CC BY
31
И.С. ЯВЕЛОВ, д.м.н., профессор Российский национальный исследовательский медицинский университет им. Н.И. Пирогова, Москва
ДАБИГАТРАНА ЭТЕКСИЛАТ
В ПРОФИЛАКТИКЕ КАРДИОЭМБОЛИЧЕСКИХ ОСЛОЖНЕНИЙ
V V V
У БОЛЬНЫХ С НЕКЛАПАННОИ ФИБРИЛЛЯЦИЕИ ПРЕДСЕРДИИ
Кардиоэмболические осложнения - ишемический инсульт и тромбоэмболии не в сосуды центральной нервной системы - одно из наиболее тяжелых последствий фибрилляции предсердий (ФП) [1, 2]. Наиболее действенным способом их предотвращения является длительное (неопределенно долгое) использование антикоагулянтов, которые, по современным представлениям, показаны больным с ФП, имеющим дополнительные факторы риска сердечно-сосудистых осложнений.
Ключевые слова: ишемический инсульт, тромбоэмболии, антикоагулянты, дабигатрана этексилат, варфарин
При этом поддержание адекватного уровня антикоагуляции наряду с предотвращением инсульта способствует снижению общей смертности [3, 4]. Доказано, что антикоагулянты заметно превосходят по эффективности антиагреганты (монотерапию ацетилсалициловой кислотой и ее сочетание с клопидогрелом) и приносят пользу при любой из форм ФП, как приступообразной, так и непрекращающейся (постоянной) [3-7]. При этом, поскольку речь идет о неопределенно долгом (пожизненном) использовании ЛС, важнейшее значение приобретает возможность приема препаратов внутрь.
Доказательства пользы антикоагулянтов при ФП были получены с использованием антагонистов витамина К, которые многие годы оставались единственными препаратами этой группы для приема внутрь и фактически не имели альтернативы при необходимости длительной (многолетней) профилактики и лечения тромбоэмболических осложнений. В последние годы появились и были надлежащим образом изучены новые пероральные антикоагулянты, отличающиеся большей предсказуемостью действия и при повседневном использовании не требующие индивидуального подбора дозы и регулярного контроля показателей, характеризующих состояние свертывающей системы крови. К ним относятся избирательные прямые антагонисты активированного Х-фактора свертывания крови апиксабан и ривароксабан, а также избирательный прямой антагонист тромбина дабига-трана этексилат (далее - дабигатран) [8-12].
Клиническая эффективность и безопасность дабигатрана сопоставлялась с варфарином в многоцентровом рандомизированном контролируемом исследовании НЕ-ЕУ, включавшем 18 133 больных с неклапанной ФП [10]. Это единственный
новый пероральный антикоагулянт, для которого двойным слепым методом проведено прямое сравнение двух разных доз - 110 и 150 мг 2 раза в сутки (в исследованиях апиксаба-на и ривароксабана дозу препарата следовало уменьшить у больных с нарушенной функцией почек, и, соответственно, о рандомизированном сравнении двух разных доз этих ЛС речь не идет) [11, 12]. В итоге у врачей, решивших использовать дабигатран, имеется возможность выбрать одну из изученных доз, различающихся по отдельным клиническим эффектам, и подобная гибкость помогает обеспечить лучшее соответствие проводимого лечения нуждам конкретного больного. Кроме того, к настоящему времени накоплен достаточно длительный опыт использования дабигатрана как в рамках контролируемых клинических испытаний, так и в повседневной врачебной практике. Так, после окончания исследования RE-LY было начато исследование RE-LY ABLE (двойное слепое сравнение двух доз дабигатрана при отсутствии группы варфарина), и совокупный срок изучения препарата в рамках клинических испытаний составил, таким образом, около 4 лет [13]. Кроме того, с 2010-2011 гг. дабига-тран одобрен для применения на практике, и с этого времени анализируются данные регистров и сообщения врачей об осложнениях, возникающих при повседневном использовании препарата у широкого контингента больных.
Результаты клинических исследований дабигатрана. Основные результаты исследования RE-LY
Представление о том, к кому относятся и не относятся результаты изучения дабигатрана при ФП, можно получить, анализируя критерии включения и невключения в исследование RE-LY (табл. 1) [10].
Важнейшим ограничением для клинического изучения дабигатрана являлось наличие протезов клапанов сердца и гемодинамически значимых пороков сердца, т. е. речь идет о
применении препарата исключительно у больных с «неклапанной» ФП. Нет данных о применении дабигатрана также у больных с внутричерепным кровотечением в анамнезе или недавно возникшим ишемическим инсультом. Кроме того, к критериям невключения относили тяжелую почечную недостаточность - клиренс креатинина ниже 30 мл/мин. Не все эти ограничения вошли в список противопоказаний к применению дабигатрана, однако очевидно, что здесь указаны обстоятельства, при которых сведения о соотношении эффективности и безопасности препарата фактически отсутствуют.
