердца, сопротивления сосудов большого и малого круга кровообращения, а также отрицательный инотроп-ный эффект отсутствуют. Именно такие гемодинамические эффекты, как правило, описывают при дексмедетомидино-вой седации больных общего профиля в ОРИТ [10]. В этой
клинической ситуации дексмедетомидин оказывал такое же влияние на кровообращение, как пропофол (исследование РЮРЕХ), а в сравнении с мидазоламом (МЮЕХ) вызывал более частые эпизоды артериальной гипотензии и брадикардии [20]. У кардиохирургических больных при дексмедетомидиновой седации единственным гемодина-мическим отличием от морфинной седации была меньшая ЧСС [31]; аналогичный результат получен и при сравнении с мидазоламом [29], а также с другими седативными агентами [1].
У кардиохирургических больных ИБС до начала общей анестезии 10-минутная инфузия дексмедетомидина в дозе 1 мкг/кг/ч сопровождается умеренным урежением ЧСС без снижения АД и СВ [51]. Более выражены изменения параметров кровообращения при болюсном введении препарата. У детей с пересаженным сердцем дексмедетомидин в виде болюсного введения вызывает повышение АД, системного сосудистого сопротивления, умеренное повышение давления в легочной артерии и легочного сосудистого сопротивления, которые полностью регрессировали через 5 мин после введения; СВ при этом практически не изменяется [52, 53]. Влияние дексмедетомидина на тонус легочных сосудов отличается у реципиентов донорского сердца и у детей с легочной гипертензией, при которой препарат его не изменяет [52].
Очевидно, при болюсном или нагрузочном введении дексмедетомидина в крови кратковременно создается его высокая концентрация, за счет чего отчетливо проявляются последствия агонистического воздействия на пост-синаптические а2В-АР. Состояние кровообращения при высоких концентрациях дексмедетомидина в крови, таким образом, принципиально отличается от гемодинамических эффектов высоких дозировок других седативных и общеанестетических средств.
Показано, что назначение здоровым добровольцам предельно допустимых дозировок дексмедетомидина приводит к брадикардии и снижению СВ, однако артериальная гипотензия не нарастает. Более того, среднее АД, снижавшееся при меньших дозировках препарата, возвращается к исходному уровню. Ударный объем сердца не снижается, однако умеренно возрастает давление наполнения правого желудочка и постнагрузка обоих отделов сердца [44]. Лишь при выраженной передозировке дексмедетомидина (концентрация в крови в 7 и более раз выше максимально возможных в клинической практике) отмечены отчетливые неблагоприятные гемодинамические эффекты: значимое снижение насосной функции сердца на фоне увеличения постнагрузки, брадикардии и снижения эффективности механизма Франка - Старлинга [44].
В свете изложенных данных представляется вполне обоснованной рекомендация не назначать болюсные нагрузочные дозы. При постоянной инфузии препарата в большей степени проявляются эффекты, обусловленные симпатолизисом, что создает предпосылки для применения его не только с целью седации, но и как лекарственного средства, вызывающего профилактику артериальной гипертензии.
Данные о влиянии дексмедетомидиновой седации на кровообращение не совсем однородны. Практически все исследователи указывают на меньшую ЧСС при сравнении дексмедетомидина с другими седативными препаратами [1, 29, 31]. Повышение риска брадикардии в рассматриваемой клинической ситуации доказано на основании мета-анализа [4]. В этом же мета-анализе продемонстрировано снижение риска желудочковых тахикардий. Сведения о снижении в 1,5 раза частоты синусовых тахикардий были получены в общей популяции больных ОРИТ при сравнении дексмедетомидина с мидазоламом (исследование МЮЕХ) [20]. Одни авторы отмечают при сравнении с другими препаратами более частые эпизоды артериальной гипотензии [1, 23], другие нет [24]. В мета-анализе при сравнительной оценке дексмедетомидина и разнообразных вариантов седации повышенный риск артериальной гипотензии не подтвердился, как и риск сердечно-сосудистых осложнений в целом [4]. В группе больных, перенесших роботизированную прямую реваскуляризацию миокарда, дексмедетомидин не только уменьшал частоту тахикардий по сравнению с пропофолом, но и снижал эпизоды артериальной гипотензии [39].
