CC BY
230
Детская андрология и эндокринология
Сираков М., Андонова С., Савов А._
Медицинский центр «Майчин дом», София, Болгария Национальная генетическая лаборатория, София, Болгария
Для корреспонденции
Сираков Милко - профессор, Национальная генетическая лаборатория, медицинский центр «Майчин дом» Адрес: ул. Здраве, 2, 1431 Центр, София, Болгария E-mail: msirak@abv.bg
Дефицит 5-а-редуктазы 2-го типа
За последние несколько лет возможности диагностики при нарушении формирования пола значительно расширились. В статье описана реверсия пола при аутосомно-рецес-сивном 46,XY-нарушении полового развития в результате дефицита 5-а-редуктазы 2-го типа. Представлено географическое распределение описанных случаев 5-ARD. Ключевые слова: дефицит 5-а-редуктазы 2-го типа, нарушение формирования пола
Репродукт. здоровье детей и подростков. 2018. Т. 14. № 4. С. 79-86.
(1оЬ 10.24411/1816-2134-2018-14008. Статья поступила в редакцию: 03.09.2018. Принята в печать: 10.12.2018.
Нарушение формирования пола (НФП), ранее известное как гермафродитизм, относится к наиболее тревожным состояниям, выявляемым клиницистами.
За последние годы возможности диагностирования таких состояний значительно выросли. В настоящее время в большинстве случаев клиницисты могут своевременно установить точный диагноз и проконсультировать родителей о возможностях лечения. Тем не менее парадигма раннего установления пола столкнулась с препятствиями, обусловленными результатами клинических и фундамен-
тальных научных исследований, которые показали, что формирование половой идентичности начинается еще во время беременности.
Несмотря на разработанные методики хирургической реконструкции половых органов, понимание психологических и социальных последствий установления пола привело в некоторых случаях к отказу от ранних реконструктивных операций.
Одним из вариантов реверсии пола является аутосомно-рецессивное 46,ХУ-нарушение полового развития (НПР) в результате дефицита 5-а-редуктазы 2-го типа (5-AРDII) [1]. Оно вызывается ос-
лаблением или полным отсутствием активности фермента 5-а-редуктазы 2-го типа (5-a-reductase type 2 enzyme; SRD5A2), который превращает тестостерон (T) в ди-гидротестостерон (ДГТ) [2].
Поскольку ДГТ требуется для адекватной генетическому полу маскулинизации наружных половых органов in utero, генетические мальчики с 5-ARD обычно рождаются с половыми органами неопределенного или женского вида [3].
У них могут быть мужские гонады, включая яички и вольфовы структуры, микропенис или макроклитор, гипоспадия и рудиментарная предстательная железа. Также у них могут быть неопределенные или внешне нормальные женские гениталии, и обычно наблюдается тенденция к женскому внешнему виду. Поэтому их воспитывают как девочек, но обычно их гендерная идентичность является мужской [4, 5].
Хотя наружные половые органы могут соответствовать женскому полу, влагалище представлено только нижними двумя третями, образующими слепой влагалищный карман. Вследствие нормального действия мюллерова ингибирующего фактора (антимюллеров гормон - АМГ), образующегося тестикулами in utero, у лиц с 5-ARD отсутствуют матка и фаллопиевы трубы.
Тестикулы не изменены и обычно расположены в паховом канале или в мошонке; однако часто описывается крипторхизм, при котором тестикулы располагаются в брюшной полости [6].
Поразительным признаком у таких пациентов является крайне резко выраженная и быстрая вирилизация в пубертатном периоде, предположительно обусловленная сохранением активности фермента 5-а-редуктазы 1-го типа либо прямым действием повышенных уровней тестостерона на половой член.
Маскулинизация в пубертатном возрасте включает нисхождение тестикул, резкое увеличение полового члена, появ-
ление мужского голоса, оволосения тела и нарастание мышечной массы. Единственными признаками, которые отсутствуют, являются увеличение предстательной железы, оволосение лица, акне, зависящие от уровня ДГТ [7-9].
Если это состояние не было предварительно диагностировано до пубертатного периода, оно обычно становится заметным в возрасте около 12 лет при развитии первичной аменореи и вирилизации [10].