В ходе изучения дабигатран сопоставлялся с открытым использованием варфарина, при приеме которого предписывалось поддерживать МНО в диапазоне 2-3. Больные также рандомизировались к приему дабигатрана в дозе 110 или 150 мг 2 раза в сутки, и это сопоставление проводилось двойным слепым методом. Основным событием, характеризующим эффективность, являлась сумма случаев инсульта (как ише-мического, так и геморрагического) и системных (артериальных) тромбоэмболий не в сосуды центральной нервной системы. В качестве основного события, характеризующего безопасность, учитывались крупные кровотечения.
Основные результаты исследования представлены в таблицах 2 и 3. При оценке результатов сопоставления дабигатрана и варфарина следует учитывать, что речь идет о частоте событий за год. Следовательно, при более длительном использовании антикоагулянтов (которое, по современным представлениям, должно быть пожизненным) ожидаемая выраженность различий в абсолютном выражении (число событий на каждую тысячу леченных больных) будет только увеличиваться.
Результаты сравнения дабигатрана и варфарина зависели от дозы дабигатрана. Так, при его использовании в дозе 110 мг 2 раза в сутки при сопоставимой с варфарином эффективности у дабигатрана имелось существенное преимущество в
Таблица 1. Критерии отбора больных в исследование RE-LY [10]
безопасности (более низкая частота крупных кровотечений, угрожающих жизни кровотечений, геморрагического инсульта и внутричерепных кровотечений в целом, при том что риск крупных желудочно-кишечных кровотечений не увеличивался).
■ Доказательства пользы антикоагулянтов
при ФП были получены с использованием антагонистов витамина К, которые многие годы оставались единственными препаратами этой группы для приема внутрь и фактически не имели альтернативы при необходимости длительной (многолетней) профилактики и лечения тромбоэмболических осложнений
Критерии включения
Основные критерии невключения
Постоянная или приступообразная фибрилляция предсердий в сочетании как минимум с одним из следующих факторов риска - инсульт/ ТИА в анамнезе, ФВ ЛЖ <40%, ХСН как минимум II ФК в предшествующие 6 мес., возраст >75 лет или возраст 65-74 года в сочетании с сахарным диабетом, артериальной гипертензией или ИБС_
Протезы клапанов сердца
Гемодинамически значимая патология клапанов сердца Тяжелый инсульт в предшествующие 6 мес. Любой инсульт в предшествующие 2 нед. Повышенный риск кровотечений, в т. ч.
- не контролируемое АД
- обострение язвенной болезни в ближайший месяц
- язвенное кровотечение в ближайший год
- внутричерепное, глазное, спинальное, забрюшинное или не спро воцированное травмой внутрисуставное кровотечение в анамнезе
- крупная операция в ближайший месяц
- уровень тромбоцитов <100000 в мм3, гемоглобина <100 г/л Клиренс креатинина ниже 30 мл/мин
Планируемое хирургическое лечение фибрилляции предсердий Активный инфекционный эндокардит Активное заболевание печени
Дабигатран в дозе 150 мг 2 раза в сутки превосходил стандартный подход к применению варфарина по эффективности - наряду со снижением риска возникновения совокупности инсульта и системных тромбоэмболий отмечалось уменьшение риска не только геморрагического, но и ишеми-ческого (как ожидается, в основном кардиоэмболического) инсульта. Подобное преимущество перед варфарином по влиянию на частоту ишемического инсульта продемонстрировано только для указанной дозы дабигатрана, в то время как в исследованиях с использованием апиксабана и рива-роксабана частота ишемического инсульта существенно не отличалась от варфарина [11, 12]. Однако, с другой стороны, при применении более высокой дозы дабигатрана терялся ряд преимуществ в безопасности - при сохранении более низкой частоты геморрагического инсульта, внутричерепных и угрожающих жизни кровотечений общая частота крупных кровотечений существенно не отличалась от отмеченной в группе варфарина. Очевидно, этому частично способствовала более высокая частота крупных желудочно-кишечных кровотечений. При таком разнонаправленном влиянии вмешательства помимо ожидаемой частоты разного рода кровотечений необходимо оценивать и их потенциальную клиническую значимость. В целом представляется, что роль внутричерепных и угрожающих жизни кровотечений намного существеннее, чем последствия потенциально обратимых желудочно-кишечных. Тем не менее очевидно, что наличие существенной угрозы со стороны желудочно-кишечного тракта может стать основанием для отказа от использования высокой дозы дабигатрана.