Как мы уже отмечали, многие потенциально возможные для агониста а2А-АР рецептор-зависимые эффекты при использовании дексмедетомидина практически не проявляются. Например влияние препарата на терморегуляцию. Нисходящие проекции нейронов голубого пятна идут в спинной мозг не только к симпатическим, но и к мотонейронам, а область под голубым пятном в нижней части ствола мозга играет важную роль в процессах терморегуляции. В эксперименте показано, что агонисты а2А-АР вызывают дозозависимое снижение температуры тела, причем гипотермический эффект реализуется через определенную субпопуляцию а2А-АР [54]. У здоровых людей дексмедетомидин снижает температурный порог вазо-констрикции и дрожи [55]. Однако о нарушениях терморегуляции во время дексмедетомидиновой седации не сообщают. Более того, препарат эффективен для купирования послеоперационной дрожи. Показано, что у кардиохирур-гических больных после интраоперационного использования дексмедетомидина частота дрожи снижается [56].
Агонисты а2-АР могут вызывать ослабление моторики желудка и кишечника (снижение темпа опорожнения желудка и прохождения пищи по желудочно-кишечному тракту), уменьшение выработки слюны и секреции воды и электролитов в просвет тонкой кишки и снижение внутриглазного давления [8, 57, 58]. Эти препараты также могут ингибировать освобождение ренина, усиливать инкрецию соматотропного гормона, изменять инкрецию андрогенов и снижать мужское половое влечение [7, 8]. При дексмедетомидиновой седации все эти потенциально возможные эффекты не являются значимыми. В целом, дексмедетомидин в дозах, назначаемых для седации, вызывает умеренные негемодинамические побочные эффекты не чаще (встречаемость до 3% наблюдений), чем пропофол и мида-золам [20]. У кардиохирургических больных дексмедето-
мидин, в частности, не повышает риск тошноты и рвоты, а также ряда других послеоперационных осложнений [4].
Наконец, агонисты а2-АР обладают прямым ингиби-рующим действием на освобождение инсулина из бета-клеток островков Лангерганса [8]. Вместе с тем частота гипергликемии и потребность в инсулинотерапии в общей популяции реанимационных больных при использовании дексмедетомидина и других вариантов седации не различается [18]. Более того, применительно к кардиохирур-гическим больным на основании мета-анализа выявлено снижение риска гипергликемии в ранний послеоперационный период [4], хотя этот факт вызвал сомнение у других авторов [59]. Тем не менее, поскольку развитие гипергликемии при кардиохирургических операциях имеет сложный этиопатогенез, в частности обусловленный повышением активности симпато-адреналовой системы, использованием симпатомиметических препаратов, кортикостерои-дов и других контринсулярных агентов, вполне вероятно, что дексмедетомидиновый симпатолизис в этой клинической ситуации может играть профилактическую роль.
Дексмедетомидиновая органопротекция
Некоторые современные исследователи-клиницисты связывают благоприятное влияние дексмедетомидина на исходы кардиохирургических операций [60] и перспективы его дальнейшего максимально широкого внедрения в практику анестезиологии - реаниматологии с комплексом органопротекторных эффектов [61]. Для этого есть серьезные основания, поскольку к настоящему времени выполнено много экспериментальных исследований, свидетельствующих о защитном влиянии дексмедетомидина на различные органы.
Кардиопротекторные свойства могут быть следствием нескольких патофизиологических процессов. Во-первых, возможна кардиопротекция как результат сим-патолизиса и системных гемодинамических эффектов препарата, благоприятно сказывающихся на кислородном балансе сердечной мышцы [10, 11, 61]. Именно этот эффект широко обсуждается как фактор оптимизации кровообращения в различных клинических ситуациях. Во-вторых, в эксперименте показано, что дексмедетомидин вызывает в ишемизированном сердце специфические изменения коронарного кровотока, перераспределяя его в эндокар-диальные слои миокарда, сохраняя перфузию ишемизиро-ванных зон и снижая кислородный дефицит [62]. Это можно объяснить тем, что а2-АР-опосредованная коронарная вазоконстрикция в неишемизированных зонах миокарда выражена в большей степени, чем в ишемизированных, где ослабляется вазодилатацией, которую вызывают факторы местной ауторегуляции [63]. Таким образом, дексмедетомидин может значительно уменьшать или даже ликвидировать эффект коронарного «обкрадывания» ишемизированных участков сердечной мышцы.
