CC BY
66
Дефицит пируватдегидрогеназного комплекса — редкое митохондриальное заболевание у мальчика 4 лет
С.Я. Волгина1, Ч.Д. Халиуллина1, Е.А. Николаева2, Р.М. Сайфуллина3, А.Р. Шакирова3
1ФГБОУ ВО «Казанский государственный медицинский университет» Минздрава России, Казань, Россия; 2ОСП «Научно-исследовательский клинический институт педиатрии им. академика Ю.Е. Вельтищева» ФГАОУ ВО РНИМУ им. Пирогова Минздрава России, Москва, Россия;
3ГАУЗ «Детская республиканская клиническая больница Министерства здравоохранения Республики Татарстан», Казань, Россия
Pyruvate dehydrogenase complex deficiency — a rare mitochondrial disease in a 4-year-old boy
S.Ya. Volgina1, Ch.D. Khaliullina1, E.A. Nikolaeva2, R.M. Sayfullina3, A.R. Shakirova3
1Kazan State Medical University, Kazan, Russia;
2Veltischev Research and Clinical Institute for Pediatrics of the Pirogov Russian National Research Medical University, Moscow, Russia
3Children's Republican Clinical Hospital, Kazan, Russia
Дефицит пируватдегидрогеназного комплекса — редкое митохондриальное заболевание, характеризующееся широким спектром нейрометаболических проявлений. Заболевание вызвано недостаточностью этого мультиферментного комплекса, обеспечивающего интеграцию продукта углеводного обмена — пирувата в энергетический метаболизм клетки. Наиболее часто причиной дефицита указанного комплекса служат мутации в гене PDHA1 (Xp22.1), кодирующего Е1-альфа-субъединицу. Представлено клиническое наблюдение за мальчиком с дефицитом пируватдегидрогеназы. Диагноз был поставлен на основании совокупности клинических, лабораторных и инструментальных данных: отставание в физическом и психомоторном развитии, диффузная мышечная гипотония, лактат-ацидоз, неврологические проявления, изменения сигнала в области таламуса (по данным магнитно-резонансной томографии головного мозга), выявление гемизиготной мутации в 12-м экзоне гена PDHA1 при проведении экзомного секвенирования ДНК. Ребенок получает метаболическую терапию, на фоне которой отмечается положительная динамика.
Подчеркнута важность своевременного осуществления диагностического поиска и начала метаболической терапии. Позднее установление диагноза приводит к необратимым осложнениям и значительно ухудшает качество жизни больных.
Ключевые слова: дети, митохондриальное заболевание, дефицит пируватдегидрогеназы.
Для цитирования: Волгина С.Я., Халиуллина Ч.Д., Николаева Е.А., Сайфуллина Р.М., Шакирова А.Р. Дефицит пируватдегидрогеназного комплекса - редкое митохондриальное заболевание у 4-летнего мальчика. Рос вестн перинатол и педиатр 2020; 65:(2): 86-91. DOI: 10.21508/1027-4065-2020-65-2-86-91
Pyruvate dehydrogenase deficiency is a rare mitochondrial disease characterized by a wide range of neurometabolic manifestations. The disease is caused by insufficiency of this multienzyme complex, which ensures the integration of pyruvate (the carbohydrate metabolism product) into the cellular energy metabolism. This complex deficiency is mostly caused by the mutations in the E1 alpha subunit-encoding PDHA1 (Xp22.1) gene.
The article presents a clinical case of a boy with pyruvate dehydrogenase deficiency. The patient was diagnosed on the basis of a combination of clinical, laboratory and instrumental data: retardation in physical and psychomotor development, diffuse muscle hypotension, lactic acidosis, neurological manifestations, thalamus signal changes (according to magnetic resonance imaging of the brain), hemizygous mutations of the 12th exon of the PDHA1 gene during exomic DNA sequencing. We observed positive dynamics against metabolic therapy.
The authors emphasize the importance of the timely diagnostics and initiation of metabolic therapy. Late diagnostics causes irreversible complications and significantly worsens the quality of patient's life.