По совокупному клиническому эффекту, при учете всех наиболее важных с клинической точки зрения неблагоприятных исходов (как ишемических, так и геморрагических) доза дабигатрана 110
мг 2 раза в сутки оказалась аналогичной варфарину, в то время как доза 150 мг 2 раза в сутки превосходила варфарин (табл. 2, 3).
В дальнейшем для сравнения суммарного клинического эффекта каждого из изученных подходов к профилактике кардиоэмболических осложнений при неклапанной ФП, на основании баз данных крупных исследований ACTIVE и RE-LY было рассчитано, как часто различные тромботиче-ские и геморрагические осложнения у подобных больных становились причиной смерти [15]. Так, при учете различий по другим предрасполагающим факторам риск смерти при развитии ишемического инсульта увеличивался в 6,46 раза, системной (артериальной) тромбоэмболии не в сосуды центральной нервной системы - в 5,84 раза, при геморрагическом инсульте - в 21,29 раза, при субдуральном кровотечении - в 5,08 раза, при внечерепном кровотечении - в 4,6 раза, при инфаркте миокарда - в 6,19 раза. При учете определенной таким образом клинической значимости каждого из неблагоприятных исходов оказалось, что обе дозы дабига-трана имеют преимущество перед варфарином, а между собой практически не различаются. Следовательно, представляется, что при равном совокупном клиническом эффекте более высокая доза дабигатрана позволяет повысить эффективность профилактики, в целом не имея выигрыша в безопасности (и обладая разнонаправленным влиянием на частоту крупных кровотечений - меньше внутричерепных и угрожающих жизни и больше желудочно-кишечных), в то время как более низкая доза при равной с варфарином эффективности существенно выигрывает в безопасности. Соответственно, при использовании одного и того же препарата возникает возможность «управления рисками», выбирая подход, наиболее приемлемый для конкретного больно-
го. Так, в случаях, когда нет оснований особенно опасаться возникновения крупного внечерепного кровотечения, разумно использовать дозу дабигатрана 150 мг 2 раза в сутки (предпочесть большую эффективность), в то время как у больных с высоким риском серьезных геморрагических осложнений выбрать более безопасную низкую дозу препарата, отказавшись от дополнительной по сравнению с варфа-рином эффективности в пользу большей, чем у варфарина, безопасности.
Общая особенность дабигатрана вне зависимости от дозы - увеличение частоты диспепсических расстройств, которая на варфарине составляла 5,8% в год, при использовании дабигатрана в дозе 110 мг 2 раза в сутки 11,8%, дабигатрана в дозе 150 мг 2 раза в сутки - 11,3%. Вместе с тем есть свидетельство, что каждое из обычных в этом случае защитных мероприятий (прием препарата вместе с пищей или большим количеством жидкости, применение антацидов, блокаторов Н2 рецепторов или ингибиторов протонного насоса) способствует уменьшению симптомов примерно у 90% больных [14].
При анализе исследования ИЕ^ было выявлено множество других практически важных закономерностей. Так, результат сопоставления эффективности варфарина и даби-гатрана (влияние на сумму случаев инсульта и системной тромбоэмболии), полученный в исследовании в целом, воспроизводился вне зависимости от исходного риска инсульта (и у больных с очень низким - сумма баллов по шкале CHADS2 0-1 - и достаточно высоким риском, когда сумма баллов по шкале составляла CHADS2 3-6), как в первичной, так и во вторичной профилактике ишемического инсульта/ транзиторной ишемической атаки [10, 16]. Последнее указывает на то, что у больных с ишемическим инсультом, развив-
Таблица 2. Основные результаты исследования RE-LY: сопоставление варфарина и дабигатрана в дозе 110 мг 2 раза в сутки [10]
Неблагоприятные исходы Варфарин (целевое МНО 2-3) Дабигатран 110 мг 2 раза в сутки D ОР р
Инсульт или системная (артериальная) тромбоэмболия не в сосуды центральной нервной системы * 1,69% в год 1,53% в год -9% 0,34
Инсульт 1,57% в год 1,44% в год -8% 0,41
Ишемический или не классифицированный инсульт 1,20% в год 1,34% в год +11% 0,35
Геморрагический инсульт 0,38% в год 0,12% в год -69% <0,001
Не инвалидизирующий инсульт 0,58% в год 0,50% в год -14% 0,40
Инвалидизирующий или смертельный инсульт 1,00% в год 0,94% в год -6% 0,65
Крупное кровотечение ** 3,36% в год 2,71% в год -20% 0,003
- внутричерепное 0,74% в год 0,23% в год -69% 0,001
- угрожающее жизни 3,36% в год 2,71% в год -32% 0,001
- желудочно-кишечное 1,02% в год 1,12% в год +10% 0,43
Незначительное кровотечение 16,37% в год 13,16% в год -21% <0,001
Смерть от сосудистых причин 2,69% в год 2,43% в год -10% 0,21
Общая смертность 4,13% в год 3,75% в год -9% 0,13
Совокупная польза (сумма случаев инсульта, системной тромбоэмболии, тромбоэмболии легочной артерии, инфаркта миокарда, смерти и крупных кровотечений) 7,64% в год 7,09% в год -8% 0,10
* Первичная конечная точка, характеризующая эффективность. - ** Первичная конечная точка, характеризующая безопасность. - ОР - относительный риск.