Это заболевание было описано у более чем 50 семей в различных частях мира, преимущественно в Доминиканской Республике, Южном Ливане, в провинции Истерн Хайлендс в Папуа-Новой Гвинее, а также в Турции. Высокая заболеваемость в этих местах представляет собой результат близкородственных браков в отдельных семьях [11].
В целом нарушения половой диф-ференцировки встречаются нечасто, общая частота новых случаев составляет 1:5500 [12]. Географическое распределение описанных случаев 5-ARD представлено на рис. 1.
Количество различных мутаций, описанных в этих странах, указано цифрами. У пациентов китайского происхождения с 5-ARD выявлено около 24 различных мутаций; среди пациентов из Мексики описаны 17 различных мутаций, столько же -у пациентов из Бразилии.
Случаи этого заболевания, описанные в Доминиканской Республике, представляют наибольший интерес, учитывая их распространенность в очень маленькой удаленной деревне Лас Салинас, где в 12 из 13 семей имеется один член семьи или более, несущий генетическую мутацию, хотя поражены не все носители мутации.
В Доминиканской Республике для обозначения лица с этим состоянием используется испанский термин «guevedoce». Оно происходит от фразы «huevo/guevo a los doce», которое на местном наречии означает «яичко[и]/пенис в двенадцать [лет]" [14].
Рис. 1. Географическое распределение описанных случаев 5-ARD. Страны, в которых отмечены случаи мутаций в SRD5A2, выделены серым; белым выделены страны, в которых подобных наблюдений не было
Сообщается, что в случаях, наблюдавшихся в Доминиканской Республике, местные жители празднуют, когда ребенок, которого они раньше считали девочкой, естественным образом превращается в мужчину по достижении пубертатного возраста, и в социальных отношениях признают за ним мужскую половую роль (в большинстве случаев половая идентичность считается мужской, даже когда этот ребенок в социальном плане еще остается девочкой) (рис. 2).
Клинически возникновение случаев 5-ARD ограничивается лицами генетически мужского пола. Хотя дефицит этого фермента можно документально подтвердить у гомозиготных женщин, при том что клинические проявления у них отсутствуют.
5-ARD неопасное для жизни состояние, тем не менее имеется повышенный риск гонадобластомы при сохранении внутрибрюшинной дислокации яичек, либо остеопороза в случаях, когда после гонадэктомии пациенту не назначается заместительная гормональная терапия.
Также возможны психологические последствия, связанные с отдельными случаями несоответствия установленного паспортного пола и гендерной идентичности.
Обычно у лиц с 5-ARD сохраняется способность к продуцированию жизнеспособных сперматозоидов. У лиц с феминизированными или неопределенного вида гениталиями половой член может быть способен к эрекции, также возможны эякуляции, однако они могут быть недостаточными для половых отношений. Фертильность иногда нарушена вследствие недостаточного развития семенных пузырьков и предстательной железы либо азооспермии или олигоспермии, связанных с неопущением яичек.
Диагностика 5-ARD у новорожденных и у индивидумов до полового созревания с НПР 46,ХУ затруднительна из-за высокой вариабельности фенотипических последствий [15].
Некоторые состояния, такие как синдром частичной нечувствительности
Рис. 2. Здесь представлен 14-летний мальчик из Доминиканской Республики с 5-А1^ до (фото в руках у ребенка) и после пубертатного периода
к андрогенам (Partial Androgen Insensitivity Syndrome) или дефицит фермента 17ß-гидроксистероиддегидрогеназы 3-го типа, могут приводить к аналогичным клиническим проявлениям и могут быть клинически неразличимы [16, 17].
Спектр клинических проявлений разнороден и колеблется от женского фенотипа со слепым влагалищным карманом до полноценного мужского фенотипа с гипоспадией и микропенисом, клиторопо-добным половым членом, расщеплением мошонки, крипторхизмом (при нормальном или ослабленном сперматогенезе), а также рудиментарной предстательной железой.
В действительности 2/3 таких пациентов исходно считаются лицами женского пола.
Яички обычно располагаются в паховых каналах с обеих сторон; однако у некоторых лиц их можно выявить в лабиоскротальных
складках или задержанными в брюшной полости. Матка и шейка матки отсутствуют. Диагноз подтверждается генетическим скринингом. Большинство лиц с 5-ARD выявляются в периоде новорожденности с наличием неопределенных гениталий [18].