Key words: children, mitochondrial disease, pyruvate dehydrogenase deficiency
For citation: Volgina S.Ya., Khaliullina Ch.D., Nikolaeva E.A., Sayfullina R.M., Shakirova A.R. Pyruvate dehydrogenase complex deficiency - a rare mitochondrial disease in a 4-year-old boy. Ros Vestn Perinatol iPediatr2020; 65:(2): 86-91 (in Russ). DOI: 10.21508/1027-4065-2020-65-2-86-91
Дефицит пируватдегидрогеназного комплекса (МКБ-10: Е74.4, ОМ1М: №245348, №245349, №246900, №312170, №608782, 614111) - редкое ней-рометаболическое митохондриальное заболевание,
© Коллектив авторов, 2020
Адрес для корреспонденции: Волгина Светлана Яковлевна — д.м.н., проф. кафедры госпитальной педиатрии Казанского государственного медицинского университета, ORCID: 0000-0002-4147-2309 е-таП: Volgma_Svetlana@mail.ru
Халиуллина Чулпан Данилевна — студентка VI курса педиатрического факультета Казанского государственного медицинского университета, ORCID: 0000-0001-6667-7725 420011 Казань, ул. Бутлерова, д. 49
характеризующееся широким спектром клинических признаков с неврологическими и метаболическими проявлениями различной степени тяжести. Точная распространенность патологии неизвестна, предпо-
Николаева Екатерина Александровна — д.м.н., рук. отдела клинической генетики Научно-исследовательского клинического института педиатрии им. академика Ю.Е. Вельтищева, ORCID: 0000-0001-7146-7220 125412 Москва, ул. Талдомская, д. 2
Сайфуллина Резеда Мунавировна — врач педиатрического отделения №5 Детской республиканской клинической больницы
Шакирова Алмазия Раисовна — зав. педиатрическим отделением №5 детской республиканской клинической больницы, ORCID: 0000-0001-9975-3632 420138 Казань, ул. Оренбургский тракт, д. 140
ложительно менее 1 на 1 000 000 (орфанное заболевание), в источниках литературы имеются сведения более чем о 400 больных [1].
Заболевание вызвано недостаточностью пируватдегидрогеназного комплекса, представляющего собой сложную структуру, включающую несколько белковых компонентов и кофакторов, в том числе 3 энзима — Е1, Е2 и Е3. Энзим Е1 (пируватдегидро-геназа) также имеет сложное строение и состоит из 2 альфа- и 2 бета-субъединиц. Наиболее часто причиной болезни служит дефект субъединицы Е1-альфа, которую кодирует ген PDHA1, локализованный на коротком плече хромосомы Х (Хр22.12). Тип наследования этой формы заболевания Х-сце-пленный доминантный. Мутации в других генах, кодирующих структуры пируватдегидрогеназного комплекса, наследуются по аутосомно-рецессивному типу и встречаются гораздо реже [2].
В норме пируватдегидрогеназный комплекс функционирует на конечном этапе катаболизма углеводов, обеспечивает трансформацию пирувата с образованием ацетил-КоА — важного субстрата для цикла трикарбоновых кислот (Кребса). Таким образом, указанный энзимный комплекс занимает центральное место в биоэнергетических процессах клетки [1, 2].
