CC BY
334
ПРОБЛЕМНЫЕ СТАТЬИ И ОБЗОРЫ
^временные подходы к диагностике и лечению рентгенонегативного уролитиаза
Вощула В.И.,
доктор медицинских наук, профессор,
заведующий кафедрой урологии и нефрологии БелМАПО
Савко Ю.С.,
аспирант кафедры урологии и нефрологии БелМАПО
Vashchula V.I., Savko Yu.S.
Belarusian Medical Academy of Post-Graduate Education, Minsk
Modern approaches to diagnostics and treatment of X-ray negative urolithiasis
Резюме. Статья содержит обзор современных методов диагностики и лечения рентгенонегативного уролитиаза. Как правило, рентгено-негативные камни состоят из мочевой кислоты, уратов, цистина, ксантина и 2,8-дигидроксиаденина. Частота встречаемости этих камней составляет 7,6-25%. Рецидивы данного вида уролитиаза достигают 65%. Описана эффективность различных методов диагностики, а также консервативного и оперативного (открытого, уретероскопического, лапароскопического, дистанционной литотрипсии) лечения больных с рентгенонегативными камнями. Представлены основные факторы риска образования (с учетом генетической детерминанты) и рецидивов мочекислого, уратного, цистинового, ксантинового и 2,8-дигидроксиаденинового уролитиаза, которые следует учитывать при назначении метафилактических мероприятий.
Ключевые слова: мочекаменная болезнь, рентгенонегативный уролитиаз, мочекислый уролитиаз, цистинурия, камни почек.
Медицинские новости. — 2013. — №8. — С.5 — 14. Summary. The article provides the overview of modern methods of diagnostics and treatment of X-ray negative urolithiasis. Most often X-ray negative stones are composed of uric acid, urate, cystine, xanthine and 2,8-dihydroxyadenine. The frequency of occurrence of these stones is 7,6-25%. The frequency of recurrence of this urolithiasis type is 65%. The paper describes the effectiveness of different methods of diagnostics, a well as coservative and surgical (open, ureteroscopic, laparoscopic, extracorporeal lithotripsy) treatment of X-ray negative stones. They also describe the main risk factors of formation (including genetic determinants) and recurrence of uric acid, urate, cystine, xanthine and 2,8-dihydroxyadenine urolithiasis for appointment of metaphylactic events.
Keywords: Urolithiasis, x-ray negative urolithiasis, uric acid urolithiasis, cystinuria, kidney stones. Meditsinskie novosti. - 2013. - N8. - P.5 - 14.
Рентгенонегативный (некальциевый) уролитиаз (РНУ) представляет особую группу камнеобразования. Среди всех возможных мочевых конкрементов рентгенонегативные встречаются в 7,6-25% случаев. По химическому составу это камни, образующиеся при нарушении обмена пуринов (камни из мочевой кислоты, ксантина, 2,8-дигидроксиаденина (2,8-ДГА), солей мочевой кислоты - уратов) и цистина [19].
Наиболее распространенный вид некальциевого камнеобразования - мо-чекислый уролитиаз (МУ). Среди рент-генонегативных конкрементов доля мо-чекислых камней достигает 70-80%, а среди всех конкрементов доля камней из мочевой кислоты у взрослых составляет около 5-8% (6% у женщин, 8% у мужчин). В США около 10% мочевых камней приходится на долю камней мочевой кис-
лоты. Причем среди живущих в Америке граждан Китая доля мочекислых камней достигает 50%. В Израиле эта цифра достигает 40%, в некоторых регионах Японии - 16%, во многих странах Европы - 1525%. Такие расовые и этнические различия в эпидемиологии мочекислого камнеобразования до сих пор не объяснены.
В отечественной литературе «урат-ный» уролитиаз часто определяется как совокупное понятие, объединяющее все камни, состоящие из мочевой кислоты и ее солей. Но это не совсем верно. Непосредственно «уратными» являются камни, состоящие только из солей мочевой кислоты - уратов. Они встречаются редко и составляют не более 0,5-1% от общего количества камней (наиболее распространен урат аммония, другие ураты очень редки). Уратные камни часто ассоциированы с диареей, злоупотреблением слаби-
тельными средствами, резекцией кишечника, а также гипокалиемией. Образуются они, в отличие от камней из мочевой кислоты, при щелочных значениях рН мочи. Поэтому и принципы цитратной терапии к уратным камням неприменимы. Другие пу-риновые производные, такие как ксантин и 2,8-ДГА, также очень редкие.
Цистиновые камни у взрослых составляют около 0,3-2% (4% у женщин, 1% у мужчин) от всех камней, но обладают высоким потенциалом к рецидивированию без метафилактики. У детей доля цисти-новых камней составляет около 5-10%.
Ингибитор протеаз индинавир, используемый для лечения ВИЧ, вызывает образование редких рентгенонегативных индинавировых камней. По данным литературы, камни из индинавира не визуализируются даже при компьютерной томографии (КТ) и образуются у 40% па-
циентов с ВИЧ, принимающих индинавир.
Очень редко образуются камни из оротовой кислоты. Оротовая ацидурия является очень редким врожденным нарушением метаболизма пиримидина, которое наследуется рецессивно и связано с камнеобразованием. Иногда лекарственно индуцированные рентгено-негативные камни образуются из нерастворимых триамтерена и эфедрина.
С целью повышения рентгеноконтраст-ности некальциевых мочевых камней исторически предлагались различные способы. В 1913 г. Kummel предложил импрегни-ровать «невидимые» камни колларголом. В 1922 г. Blum предложил для повышения контрастности изображения делать снимки после опорожнения лоханки от мочи путем катетеризации. Однако очень скоро от использования этих методов отказались вследствие их низкой эффективности.
Диагностика
На сегодняшний день диагностировать РНУ трудно. Чувствительность сочетания обзорной и экскреторной урографии при РНУ невысока: 40-50%. Это даже привело к тому, что с 2002 г. в странах Европы экскреторная урогра-фия больше не рекомендуется для обследования пациентов с острой болью в животе. Хотя некоторые отечественные авторы сходятся во мнении, что отказ от экскреторной урографии нерационален, особенно в странах Восточной Европы, где клиники отстают в технологическом и экономическом плане.
Компьютерная томография. Бесконтрастная КТ считается «золотым стандартом» диагностики при РНУ и рекомендуется различными национальными руководствами по урологии в качестве основного метода визуализации некальциевых камней, так как чувствительность и специфичность этого метода приближается к 100%.
КТ позволяет также определять структурную плотность мочевых камней (в единицах Хаунсфилда - Hu), которая имеет корреляционную связь с их рентгеновской плотностью (р, г/см3). По величине рентгеновской плотности можно определить примерный фазовый состав камня в организме до непосредственного определения его фазового состава in vitro, Величина структурной плотности прямо пропорциональна величине твердости мочевого камня и зависит от его кристаллического состояния, что важно при выборе метода лечения.
Ультразвуковой метод исследования (УЗИ) при РНУ имеет чувствительность 79-85%, специфичность - около 63%, что обусловлено невозможностью обнаруже-
ния этим методом камней мочеточника. УЗИ - «золотой стандарт» визуализации рентгенонегативных камней почек у детей.
Лечение
Особенности химической и физической структуры некальциевых конкрементов определяют особую консервативную и оперативную лечебную тактику при РНУ. Например, камни из мочевой кислоты хорошо поддаются растворению с применением цитратных смесей. В основе растворяющего действия цитрата лежит его способность к ощелачиванию мочи. С повышением значений рН мочи увеличивается растворимость мочевой кислоты.
Применяют местный и системный хемо-лиз. Местный более эффективный, но и более дорогой. Успех перорального хемолиза достигает 80-84% при нормальной функции почки и отсутствии мочевой инфекции.
В исследовании Руденко В.И. (2004) определена роль цитратной терапии при подготовке больного к литотрипсии. Выявлено, что ее использование уменьшает структурную плотность рентгеннеодно-родных камней и тем самым повышает эффективность литотрипсии.
Авдошин В.П. и соавт. (2008) описали метод парентерального литолиза препаратом «Трометамол Н». За несколько сеансов удалось добиться полного растворения камней почек - у 14,3% пациентов, камней мочеточника - у 59,2% пациентов.
Со времен Древнего Китая (III тысячелетие до н. э.) для лечения мочекаменной болезни использовались фитопрепараты. С развитием фармацевтической промышленности появилась возможность получения более качественных и очищенных растительных экстрактов, на основе которых изготавливаются фитопрепараты. Однако однозначного мнения относительно действия этих лекарств пока нет. Некоторые исследования показывают, что на фоне длительного приема препарата «Канефрон» происходит небольшое увеличение содержания цитрат-иона в моче, что стабилизирует ее коллоидное состояние, обеспечивая значения рН мочи в пределах 6,2-6,8. Другие авторы констатируют, что выделение с мочой глюкуро-нидированных и сульфатированных метаболитов органических фенолкарбоновых кислот при приеме канефрона приводит к снижению значений рН мочи, что влияет на растворение мочекислых камней.