шимся на фоне приема варфарина или другого нового перо-рального антикоагулянта, сопоставимого с варфарином по эффективности, разумно рассмотреть использование дабига-трана в дозе 150 мг 2 раза в сутки.
Доза дабигатрана 110 мг 2 раза в сутки имела сопоставимую с варфарином эффективность и обладала преимуществом в безопасности вне зависимости от среднего времени нахождения МНО в границах терапевтического диапазона (в т. ч. когда этот показатель превышал 72%) [17]. В целом представляется, что преимущество дозы 150 мг 2 раза в сутки по эффективности уменьшается (но, возможно, полностью не утрачивается) по мере повышения качества лечения вар-фарином (времени нахождения МНО в границах целевого диапазона). Однако при этом внутричерепные кровотечения реже возникали на каждой из доз дабигатрана вне зависимости от успешности поддержания целевых значений МНО.
Преимущество дабигатрана перед варфарином по частоте возникновения внутричерепных кровотечений касалось фактически всех типов внутричерепных кровотечений (вну-тримозговых, субдуральных, субарахноидальных, травматических, смертельных) и распространялось на больных с повышенным риском этого осложнения (в возрасте >75 лет, при клиренсе креатинина 30-60 мл/мин, инсультом или транзиторной ишемической атакой в анамнезе, при одновременном применении ацетилсалициловой кислоты) [18]. Следовательно, замена варфарина на дабигатран представляется реальным способом уменьшить частоту внутричерепных кровотечений у больных с некорригируемыми факторами риска (такими как ишемический инсульт в анамнезе, пожилой возраст). В случаях, когда внутричерепное кровотечение все-таки произошло, смертность у получавших дабига-тран и варфарин существенно не различалась (иначе говоря,
внутричерепное кровотечение у больного, получающего дабигатран, не более опасно, чем у получающего варфарин, но на дабигатране они встречаются заметно реже).
■ С 2010-2011 гг. дабигатран одобрен для применения на практике, и с этого времени анализируются данные регистров и сообщения врачей об осложнениях,
возникающих при повседневном использовании препарата у широкого контингента больных
Ряд важных закономерностей был выявлен при анализе результатов исследования ИЕ-ЬУ в различных возрастных группах. Так, вне зависимости от возраста (в т. ч. и у больных >75 лет) результат сопоставления варфарина и дабигатрана по влиянию на сумму случаев инсульта и системной тромбоэмболии не отличался от исследования в целом и внутричерепных кровотечений также было меньше на каждой из доз дабигатрана. При этом риск крупных кровотечений у лиц моложе 75 и особенно моложе 65 лет оказался существенно ниже, чем на варфарине, не только при применении дабига-трана в дозе 110 мг 2 раза в сутки, но и для дозы 150 мг 2 раза в сутки. У больных >75 лет частота крупных внечерепных кровотечений при применении дабигатрана в дозе 110 мг 2 раза в сутки заметно не отличалась от варфарина, в то время как для дозы 150 мг 2 раза в сутки она оказалась существенно выше [19]. Очевидно, это, с одной стороны, может служить аргументом в пользу предпочтения у больных старческого возраста более низкой дозы дабигатрана, чтобы сделать лечение более безопасным, с другой - свидетельством достаточ-
Таблица 3. Основные результаты исследования РЕ^У: сопоставление варфарина и дабигатрана в дозе 150 мг 2 раза в сутки [10]
Неблагоприятные исходы Варфарин (целевое МНО 2-3) Дабигатран 150 мг 2 раза в сутки D ОР р
Инсульт или системная (артериальная) тромбоэмболия не в сосуды центральной нервной системы * 1,69% в год 1,11% в год -34% <0,001
Инсульт 1,57% в год 1,01% в год -36% <0,001
Ишемический или не классифицированный инсульт 1,20% в год 0,92% в год -24% 0,03
Геморрагический инсульт 0,38% в год 0,10% в год -74% <0,001
Не инвалидизирующий инсульт 0,58% в год 0,37% в год -38% 0,01
Инвалидизирующий или смертельный инсульт 1,00% в год 0,66% в год -34% 0,005
Крупные кровотечения ** 3,36% в год 3,11% в год -7% 0,31
- внутричерепное 0,74% в год 0,30% в год -60% <0,001
- угрожающее жизни 3,36% в год 1,45% в год -19% 0,04
- желудочно-кишечное 1,02% в год 1,51% в год +50% <0,001
Незначительные кровотечения 16,37% в год 14,84% в год -9% 0,005
Смерть от сосудистых причин 2,69% в год 2,28% в год -15% 0,04
Общая смертность 4,13% в год 3,64% в год -12% 0,051
Совокупная польза (сумма случаев инсульта, системной тромбоэмболии, тромбоэмболии легочной артерии, инфаркта миокарда, смерти и крупных кровотечений) 7,64% в год 6,91% в год -9% 0,04
* Первичная конечная точка, характеризующая эффективность. - ** Первичная конечная точка, характеризующая безопасность. - ОР - относительный риск.