При недостаточности пируватдегидрогеназного комплекса клиническая картина болезни значительно варьирует по степени тяжести и возрасту дебюта. Выделяют 3 основные клинические формы: неона-тальный лактат-ацидоз; младенческую Ли-подобную энцефаломиопатию; относительно поздно манифестирующие неврологические расстройства — атаксия, дистония, периферическая нейропатия. Неона-тальный лактат-ацидоз отличается тяжелым течением, вялостью ребенка, гипотонией, отсутствием прибавки массы тела, респираторными расстройствами, нередко сочетается с гипераммониемией. Описаны случаи с аномалиями головного мозга и дисморфизмом лица — узкая голова, длинный фильтр, широкая переносица и расширенные ноздри. При Ли-подобной энцефаломиопатии первые признаки обычно появляются на 4-8-м месяце жизни: отставание в физическом и психомоторном развитии, потеря ранее приобретенных навыков, гипотония и дистония, судороги, атаксия. Характерные изменения определяются на компьютерной томограмме головного мозга: изменение сигнала в области базальных ганглиев, а также вентрикуломегалия, агенезия мозолистого тела. При поздно манифестирующей форме болезни первые симптомы могут возникнуть в периоды стресса или интеркуррентного заболевания. Наблюдаются шаткость походки, мышечная слабость, эпизоды дистонии и спастики, которые усугубляются во время физической нагрузки. Биохимические нарушения при всех клинических формах заболевания включают прежде всего метаболический ацидоз, гиперпируват-и гиперлактатацидемию [1—3].
Для установления диагноза проводят исследование крови с выявлением пируват- и лактат-ацидоза, определяют ферментную активность пируватдегидро-геназы в лимфоцитах или фибробластах. Для окончательного подтверждения диагноза осуществляют молекулярно-генетическое исследование [4].
При дифференциальной диагностике следует исключать другие причины первичного лактат-ацидоза (органические ацидурии, нарушения глю-конеогенеза, широкий спектр митохондриальных заболеваний, обусловленных дефектами электронно-транспортной цепи, почечный канальцевый ацидоз и др.), перинатальную патологию ЦНС, спинальную мышечную атрофию и др. [5].
Важно подчеркнуть, что специфическая терапия недостаточности пируватдегидрогеназного комплекса до сих пор не разработана. Однако течение заболевания облегчают обеспечением пациента альтернативным источником энергии. С целью уменьшения синтеза и накопления пирувата таким детям рекомендуется соблюдать диету — низкоуглеводную, обогащенную жирами, а при ухудшении состояния, наличии дистонических явлений назначается «кето-генная» диета. Дополнительно используют тиамин как кофактор ферментов центрального метаболизма, карнитин и липоевую кислоту [6, 7].
Комплексное лечение улучшает состояние больных, однако прогноз остается неблагоприятным с точки зрения развития ребенка и продолжительности его жизни [1, 2]. С целью профилактики заболевания в период планирования беременности паре с раннее выявленными случаями недостаточности пируватдегидрогеназного комплекса рекомендуется проведение пренатальной диагностики.
Представляем собственное наблюдение пациента с этим орфанным заболеванием.
Клинический случай. Мальчик А., 4 года, поступил в педиатрическое отделение Детской республиканской клинической больницы с диагнозом: вирусная инфекция с кишечным синдромом, врожденная прогрессирующая дистрофия. Жалобы при поступлении на задержку психоречевого развития, потерю моторных навыков, слабость, нарушение глотания, периодические боли в животе.
Из анамнеза известно, что ребенок родился от первой беременности, первых срочных родов с массой тела 2700 г, длиной 49 см, оценкой по шкале Апгар 1/2 балла, закричал после санации верхних дыхательных путей. Беременность протекала на фоне кольпита, трахеита на сроке 34—36 нед. К груди приложен в первый день жизни. Вакцинирован БЦЖ в родильном доме. Выписан на 5-й день с диагнозом: последствия перинатальной патологии ЦНС, церебральная ишемия II—III степени, задержка внутриутробного развития, гипопластический вариант.
Моторное развитие протекало с отставанием: голову держит с 8 мес, сидит с 1 года 7 мес, ходит
с поддержкой. Неоднократно обследовался и лечился в неврологическом отделении больницы с диагнозом: последствия перинатальной патологии ЦНС в форме гипертензионно-гидроцефального синдрома, диффузной мышечной гипотонии, задержки моторного и речевого развития. На магнитно-резонансной томограмме в полушариях большого мозга были отмечены дисциркуляторные очаги, на томограмме позвоночника патологии не выявлено. По данным электромиографии, миогенный характер поражений отсутствовал. В сыворотке крови уровень креатин-фосфокиназы находился в пределах нормы. Была исключена спинальная мышечная атрофия Вер-динга—Гоффмана.
