CC BY
7
DOI: 10.24412/2071-5315-2023-12996
ПсопнатнческнН артрит
Дебют псориатического артрита на фоне ингибиции контрольных точек
^ Е.В. Капустина1, А.О. Васильева1, Д.Е. Филипенко1, А.М. Бударев2, Е.П. Ключникова1, П.А. Шестерня1
1 ФГБОУВО "Красноярский государственный медицинский университет им. проф. В.Ф. Войно-Ясенецкого"Минздрава России 2 КГБУЗ "Красноярский краевой клинический онкологический диспансер им. А.И. Крыжановского"
Ингибиторы иммунных контрольных точек высокоэффективны в терапии злокачественных новообразований, но клиническое применение этих препаратов ограничивает риск развития иммуноопосредованных нежелательных реакций (ИОНР). Общим патогенетическим звеном в развитии данных ИОНР выступают белки программированной гибели клеток, контролирующие активацию аутореактивных Т-клеток. В статье приводится описание случая одной из наиболее редких "ревматических" ИОНР — псориатического артрита, развившегося у пациента с меланомой на фоне лечения ингибитором иммунных контрольных точек ниволумабом. Обсуждаются вопросы тактики ведения пациентов с псориатическим артритом.
Ключевые слова: белок программируемой клеточной гибели 1, иммуноопосредованные нежелательные реакции, ингибиторы иммунных контрольных точек, ниволумаб, псориатиче-ский артрит.
Для лечения онкологических заболеваний в настоящее время широко используются ингибиторы иммунных контрольных точек (ИКТ), которые являются монокло-нальными антителами (МАТ) к костимули-рующим белкам, участвующим в активации Т-клеток в процессе формирования противоопухолевого иммунитета [1]. Внедрение МАТ, ингибирующих ИКТ, возвестило начало новой эры противоопухолевой терапии. Впервые они были применены у пациентов с метастатической меланомой, что привело к значительному увеличению выживаемости пациентов [2]. Еще одной мишенью МАТ служит белок программируемой клеточной гибели 1 (programmed cell death protein 1, PD-1), связывающийся с ли-
Контактная информация: Капустина Екатерина Владимировна, as-pirinka5@yandex.ru
гандами PD-1 (PD-L1 или PD-L2), которые экспрессируются на раковых клетках. Это нарушает функцию Т-клеток, вызывая их истощение, анергию и апоптоз. Монокло-нальные антитела к PD-1 (анти-PD-!) или к PD-L1 (анти-PD-L!) нарушают иммунную толерантность Т-клеток и восстанавливают их способность атаковать опухолевые клетки. Отмечено, что экспрессия PD-1 происходит не только на Т-клетках, но и на других клетках иммунной системы, а также на клетках эпителия, эндотелия и опухолевых клетках, вследствие чего PD-1 активирует широкий спектр Т-клеточных сигнальных путей. Зарегистрированы следующие МАТ, ингибирующие ИКТ подобным образом: ниволумаб и пембролизумаб (анти-PD-!); атезолизумаб (анти-PD-L1). Эти препараты эффективны в терапии метастатической меланомы, немелкоклеточного рака лег-Лечебное дело 3.2023
★
о
о
° о а а
О 20 40 60 80 100 120 140
Период, нед
■ НДА оРА аРП ★ ДЗСТ
Рис. 1. Период от начала лечения ингибиторами ИКТ до развития ревматических ИОНР. НДА — недифференцированный артрит, РА — ревматоидный артрит, РП — ревматическая полимиалгия.
ких, почечно-клеточного рака, лимфомы Ходжкина, уротелиального рака и исследуются при лечении опухолей других локализаций [1, 3].
В то же время использование этих препаратов может приводить к развитию им-муноопосредованных нежелательных реакций (ИОНР), затрагивающих практически любую систему организма, что, конечно, не может не ограничивать их широкое применение [4, 5].
С учетом высокой частоты аутоиммунных заболеваний в популяции (5—7%) и увеличения распространенности злокачественных новообразований проблема ИОНР представляет интерес для широкого круга врачебных специальностей [4, 6]. В большинстве случаев ИОНР развиваются в течение нескольких первых месяцев после начала терапии ингибиторами ИКТ, но могут проявляться и гораздо позже (иногда до 1 года) после прекращения лечения [7]. В крупном одноцентровом исследовании, включавшем 32 случая развития ревматических ИОНР, медиана времени от начала лечения ингибиторами ИКТ до их дебюта составляла 14 нед [8]. Обращают на себя внимание существенные различия во времени до дебюта диффузных заболеваний соединительной ткани (ДЗСТ) и поражений суставов (рис. 1): дебют ДЗСТ происходит в первые 2—3 нед, что, вероятно, обусловлено иным патогенетическим субстратом [8].
В целом частота развития ИОНР на фоне лечения анти-PD-1 и анти-PD-L1 составляет около 30% [9]. Однако "ревматические" события на фоне лечения ингибиторами ИКТ изучены недостаточно, а весьма широкий спектр ИОНР включает как неспецифические мышечно-скелет-ные симптомы (артралгии, миалгии, тено-синовиты), так и тяжелые формы иммуно-воспалительных ревматических заболеваний [6, 8].