Фитотерапия широко используется для коррекции нарушения пуринового обмена при РНУ. Изолированное применение различных фитопрепаратов в сроки от 1 до 3 месяцев приводит к снижению сывороточной концентрации мочевой
кислоты на 11-20% при повышении ее почечной экскреции на 7%.
Также фитопрепараты эффективны при реабилитации больных уролитиазом после дистанционной литотрипсии (ДЛТ). В исследованиях, проведенных в ведущих российских урологических клиниках, установлено, что применение канефро-на Н увеличивает частоту отхождения фрагментов мочевых камней в течение 5 суток после ДЛТ в 2 раза, уменьшая при этом сроки отхождения конкрементов, тем самым оказывая выраженное литокинетическое действие [1, 2].
При применении литокинетической терапии конкременты небольшого размера имеют большой шанс элиминироваться из организма самостоятельно, без оперативной помощи. Если мочевой камень менее 10 мм, то вероятность его самостоятельного отхождения в течение 2 недель от начала почечной колики составляет около 50%. Вероятность отхож-дения камня мочеточника тем выше, чем дистальнее он находится и чем меньше его размер. Конкременты верхней, средней и нижней трети мочеточника отходят самостоятельно в 12, 22 и 45% случаев соответственно.
Распространено мнение, что увеличение потребления жидкости увеличивает вероятность и скорость самостоятельного отхождения камней при почечной колике. Однако рандомизированные исследования показывают, что увеличение потребления жидкости на частоту отхождения конкрементов не влияет [16].
Для литокинетической терапии рекомендованы а1-адреноблокаторы. Наиболее уроселективным препаратом этой группы является тамсулозин. Применение тамсулозина в дозе 0,4 мг ежедневно при камнях терминального отдела мочеточника в сочетании с нестероидными противовоспалительными средствами (стандартное лечение) позволяет увеличить частоту спонтанного отхождения конкрементов с 73,3% при стандартном лечении до 86,6% при их сочетании, а также сокращает время их отхождения до 1 недели [12, 46].
Также для литокинетической терапии можно применять глюкокортикостерои-ды, блокаторы кальциевых каналов, различные их сочетания. Сочетание дефлаза-корта (глюкокортикостероид), тамсулозина и котримоксазола в качестве литолитиче-ской терапии при камнях дистального отдела мочеточника размером менее 1 см приводит к самостоятельному отхождению этих камней в 97,1% случаев [11].
Оперативное лечение РНУ. Несмотря на явный успех в деле избавления пациентов от рентгенонегативных камней консервативными методами, доля оперативных методов лечения остается огромной. Это подтверждается многочисленными публикациями. До конца 70-х годов ХХ века основным методом лечения больных МКБ были открытые операции. Развитие в 80-90 гг. дистанционных и контактных методов дробления мочевых камней снизило частоту «открытых» операций до 5-15% у взрослых и до 9-12% у детей, что, несомненно, является огромным достижением медицины.
Большим прорывом в оперативном лечении РНУ стала возможность использования методов дистанционного дробления мочевых камней. По данным различных авторов, эффективность ДЛТ при мочекаменной болезни (МКБ) в целом достигает 73-91,1%, а в совокупной структуре методов лечения уроли-тиаза ДЛТ составляет около 78%. Успех лечения с помощью ДЛТ достигает 80% при размере камня до 2 см. Однако использование метода ДЛТ при лечении РНУ имеет некоторые ограничения, что связано с более частой необходимостью контрастирования мочеточника для определения локализации камня. Кроме того, цистиновые камни очень устойчивы к ДЛТ а камни из мочевой кислоты очень хорошо поддаются ДЛТ, но сложны для наведения ударной волны.
У взрослых пациентов оптимально использование различных контактных методов дробления камней. Частота избавления от камней при уретероскопии (пневматической и лазерной) колеблется от 81 до 94%.
При применении контактной пневматической литотрипсии в 83,3% случаев удается избавить больного от камня после первого сеанса. Среди преимуществ метода можно отметить его атравматичность.
В конце 1980-х годов начали использоваться ультразвуковые литотрипторы, которые обеспечивают относительно высокую частоту разрушения камней (до 90%) при применении ригидного эндоскопа. При дроблении неплотных некальциевых камней этот метод показывает хорошие результаты, однако фрагментация плотного камня ультразвуковым методом занимает много времени.
Высокой эффективности контактного дробления мочевых камней удается добиться относительно новым методом - лазерной литотрипсии. Частота разрушения конкрементов при этом достигает 95-100%.
При использовании метода контактной электроимпульсной литотрипсии суммарная эффективность дробления
достигает 96%, причем полная деструкция камня после первого сеанса литотрипсии наступает в 92,5% случаев. Однако при камнях размером более 8 мм в диаметре увеличивается риск развития интра- и послеоперационных осложнений, таких как перфорация мочеточника, развитие острого пиелонефрита, рецидива почечной колики.
При рентгенонегативных мочевых камнях больших размеров методом выбора лечения является чрескожная нефролито-трипсия, успех которой достигает 78-90%.
Рецидивирование РНУ
Актуальности проблеме рентгеноне-гативного камнеобразования добавляет склонность к частому рецидивированию данного вида уролитиаза после избавления пациента от камня. Ни один из существующих ныне методов лечения РНУ не избавляет пациента от риска рецидива камнеобразования.
РНУ имеет склонность к рецидиви-рованию в 1,3 раза больше, чем мочекаменная болезнь в целом. Рецидивы камней мочевой кислоты достигают 65%, цистиновых камней - 64%, что в 1,5 раза выше, чем при кальциевых камнях [40]. По данным некоторых авторов, у пациентов с цистиновыми камнями частота рецидивов камнеобразования в течение 25 лет достигает 98% [32]. Выяснение причин таких высоких показателей рецидива РНУ необходимо для назначения адекватных мер его метафилактики.
Заболеваемость и рецидивы РНУ в значительной мере связаны с генетической обусловленностью этого вида камнеобразования. Анализ базы данных McKusick's On-Line Mendelian Inheritance in Man (OMIM) показал большое количество генетических нарушений, при которых уролитиаз является основным или существенным симптомом. В отношении РНУ наиболее важны те мутации, которые оказывают влияние на обмен мочевой кислоты и других пуринов (McK 102600, 232200, 278300, 308000, 311850), а также на обмен цистина (McK 220100, 600918).
Обнаружение этих мутаций делает перспективным «генетическое лечение» РНУ, на сегодняшний день для медицины недоступное. Разработка методики качественной пренатальной диагностики будущих метаболических нарушений, вызванных врожденными генетическими мутациями, - еще одно важное направление исследований.
Большое влияние на заболеваемость и частоту рецидивирования РНУ оказывает его метаболический характер. Причем частота рецидивов уролитиаза напрямую зависит от мер метафилактики. Чаще
рецидивируют метаболические камни. В ходе работы [31] установлено, что у 2/3 пациентов рецидивные камни имеют тот же химический состав, что и предыдущие.
Очень важно исследование химического состава рентгенонегативных камней. С этой целью используется множество методик: поляризационная микроскопия; рентген-дифракция (частота использования 5-9%); инфракрасная спектроскопия (за последние 25 лет частота использования увеличилась с 8 до 81%); химические методы (частота использования уменьшилась с 87 до 9%). Достоинства и недостатки каждого метода подробно описаны в литературе [41].
У взрослых отмечается практически полное соответствие химического состава камней и перенасыщенности мочи камнеобразующими веществами, поэтому метод биохимического исследования мочи признан достоверным для оценки риска рецидива камнеобразования и адекватности лечения. С другой стороны, не всегда перенасыщение мочи определенными солями сопровождается камне-образованием из этих солей.
Этиология и патогенез РНУ
В свете этиопатогенетического подхода к проблеме РНУ представляется крайне необходимым детальное изучение биохимических, генетических и молекулярно-биологических причин и механизмов образования органических некальциевых камней мочевого тракта у человека. Попытки детального изучения этиологии и патогенеза РНУ, а также изменения диагностической и лечебной тактики на основе этиопатогенетического подхода начали предприниматься давно.
Подробно изучены ключевые аспекты метаболизма мочевой кислоты (C5H4O3N4) и ее производных, являющихся основным компонентом химической структуры рентгенонегативных камней [9, 39, 48, 53, 56]. Обнаружены многие почечные трансмембранные переносчики мочевой кислоты, а также определены генетические основы обмена пуринов: organic anion transporter 1 (OAT1) (кодируется геном SLC22A6), organic anion transporter 3 (OAT3) (кодируется геном SLC22A8), multidrug-resistance-associated protein 4 (MRP4) [17, 21, 28, 29]. Описано участие мутации гена SLC22A12, кодирующего синтез трансмембранного переносчика URAT 1, в возникновении моче-кислого камнеобразования [27]. Однако до сих пор нет окончательного понимания физиологии почечного транспорта уратов.