Кроме того, дексмедетомидин, введенный перед ишемией, защищает от ишемически-реперфузионного повреждения миокард изолированного сердца. Кардио-
протекция проявляется как большим уровнем давления, развиваемым левым желудочком после ишемии-реперфу-зии [64], так и уменьшением размеров инфаркта миокарда [65]. Точный механизм такого защитного эффекта не вполне ясен, однако, поскольку он исчезает при добавлении в пер-фузат антагониста а2-АР йохимбина, исследователи предполагают реализацию рецептор-зависимых процессоров [64, 65].
Данные о реализации кардиопротекторного эффекта дексмедетомидина при операциях с ИК остаются неоднозначными. Мета-анализ 2003 г. выявил у кардиохирур-гических больных снижение риска ишемии миокарда в результате использования а2-АР, включая дексмедетоми-дин, без влияния на риск инфаркта миокарда и летальность [66]. Развернутое когортное исследование, констатировавшее снижение общего риска осложнений после реваскуляризации миокарда с ИК и значимое уменьшение госпитальной и постгоспитальной летальности при назначении дексмедетомидина в постперфузионный и послеоперационный период, тем не менее не показало уменьшения риска инфаркта миокарда [60].
В одном из целенаправленных исследований у больных ИБС, оперируемых с ИК и кардиоплегической остановкой сердца, введение дексмедетомидина не обеспечило значимых отличий от плацебо в степени послеоперационного повышения МВ-фракции креатинфосфокиназы и кар-диального тропонина Т (кТрТ) [67]. В другом исследовании авторы описали значительно меньший прирост кТрТ после операций реваскуляризации миокарда с ИК при использовании общей анестезии на основе рацемического кетамина и дексмедетомидина по сравнению с севофлуран-суфента-ниловой [68].
Дексмедетомидин и кетамин относят к препаратам с противовоспалительными свойствами, которые, в частности, продемонстрированы в эксперименте на примере снижения воспалительной реакции легких при их вентиля-тор-индуцированном остром повреждении у крыс с эндо-токсемией [69]. Вопрос о специфическом протекторном эффекте дексмедетомидина в отношении легких в реальной клинической практике остается открытым. Вместе с тем получены клинические данные, свидетельствующие о системном противовоспалительном эффекте препарата при операциях с ИК. Продемонстрировано, что инфузия дексмедетомидина во время ИК снижает постперфузионный прирост плазменных концентраций медиатора воспаления ДКН-связанного белка ИМСБ1 и интерлейкина-6 [70].
Нейропротекторный эффект дексмедетомидина установлен на различных экспериментальных моделях. У крыс показано уменьшение объема некроза мозгового вещества при ишемическом инсульте [71] и лучшая выживаемость нейронов после ишемии мозга [72]. В ней-ронально-глиальной культуре клеток дексмедетомидин предотвращает апоптоз и некроз при глутамат-индуциро-ванной смерти клеток [71]. Нейропротекторные свойства препарата подтверждены не только морфологическими, но и функциональными данными - уменьшением степени
неврологического дефицита после ишемического повреждения мозга [71, 72]. Дексмедетомидиновая нейропротек-ция, видимо, реализуется за счет агонистического влияния на а2А-АР [71] и на имидазолиновые рецепторы 1-го типа [73], но ее точный механизм не вполне ясен.