ной безопасности применения дабигатрана в дозе 150 мг 2 раза в сутки в молодом и среднем возрасте.
Результаты сопоставления эффективности (сумма случаев инсульта и системной тромбоэмболии) и безопасности (частота крупных и внутричерепных кровотечений) дабига-трана и варфарина, полученные в исследовании в целом, были справедливы для больных, которых впервые начали лечить антикоагулянтами, и тех, у кого до этого использовали варфарин [20]. Иначе говоря, переход с варфарина на дабигатран был достаточно безопасен и не уменьшал отмеченные выше преимущества дабигатрана.
Дабигатран - единственный новый пероральный антикоагулянт, при изучении которого допускалось использовать не только монотерапию ацетилсалициловой кислотой, но и ее сочетание с клопидогрелом [21]. И хотя число таких больных в начале исследования оказалось невелико (всего 812 человек), было показано, что одновременное применение второго, и особенно третьего, антитромботического препарата повышает частоту кровотечений. При этом в составе комбинированной антитромботической терапии частота кровотечений оказалась наименьшей при применении дабигатрана в дозе 110 мг 2 раза в сутки. По воздействию на сумму случаев инсульта и системной тромбоэмболии эта доза здесь тоже не уступала варфарину. Следовательно, низкая доза дабигатрана представляется хорошей альтернативой варфарину в случаях, когда у больного с неклапанной фибрилляцией предсердия с факторами риска инсульта необходимо одновременное использование ацетилсалициловой кислоты с клопидогре-лом, поскольку при аналогичной эффективности по защите от кардиоэмболических осложнений она способна сделать тройную антитромботическую терапию более безопасной.
■ Дабигатран в дозе 150 мг 2 раза в сутки
превосходил стандартный подход к применению варфарина по эффективности -наряду со снижением риска возникновения
совокупности инсульта и системных тромбоэмболий отмечалось уменьшение риска не только геморрагического, но и ишемического инсульта
В рамках исследования RE-LY накоплена самая большая доказательная база выполнения кардиоверсий на фоне продолжающегося приема «нового» перорального антикоагулянта (1 983 больных, получавших варфарин или одну из доз дабигатрана) [22]. При этом существенных отличий с получавшими варфарин по эффективности и безопасности, а также частоте выявления тромба в ушке левого предсердия не отмечено. Очевидно, последнее является прямым свидетельством того, что дабигатран не хуже варфарина предотвращает возникновение тромбов в полости левого предсердия. Вместе с тем у больных, которым до кардиоверсии выполнялось чреспищеводное ультразвуковое исследование сердца, частота выявления тромба в левом предсердии при применении варфарина составляла 1,1%, при применении дабигатра-
на в дозе 110 мг 2 раза в сутки 1,8%, дабигатрана в дозе 150 мг 2 раза в сутки - 1,2%. Следовательно, очевидно, что ни варфа-рин, ни дабигатран (как и, очевидно, вообще антикоагулянты), несмотря не несомненную эффективность, не могут гарантировать отсутствие кардиоэмболических осложнений при неклапанной ФП. В настоящее время вмешательств, обеспечивающих абсолютную защиту от кардиоэмболических осложнений при ФП, по-видимому, не существует.