Вклад в развитие мочекислого уролитиаза (МУ) вносят три основных фактора:
малый объем мочи, гиперурикозурия и низкие значения рН мочи.
Малый диурез создает относительную гиперурикозурию. Сам по себе малый объем мочи не вызывает возникновения МУ но может усугубить его течение у пациентов, уже имеющих мочевые камни. Считается, что для пациента с МУ объем мочи должен составлять не менее 2 л в сутки. Для эффективной метафилактики МУ необходимо поддерживать удельный вес мочи в районе 1,010-1,015. Некоторые рандомизированные исследования демонстрируют, что при уменьшении диуреза менее 1 литра в сутки риск развития мочекислого камнеобразования заметно повышается [7, 12]. Другие исследования показали снижение риска образования почечных камней при потреблении чая, кофе, пива и вина, главным образом за счет диуретического эффекта [15].
МТ ¿еНтап е1 а1. отметили положительное влияние употребления клюквенного сока при МКБ [13]. Другие авторы показывают, что клюквенный сок приводит к снижению рН мочи и увеличению экскреции мочевой кислоты, а сок черной смородины повышает значения рН мочи и увеличивает экскрецию мочевого цитрата, что может быть полезным в ме-тафилактике МУ [23].
Также показано, что применение 1,4 литра в сутки богатой бикарбонатом (3388 мг/л) минеральной воды, привело к значительному увеличению рН мочи, повышению содержания цитрата и магния в моче и может быть рекомендовано пациентам, имеющим камни из мочевой кислоты и цистина [44]. В целом вопрос о влиянии количества и качества употребляемой жидкости при РНУ остается актуальным и требует дополнительных исследований.
У пациентов с МКБ достоверно чаще встречается гиперурикозурия, чем у здоровых людей. Она определяется у 6-50% больных МКБ. Повышенный уровень мочевой кислоты может являться фактором образования мочекислых камней. Также гиперурикозурия ассоциирована с кальциевым камнеобразованием, при котором, как ни парадоксально, в целом определяются более высокие значения экскреции мочевой кислоты, чем при МУ. Однако такая урикозурия при кальциевом уроли-тиазе протекает на фоне гораздо более высокого уровня рН мочи, чем при МУ [57].
Ранее считалось, что образованию мочекислых камней способствует гипер-урикозурия вследствие подагры. Однако более поздние исследования показали, что у пациентов с подагрой гиперурико-зурия наблюдается не так часто [33].
Чаще гиперурикозурия развивается при редких наследственных ферментопатиях:
1) дефицит гипоксантингуанинфос-форибозилтрансферазы (синдром Lesch-Nyhan) (McK 308000);
2) частичный дефицит гипоксантин-гуанинфосфорибозилтрансферазы (синдром Kelley-Seegmiller) (McK 300323);
3) гиперактивность фосфорибозил-фосфатсинтетазы (McK 311850);
4) болезни «хранения гликогена»:
- тип 1 (дефицит глюкозо-6-фосфатазы, болезнь von Gierke),
- тип 5 (дефицит мышечной фосфо-рилазы, болезнь McArdle),
- тип 7 (дефицит мышечной фосфо-фруктокиназы, болезнь Tarui);
5) кистозное заболевание почек медуллярного типа (McK 603860);
6) семейная гиперурикемическая не-фропатия (McK 603860 и 162000);
7) нарушение синтеза переносчика URAT 1 (гипоурикемическая гиперурикозурия) (McK 220150).
Первые три ферментопатии Х-сцепленные, остальные наследуется по аутосомно-рецессивному признаку. Эти болезни связаны с гиперурикемией (более 10 мг/дл) и значительной гиперурикозури-ей (более 1000 мг/сут), что предрасполагает к развитию подагры, почечной недостаточности и формированию МУ. Данные изменения могут наступить уже в детстве, но, как правило, плазменные уровни мочевой кислоты могут оставаться нормальными до наступления половой зрелости, в частности при синдроме Lesch-Nyhan.
Мутация гена, кодирующего переносчик URAT1, может приводить к развитию почечной гипоурикемии из-за нарушения реабсорбции мочевой кислоты канальцами нефрона и выраженной гипер-урикурии. Хотя данное состояние чаще протекает бессимптомно, оно является фактором риска возникновения МУ. 1и-перурикозурия, развивающаяся на фоне нарушения синтеза переносчика URAT 1 (как правило, более 900 мг в сутки), приводит к мочекислому камнеобразованию у 10% пациентов [4].
Гиперурикозурии может способствовать диета, богатая пуринами, а также миелопролиферативные состояния, применение химиопрепаратов, пробенеци-да, салицилатов, лозартана. Снижения экскреции уратов можно добиться на фоне введения ангиотензина II, лактата, никотина-та, пиразинамида. До конца этот механизм не был объяснен, предполагается либо непосредственное гемодинамическое влияние, либо прямая стимуляция реабсорбции ура-тов [14]. Диета, богатая пуринами, вызывает
повышение уровня мочевой кислоты в моче на 50% и более у пациентов с нормальной функцией почек в результате повышения ее концентрации в сыворотке крови. Повышенное потребление животного белка достоверно приводит к увеличению экскреции мочевой кислоты и снижению выделения мочевого цитрата [35].
Диета с преобладанием мяса и морепродуктов в наибольшей степени приводит к возникновению гиперурикемии. Влияния богатых пуринами растительных продуктов на уровень мочевой кислоты в литературе не отмечено. При этом стандартная диета с низким содержанием пуринов в течение 7-10 дней позволяет снизить сывороточный уровень мочевой кислоты на 1-2 мг/дл. Исследование с участием здоровых людей продемонстрировало существенное снижение содержания мочевой кислоты в моче при вегетарианской диете по сравнению со всеядной диетой [49].
Низкокалорийная (не более 1600 ккал в сутки) диета с низким содержанием углеводов и пропорциональным увеличением белков, ненасыщенных жиров и клетчатки в течение 16 недель приводит к уменьшению сывороточного уровня мочевой кислоты на 18% у пациентов с инсу-линорезистентностью [5].
Потребление алкоголя увеличивает содержание мочевой кислоты в крови за счет увеличения ее производства, однако при злоупотреблении алкоголем мочевая кислота преобразовывается в молочную со снижением почечной экскреции мочевой кислоты.
Открытым остается вопрос о целесообразности использования ингибиторов ксантиноксидазы аллопуринола и фебук-состата (непуриновый и более селективный, чем аллопуринол) с целью коррекции гипе-рурикемии и гиперурикозурии. На фоне лечения гиперурикозурии аллопуринолом необходимо контролировать уровень ксан-тина в моче, так как он может повыситься с риском образования ксантиновых камней.
С целью коррекции гиперурикемии и гиперурикозурии исследуются и применяются также другие средства. Эифс D. и соавт. (2008) представили опыт экспериментального использования нового модифицированного урат-специфиче-ского фермента АИи-242, который показал хороший результат. Однако авторы отмечают необходимость дальнейших исследований АИи-242.
Описана коррекция гиперурикозурии введением уратоксидазы - фермента, превращающего мочевую кислоту в ал-лантоин (в 100 раз более растворимый,
чем мочевая кислота). Этот препарат вводится только внутримышечно или внутривенно [25].
Появление МУ связывают с ожирением и повышенным значением индекса массы тела (ИМТ). Хотя до конца не определено, существует ли корреляция между массой тела, уровнем рН мочи и формированием МУ. Как показывают многочисленные исследования, при увеличении массы тела и длины окружности талии увеличивается экскреция мочевой кислоты. При этом у пациентов с камнеобразова-нием на фоне ожирения доля мочекислых камней достигает 63% [26, 45, 47].
В 2009 году Wei-Ming Li и соавт. провели обследование 342 пациентов с МКБ, из них 73,2% имели повышенную массу тела. Статистически установлено, что с увеличением массы тела снижается значение рН мочи. Также установлено, что в группе пациентов, имеющих камни из мочевой кислоты, людей с выраженным ожирением значительно больше, чем в группах пациентов с другим химическим составом камней. Низкие значения рН мочи являются основным патогенетическим фактором кристаллизации мочевой кислоты и образования мочекислых камней. В большинстве случаев причина окисления мочи остается невыясненной. Данное состояние можно охарактеризовать как мочекислый диатез. Мочевая кислота является слабой органической кислотой с константой диссоциации (рКа), равной 5,5. Однако в моче при температуре 37оС рКа=5,35. При рН мочи 5,35 и температуре 37оС только 50% мочевой кислоты способно раствориться, а избыток ее в виде недиссоциированного осадка становится субстратом для формирования мочекислых камней. При рН мочи 5,0 растворимость мочевой кислоты составляет 6-8 мг/100 мл, при рН мочи 7,0 растворимость увеличивается до 158 мг/100 мл.