Тем не менее, у некоторых детей с этим фенотипом установление диагноза часто задерживается до момента наступления пубертатного периода [19, 20].
Аномалии и синдромы, с которыми необходимо проводить дифференциальную диагностику.
• Дефицит 17р-гидроксистероиддегидро-геназы.
• Синдром дефицита 17-гидроксилазы.
• Дефицит 3р-гидроксистероиддегидро-геназы.
• Гипоплазия надпочечников.
• Синдром нечувствительности к андрогенам.
• Синдром частичной нечувствительности к андрогенам.
• Врожденная гиперплазия надпочечников.
• Синдром Дениса-Драша.
• Нарушения полового развития.
• Дисгенезия гонад.
• Гипопитуитаризм (пангипопитуитаризм).
• Синдром Каллмана и идиопатический гипогонадотропный гипогонадизм.
• Дефект рецептора ЛГ.
• Микрофаллос.
• Овотестикулярное нарушение полового развития.
• Дефицит P450 оксидоредуктазы.
• Синдром Смита-Лемли-Опитца.
• Дефицит стероидогенного регулятор-ного белка (Steroidogenic acute regulatory protein; STAR).
• Гипоплазия клеток Лейдига.
Дифференциальная диагностика
Повышение отношения Т к ДГТ сыворотки (вследствие дефицита дигидротес-тостерона) является характерным признаком 5-ARD.
При анализе соотношения Т/ДГТ у пациентов на пробе с хорионическим гонадо-
тропином человека в норме оно находится в пределах от 8-16, а у пациентов с 5-А1^ колеблется в интервале 35-84.
Концентрация Т и АМГ в пределах нормативных значений.
В настоящее время стал доступным анализ мутации гена 5-АЯ (БЯй5А2) на коммерческой основе. Он позволяет подтвердить клинический диагноз и дифференцировать 5-АЯ!! от других причин НФР, проводить пренатальную диагностику известных семейных мутаций и обследование на носительство у подверженных риску родственников.
Описано по меньшей мере 96 мутаций в БЯ05А2 у пациентов с 5-А1^.
В таблице представлены основные мутации у пациентов с 5-А1^ и их географическое распределение [23].
Как мы уже упоминали, одной из главных дилемм в случаях НПР является подход, которого нам следует придерживаться: выжидать - как долго... (?) или действовать - когда и как следует вмешиваться? В любом случае, хотя 5-А1^ является редким состоянием, мы должны помнить о нем и быть настороже, чтобы не предпринимать каких-либо вмешательств, в особенности хирургических, поскольку они могут принести непоправимый ущерб.
Одна из базовых проблем, связанных с лечением, в действительности относится
к установлению пола. В литературе приводятся различные мнения.
Некоторые авторы заявляют, что всех таких пациентов следует воспитывать в мужском поле [24].
Другие придерживаются противоположного мнения, а именно, считают, что мужской пол следует устанавливать только новорожденным с наиболее выраженными признаками вирилизации.
Хирургические результаты маскулинизирующей операции у новорожденного с легкими проявлениями вирилизации обычно плохие, а бремя роста с неправильно сформированными наружными половыми органами сложно считать оправданным. Некоторые авторы предпочитают рекомендовать проведение гонадэктомии и феминизирующей генитопластики [25].
В заключение большинство авторов рекомендуют при наличии генетически или биохимически документально подтвержденного 5-А1^ придерживаться выжидательной тактики вплоть до окончания пубертатного периода, чтобы оценить степень и вид полового развития, а затем действовать в соответствии с этими данными, обязательно учитывая самостоятельно проявившуюся половую идентичность.