В рамках исследования RE-LY было обнаружено, что у больных, получавших дабигатран, зарегистрировано больше случаев инфаркта миокарда (за год превышение составило 2 случая на каждую тысячу леченных) [10, 23]. При этом частота других коронарных осложнений не увеличилась, а инфаркты миокарда возникали в основном в период наблюдения за больными после окончания приема дабигатрана [24]. Тем не менее при совокупном анализе результатов сравнительных исследований дабигатрана, применявшегося по различным показаниям, оказалось, что он уступает варфарину по способности предотвратить тромботические осложнения коронарного атеросклероза [25-27]. Однако эта особенность не мешает ему иметь преимущество по влиянию на смертность [26]. С другой стороны, совокупный анализ показал, что частота инфарктов миокарда на дабигатране не отличается от плацебо, поэтому о каком-либо неблагоприятном воздействии этого препарата на тром-ботические осложнения в коронарных артериях речь не идет [27]. Для понимания клинического значения данного феномена следует учитывать, что речь идет о достаточно редких событиях при том, что больные с коронарной болезнью сердца (в т. ч. раньше уже перенесшие инфаркт миокарда) не более угрожаемы, чем коронарной болезни сердца не имеющие, а совокупная польза от дабигатрана заметно превышает это потенциальное нежелательное последствие [24]. Тем не менее при использовании дабигатрана у больных неклапанной фибрилляцией предсердий и высоким риском коронарных осложнений иногда предлагают рассмотреть применение дабигатрана в дозе 110 мг 2 раза в сутки в сочетании с ацетилсалициловой кислотой [28]. Однако, с другой стороны, следует учитывать, что целесообразность такого подхода не очевидна, а добавление ацетилсалициловой кислоты не только способно нивелировать преимущества низкой дозы дабигатрана перед варфарином по безопасности, но и добавит фактор риска внутричерепного кровотечения.
Основные результаты исследования RE-LY ABLE.
Продление двойного слепого сравнения доз дабигатрана 110 и 150 мг 2 раза в сутки еще примерно на 2 года в рамках исследования RE-LY ABLE, включавшего 5 851 больного из исследования RE-LY [13]. За этот срок по совокупному клиническому эффекту эти дозы не различались, частота внутричерепных кровотечений и инфаркта миокарда оставалась очень низкой (0,13 и 0,7% в год соответственно), о диспепсии сообщили около 5% больных.
Предложения по выбору дозы дабигатрана: рекомендации Европейского и Российского кардиологического общества [29]. В случаях, когда используется дабига-
тран, у большинства больных дозу 150 мг 2 раза в сутки считают предпочтительнее дозы 110 мг 2 раза в сутки, поскольку, если нет обеспокоенности безопасностью, разумно предпочесть наиболее эффективный способ профилактики инсульта. Дозу 110 мг 2 раза в сутки предлагают использовать в ситуациях, когда приоритетом является безопасность или возможно чрезмерное накопление препарата в крови из-за нарушения функции почек или лекарственных взаимодействий: возраст >80 лет, одновременное применение верапа-мила, высокий риск кровотечения (сумма баллов по шкале HAS-BLED >3), умеренная почечная недостаточность (клиренс креатинина 30-49 мл/мин). Ретроспективный анализ базы данных исследования ИЕ-ЕУ свидетельствует о приемлемости такого подхода, способного обеспечить сохранение преимуществ дабигатрана перед варфарином по основным показателям эффективности (включая смерть от сосудистых причин и общую смертность) и безопасности (за исключением риска желудочно-кишечных кровотечений) [30].
Результаты применения дабигатрана в повседневной врачебной практике. Для понимания результатов анализа такого рода данных следует учитывать, что критическую роль здесь играет контингент больных, у которых врачи решили использовать дабигатран, и способ, каким они это делали. Многие из указанных факторов невозможно учесть при анализе, а опыт показывает, что подходы к отбору больных для лечения и особенности применения новых препаратов нередко выходят далеко за границы того, как они были изучены, или рекомендуются к использованию с учетом накопленных фактов и здравого смысла. Так, по данным национального регистра в Дании оказалось, что у 55,5% больных с повышенным риском кровотечений (в возрасте старше 80 лет, с нарушенной функцией печени или почек, кровотечением в анамнезе) врачи предпочитали использовать более высокую дозу дабигатрана (150 мг 2 раза в сутки вместо 110 мг 2 раза в сутки), что противоречит действующим рекомендациям Европейского медицинского агентства и Европейского кардиологического общества [31].
Данные регистров. Согласно результатам анализа одного из фрагментов этого регистра при начале использования у больных невысокого риска (средний балл по шкале CHADS2 1,16) при применении дабигатрана при равной частоте инсульта и системных тромбоэмболий, помимо более низкого риска внутричерепных кровотечений, отмечался более низкий риск инфаркта миокарда, тромбоэмболии легочных артерий и госпитализаций [32]. При этом выбор дозы 150 мг 2 раза в сутки оказался сопряжен с более низким риском смерти и крупных кровотечений, а назначение дабигатрана в дозе 110 мг 2 раза в сутки - с более низким риском желудочно-кишечных кровотечений. Характерно, что выбор дозы дабигатрана 150 мг 2 раза в сутки не был сопряжен с более высоким риском желудочно-кишечных кровотечений. Указанные закономерности в основном сохранялись и при учете различий между больными, у которых врачи предпочли использование дабигатрана или антагониста витамина К.