С увеличением рН мочи увеличивается растворимость мочевой кислоты за счет образования ее солей уратов. Однако натриевая соль мочевой кислоты обладает меньшей растворимостью, чем урат калия, что может вызвать процесс образования уратных камней. Данное свойство положено в основу использования калиевой, а не натриевой, щелочи с целью растворения мочекислых камней. С другой стороны, натриевая нагрузка при чрезмерном потреблении соли здоровыми людьми повышает значения рН мочи, создавая условия для относительного перенасыщения мочи уратом натрия, и одновременно снижает экскрецию цитрата
(основного ингибитора кристаллизации), что является фактором образования урат-ных камней. В качестве другой причины повышения значений рН мочи и образования уратных камней может выступать дис-тальный канальцевый ацидоз (1-го типа), который характеризуется нарушением почечной экскреции ионов водорода конечными отделами нефрона.
Четкого представления о причинах стойкого снижения рН мочи на сегодняшний день нет. Снижение рН мочи может быть обусловлено усиленной потерей оснований (например, потеря бикарбоната вследствие диареи). Также причиной окисления мочи может служить накопление кислых метаболитов (эндогенных либо экзогенных вследствие соответствующей диеты, содержащей большое количество животных белков и пуриновых оснований, что способствует также появлению гиперурикозурии). Фактически дети Европы и Северной Америки потребляют животного белка в 3-5 раз больше, чем рекомендуется. (В норме суточное потребление белка составляет 1 грамм на килограмм массы тела ребенка.) Формула для расчета суточного потребления протеина у взрослых разработана на основании уровня мочевины: белок (г) = (мочевина крови (моль/л) х объем мочи в сутки (л) х 0,18) +13.
Экскреция мочевой кислоты при приеме белка повышается вследствие включения печеночного пути метаболизма аминокислот с образованием мочевой кислоты. Также прием белка повышает образование сульфата вследствие окисления серосодержащих аминокислот (ци-стина и метионина). Сульфат снижает рН мочи, что вместе с гиперурикозурией является фактором риска кристаллизации мочевой кислоты.
Снижению значений рН мочи также способствует обильное потребление жирной пищи. Диета, богатая животными жирами, уменьшает мочевую экскрецию цитрата с 252 мг в сутки вне диеты до 52 мг в сутки на диете, что вызывает резкое снижение значений рН мочи [37]. Высокая физическая активность может провоцировать молочнокислый ацидоз, приводящий к снижению показателя рН мочи.
Эндогенной причиной снижения рН мочи, особенно у тучных людей, может быть подагрический диатез, вызывающий повышение экскреции мочевой кислоты. Кислотность мочи ассоциирована с первичной подагрой независимо от наличия МУ. Исследование 140 пациентов с подагрой подтвердило это. В группе пациентов с подагрой, имеющих уролитиаз,
среднее значение рН мочи составило 5,4. В группе пациентов с подагрой, не имеющих сформированных камней, средний показатель рН мочи оказался 5,6 [34]. С другой стороны в исследовании Pak CY и соавт. (2001) показано, что в группе пациентов с МУ средние значения рН мочи ниже, чем в контрольной группе. Вместе с тем, в основной группе наблюдалась ги-перурикемия при нормальных значениях уровня мочевой кислоты в моче. Это позволило авторам сделать вывод, что мо-чекислое камнеобразование может быть следствием первичной подагры на фоне низких значений рН мочи.
Патофизиологические механизмы, лежащие в основе изменения рН мочи в кислую сторону, сложны. Среди ученых нет единого мнения по этому поводу. Признано существование двух основных путей ацидификации мочи: увеличение кислой экскреции вследствие повышенной эндогенной продукции кислот и снижение содержания мочевого аммония как первичного буфера мочи. Основные причины нарушения экскреции аммония - подагра и инсу-линорезистентность.
В одном из регионов Германии (Верхней Франконии) камнеобразова-ние из мочевой кислоты достигает 28%. Strohmaier W.L. и соавт. (2008) исследовали причину появления низких значений рН мочи у пациентов с мочекислым кам-необразованием в этом регионе. Обследовано 110 таких пациентов: уменьшение экскреции аммония обнаружено в 16% случаев, увеличение экскреции мочевины в качестве маркёра чрезмерного потребления белков - у 26% пациентов. Других корреляций между уровнем рН мочи и биохимическими изменениями мочи не выявлено. Авторы делают вывод, что снижение рН мочи при МУ зависит не только от нарушения экскреции аммония, это многофакторный процесс и объект для будущих исследований.
Sakhaee K. и соавт. (2002) установили, что в группе мочекислого камнеобразова-ния увеличение почечной экскреции аммония после кислотной нагрузки было в 5-7 раз ниже, чем в группе кальциевого камне-образования и в контрольной группе. Кроме того, у одной трети пациентов с камнями мочевой кислоты имелся сахарный диабет (СД), чего не наблюдалось при кальциевом камнеобразовании и в контрольной группе. Сделан вывод, что нарушение почечной экскреции аммония может быть связано с инсулинорезистентностью.
Таким образом, значения рН мочи и значения чувствительности к инсули-
ну имеют положительную корреляцию, однако это требует дополнительного изучения. При исследовании культуры клеток проксимальных канальцев нефрона in vitro установлено, что присутствие инсулина вызывает активацию аммонио-генеза в них, а в условиях гиперинсули-немии у здоровых лиц достоверно увеличивается экскреция ионов аммония с мочой [22]. Также в одном исследовании продемонстрировано угнетение формирования мочекислых камней на фоне гиперинсулинемии [51].
С другой стороны, инсулинорези-стентность приводит к увеличению эндогенного производства кислых метаболитов и нарушению экскреции аммония, снижая рН мочи. Исследование пациентов с МУ на фоне СД 2 типа показало, что экскреция чистой кислоты у них остается высокой при любом уровне потребления кислот с пищей [55]. Механизм такой реакции пока остается до конца не выясненным. Предполагается, что увеличение экскреции чистых кислот на фоне инсу-линорезистентности обусловлено увеличением продукции лактата и кетокислот.
Инсулинорезистентность может также приводить к снижению продукции мочевого цитрата и повышению экскреции мочевой кислоты, что является одним из факторов формирования мочекислых камней. Во многих исследованиях все чаще подтверждается связь инсулиноре-зистентности и СД 2 типа с формированием мочекислых камней. У пациентов с ожирением и СД 2 типа доля мочекислых камней намного выше, чем у худых пациентов без СД [6, 50, 54].
Daudon M. и соавт. провели исследование, включавшее определение химического состава 4718 камней пациентов с МКБ: 631 камень был получен от пациентов с СД и 4087 от пациентов без диабета. Доля чистых камней из мочевой кислоты у пациентов с СД значительно выше: 28,5% против 13% у пациентов без СД (Р<0,0001) [10]. Однако не у всех пациентов с инсулинорезистентностью образуются мочекислые камни. Существенную защитную роль играют ингибиторы камнеобразования, которые препятствуют кристаллизации мочевой кислоты и значительному снижению значений рН мочи.
Таким образом, влияние инсулино-резистентности на мочевую экскрецию ионов аммония и кислот, ее роль в регуляции уровней рН мочи, а также зависимость мочекислого камнеобра-зования от проявлений инсулинорези-стентности остается до конца не выясненным.
Довольно редкий вид РНУ - камне-образование из 2,8-дигидроксиаденина (2,8-ДГА) (C5H5N5O2), появляющегося при нарушении обмена пуриновых ну-клеотидов. При обычном химическом анализе камни из 2,8-ДГА часто невозможно отличить от камней мочевой кислоты. В норме 2,8-ДГА в организме не синтезируется. Это продукт нарушения обмена аденина, состояния генетически детерминированного и наступающего при врожденном нарушении синтеза фермента аденин-фосфорибозил-транс-феразы (АФРТ). Ген АФРТ расположен на хромосоме ^22.2-23.2. На сегодняшний день определено множество мутаций гена АФРТ, наиболее часто встречается замена метионина на триптофан (мутация МеШ6ТИг).
Дефицит АФРТ (МсК 102600) - ау-тосомно-рецессивная мутация, выражается повышенным синтезом и мочевой экскрецией 2,8-ДГА. 2,8-ДГА активно секретируется почечными канальцами и является нерастворимым веществом при физиологических значениях рН мочи, что служит субстратом для образования мочевых камней. Камни из 2,8-ДГА рент-генонегативны. Одновременно, несмотря на нерастворимость 2,8-ДГА, моча легко перенасыщается этим веществом, что проявляется 2,8-дигидроксиаденинурией. Болеют этим видом РНУ пациенты различного возраста: от рождения до глубокой старости; заболевание нередко приводит к развитию ХПН. В эксперименте на мышах продемонстрировано значительное преобладание 2,8-ДГА-камнеобразования у самцов над самками [42].