Наиболее частыми вариантами воспалительного поражения суставов в рамках ИОНР являются ревматоидоподобный полиартрит с преимущественным поражением мелких суставов или спондилоарт-рит, характеризующийся воспалительной болью в спине, энтезитом, дактилитом и олигоартритом крупных суставов. В зарубежной литературе имеются описания единичных случаев дебюта псориатиче-ского артрита как ИОНР на фоне применения ингибиторов ИКТ [9—11], однако в научной электронной библиотеке eLIBRARY.RU публикаций на русском языке нами не найдено.
Клиническое наблюдение
Больной Ж., 58 лет, без клинически значимой патологии в анамнезе. В начале 2021 г. в межлопаточной области на спине появился кожный зуд, инфильтрация с пигментацией, легкая болезненность. В октябре
ПсопнатнческнН артрит
Рис. 2. Псориатические высыпания в области послеоперационного рубца.
2021 г. обратился к дерматологу, заподозрено злокачественное образование кожи, направлен в онкологический диспансер. В ноябре 2022 г. диагностирована мелано-
ма кожи межлопаточной области IV стадии (Т^М^ с метастазированием в легкие. По данным компьютерной томографии (КТ) и позитронно-эмиссионной томографии диагностированы множественные разно -калиберные перибронхиальные уплотнения с умеренной метаболической активностью (метастазы).
23.01.2023 г. проведено оперативное удаление опухоли. Через 1 мес после операции (21.02.2023 г.) инициировано лечение препаратом ниволумаб в дозировке 480 мг внутривенно. Через 7 дней после инфузии ниволумаба практически одномоментно появились интенсивная боль в мелких и крупных суставах, отечность суставов кистей и стоп, утолщение некоторых пальцев на руках и ногах, боль в пятках, скованность по утрам продолжительно-
Рис. 3. Высыпания на ладонях (а). Артрит дистальных межфаланговых суставов кистей (б). Дак-тилиты III пальца правой стопы и IV пальца левой стопы (в). Псориатическая ониходистрофия (б, в). Ахиллобурсит слева (г).
Рис. 4. Рентгенограммы кистей (а) и стоп (б) в прямой проекции. Описание в тексте.
стью до 3—4 ч, псориатические бляшки на спине в области послеоперационного рубца (рис. 2).
В течение ближайшего месяца консультирован коллегиально онкологом и ревматологом, получал глюкокортикостероид (ГКС) преднизолон в суточной дозировке 10 мг, нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП) с незначительным эффектом. Введение ниволумаба было приостановлено.
Объективно: высыпания на ладонях (рис. 3а); в области дистальных межфа-ланговых суставов кистей покраснение и утолщение — артрит дистальных межфа-ланговых суставов (рис. 3б); дактилиты III пальца правой стопы и IV пальца левой стопы, псориатическая ониходистрофия (см. рис. 3б, 3в); болезненность и припуха-ние в области прикрепления ахиллова сухожилия к заднему краю пяточной кости с обеих сторон (рис. 3г).
Лабораторно: увеличение скорости оседания эритроцитов (СОЭ) до 58 мм/ч, высокий уровень С-реактивного белка (СРБ) — 28 мг/л, повышение уровня ревматоидного
фактора выше референсных значений отсутствует (2 ЕД/мл).
По данным рентгенографии кистей и стоп выявлено сужение суставной щели большинства проксимальных и дистальных межфаланговых суставов, единичные остеофиты в области III пальца левой кисти и правой кисти, что является рентгеносемио-тикой остеоартроза (рис. 4).
По данным рентгенографии крестцово-подвздошных сочленений (КПС) обнаружены признаки двустороннего сакроилеита (рис. 5а, 5б). По данным магнитно-резонансной томографии (МРТ) КПС выявлен отек костного мозга — остеит, свидетельствующий об активном сакроилеите справа (рис. 5в), с обеих сторон множественные эрозии и выраженная жировая метаплазия (рис. 5г).
Учитывая данные жалоб, анамнеза, дополнительных методов обследования, классификационные критерии псориа-тического артрита (classification criteria for psoriatic arthritis, CASPAR) 6 баллов, можно думать о диагнозе псориатического артрита. Кроме того, у пациента имеет место аксиальное поражение скелета, подтвержденное рентгенографией КПС и МРТ.
Таким образом, у пациента развился псориатический артрит, полиартритический вариант, дактилиты III пальца правой и IV пальца левой стопы, высокая активность (DAPSA = 44) (DAPSA - disease activity index for psoriatic arthritis (индекс активности псориатического артрита)), двусторонний сакроилеит, рентгенологическая стадия 2 (по классификации
Рис. 5. Рентгенограммы правого (а) и левого (б) КПС. Магнитно-резонансные томограммы КПС в режиме Т2^ТШ. (в) и режиме Т1 (г). Описание в тексте.