Нефропротекция. Дексмедетомидин ингибирует освобождение ренина, вызывает почечную вазодилата-цию [74], усиливает диурез, увеличивая клубочковую фильтрацию и секрецию натрия и воды [75, 76]. Механизмом диуретического действия дексмедетомидина может быть ингибирующее влияние на активность антидиуретического гормона (вазопрессина) в отношении аквапорина 2 [77]. В эксперименте показано, что дексмедетомидин вызывает истинный цитопротекторный эффект в процессе ишемии-реперфузии почек [78]. При поражении почек рентгенокон-трастными веществами нефропротекция в большей степени обусловлена поддержанием кровотока в мозговом веществе почки [74]. Нельзя исключить, что и при ишемии-реперфузии компонентом защитного эффекта препарата становится уменьшение постишемического вазоспазма [78]. Однако недавно опубликованные результаты плацебо-контролируемого исследования показали увеличение диуреза у больных ИБС, получавших во время операций с ИК дексмедетомидин, без влияния на послеоперационный клиренс креатинина [79]. Таким образом, нефропротекция при использовании агонистов а2-АР у кардиохирургичес-ких больных нуждается в дальнейшем изучении.
Резюмируя изложенные данные, можно констатировать, что дексмедетомидин в качестве препарата для седа-ции после операций на сердце продемонстрировал свою эффективность, достаточную безопасность и ряд важных преимуществ по сравнению с другими лекарственными средствами.
Список литературы
1. Еременко А.А., Чернова Е.В. // Анестезиология и реаниматология. 2013. № 5. С. 4-8.
2. Wunsch H., Kahn J.M., Kramer A.A. et al. // Anesthesiology. 2010. V. 113. № 2. P. 386-394.
3. Barr J., Fraser G.L., Putillo K. et al. // Crit. Care. Med. 2013. V. 41. № 1. P. 203-306.
4. Lin Y.Y., He B. et al. // Critical Care. 2012. V. 16. P. R169-R179.
5. Козлов И.А. // Общая реаниматология. 2013. № 2. C. 55-65.
6. Kamibayashi T., Maze M. // Anesthesiology. 2000. V. 93. № 5. P. 13451349.
7. Maze M., Segal I.S., Bloor B.C. // J. Clin. Anesth. 1988. V. 1. № 2. P. 146-157.
8. Mizobe T., Maze M. // Int. Anesthesiol. Clin. 1995. V. 33. № 1. P. 81102.
9. Wijeysundera D.N., Bender J.S., Beattie W.S. // Cochrane Database Syst. Rev. 2009. V. 7. № 4. CD004126.
10. Talke P. et al. // Anesth. Analg. 2000. V. 90. № 4. P. 834-839.
11. Talke P. et al. // Anesthesiology. 1995. V. 82. № 3. P. 620-633.
12. Tosun Z., Baktir M., Husnu С. et al. // J. Cardiothorac. Vasc. Anesthesia. 2013. V. 27. № 4. P. 710-715.
13. Gertler R., Brown H.C., Mitchell D.H., Silvius E.N. // Proc. (Bayl. Univ. Med. Cent.). 2001. V. 14. № 1. P. 13-21.
14. Bloor B.C., Flacke W.E. // Anesth. Analg. 1982. V. 61. № 9. P. 741-745.
15. Virtanen R., Savola J.M., Saano V., Nyman L. // Eur. J. Pharmacol. 46. 1988. V. 150. № 1-2. P. 9-14.
16. Segal I.S., Vickery R.G. et al. // Anesthesiology. 1988. V. 69. № 6. 47. P. 818-823.
17. Pandharipande P.P., Pun B.T., Herr D. et al. // JAMA. 2007. V. 298. 48. № 22. P. 2644-2653.
18. Riker R.R., Shehabi Y., Bokesch P.M. et al. // JAMA. 2009. V. 301. № 5. 49. P. 489-499.
19. Ruokonen E., Parviainen I., Jakob S.M. et al. // Intensive Care Med. 50.
2009. V. 35. № 2. P. 282-290.
20. Jakob S., Ruokonen E., Grounds R. et al. // JAMA. 2012. V. 307. № 11. 51. P. 1151-1160. DOI: 10.1001/jama.2012.304.
21. Brown E.N., Lydic R., Schiff N.D. // N. Engl. J. Med. 2010. V. 363. № 27. 52. P. 2638-2650.
22. Козлов И.А. // Медицинский алфавит. Неотложная медицина. 53. 2013. № 1. C. 22-31.