При анализе FDA базы данных страховой системы Medicare, включавшей сведения о 134 тыс. больных 65 лет и старше с неклапанной ФП, оказалось, что при сравнении с варфарином назначение дабигатрана сопряжено с более низким риском ишемического инсульта, внутричерепных кровотечений и смерти (относительный риск с учетом различий по другим факторам риска составлял 0,80, 0,34 и 0,86 соответственно), более высоким риском желудочно-кишечных кровотечений (относительный риск 1,28) при том, что риск инфаркта миокарда существенно не различался [35]. Очевидно, речь здесь идет о преимущественном применении дабигатрана в дозе 150 мг 2 раза в сутки, поскольку в отличие от других стран, доза 110 мг 2 раза в сутки в США не зарегистрирована (вместо нее у больных с тяжелой почечной недостаточностью одобрена доза 75 мг 2 раза в сутки, не изученная в рамках контролируемых клинических исследований).
■ Согласно базе данных FDA Mini-Sentinel с октября 2010 по декабрь 2011 г. врачи заметно реже сообщали о желудочно-кишечных и внутричерепных кровотечениях на фоне дабигатрана, чем на фоне использования варфарина (частота сообщений о желудочно-кишечных кровотечениях у больных с ФП составляла 1,6 на каждые 100 тыс. дней риска
при назначении дабигатрана и 3,5 при назначении варфарина, внутричерепных - 0,8 и 2,4 соответственно
С другой стороны, при анализе фрагмента базы данных регистра в Дании в период с 22 августа по 31 декабря 2011 г. оказалось, что при переходе с варфарина на дабигатран отмечалась более высокая, чем на варфарине, частота тром-боэмболических осложнений и крупных кровотечений, потребовавших госпитализации [31]. Кроме того, по данным другого анализа того же регистра, в течение 60 дней после такого перехода отмечалась более высокая частота инфаркта миокарда, чем у продолжающих принимать варфарин [34]. Очевидно, эти находки нуждаются в пристальном внимании. При этом, поскольку первые две закономерности противоречат тому, что было получено в контролируемом клиническом исследовании RE-LY, необходимо прежде всего выяснить, у кого, по каким причинам и каким способом врачи меняли варфарин на дабигатран. Представляется, что в начале широкого применения нового препарата крайне важно использовать его именно у тех больных и строго таким способом, как это было изучено в контролируемом клиническом исследовании, ставшим основанием для его одобрения регулирующими инстанциями. Иначе результаты могут оказаться как минимум неожиданными.
Анализ данных FDA. FDA накапливает и регулярно анализирует сообщения врачей о неблагоприятных событиях,
возникших на фоне использования различных ЛС. При этом особое внимание уделяется препаратам, недавно одобренным для применения на практике. Согласно базе данных FDA Mini-Sentinel с октября 2010 по декабрь 2011 г. врачи заметно реже сообщали о желудочно-кишечных и внутричерепных кровотечениях на фоне дабигатрана, чем на фоне использования варфарина (частота сообщений о желудочно-кишечных кровотечениях у больных с ФП составляла 1,6 на каждые 100 тыс. дней риска при назначении дабигатрана и 3,5 при назначении варфарина, внутричерепных - 0,8 и 2,4 соответственно) [33]. Наблюдение за эффектами дабигатрана в рамках данного проекта продолжается.
В целом на сегодняшний день результаты использования дабигатрана в широкой врачебной практике не противоречат итогам сравнительных клинических испытаний. Накопленные факты не дают оснований опасаться, что при надлежащем применении дабигатрана можно ожидать эффектов, сильно отличных от выявленных при его клиническом изучении, на основании которого препарат был одо-
брен для профилактики инсульта при неклапанной фибрилляции предсердий.
Заключение. В настоящее время очевидно, что у больных с неклапанной фибрилляцией предсердий для профилактики кардиоэмболических осложнений наряду с традиционным назначением антагонистов витамина К могут применяться и другие («новые») пероральные антикоагулянты. Помимо несомненного удобства (прием фиксированной дозы препарата без коагулологического контроля), эти ЛС I обладают рядом клинических преимуществ перед варфари-ном. Так, по данным сравнительных клинических испытаний и результатам применения в повседневной врачебной практике, дабигатрана этексилат превосходит варфарин как по эффективности, так и безопасности. Кроме того, у врача, отдавшего предпочтение дабигатрану, есть возможность индивидуализировать лечение за счет выбора одной из двух изученных и одобренных для широкого применения доз препарата. ^
ЛИТЕРАТУРА
1. Guidelines for the management of atrial fibrillation.The Task Force for the Management of Atrial Fibrillation of the European Society of Cardiology (ESC). Eur Heart J, 2010, 31: 2369-2429.