ПсопнатнческнН артрит
Келлгрена), функциональный класс 2. Распространенный псориаз (PASI = 10) (PASI — psoriasis area and severity index (индекс распространенности и тяжести псориаза)), псориатическая онихопатия (NAPSI = 10) (NAPSI - nail psoriasis severity index (индекс степени поражения ногтевых пластин)). Меланома кожи IV стадии (T4bN0Mj), метастазы в легкие, состояние после иссечения опухоли кожи 23.01.2023 г. Диагноз полностью соответствовал критериям CASPAR (6 баллов).
Учитывая выраженность симптомов, высокую активность и прогрессирующее течение, совместно с онкологами было принято решение о назначении метотрек-сата в дозировке 10 мг/нед. Через 1 мес после добавления метотрексата снизилась лабораторная воспалительная активность (СОЭ 40 мм/ч, СРБ 10 мг/л), значительно уменьшился болевой синдром, пациент прекратил использовать НПВП. На этом основании были отменены ГКС и возобновлена противоопухолевая терапия. В течение последующих 3 мес пациент получил еще 2 курса ниволумаба на фоне монотерапии метотрексатом в прежней дозировке. За этот период полностью купированы артриты, ахиллобурсит, значительно уменьшилось поражение кожи (PASI = 0,6), сохраняются дактилиты. По данным по-зитронно-эмиссионной томографии (в сочетании с КТ) и КТ органов грудной полости, прогрессирования метастатического процесса нет, продолжается динамическое наблюдение.
Выделяют 4 степени тяжести ревматологических ИОНР, в зависимости от которой принимается решение о тактике ведения [3]. Согласно рекомендациям EULAR (European Alliance of Associations for Rheumatology — Европейская антиревматическая лига) (2020), необходимо учитывать следующие принципы диагностики и лечения ИОНР:
• I степень (ИОНР — артралгия с эритемой или припухлостью сустава). Дополнительное обследование помимо сбора
анамнеза и оценки локального статуса направлено на исключение метастазов (рентгенография, МРТ и др.), определение уровня воспалительной активности (СОЭ, СРБ) и маркеров аутоиммунного заболевания (антинуклеарные антитела, ревматоидный фактор и др.). Лечение включает симптоматическое использование ацетаминофена (парацетамол) и/или НПВП; может быть продолжено применение ингибиторов ИКТ;
• II степень. Временно приостанавливается лечение ингибиторами ИКТ; при уменьшении симптоматики терапия возобновляется и назначаются ГКС в дозе <10 мг/сут; применяются внутрисуставные инъекции ГКС в крупные суставы; при необходимости увеличивается доза НПВП; если заболевание недостаточно контролируется, назначается преднизо-лон от 10 до 20 мг/сут в течение 4—6 нед; если есть улучшение, доза медленно снижается в течение следующих 4—6 нед; если улучшения не наблюдается после первых 4—6 нед терапии, назначается лечение как при III степени; если не удается снизить дозу ГКС до <10 мг/сут через 3 мес лечения, назначаются базисные противовоспалительные препараты (БПВП);
• II—IV степень (ИОНР — умеренная/сильная слабость с болью или без нее; необратимое повреждение суставов; ограниченный уровень самообслуживания). Дифференциально-диагностический подход остается прежним, а тактика ведения зависит от степени выраженности ИОНР;
• III—IV степень. Назначаются ГКС пер-орально в дозе 0,5—1 мг/кг; только в случае снижения тяжести ИОНР до <I степени; в случае отсутствия улучшения в течение 4 нед или ухудшения симптоматики назначаются БПВП. Однако диапазон дозировки используемых БПВП в рекомендациях не отражен.
Развитие ИОНР на фоне лечения ингибиторами ИКТ ставит сложные диагностические и терапевтические задачи. Пред-Лечебное дело 3.Z0Z3|l
ставленный клинический случай наглядно демонстрирует необходимость истинно мультидисциплинарного сопровождения данной категории пациентов. Продолжение противоопухолевой и назначение им-муносупрессивной противоревматической терапии требуют тонкого соблюдения баланса рисков и пользы от этих видов лечения. Псориатический артрит отличается
быстрым прогрессированием и многообразием клинических проявлений, в том числе хронологической связью с началом применения ингибиторов ИКТ.
Со списком литературы вы можете ознакомиться на нашем сайте www.atmosphere-ph.ru
Onset of Psoriatic Arthritis Due to the Immune Checkpoint Inhibition
E.V. Kapustina, Á.O. Vasilieva, D.E. Filipenko, A.M. Budarev, E.P. Klyuchnikova, and P.A. Shesternya Immunotherapy with immune checkpoint inhibitors (ICTs) is highly efficient in the treatment of malignancies, however, it is accompanied by the increased risk of immune-related adverse events (IRAEs), which limit the clinical use of these drugs. Programmed cell death protein 1, which controls the activation of autoreactive T-cells, is a common pathogenic element in the development of IRAEs. The article presents a case of one of the rarest forms of "rheumatic" IRAEs — psoriatic arthritis, developed during ICT (nivolumab) treatment of melanoma. The problems of management of this patient category are discussed.
Key words: programmed cell death protein 1, immune-related adverse events, immune checkpoint inhibitors, nivolumab, psoriatic arthritis.