В моче 2,8-ДГА может быть обнаружен при помощи высокоэффективной жидкостной хроматографии и капиллярного электрофореза. У младенцев 2,8-диги-дроксиаденинурию можно заподозрить по наличию коричневого окрашивания подгузников. Микроскопия мочи выявляет при этом кристаллы 2,8-ДГА характерной формы. Также с помощью высокоэффективной жидкостной хроматографии может быть оценена активность фермента АФРТ в лизатах эритроцитов. Однако посредством обычных химических тестов невозможно отличить 2,8-ДГА от мочевой кислоты в составе камня. Надо применять инфракрасную, ультрафиолетовую или масс-спектрометрию. Также 2,8-ДГА можно выявить в составе камня с помощью жидкостной хроматографии или электронной микроскопии.
Лечение 2,8-дигидроксиаденинурии и ассоциированного с ней уролитиаза носит в основном симптоматический харак-
тер. Назначается диета с ограничением пуринов. Также рекомендовано использование аллопуринола, который блокирует ксантиноксидазу, тем самым уменьшая синтез 2,8-ДГА. Однако это приводит к повышению содержания аденина в организме. В связи с этим при применении аллопуринола на фоне 2,8-дигидроксиа-денинурии необходимо с осторожностью относиться к переливанию крови (аденин часто используется для улучшения условий консервирования крови).
Камни из 2,8-ДГА очень похожи на камни из мочевой кислоты, однако растворимость камней из 2,8-ДГА в щелочной моче практически не изменяется, что делает попытки алкализации мочи с помощью цитратных смесей безуспешными. Однако камни, состоящие из 2,8-ДГА довольно рыхлые и хорошо поддаются дроблению. Описаны случаи ДЛТ таких конкрементов. При этом вследствие их рентгенонегативности наведение фокуса ударной волны при ДЛТ вызывает определенные трудности.
Понимание этиопатогенеза, подхода к диагностике и лечению нарушений обмена 2,8-ДГА остается недостаточным.
Несмотря на то что ксантин (C5H4O2N4) как компонент химического состава мочевого камня известен уже около 200 лет, этот вид камнеобразова-ния, являясь очень редким, изучен мало. В мире описано около 150 случаев камне-образования из ксантина. Особенно распространена ксантинурия в Средиземноморском регионе. Отмечается высокая частота встречаемости ксантинового камнеобразования у жителей Кувейта (ксантиновые камни выявлены у 4 детей из 31 обследованного с уролитиазом). А в Германии только 2 камня из 210 000 проанализированных мочевых камней оказались ксантиновыми [3, 18].
Установлено, что в основе заболевания лежит мутация гена ксантиноксида-зы: нарушается синтез этого фермента, участвующего в превращении гипоксан-тина в ксантин и ксантина в мочевую кислоту в цепочке метаболизма пуринов. Ген ксантиноксидазы расположен на хромосоме 2р22.3-р22.2. Вследствие мутации этого гена возникает ксантинурия 1-го типа (МсК 287300). Это аутосомно-ре-цессивное заболевание проявляется повышенной мочевой экскрецией ксантина с образованием ксантиновых камней, оно нередко приводит к почечной недостаточности. Биохимически также выделяется ксантинурия 2-го типа, вызванная сочетан-ным дефицитом ксантиноксидазы и альде-гидоксидазы, участвующей в превращении
аллопуринола в оксипуринол. Это следует учитывать при назначении лекарств, мета-болизирующихся с помощью альдегидок-сидазы (аллопуринол, азатиоприн, цикло-фосфамид, метотрексат, хинин).
Ксантинурия 1-го типа характеризуется снижением синтеза мочевой кислоты с развитием гипоурикозурии и повышенным содержанием в моче гипоксантина и ксантина в соотношении 1 : 3-4. Ксан-тин - нерастворимая субстанция, поэтому ксантинурия часто сопровождается камнеобразованием в органах мочевой системы. Ксантиновые камни могут образовываться в любом возрасте, но только у половины пациентов с ксантинурией. При врожденной ксантинурии у 50% пациентов камни образуются до 10-летнего возраста.
Гипоурикозурию при ксантиновом уро-литиазе необходимо дифференцировать с семейной ювенильной гиперурикемической нефропатией. Это редкое генетическое заболевание (наследуется по доминантно-рецессивному признаку, вызывается мутацией в уромодулин-гене, расположенном в хромосоме 16р11.2-12), при котором наблюдается резкое снижение экскреции мочевой кислоты на фоне гиперурикемии вследствие повышения реабсорбции и снижения секреции мочевой кислоты в проксимальном отделе нефрона.
Заподозрить ксантинурию у новорожденных можно по оранжевому окрашиванию подгузника или оранжево-коричневому мочевому осадку, а также по значительной гипоурикемии, которая чаще всего обнаруживается случайно.
Лечить ксантиурию сложно, так как растворимость ксантина не зависит от значений рН мочи и алкализация мочи остается безуспешной. По данным современной литературы, единственное доступное средство метафилактики - увеличение суточного диуреза и снижение удельного веса мочи с целью уменьшения концентрации нерастворимого ксан-тина. Также предпринимаются попытки использования аллопуринола с целью ин-гибирования превращения растворимого гипоксантина в нерастворимый ксантин. Однако долгосрочные результаты не показывают ожидаемого уменьшения ксан-тинурии. Вместе с тем авторы из Германии описали случай ксантинурии и ксантино-вого камнеобразования, спровоцированного применением аллопуринола с целью коррекции гиперурикозурии у пациента с синдромом Lesch-Nyhan (аллопуринол блокирует ксантиноксидазу) [36].
Литературы относительно проблемы ксантинового камнеобразования очень мало, поэтому проведение дальнейших
исследований остро необходимо для поиска адекватных путей диагностики и коррекции метаболизма при ксантинурии.
Один из видов РНУ - камнеобразова-ние из цистина ([^-СН2-СН№2)-СООНЦ
Цистинурия - редкое заболевание (общая распространенность составляет 1 случай на 7000 новорожденных), но зависит от этнической принадлежности. Например, среди Ливийских евреев заболеваемость составляет 1 случай на 2500 новорожденных, а среди населения Швеции - 1:100 000. В США этот показатель составляет 1 чел. на 15000 населения, в Японии - 1:18000, в Израиле - 1:2500, в Великобритании -1:2000, в Австралии - 1:4000, в Индии -1:1000, в Испании - 1:1900.
Программа 1енетического скрининга новорожденных города Квебека (Канада) продемонстрировала персистенцию цистинурии в 562 случаях на 1 миллион новорожденных, что примерно в 7 раз выше, чем у взрослого населения этого города. То есть многие люди с наследственным генетическим дефектом в виде цистинурии не имеют клинически значимой цистинурии во взрослом периоде, и у них не формируются цистиновые камни. Но это положение дискуссионное.
По данным Международного консорциума по цистинурии, возраст начала цистинового камнеобразования колеблется от 2 до 40 лет, средний возраст составляет 12 лет для мужчин и 15 лет для женщин. Мужчины и женщины страдают с одинаковой частотой.
Цистинурия (МсК 220100, 600918) -врожденное метаболическое заболевание, наследуемое по аутосомно-ре-цессивному признаку, характеризуется нарушением реабсорбции двухосновных аминокислот цистина, аргинина, орни-тина и лизина в проксимальном канальце нефрона и приводит к повышенной мочевой экскреции этих аминокислот (синдром Абдергальдена - Линьяка). Ци-стинурия определяется как повышение экскреции цистина более 250 мг в сутки. Низкая растворимость цистина приводит к перенасыщению им мочи с возможным формированием мочевых камней, являющихся единственным клиническим признаком цистинурии.
В нормальных условиях цистин свободно фильтруется в почечных клубочках и почти полностью реабсорбируется в проксимальных отделах канальцев нефрона. Экскреция цистина не превышает 0,4%.
Степень родительской экскреции ци-стина послужила основой для разработки в 1966 г. фенотипической классификации цистинурии, однако эта классификация
не нашла широкого клинического применения.
Несколько позже, с развитием представлений о метаболизме цистина, генетической природе цистинурии и цистинового камнеобразования, была разработана генетическая классификация этого заболевания. В ее основу легло представление о роли трансмембранных переносчиков двухосновных аминокислот в транспорте цистина и нарушении синтеза этих переносчиков вследствие мутации определенных генов (SLC3A1 и SLC7A9). Пока больше известно о мутации гена SLC3A1, описано 103 его мутации [30]. Для гена SLC7A9 описано только 66 мутаций [8]. Генетическая классификация цистинурии также не имеет особого клинического применения. Однако она станет чрезвычайно важна в будущем при разработке методов коррекции генетических нарушений in vivo.
В Европе цистинурия является второй по частоте наследуемой рецессивной мутацией. Доказано, что в ее отношении существуют гендерные различия среди братьев и сестер с одинаковыми мутациями.