Клиническая гетерогенность возлагает этическую и потенциальную юридическую ответственность на команду специалистов,
Мутация Страна Источник
Азия
p.Q6X Китай, Таиланд, Монголия, Япония, Корея Zhu и соавт., 2014; Maimoun и соавт., 2010; Sasaki и соавт., 2003; Sahakitrungruang и соавт., 2008; Nie и соавт., 2011; Sinnecker и соавт., 1996; Fernбndez-Cancio M. и соавт., 2011; Marzuku и соавт., 2010
p.L20P Китай, Таиланд
p.Q71X Китай, Таиланд
p.R227Q Китай, Монголия, Вьетнам, Лаос, Япония, Индонезия
Ближний Восток
p.L55Q Турция, Иордания, Ирак, Палестина Maimoun и соавт., 2010; Thigpen и соавт., 1992; Di Marco и соавт., 2013; Дксау и соавт., 2014
p.Q56R Турция, Иордания, Тунис, Франция
p.Y91H Турция, Ирак, Палестина
Средиземноморье
p.R171S Испания, Италия, Мальта, Турция, Кипр и Дксау и соавт., 2014; УНсЬ^ и соавт., 2010; Fernбndez-
(иногда) Мексика Сапсю M. и соавт., 2011; Skordis и соавт., 2010;
ТЫдреп и соавт., 1992; Ве^еИош и соавт., 2016
осуществляющих лечение. Эта команда несет ответственность за проведение просветительской работы с родителями, и когда это необходимо - с пациентом, в отношении диагноза и получения информированного согласия до проведения медикаментозного или хирургического вмешательства. Это особенно важно при проведении необратимой процедуры гонадэктомии и/или генитопластики, которые могут привести к утрате фертильности и оказывают пожизненное влияние на удовлетворенность половой принадлежностью.
С другой стороны, несмотря на то что откладывание этих процедур предоставляет большую возможность для вовлечения в процесс принятия решения самого пациента, этот альтернативный подход не лишен риска. Некоторые данные свидетельствуют об отрицательных последствиях отсроченной пластики при неопределенности типа половых органов для развития самооценки и удовлетворенности половой принадлежностью в культурах с низкой частотой возникновения этого заболевания [26-28].
В рекомендациях по поводу установления пола у детей, родившихся с неопределенным типом гениталий, следует учитывать множество факторов.
Конечной целью медикаментозного лечения является восстановление наружных половых органов до вида, максимально близкого к выбранной половой принадлежности, при сохранении полной чувствительности и возможности полового удовлетворения (включая половой акт с проникновением), а также, в идеальном варианте, с сохранением фертильности.
За исключением Доминиканской Республики и Папуа-Новой Гвинеи, где смена половой роли является частью культуры, в большинстве других культур третичный пол обычно не признается, что позволяет сделать вывод о том, что решение об установлении пола должно рассматриваться до того, как пациент будет способен сделать личный выбор.
Сторонники ранней операции по установлению женского пола считают, что ранняя гонадэктомия повышает вероятность удовлетворения от половой принадлежности и стабильности, и что результат хирургического вмешательства будет лучше благодаря большей пластичности тканей.
Оппоненты подчеркивают повышенную вероятность повторных хирургических вмешательств, необратимый характер этой процедуры, проведенной в то время, когда пациент не способен дать согласие, а также высокую частоту возникновения гендерной дисфории и половой неудовлетворенности.
Медикаментозное лечение зависит от установленного пола и от проведенного хирургического вмешательства.
У пациентов с 5-ARD, которых растили как мальчиков, применение препарата тестостерона или дигидротестостерона может увеличить длину и диаметр полового члена, повысить способность к эрекции и эякуляторный объем, усилить оволосение лица и мышечную массу, а также повысить качество жизни пациента.
В большинстве случаев хирургическую коррекцию гипоспадии (коррекция искривления полового члена, орхидопексия и т.д.) необходимо и следует проводить в возрасте 6-18 мес.
Пациенты, которые не подвергались феминизирующим процедурам, могут быть фертильными, хотя большинству из них могут потребоваться оплодотворение in vitro или другие методики искусственного оплодотворения. Количество сперматозоидов обычно очень низкое, даже при аномальном сперматогенезе и вязком эякуляте.
У пациентов с 5-ARD, которых растили как девочек, лечение включает хирургическую коррекцию наружных гениталий (формирование искусственного влагалища), раннее удаление тестикул во избежание маскулинизации до наступления пубертатного периода, уменьшение размера клитора и длительную гормональную терапию с целью развития вторичных половых признаков и профилактики осложнений
гипоэстрогении. Иногда возникает необходимость в проведении дополнительного увеличения длины и диаметра влагалища.