В начале сентября 2019 г. ребенок перенес вирусную инфекцию с кишечным синдромом, которая началась остро с повышения температуры тела до фебрильной, сопровождалась болями в животе, появлением жидкого стула, в связи с чем мальчик был госпитализирован в Центральную районную больницу. На фоне интоксикации, абдоминального и диспепсического синдрома появились вялость, нарушение глотания. Проводилась антибактериальная (энтерофурил), спазмолитическая (но-шпа), противовирусная (Виферон-1), проти-водиарейная (смекта) терапия. Абдоминальный и диспепсический синдромы купировались, температура тела нормализовалась, однако сохранялась неврологическая симптоматика, отмечался регресс моторных навыков. С диагностической целью ребенок переведен в педиатрическое отделение Детской республиканской клинической больницы.
При поступлении состояние мальчика тяжелое за счет грубых неврологических нарушений. Наблюдалась выраженная диффузная мышечная гипотония. Разговорная речь была невнятной, но обращенную речь понимал. Регистрировалось слюнотечение, отсутствие фиксации взора. При глотании жидкой пищи ребенок поперхивался. Сухожильные рефлексы с верхних и нижних конечностей не вызывались. На болевые воздействия реагировал слабо. Менингеальные знаки — отрицательные. Масса тела 14 кг (10-й прецентиль), рост 94 см (10-й прецен-тиль). Кожа и видимые слизистые оболочки чистые. Патология дыхательной системы не выявлена. Тоны сердца приглушены, ритмичные. Живот мягкий, безболезненный. Печень выступала из-под края реберной дуги на 4 см, селезенка не пальпировалась. Стул был после клизмы, мочился регулярно. Биохимические показатели крови были в пределах нормы (табл. 1), однако выявлялись сдвиги кислотно-щелочного состояния крови (табл. 2, рис. 1).
Ребенок получал лечение: цефтриаксон, Акто-вегин, Элькар. На фоне терапии улучшилась моторная активность, однако на 6-й день пребывания в стационаре произошла внезапная остановка дыхания, которая сопровождалась потерей сознания, отсутствием реакции на болевые раздражители, отмечалась тенденция к брадикардии (66 уд/мин). Насыщение крови кислородом снизилось до 75%. Ребенок был переведен в реанимационное отделение. Важно отметить, что на протяжении длительного времени отмечался высокий уровень лактата в сыворотке крови (рис. 2).
Таблица 1. Показатели биохимического анализа крови в период пребывания в стационаре Table 1. Indicators of biochemical blood analysis during hospitalization
Показатель Норма Дни в стационаре
1-й 2-й 8-й 20-й 36-й
Общий белок, г/л 60-80 71,0 58,8 43 61
Глюкоза, ммоль/л 3,33-5,55 6,01 3,90 4,73 4,83
АлАТ/АсАТ, ед/л 11-25/23-44 15/26 10,7/20 2/28
СРБ, мг/дл 5,0 0,3 0,28 3,791 0,018
Мочевина, ммоль/л 3,15-7,58 6,0 2,9 2,2 3,2
Креатинин, мкмоль/л 27-42 40 38 17
L-амилаза, ед/л 28-100 45 29
КФК, ед/л 39-308 127
ЩФ, ед/л 150-350 170,0 53
Аммиак, мкмоль/л 20-60 3,6 33,3
Са/Р, ммоль/л 2,2-2,7/1,33-2,06 2,37/ 1,62
Железо, мкмоль/л 5-25,0 10,07
ОЖСС, мкмоль/л 41,0-77,0 50,47
Примечание. АлАТ — аланинаминотрансфераза; АсАТ — аспартатаминотрансфераза; СРБ — С-реактивный белок; КФК — креатинфос-фокиназа; ЩФ — щелочная фосфатаза; ОЖСС — общая железосвязывающая способность сыворотки.