У 19-50% бессимптомных носителей цистинурии рано или поздно образуются цистиновые камни. Первый камень образуется в среднем в возрасте 12 лет. Причем цистиновые камни склонны к упорно рецидивирующему течению, часто с образованием крупных и коралловидных камней. В 75% случаев камни двусторонние вследствие их генетической природы. Однако иногда образуются и односторонние цистиновые камни. Причины редкого образования односторонних цистиновых камней до конца не выяснены, но предполагается влияние нарушения анатомии мочевыводящих путей с какой-либо стороны со сбоем пассажа мочи.
По составу около 50% цистиновых камней смешанные. У пациентов с гомозиготной цистинурией могут формироваться кальциево-оксалатные камни в качестве основного компонента с цистином в роли второстепенной составляющей. Цистинурия сочетается с гиперкальциурией в 5,3-18,5% случаев, с гиперурикозурией - 7-22%, с гипоцитра-турией - 44,4% случаев. Также существует взаимосвязь цистинурии с МУ. Вместе с тем у гетерозигот с цистинурией могут образовываться не-цистиновые камни без образования цистиновых. Такая зависимость связана с тем, что цистин является промотором кристаллизации оксалата кальция. Цистин, добавленный к неразбавленной моче, насыщенной оксалатом кальция, усиливает образова-
ние кристаллов этого вещества. При исследовании этих кристаллов с помощью электронной микроскопии цистина в них обнаружено не было. Такой эффект объясняется «высаливающим» действием цистина в моче по аналогии со стимуляцией кристаллизации оксалата кальция при гиперурикозурии. Таким образом, метаболическая оценка состояния организма пациентов должна проводиться во всех случаях цистинового или смешанного камнеобразования. Вместе с тем цисти-нурия ассоциирована с некоторыми генетически обусловленными заболеваниями, такими как синдром Фанкони, болезнь Вильсона, гиперурикемия, фенилкето-нурия, синдром Mückle—Wells, синдром Jeune, болезнь Hartnup и синдром Lowe, синдром Дауна, пигментный ретинит, мышечная дистрофия и гемофилия.
Диагностика цистинурии имеет некоторые особенности. Анализ мочи может помочь в качественной диагностике ци-стинурии: около 25% пациентов с цисти-нурией имеют характерные гексогональ-ные цистиновые кристаллы в моче.
Тест с нитропруссидом способен обнаружить цистин при его концентрации в моче более 75 мг/л. Чувствительность теста составляет 72%, специфичность -95%. Тест с нитропруссидом для диагностики цистинурии не получил, однако, широкой распространенности из-за большого количества ошибок, связанных с наличием ацетонурии либо применением некоторых препаратов, влияющих на колориметрическую реакцию.
Для количественной диагностики степени цистинурии применяется метод хроматографии. Собирать мочу для анализа рекомендуется отдельно днем и ночью, чтобы выявить суточное распределение насыщения мочи цистином. Пациенты с цистинурией выделяют 300-400 мг цистина в сутки. У гетерозигот экскреция цистина обычно не достигает уровня, при котором образуются мочевые камни. Ци-стиновые камни рентгенонегативны либо могут иметь вид «матового стекла» на обзорной урограмме, что затрудняет постановку правильного диагноза.
Bhatta K.M. и соавт. (1989) классифицировали цистиновые камни в зависимости от вида на урограммах. Они разделили цистиновые камни на две группы: с гладким контуром - R, с неровным контуром - S. R-камни имеют хорошо организованную кристаллическую структуру и хорошо поддаются ДЛТ S-камни имеют неорганизованную кристаллическую структуру и слабо поддаются дистанционному дроблению. При КТ-исследовании
in vitro цистиновые R- и S-камни имеют различные коэффициенты затухания. Плотность R-камней - 702±20б Hu, S-камней - 921 ±51 Hu. R-камни имеют больше внутренних пустот, вероятно, поэтому более восприимчивы к ДЛТ.
Motley G. и соавт. попытались типиро-вать цистиновые камни в зависимости от структуры эхо-волны при УЗ-диагностике. Однако различия не были статистически достоверными, что позволило сделать вывод о невозможности ультразвуковой идентификации цистиновых камней [20].
Не изменился подход к лечению и метафилактике цистинового камнеобра-зования и после осмысления генетических основ данного вида уролитиаза в последние 10-15 лет.
В 1965 г. Dent C.E. и соавт. продемонстрировали, что увеличение потребления жидкости помогает снизить частоту ци-стинового камнеобразования у 2/3 пациентов с цистинурией. Для поддержания растворимого уровня цистина необходимо добиться суточного диуреза в пределах 3 литров у взрослых и 40-50 мл на 1 кг массы тела у детей. Пациенты могут контролировать удельный вес мочи с помощью нитразиновой индикаторной бумаги. Идеальный удельный вес мочи - 1,010.
В 1967 г. была предложена диета с ограничением метионина, поскольку ци-стин синтезируется из этой аминокислоты. Однако такая диета считается нерациональной из-за скудного рациона продуктов, а также исходя из позиций, что метионин участвует в синтезе белка в организме.
Транспорт цистина является натрий-зависимым процессом, поэтому уменьшение потребления натрия позволяет снизить мочевую экскрецию цистина.
Исследования по алкализации мочи для повышения растворимости цистина показывают, что до достижения значений рН мочи 7,5 и выше растворимость цисти-на остается низкой и составляет не более 250 мг/л. При повышении рН мочи до 7,5 растворимость цистина резко увеличивается и достигает 500 мг/л и более. Вместе с тем у пациентов с цистиновыми камнями наблюдаются более высокие значения рН мочи (в среднем 6,79) по сравнению со здоровыми людьми (в среднем 6,09). Поскольку при поддержании рН мочи более 7,5 повышается риск образования фосфатных камней, алкализация мочи при цистиновых камнях остается спорной [24].
Для лечения цистинурии используются различного рода биологически активные добавки. При применении 5 граммов аскорбиновой кислоты в сутки происходит мягкое снижение экскреции цистина.
Снижения мочевой экскреции цистина можно также добиться на фоне орального потребления глутамина, однако этот эффект пропадает при ограничении потребления натрия.
Использование препаратов, вызывающих диссоциацию цистина на две молекулы хорошо растворимого цистеина, либо образующих с цистином более растворимые соединения посредством тиоловых групп, - на сегодняшний день более востребованный способ терапии. D-пеницилламин был первым препаратом, использованным с этой целью. Комплекс D-пеницилламина с цистеином в 50 раз более растворимый, чем цистин. Однако у этого препарата много побочных эффектов, из-за которых 50% пациентов прекращают лечение. Антипиридоксиновая активность D-пеницилламина требует назначения препаратов витамина В6 в ходе лечения.
К препаратам этой группы принадлежит а-меркаптопропионилглицин (тиопронин), который по принципу действия идентичен D-пеницилламину, однако у него меньше специфических побочных реакций. В исследовании Pak CY и соавт. (1986) в группе пациентов с цистинурией, получающих D-пеницилламин, частота побочных реакций составила 69,4%, а в группе больных, получающих а-меркаптопропионилглицин, -только 30,6%.
По поводу ингибитора ангиотен-зинпревращающего фермента «Кап-топрила» единого мнения нет. Одни авторы описывают большее количество побочных эффектов от каптоприла, чем от использования D-пеницилламина и а-меркаптопропионилглицина в лечении цистинурии, другие авторы сообщают об абсолютной безопасности каптоприла [43].
Из препаратов такого действия описан дитиоловый препарат «Буцилламин» (используется в ревматологии), однако его исследования в отношении лечения цистину-рии носили весьма ограниченный характер.
В последнее время оценивается эффективность использования такого тио-лового препарата, как 2,3-димеркапто-сукциниловая кислота.
Ампициллин также увеличивает растворимость цистина in vitro. Ампициллин уникален тем, что связывается с карбоксильной группой цистина. Однако количество ампициллина для обеспечения хорошей растворимости цистина не может быть перенесено клинически.
При лечении тиоловыми препаратами существует проблема комплаентности, особенно в детском возрасте. Pietrow P.K. и соавт. (2003) в своем исследовании показали, что за 38 месяцев наблюдения из 26 пациентов с цистинурией только 4
(15%) были признаны полностью прошедшими курс лечения тиоловыми препаратами: без нарушения терапевтического режима и с хорошим клиническим и биохимическим эффектом. Препараты этой группы обладают также некоторой тера-тогенностью, что ограничивает их применение во время беременности.
При использовании тиоловых препаратов проблематичен контроль цистинурии. Это связано с тем, что не было способов, позволяющих отличить в моче цистин от комплекса тиолового препарата с цистеином. Только в 2006 г. Goldfarb D.S. и соавт. описали использование твердофазного анализа для раздельного определения этих веществ.