Заместительная терапия эстрогенами должна начинаться со времени достижения пациенткой костного возраста 12 лет, или сразу же после выявления избыточного для возраста уровня гонадотропи-нов. Доза подбирается индивидуально с целью достижения уровней эстрадиола, соответствующего таковым у женщин репродуктивного возраста, в течение периода продолжительностью 3-4 года.
Вследствие отсутствия матки терапия прогестероном или циклы терапии эстрогеном не требуются*.
С момента установления диагноза следует привлекать к участию в лечении детского психиатра или психолога. Это может помочь членам семьи преодолеть психологические проблемы (например, чувство вины или осуждение), которые сопровождают семью, где родился ребенок с 5-ARD,
и может облегчить последующее общение между семьей и медицинскими консультантами. Предоставление любой эмоциональной поддержки может помочь семье сформулировать вопросы, касающиеся половой идентичности, половой роли, удовлетворенности половой принадлежностью и возможности изменения половой роли [29].
Подробный отчет о нашем опыте, касающемся 3 доказанных случаев 5-ARD, опубликован в журнале «Sexual development» [30]. Это были первые 3 доказанных случая, когда-либо регистрировавшиеся в Болгарии.
Специфика медицинских и психологических проблем при выявлении 5-ARD, которые нам пришлось решать, а также тот факт, что мы встретились с этим заболеванием, и, вероятно, будем встречать его чаще, чем можно ожидать, должны повысить нашу настороженность в этом направлении.
Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.
Сведения об авторах
Сираков Милко - MD, PhD, профессор, Национальная генетическая лаборатория, медицинский центр «Майчин дом», София, Болгария E-mail: msirak@abv.bg
Андонова Сильвия - MSc, Национальная генетическая лаборатория, медицинский центр «Майчин дом», София, Болгария
Савов Алексей - PhD, профессор, Национальная генетическая лаборатория, медицинский центр «Майчин дом», София, Болгария
Литература/References
1. Houk C.P., Lee P.A. Consensus statement on terminology and management: disorders of sex development. Guideline. Sex Dev. 2008; 2 (4-5): 172-80.
2. Silver R.I., Russell D.W. 5alpha-reductase type 2 mutations are present in some boys with isolated hypospadias. J Urol. 1999; 162 (3 Pt 2): 1142-5.
3. Imperato-McGinley J., Zhu Y.S. Androgens and male physiology the syndrome of 5alpha-reductase-2 deficiency. Mol Cell Endocrinol. 2002; 198 (1-2): 51-9.
4. Zhu Y.S., Imperato-McGinley J.L. 5alpha-reductase isozymes and androgen actions in the prostate. Ann NY Acad Sci. 2009; 1155: 43-56.
5. Okeigwe I., Kuohung W. 5-alpha reductase deficiency: a 40-year retrospective review. Curr Opin Endocrinol Diabetes Obes. 2014; 21: 483-7.
6. Russell D.W., Wilson J.D. Steroid 5 alpha-reductase: two genes/two enzymes. Annu Rev Biochem. 1994; 63: 25-61.
* Мнение авторов статьи. - Примеч. главного редактора Е.В. Уваровой.
7. Thigpen A.E., Davis D.L., Milatovich A., Mendonca B.B., et al. Molecular genetics of steroid 5 alpha-reductase 2 deficiency. J Clin Invest. 1992; 90 (3): 799-809.
8. Azzouni F., Godoy A., Li Y., Mohler J. The 5 alpha-reductase isozyme family: a review of basic biology and their role in human diseases. Adv Urol. 2012; 2012: 530121.
9. Maimoun L., Philibert P., Bouchard P., Ocal G., et al. Primary amenorrhea in four adolescents revealed 5a-reductase deficiency confirmed by molecular analysis. Fertil Steril. 2011; 95 (2): 804.e1-5.
10. Costa E.M., Domenice S., Sircili M.H., Inacio M., et al. DSD due to 5a-reductase 2 deficiency - from diagnosis to long term outcome. Semin Reprod Med. 2012; 30 (5): 427-31.
11. Medonca B.B., Domenice S., Arnhold J.P., Costa E.M.F. 46,XY disorders of sex development (DSD). Clin Endocrinol. 2009; 70: 173-87.