Таблица 2. Некоторые характеристики кислотно-щелочного состояния крови в период пребывания в стационаре Table 2. Some characteristics of the acid-base state of blood during hospitalization
Показатель Норма 1-й 5-й Дни в стационаре 10-й 19-й 30-й
рСО„ мм рт. ст. 35-45 17,0 40,5 58,1 29,0 29,5
рО„ мм рт. ст. 80-100 90,1 66,2 86,2 53,3 61,0
BE, ммоль/л От -2,5 до +2,5 -11,8 -2,8 0,2 -2,7 -0,6
К+, ммоль/л 3,4-4,7 2,68 3,99 3,57 3,91 4,17
Na+, ммоль/л 138-145 130 153,7 141,5 1,17 129,7
Дни в стационаре
Рис. 1. Показатель кислотно-щелочного состояния (КЩС) — рН крови в период пребывания в стационаре. Норма КЩС 7,35-7,45.
Fig. 1. Indicator of acid-base condition — blood pH during hospitalization.
Дни в стационаре
Рис. 2. Динамика изменения уровня лактата в крови в период пребывания в стационаре.
Норма лактата в сыворотке крови 0,5—2,2 ммоль/л.
Fig. 2. The dynamics of changes lactate in the blood during hospitalization.
С целью выявления причины резкого ухудшения состояния ребенка проводились следующие исследования: электроэнцефалография — эпилептиформная активность не зарегистрирована; электромиография (стимуляционная, игольчатая) — данных, подтверждающих миогенный характер поражения, не получено; магнитно-резонансная томография головного мозга с контрастированием — отмечены изменения в таламических областях, незначительная вентри-куломегалия. По данным люмбальной пункции (на 8-й день госпитализации), ликвор бесцветный, прозрачный, содержание белка 0,1 г/л; глюкозы 5,14 ммоль/л. На 9-й день болезни состоялся консилиум врачей, на котором выставлен диагноз: прогрессирующая нейромышечная патология недифференцированная, предположительно митохондриального генеза. Энцефаломиелопатический синдром с парок-сизмальными расстройствами сознания. Болезнь накопления?
Проводилась метаболическая терапия, в том числе внутривенное введение витамина В1 100 мг/сут, витамина В2 — 100 мг/сут, L-карнитина — 500 мг/сут, цитофлавина 5 мл в 100 мл изотонического раствора натрия хлорида со скоростью 50 мл/ч, а также 15% раствор димефосфона по 1,0 мл на 5 кг массы тела, прозерин по 0,4 мл 3 раза в день внутримышечно. Важно подчеркнуть, что на фоне терапии состояние ребенка значительно улучшилось: он оставался в сознании, не зависел от подачи кислорода, начал самостоятельно сидеть, ходил с поддержкой.
На 11-й день пребывания в стационаре стали известны результаты секвенирования ДНК (панель «Нервно-мышечные заболевания»), проведенного в лаборатории Геномед: была выявлена ранее не описанная гемизиготная мутация в 12-м экзоне гена PDHA1, приводящая к сдвигу рамки считывания. Мутация не зарегистрирована в контрольных выборках «1000 геномов», ESP6500 и ЕхАС, и, поскольку она нарушает синтез полноразмерного белка, ее следует расценивать как патогенную.
Ребенку установлен диагноз: митохондриальное заболевание, дефицит пируватдегидрогеназного комплекса. Мальчик выписан домой на 51-й день
пребывания в стационаре в удовлетворительном состоянии под диспансерное наблюдение участкового педиатра и невролога с рекомендациями соблюдения диеты с высоким содержанием жиров (включение в рацион сливок, сливочного, оливкового масла, печени трески, жирных сортов рыбы, икры, мяса говядины, свинины, мясных бульонов, орехов, авокадо) и низким — углеводов. Пищу следует принимать часто, до 7 раз в сутки для исключения голодания. Назначена высокая доза витамина В1: Бенфо-гамма по 1 таблетке (150 мг) 2 раза в день длительным курсом. При обострении основного процесса в условиях стационара рекомендован переход на «кето-генную» диету.