Одна из проблем цистинового камне-образования - высокая частота развития хроничекой почечной недостаточности (ХПН) - 5,8-17%. А нефрэктомии встречаются у 14% пациентов с цистиновыми камнями (для сравнения: при кальциевых камнях - в 2,9% случаев). Такая высокая частота развития ХПН на фоне цистино-вого камнеобразования до сих пор до конца не объяснена. В 2о0б г. Evan A.P. и соавт. опубликовали результаты биопсии почек у пациентов с цистинурией: наблюдались множественные отложения кристаллов цистина в корковом слое и повреждения эпителия канальцев нефрона. Это позволило объяснить один из механизмов столь частого развития тяжелой почечной недостаточности на фоне ци-стинурии. Цистиновые камни не образуются в трансплантированной почке после пересадки пациенту с цистинурией, если она не взята у донора, страдающего ци-стинурией. Тип оперативного вмешательства при цистиновых камнях не влияет на частоту рецидивов в течение 5 лет.
Отсутствие адекватной профилактики камнеобразования при цистинурии приводит к тому, что оперативные вмешательства при данном виде уролитиаза выполняются по-прежнему очень часто. Кроме того, ци-стиновые камни из-за своих физико-химических свойств плохо поддаются ДЛТ. Однако эти свойства абсолютно не влияют на интракорпоральное дробление.
Успех ДЛТ цистиновых камней во многом зависит от размера камня - лучше дробятся небольшие конкременты (до 1,5 см в диаметре). При размере цистиновых камней от 1,5 до 3 см хорошего эффекта удается добиться, если использовать ретроградную уретероли-тотрипсию (особенно гольмиевый лазер). При цистиновых камнях более 3 см наилучшим методом является чрескожная нефролитотрипсия.
Открытые хирургические вмешательства для лечения цистиновых камней применяются крайне редко в связи с двусторонним поражением, частыми рецидивами (что требует частого оперативного пособия), ранним развитием заболевания (в детском и молодом возрасте), а также высокой вероятностью развития почечной недостаточности.
При цистиновом камнеобразовании рекомендовано также терапевтическое использование различных препаратов для проведения хемолиза in vivo посредством нефростомы.
В целом цистиновое камнеобразова-ние следует рассматривать как сложную форму уролитиаза. Это требует активной метафилактики, разработки более действенных лекарств для коррекции цистинурии. Фармацевтическая промышленность не особенно заинтересована в разработке таких лекарств, поскольку ци-стинурия является редким заболеванием и им, как правило, страдают малообеспеченные слои населения. Возможно, содействие в этом окажет недавно созданный Международный фонд цистинурии. Также для контроля эффективности лечения ци-стинурии необходимо иметь условия для количественного определения цистина в моче, что доступно только специализированным лабораториям. Разработка более дешевых и рутинных способов количественного определения цистина - перспективное направление для Республики Беларусь. Очень перспективна генная терапия. Обнадеживающим и новым шагом в этом направлении является разработка методики доставки генов в клетки проксимальных канальцев нефрона.
Таким образом, рентгенонегатив-ный (некальциевый) уролитиаз является самым разнообразным и трудно поддающимся диагностике и лечению видом камнеобразования. На сегодняшний день достигнуты значительные успехи в понимании этиологии и патогенеза его развития, однако настораживает постоянно возрастающая заболеваемость и частота рецидивирования этого вида уро-литиаза. Это связано с большой многофакторностью экзогенных и эндогенных нарушений обмена веществ в организме, которые при определенных условиях вызывают образование некальциевых камней. Также необходимо помнить о сопутствующих заболеваниях, приводящих к РНУ, и о фоновых состояниях, являющихся факторами риска образования некальциевых камней. Ввиду этого необходима тщательная диагностика и контроль течения сопутствующей патологии. Вме-
сте с тем существует неопределенность в плане назначения метафилактических мероприятий при некальциевом кам-необразовании, так как это сопряжено с существенными расходами системы здравоохранения. С другой стороны, многочисленные исследования подтверждают экономическую обоснованность проведения метафилактики МКБ и указывают на возможность существенной экономии денежных средств за счет снижения количества рецидивов камнео-бразования на фоне метафилактики [38, 52]. Однако только около 30% пациентов с впервые сформированными камнями и 46% пациентов с рецидивными камнями получают рекомендации по биохимическому обследованию и метафилактике уролитиаза от своих врачей, - это свидетельствует о необходимости универсального алгоритма диагностики и лечения РНУ, который максимально будет учитывать метаболический характер пуриново-го и цистинового камнеобразования.
Л И Т Е Р А Т У Р А
1. Амосов, А.В. Растительный лекарственный препарат Канефрон Н в послеоперационной мета-филактике мочекаменной болезни / А.В.Амосов, Ю.Г.Аляев, В.С.Саенко // Урология. - 2010. - №5. -
C.65-71.
2. Роль фитотерапии в пред- и послеоперационном периоде у больных уролитиазом / Н.К.Дзеранов [и др.] // Урология. - 2005. - №2. - С.18-20.
3. Al-Eisa, A.A. Pediatric urolithiasis in Kuwait / A.A.Al-Eisa, A.Al-Hunayyan, R. Gupta // Int. Urol. Nephrol. -2002. - Vol.33, N1. - P.3-6.
4. Analysis of urinary calculi obtained from a patient with idiopathic hypouricemia using micro area x-ray diffractometry and LC-MS / K.Kaneko [et al.] // Urol. Res. - 2005. - Vol.33, N6. - P.415-421.
5. Beneficial effects of weight loss associated with moderate calorie/carbohydrate restriction, and proportional intake of protein and unsaturated fat on serum urate and lipoprotein levels in gout: a pilot study / P.H.Dessein [et al.] // Ann. Rheum. Dis. - 2000. -Vol.59, N7. - P.539-543.
6. Biochemical profile of stone-forming patients with diabetes mellitus / CYPak [et al.] // Urology. - 2003. -Vol.61, N3. - P.523-527.
7. Cameron, M.A. Uric acid nephrolithiasis / M.A.Cameron, K.Sakhaee // Urol. Clin. North Am. -2007. - Vol.34, N3. - P.335-346.
8. Chatzikyriakidou, A. Identification of novel cystinuria mutations and polymorphisms in SLC3A1 and SLC7A9 genes: absence of SLC7A10 gene mutations in cystinuric patients / A.Chatzikyriakidou, N.Sofikitis, I.Georgiou // Genet. Test. - 2005. - Vol.9, N3. - P.175-184.
9. Choi, H.K. Pathogenesis of gout / H.K.Choi,
D.B.Mount, A.M.Reginato // Ann. Intern. Med. - 2005. -Vol.143, N7. - P.499-516.
10. Daudon, M. High prevalence of uric acid calculi in diabetic stone formers / M.Daudon, B.Lacour, P.Jungers // Nephrol. Dial. Transplant. - 2005. - Vol.20, N2. -P.468-469.
11. Dellabella, M. Medical-expulsive therapy for distal ureterolithiasis: randomized prospective study on role of corticosteroids used in combination with tamsulosin-simplified treatment regimen and health-related quality of life / M.Dellabella, G.Milanese, G.Muzzonigro // Urology. - 2005. - Vol.66, N4. - P.712-715.
12. Dietary factors and the risk of incidental kidney stones in younger women: Nurses health study II / G.Curhan [et al.]//Arch. Intern. Med. - 2004. - Vol.164, N8. - P.885-891.
13. Effect of cranberry juice consumption on urinary
stone risk factors / MTGettman [et al.] // J. Urol. -2005. - Vol.174, N2. - P.590-594.
14. Effects of angiotensin II infusion on renal excretion of purine bases and oxypurinol / YMoriwaki [et al.] // Metabolism. - 2002. - Vol.51, N7. - P.893-895.
15. Family history and risk of kidney stones / G.Curhan [et al.] // J. Am. Soc. Nephrol. - 1997. - Vol.8, N10. -P.1568-1573.
16. Forced versus minimal intravenous hydration in the management of acute renal colic: a randomized trial / W.P.Springhart [et al.] // J. Endourol. - 2006. - Vol.20, N10. - P.713-716.
17. Functional reconstitution, membrane targeting, genomic structure, and chromosomal localization of a human urate transporter / M.S.Lipkowitz [et al.] // J. Clin. Invest. - 2001. - Vol.107, N9. - P.1103-1015.
18. Gok, F Mutational analysis of the xanthine dehydrogenase gene in a Turkish family with autosomal recessive classical xanthinuria / FGok, K.Ichida, RTopaloglu // Nephrol. Dial. Transplant. - 2003. -Vol.18, N11. - P.2278-2283.
19. Guidelines: edition 2012 / European Association of Urology. - 1600 p.
20. Hounsfield unit density in the determination of urinary stone composition / G.Motley [et al.] // Urology. -2001. - Vol.58, N2. - P.170-173.
21. Human organic anion transporter MRP4 (ABCC4) is an efflux pump for the purine end metabolite urate with multiple allosteric substrate binding sites / R.A.Van Aubel [et al.] // Am. J. Physiol. Renal Physiol. - 2005. -Vol.288, N2. - P.F327-F333.