23. Anger K.E., Szumita P.M., Baroletti S.A. et al. // Crit. Pathw. Cardiol. 54.
2010. V. 9. № 4. P. 221-226.
24. Barletta J.F., Miedema S.L., Wiseman D. et al. // Pharmacotherapy. 55. 2009. V. 29. № 12. P. 1427-1432.
25. Corbett S.M., Rebuck J.A., Greene C.M. et al. // Crit. Care Med. 2005. 56. V. 33. № 5. P. 940-945.
26. Herr D.L., Sum-Ping S.T., England M. // J. Cardiothorac. Vasc. Anesth. 57.
2003. V. 17. № 5. P. 576-584. 58.
27. Maldonado J., Wysong A., Van der Starre P. et al. // Psychosomatics. 2009. V. 50. № 3. P. 206-217. 59.
28. Reichert M.G., Jones W.A., Royster R.L et al. // Pharmacotherapy. 60. 2011. V. 31. № 7. P. 673-677.
29. Yapici N., Coruh T., Kehlibar T. et al. // Heart Surgery Forum. 2011. 61. V. 14. № 1. P. E93-E98. 62.
30. Dasta J.F., Jacobi J., Sesti A.M., McLaughlin T.P. // Pharmacotherapy. 2006. V. 26. № 6. P. 798-805. 63.
31. Aziz N. et al. // Int. J. Clin. Pharm. 2011. V. 33. № 2. P. 150-154. 64.
32. Shehabi Y., Grant P., Wolfenden H. et al. // Anesthesiology. 2009.
V. 111. № 5. P. 1075-1084. 65.
33. Lin Y., Chen J., Wang Z. // J. Card. Surg. 2012. V. 27. № 4. P. 481-492.
34. Tse L., Schwarza S.K.W., Boweringa J. et al. // Current Neuropharma- 66. cology. 2012. V. 10. № 3. P. 181-196.
35. Loponen P., Luther M., Wistbacka J. et al. // Scand. Cardiovasc. J. 67. 2008. V. 42. № 5. P. 337-344.
36. Siepe M., Pfeiffer T., Gieringer A. et al. // Eur. J. Cardiothorac. Surg. 68. 2011. V. 40. № 1. P. 200-207. 69.
37. Шумаков В.И., Козлов И.А., Хотев А.Ж., Маркин С.М., Алферов А.В. 70. // Грудная и сердечно-сосудистая хирургия. 2003. № 2. C. 28-32. 71.
38. Curtis J.A., Hollinger M.K., Jain H.B. // J. Cardiothorac. Vasc. Anesth. 72. 2013. V. 27. № 6. P. 1289-1294.
39. Torbic H. et al. // Ann. Phar-macother. 2013. V. 47. № 4. P. 441-446. 73.
40. Толкушкина Д.Н. Значение голубого пятна (Locus Coeruleus) в бульбарных механизмах регуляции дыхания: автореф. дис. ... 74. канд. мед. наук. Самара, 2007.
41. Andrzejewski M., Muckenhoff K., Scheid P., Ballantyne D. // Respi- 75. ration Physiology. 2001. V. 129. № 1-2. P. 123-140.
42. Filosa J.A., Putnam R.W. // Am. J. Physiol. Cell. Physiol. 2003. V. 284. 76. № 1. P. 145-149.
43. Perez H., Ruiz S. // Neuroreport. 1995. V. 6. № 10. P. 1373-1376. 77.
44. Ebert T.J., Hall E.J., Barney J. et al. // Anesthesiology. 2000. V. 93.
№ 2. P. 382-394. 78.
45. Hsu Y.W., Cortinez L.I., Robertson K. et al. // Anesthesiology. 2004. 79. V. 101. № 5. P. 1066-1076.
Venn R.M., Hell J., Grounds R.M. // Crit. Care. 2000. V. 4. № 5. P. 302308.
Venn R.M., Karol M.D., Grounds R.M. // Br. J. Anaesth. 2002. V. 88. № 5. P. 669-675.
Akada S., Takeda S., Yoshida Y. et al. // Anesth. Analg. 2008. V. 107. № 1. P. 167-170.
Hammer G.B., Drover D.R., Cao H. et al. // Anesth. Analg. 2008. V. 106. № 1. P. 79-83.