Важно отметить, что при дальнейшем наблюдении за пациентом выявлена положительная динамика его состояния здоровья. В настоящее время в возрасте 5 лет 6 мес мальчик ходит самостоятельно, без поддержки, но непродолжительное время.
Заключение
Таким образом, дефицит пируватдегидрогеназы — одна из форм тяжелых наследственных энзимопатий, характеризующаяся нарушениями энергетического обмена и проявляющаяся неврологической симптоматикой. Диагностика основана на данных биохимического исследования крови (ацидоз, повышение уровня лактата и пирувата в крови), определения низкой активности фермента в тканях и результатах генетического исследования с выявлением мутаций генов, контролирующих субъединицы пируватде-гидрогеназного комплекса. Несмотря на отсутствие высокоэффективного лечения, в некоторых случаях течение заболевания облегчает применение препаратов витамина В1, а также соблюдение диеты с высоким содержанием жиров, что повышает качество жизни пациентов.
Необходимо помнить, что орфанные болезни обмена веществ в своем дебюте могут скрываться под маской многих других заболеваний со схожими проявлениями. Это затрудняет диагностику, приводит к поздней верификации диагноза, отсроченному началу лечения и в большинстве случаев к необратимым последствиям для пациента.
ЛИТЕРАТУРА (REFERENCES)
1. Sperl W, Fleuren L, Freisinger P., Haack T.B., Ribes A., Feichtinger R.G. et al. The spectrum of pyruvate oxidation defects in the diagnosis of mitochondrial disorders. J Inherit Metab Dis 2015; 38 (3): 391-403. DOI: 10.1007/s10545-014-9787-3
2. Patel K.P., O'Brien T.W., Subramony S.H., Shuster J., Stacpoole P.W. The spectrum of pyruvate dehydrogenase complex deficiency: clinical, biochemical and genetic features in 371 patients. Mol Genet Metab 2012; 105 (1): 34-43. DOI: 10.1016/j.ymgme.2011.09.032
3. Pyruvate dehydrogenase deficiency. 15.10. 2019. Genetics Home Reference web (National Library of Medicine of the
National Institutes of Health, an agency of the U.S. Department of Health and Human Services.) Web: https://ghr.nlm. nih.gov/condition/pyruvate-dehydrogenase-deficiency#
4. Ciara E., Rokicki D., Halat P., Karkuciaska-Wi^ckowska A., Piekutowska-Abramczuk D., Mayr J. et al. Difficulties in recognition of pyruvate dehydrogenase complex deficiency on the basis of clinical and biochemical features. The role of next-generation sequencing. Mol Gen Metab Rep 2016; 7: 70-76. DOI: 10.1016/j.ymgmr.2016.03.004
5. Castiglioni C, Verrigni D., Okuma C., Diaz A., Alvarez, K., Rizza T. et al. Pyruvate dehydrogenase deficiency presenting
as isolated paroxysmal exercise induced dystonia successfully reversed with thiamine supplementation. Case report and mini-review. Eur J Paediatr Neurol 2015; 19 (5): 497-503. DOI: 10.1016/j.ejpn.2015.04.008 6. van Dongen S., Brown R.M., Brown G.K., Thorburn D.R., Boneh A. Thiamine-responsive and non-responsive patients
Поступила: 10.12.19 Конфликт интересов:
Авторы данной статьи подтвердили отсутствие конфликта интересов и финансовой поддержки, о которых необходимо сообщить
with PDHC-E1 deficiency: a retrospective assessment. JIMD Rep 2015; 15: 13-27. DOI: 10.1007/8904_2014_293 7. Parikh S, Goldstein A., Koenig M.K., Scaglia F., Enns G.M., Saneto R. et al. Diagnosis and management of mitochondrial disease: a consensus statement from the Mitochondrial Medicine Society. Genet Med 2015; 17 (9): 689-701. DOI: 10.1038/gim.2014.177
Received on: 2019.12.10
Conflict of interest: The authors of this article confirmed the lack of conflict of interest and financial support, which should be reported.