22. Insulin activates Na+/H+ exchanger 3: biphasic response and glucocorticoid dependence / J.Klisic [et al.] // Am. J. Physiol. - 2002. - Vol.283, N3. - P.F532-A539.
23. Kessler, T Effect of blackcurrant-, cranberry- and plum juice consumption on risk factors associated with kidney stone formation / TKessler, B.Jansen, A.Hesse // Eur. J. Clin. Nutr. - 2002. - Vol.56, N10. - P.1020-1023.
24. Management of Cystinuria / A.Rogers [et al.] // Urol. Clin. North Am. - 2007. - Vol.34, N3. - P.347-362.
25. Medical treatment of nephrolithiasis / L.Borghi [et al.] // Endocrinol. Metab. Clin. North Am. - 2002. -Vol.31, N4. - P.1051-1064.
26. Metabolic risk factors and the impact of medical therapy on the management of nephrolithiasis in obese patients / W.O.Ekeruo [et al.] // J. Urol. - 2004. -Vol.172, N1. - P.159-163.
27. Molecular identification of a renal urate anion exchanger that regulates blood urate levels / A.Enomoto [et al.] //Nature. - 2002. - Vol.417, N6887. - P.447-452.
28. Molecular physiology of urate transport / M.A.Hediger [et al.] // Physiology (Bethesda). - 2005. -Vol.20. - P.125-133.
29. Mount, D.B. Renal Urate Transport / D.B.Mount, CYKwon, K.Zandi-Nejad // Rheum. Dis. Clin. North Am. - 2006. - Vol.32, N2. - P.313-331.
30. New insights into cystinuria: 40 new mutations, genotype-phenotype correlation, and digenic inheritance causing partial phenotype / M.Font-Llitjos [et al.] // J. Med. Genet. - 2005. - Vol.42, N1. - P.58-68.
31. Otnes, B. Crystalline composition of urinary stones in recurrent stone formers: Quantitative observations on the crystalline composition of urinary stones / B.Otnes // Scand. J. Urol. Nephrol. - 1983. - Vol.17, N2. - P.185-190.
32. Pareek, G. Urological intervention in patients with cystinuria is decreased with medical compliance /
G.Pareek, TH.Steele, SYNakada // J. Urol. - 2005. -Vol.174, N6. - P.2250-2252.
33. Pathophysiologic basis for normouricosuric uric acid nephrolithiasis / K.Sakhaee [et al.] // Kidney Int. -2002. - Vol.62, N3. - P.971-979.
34. Prevalence and risk factors for urolithiasis in primary gout: is a reappraisal needed? / J.Alvarez-Nemegyei [et al.] // J. Rheumatol. - 2005. - Vol.32, N11. - P.2189-2191.
35. Prospective study of beverage use and the risk of kidney stones / G.Curhan [et al.] // Am. J. Epidemiol. -1996. - Vol.143, N3. - P.240-247.
36. Rebentisch, G. Xanthinuria with xanthine lithiasis in a patient with Lesch-Nyhan syndrome under allopurinol therapy / G.Rebentisch, S.Stolz, J.Muche // Aktuelle Urol. - 2004. - Vol.35, N3. - P.215-221.
37. Risk factors for urolithiasis in children on the ketogenic diet / S.L.Furth [et al.] // Pediatr. Nephrol. -2000. - Vol.15, N1/2. - P.125-128.
38. Robertson, W.G. Is prevention of stone recurrence financially worthwhile? / W.G.Robertson // Urol. Res. -2006. - Vol.34, N2. - P.157-161.
39. Role of urinary supersaturation in the evaluation of children with urolithiasis / M.B.Lande [et al.] // Pediatr. Nephrol. - 2005. - Vol.20, N4. - P.491-494.
40. Schneider, H.J. Epidemiology of urolithiasis /
H.J. Schneider // Urolithiasis: etiology, diagnosis / ed. H.J.Schneider. - Berlin, 1985. - P.137-184.
41. Schubert, G. Stone analysis / G. Schubert // Urol. Res. - 2006. - Vol.34, N2. - P.146-150.
42. Sequential analysis of kidney stone formation in the Aprt knockout mouse / A.P.Evan [et al.] // Kidney Int. -2601. - Vol.60, N3. - P.910-923.
43. Shekarriz, B. Cystinuria and other noncalcareous
calculi / B.Shekarriz, M.L.Stoller // Endocrinol. Metab. Clin. North Am. - 2002. - Vol.31, N4. - P.951-977.
44. Siener, R. Recent advances in nutritional research on urolithiasis / R.Siener, A.Hesse // World J. Urol. -
2005. - Vol.23, N5. - P.304-308.
45. Sinha, T. Increased urinary uric acid excretion: a finding in Indian stone formers / T.Sinha, S.C.Karan, A.Kotwal // Urol. Res. - 2010. - Vol.38, N1. - P.17-20.
46. Speedy elimination of ureterolithiasis in lower part of ureters with the alpha 1 blockers-tamsulosin / I.Cervenakov [et al.] // Int. Urol. Nephrol. - 2002. -Vol.34, N1. - P.25-29.
47. Taylor, E.N. Obesity, weight gain, and the risk of kidney stones / E.NTaylor, M.J.Stampfer, G.C.Curhan // JAMA. - 2005. - Vol.293, N4. - P.455-462.
48. The association between gout and nephrolithiasis in men: the Health Professionals' Follow-Up Study / H.J.Kramer [et al.] // Kidney Int. - 2003. - Vol.64, N3. - P.1022-1026.
49. The effect of a vegetarian and different omnivorous diets on urinary risk factors for uric acid stone formation / R.Siener, A.Hesse // Eur. J. Nutr. - 2003. -Vol.42, N6. - P.332-337.
50. The metabolic syndrome and uric acid nephrolithiasis: novel features of renal manifestation of insulin resistance / N.Abate [et al.] // Kidney Int. -2004. - Vol.65, N2. - P.386-392.
51. The renal acidification response to insulin differs between uric acid stone formers and normal subjects [abstract] / M.A.Cameron [et al.] // J. Am. Soc. Nephrol. - 2004. - Vol.15, abstr. Issue. - P.518A.
52. Trinchieri, A. Epidemiological trends in urolithiasis: impact on our health care systems / A.Trinchieri // Urol. Res. - 2006. - Vol.34, N2. - P.151-156.
53. Tseng, 7YMedical and Medical/Urologic Approaches in Acute and Chronic Urologic Stone Disease / TYTseng, M.L.Stoller // Med. Clin. North Am. - 2011. - Vol.95, N1. - P.169-177.
54. Type 2 diabetes increases the risk for uric acid stones / M.Daudon [et al.] // J. Am. Soc. Nephrol. -
2006. - Vol.17, N7. - P.2026-2033.
55. Urine composition in type 2 diabetes: predisposition to uric acid nephrolithiasis / M.A.Cameron [et al.] // J. Am. Soc. Nephrol. - 2006. - Vol.17, N7. - P.1422-1428.
56. Urolithiasis in infants / M.Jallouli [et al.] // Pediatr. Surg. Int. - 2007. - Vol.23, N3. - P.295-299.
57. Worceste, E.M. Nephrolithiasis / E.M.Worcester, FL.Coe // Prim. Care Clin. Office Pract. - 2008. -Vol.35. - P.369-391.
Поступила 07.02.2013 г.
Отилония бромид (Спазмомен®): характеристика препарата и его клинических эффектов
Силивончик Н.Н.
Белорусская медицинская академия последипломного образования, Минск
Silivontchik N.N.
Beiarusian Medical Academy of Post-Graduate Education, Minsk
Otilonium bromide (Spasmomen®): description of the drug and its clinical effects
Резюме. Представлена характеристика особенностей химической структуры, механизма действия и клинических эффектов препарата из группы четвертичных производных аммония - отилония бромида. Приведены результаты контролируемых исследований применения отилония бромида при синдроме раздраженного кишечника. Ключевые слова: синдром раздраженного кишечника, лечение, отилония бромид.
Медицинские новости. — 2013. — №8. — С.14— 18. Summary. In the article there are the characteristics of chemical structure, action mechanism, and clinical effects of the drug from the group of quaternary derivatives of ammonium - otilonium bromide. There are given the results of controlled trials of otilonium bromide usage in irritable bowel syndrome. Keywords: irritable bowel syndrome, treatment, otilonium bromide. Meditsinskie novosti. - 2013. - N8. - P.5 - 14.
Хронические рецидивирующие абдоминальные боли и вздутие живота с нарушением функции кишечника -
частые жалобы пациентов в первичной медицинской помощи и на амбулаторном приеме гастроэнтеролога. Основная при-
чина таких симптомов - функциональные расстройства кишечника и, прежде всего, синдром раздраженного кишечника (СРК),