12. Allen L. Disorders of sexual development. Obstet Gynecol Clin North Am. 2009; 36: 25-45.
13. Bertelloni S., Scaramuzzo R.T., Parrini D., Baldinotti F., et al. Early diagnosis of 5alpha-reductase deficiency in newborns. Sex Dev. 2007; 1 (3): 147-51.
14. Skordis N., Shammas C., Efstathiou E., Sertedaki A., et al. Late diagnosis of 5alpha steroid-reductase deficiency due to IVS12A>G mutation of the SRD5a2 gene in an adolescent girl presented with primary amenorrhea. Hormones (Athens). 2011; 10 (3): 230-5.
15. Fenichel P., Paris F., Philibert P., Hieronimus S., et al. Molecular diagnosis of 5a-reductase deficiency in 4 elite young female athletes through hormonal screening for hyperandrogenism. J Clin Endocrinol Metab. 2013; 98 (6): E1055-9.
16. Wilson B.E., Reiner W.G. Management of intersex: a shifting paradigm. J Clin Ethics. 1998; 9 (4): 360-9.
17. Tamar-Mattis A. Medical decision making in the child with a DSD. www.endocrinetoday.com. URL: http://www.endocrinetoday. com/view.aspx?rid=32542. (date of access May 15, 2014)
18. Cohen-Kettenis P.T. Gender change in 46,XY persons with 5alpha-reductase-2 deficiency and 17beta-hydroxysteroid dehydrogenase^ deficiency. Arch Sex Behav. 2005; 34 (4): 399-410.
19. Praveen E.P., Desai A.K., Khurana M.L., et al. Gender identity of children and young adults with 5alpha-reductase deficiency. J Pediatr Endocrinol Metab. 2008; 21 (2): 173-9.
20. Maimoun L., Philibert P., Cammas B., Audran F., et al. Phenotypical, biological, and molecular heterogeneity of 5a-reductase deficiency: an extensive international experience of 55 patients. J Clin Endocrinol Metab. 2011; 96 (2): 296307.
21. Katz M.D., Cai L.Q., Zhu Y.S., et al. The biochemical and phenotypic characterization of females homozygous for 5 alpha-reductase-2 deficiency. J Clin Endocrinol Metab. 1995; 80 (11): 3160-7.
22. Choi J.H., Kim G.H., Seo E.J., Kim K.S., et al. Molecular analysis of the AR and SRD5A2 genes in patients with 46,XY disorders of sex development. J Pediatr Endocrinol Metab. 2008; 21 (6): 545-53.
23. Essoterix Endocrinology Syllabus. hCG stimulaton testing. URL: http://www.esoterix.com/files/Endocrinology_Syllabus_ 3.22.11.pdf. (date of access May 13, 2014)
24. Mendonca B.B., Inacio M., Costa E.M., et al. Male pseudohermaphroditism due to steroid 5alpha-reductase 2 deficiency. Diagnosis, psychological evaluation, and management. Medicine (Baltimore). 1996; 75 (2): 64-76.
25. Price P., Wass J.A., Griffin J.E., et al. High dose androgen therapy in male pseudohermaphroditism due to 5 alpha-reductase deficiency and disorders of the androgen receptor. J Clin Invest. 1984; 74 (4): 1496- 508.
26. Sobel V., Schwartz B., Zhu Y.S., Cordero J.J., et al. Bone mineral density in the complete androgen insensitivity and 5alpha-reductase-2 deficiency syndromes. J Clin Endocrinol Metab. 2006; 91 (8): 3017-23.
27. Sharma S., Gupta D.K. Male genitoplasty for intersex disorders. Adv Urol. 2008; 2008: 685897.
28. Ghanem H., Shamloul R., Khodeir F., ElShafie H., et al. Structured management and counseling for patients with a complaint of a small penis. J Sex Med. 2007; 4 (5): 1322-7.
29. Vardi Y., Har-Shai Y., Gil T., Gruenwald I. A critical analysis of penile enhancement procedures for patients with normal penile size: surgical techniques, success, and complications. Eur Urol. 2008; 54 (5): 1042-50.
30. Andonova S., Robeva R., Vazharova R., Ledig S., et al. New territory for an old disease: 5-alpha reductase type 2 deficiency in Bulgaria. Sex Dev. 2017; 11: 21-8.