Pagel P.S., Hettrick D.A., Kersten J.R., Warltier D.C. // Anesthesiology.
1998. V. 89. № 3. P. 741-748.
Kabukcu H.K., Sahin N., Temel Y., Titiz T.A. // Anaesthesist. 2011. V. 60. № 5. P. 427-431.
Friesen R.H., Nichols C.S., Twite M. et al. // Anesth. Analg. 2013. V. 117. № 4. P. 953-959.
Jooste E.H., Muhly W.T., Ibinson J. et al. // Anesth. Analg. 2010. V. 111. № 6. P. 1490-1496.
Hunter J.C., Fontana D.J., Hedley L. et al. // Br. J. Pharmacol. 1997. V. 122. № 7. P. 1339-1344.
Talke P., Tayefeh F., Sessler D. et al. // Anesthesiology. 1997. V. 87. № 4. P. 835-841.
Jalonen J., Hynynen M., Kuitunen A. et al. // Anesthesiology. 1997. V. 86. № 2. P. 331-345.
Iirola T., Aantaa R., Laitio R. et al. // Crit. Care. 2011. V. 15. № 5. P. R257. Mowafi H.A., Aldossary N., Ismail S.A., Alqahtani J. // Br. J. Anaesth. 2008. V. 100. № 4. P. 485-489.
Xue F.-S., Cheng Y., Li R.-P. // Crit. Care. 2013. V. 17. № 3. P. 435. Ji F., Li Z., Nguyen H., Young N. et al. // Circulation. 2013. V. 127. № 15. P. 1576-1584.
Afonso J., Reis F. // Rev. Bras. Anestesiol. 2012. V. 62. № 1. P. 118-133. Roekaerts P.M., Prinzen F.W., De Lange S. // Br. J. Anaesth. 1996. V. 77. № 3. P. 427-429.
Nathan H. et al. // Am. J. Physiol. 1986. V. 250. № 4. P. H645-H653. Guo H., Takahashi S., Cho S. et al. // Anesth. Analg. 2005. V. 100. № 3. P. 629-635.
Okada H., Kurita T., Mochizuki T. et al. // Resuscitation. 2007. V. 74. № 3. P. 538-545.
Wijeysundera D.N., Naik J.S., Beattie W.S. // Am. J. Med. 2003. V. 114. № 9. P. 742-752.
Tosun Z., Baktir M., Husnu C. et al. // J. Cardiothorac. Vasc. Anesthesia. 2013. V. 27. № 4. P. 710-715.
Riha H., Kotulak T. et al. // Physiol. Res. 2012. V. 61. № 1. P. 63-72. Yang C. et al. // Surg. Res. 2011. V. 167. № 2. P. e273-e281. Ueki M., Kawasaki T., Habe K. et al. // Anaesthesia. 2014. Apr. 28. Ma D. et al. // Eur. J. Pharmacol. 2004. V. 502. № 1-2. P. 87-97. Sato K., Kimura T., Nishikawa T. et al. // Acta Anaesthesiol. Scand. 2010. V. 54. № 3. P. 377-382.
Dahmani S., Paris A., Jannier V. et al. // Anesthesiology. 2008. V. 108. № 3. P. 457-466.
Billings F.T., Chen S.W., Kim M. et al. // Am. J. Physiol. Renal. Physiol. 2008. V. 295. № 3. P. F741-F748.
Kudo L.H., Hebert C.A., Rouch A.J. // Proc. Soc. Exp. Biol. Med. 1999. V. 221. № 2. P. 136-146.
Rouch A.J., Kudo L.H., Hebert C. // J. Pharmacol. Exp. Ther. 1997. V. 281. № 1. P. 62-69.
Junaid A., Cui L., Penner S.B., Smyth D.D. // J. Pharmacol. Exp. Ther.
1999. V. 291. № 2. P. 920-923.
Gu J., Sun P., Zhao H. et al. // Crit. Care. 2011. V. 15. № 3. P. R153. Leino K., Hynynen M., Jalonen J. et al. // BMC Anesthesiol. 2011. V. 11. P. 9.