2. Fuster V., Ryden L., Cannom D. et al. ACC/AHA/ESC 2006 Guidelines for the Management of Patients with Atrial Fibrillation: a report of the American College of Cardiology. American Heart Association Task Force on Practice Guidelines and the European Society of Cardiology Committee for Practice Guidelines. Circulation, 2006, 114: e257-e354.
3. Hart RG, Benavente O, McBride R, Pearce LA. Antithrombotic Therapy To Prevent Stroke in Patients with Atrial Fibrillation: A Meta-Analysis. Ann Intern Med, 1999, 131: 492-501.
4. Hart R.G., Pearce L.A., Aguilar M.I. Meta-analysis: Antithrombotic Therapy to Prevent Stroke in Patients Who Have Nonvalvular Atrial Fibrillation. Ann Intern Med, 2007, 146: 857-867.
5. Connolly S.J., Eikelboom J., Joyner C., et al., for the AVERROES Steering Committee and Investigators. Apixaban in patients with atrial fibrillation. N Engl J Med, 2011, 364: 806-817.
6. The ACTIVE Writing Group on behalf of the ACTIVE Investigators. Clopidogrel plus aspirin versus oral anticoagulation for atrial fibrillation in the Atrial fibrillation Clopidogrel Trial with Irbesartan for prevention of Vascular Events (ACTIVE W): a randomised controlled trial. Lancet, 2006, 367: 1903-1912.
7. Hohnloser S.H., Pajitnev D., Pogue J., et al., for the ACTIVE W Investigators. Incidence of Stroke in Paroxysmal Versus Sustained Atrial Fibrillation in Patients Taking Oral Anticoagulation or Combined Antiplatelet Therapy. An ACTIVE W Substudy. JACC, 2007, 50: 2156-2161.
8. New Oral Anticoagulants in Atrial Fibrillation and Acute Coronary Syndromes. ESC Working Group on Thrombosis—Task Force on Anticoagulants in Heart Disease Position Paper. JACC, 2012, 59: 1413-1425.
9. Lip GYH, Larsen TB, Skj0th Fl, Rasmussen LH. Indirect Comparisons of New Oral Anticoagulant Drugs for Efficacy and Safety When Used for Stroke Prevention in Atrial Fibrillation. JACC, 2012, 60: doi:10.1016/j.jacc.2012.03.019
10. Connolly SJ, Connolly SJ, Ezekowitz MD et al., for the RE-LY Steering Committee and Investigators. Dabigatran versus warfarin in patients with atrial fibrillation. N Engl J Med, 2009, 361: 1139-1351.
11. Patel MR, Mahaffey KW, Garg J et al., for the ROCKET-AF Investigators. Rivaroxaban versus warfarin in nonvalvularatrial fibrillation. N Engl J Med, 2011, 365: 883-891.
12. Granger CB, Alexander JH, McMurray JJ et al., for the ARISTOTLE Committees and Investigators. Apixaban versus warfarin in patients with atrial fibrillation. N Engl J Med, 2011, 365: 981-992.
13. Connolly SJ, Wallentin L, Ezekowitz MD et al. The Long-Term Multicenter Observational Study of Dabigatran Treatment in Patients With Atrial Fibrillation (RELY-ABLE) Study. Circulation, 2013, 128: 237-243.
14. Nieuwlaat R, Healey JS, Ezekowitz M et al. Management of dyspepsia symptoms on dabigatran during RELY-ABLE: long-term follow up study after RE-LY. Eur Heart J, 2013, 34 (suppl. 1): doi: 10.1093/eurheartj/eht307.P549.
15. Eikelboom JW, Connolly SJ, Hart RG et al. Balancing the benefits and risks of two doses of Dabigatran compared with Warfarin in Atrial Fibrillation. JACC, 2013. DOI: 10.1016/j.jacc.2013.05.042.
16. Oldgren J, Alings M, Darius H et al. Risks for Stroke, Bleeding, and Death in Patients With Atrial Fibrillation Receiving Dabigatran or Warfarin in Relation to the CHADS2 Score: A Subgroup Analysis of the RE-LY Trial. Ann Intern Med, 2011, 155: 660-667.
17. Wallentin L, Yusuf S, Ezekowitz MD et al., on behalf of the RE-LY investigators. Efficacy and safety of dabigatran compared with warfarin at different levels of international normalised ratio control for stroke prevention in atrial fibrillation: an analysis of the RE-LY trial. Lancet, 2010, DOI:10.1016/S0140-6736(10)61194-4.
Полный список литературы вы можете запросить в редакции.
