CC BY
110ОБЗОР
https://doi.org/10.26442/00403660.2021.03.200662 ЦссИ:1ЛЦСВ.НЧШ|
COVID-19 и тонкая кишка
С.Д. Бахарев, Е.В. Бауло, С.В. Быкова, С.Р. Дбар, А.И. Парфенов^
ГБУЗ «Московский клинический научный центр им. А.С. Логинова» Департамента здравоохранения г. Москвы, Москва, Россия
Аннотация
Вирус SARS-CoV-2 проникает в организм через рецептор ангиотензинпревращающего фермента 2 (АПФ-2). Самой насыщенной АПФ-2-рецепторами тканью является легочная. Тонкая кишка также содержит большое количество АПФ-2-рецепторов в мембране эн-тероцита и часто вовлекается в процесс. Кишечные симптомы могут появляться на разных стадиях болезни. В обзоре описываются механизмы взаимодействия SARS-CoV-2 с энтероцитами, фекально-оральный путь заражения, диагностика и лечение COVID-19 c кишечной симптоматикой.
Ключевые слова: COVID-19, тонкая кишка, ангиотензинпревращающий фермент 2, энтероцит, орально-фекальный путь заражения, энтерит, колит, пробиотики, энтеральное/парентеральное питание
Для цитирования: Бахарев С.Д., Бауло Е.В., Быкова С.В., Дбар С.Р., Парфенов А.И. COVID-19 и тонкая кишка. Терапевтический архив. 2021; 93 (3): 343-347. DOI: 10.26442/00403660.2021.03.200662
_REVIEW
COVID-19 and the small intestine
Sergei D. Bakharev, Elena V. Baulo, Svetlana V. Bykova, Saria R. Dbar, Asfold I. ParfenovH Loginov Moscow Clinical Scientific Center, Moscow, Russia
Abstract
The SARS-CoV-2 virus enters the body through the angiotensin-converting enzyme 2 (ACE-2), which is the entry point of the virus into the cell. The most dense fabric of ACE-2 is the lungs. The small intestine also contains large amounts of ACE-2 in the enterocyte membrane and is often involved in this process. Intestinal symptoms can appear at different stages of the disease. The review describes the mechanisms of interaction of SARS-CoV-2 with enterocytes, the fecal-oral route of infection, diagnosis and treatment of COVID-19 with intestinal symptoms.
Keywords: COVID-19, small intestine, angiotensin converting enzyme-2, enterocyte, oral-fecal route of infection, enteritis, colitis, probiotics, enteral/parenteral nutrition
For citation: Bakharev SD, Baulo EV, Bykova SV, Dbar SR, Parfenov AI. COVID-19 and the small intestine. Terapevticheskii Arkhiv (Ter. Arkh.). 2021; 93 (3): 343-347. DOI: 10.26442/00403660.2021.03.200662
Коронавирусы (COV) представляют собой большое семейство позитивных одноцепочечных РНК-вирусов, которые проявляются различными симптомами у животных и человека [1, 2]. В 2003 г идентифицирован новый вид семейства COV, вызывающий тяжелый острый респираторный синдром (SARS) [3-6]. В декабре 2019 г. у человека обнаружен SARS, ассоциированный с новым COV-2 [7], вызывающим заболевание, получившее название COVID-19. В марте 2020 г. Всемирная организация здравоохранения присвоила ему статус пандемии [8].
Известно, что новый вирус SARS-CoV-2 проникает в клетку через рецепторы ангиотензинпревращающего фермента 2 (АПФ-2), который является точкой доступа вируса в клетку. Самой насыщенной АПФ-2-рецепторами тканью являются эпителиальные клетки альвеол легких, в связи с чем SARS-CoV-2 в первую очередь поражает клетки легких [9-11]. Тонкая кишка (ТК) также содержит большое количество АПФ-2-рецепторов в мембране энтероцита и может вовлекаться в процесс, являясь входными воротами или депо SARS-CoV-2. Клиническими наблюдениями установлено,
Информация об авторах / Information about the authors
^Парфенов Асфольд Иванович - д.м.н., проф., зав. отд. патологии кишечника. E-mail: [email protected]; ORCID: 0000-0002-9782-4860
Бахарев Сергей Дмитриевич - врач-гастроэнтеролог отд-ния невоспалительной патологии кишечника. ORCID: 0000-0003-2213-6147
Бауло Елена Васильевна - мл. науч. сотр. отд-ния невоспалительной патологии кишечника. ORCID: 0000-0002-8300-7608
Быкова Светлана Владимировна - к.м.н., зав. отд-нием невоспалительной патологии кишечника. ORCID: 0000-0001-9576-2953
Дбар Сариа Романовна - мл. науч. сотр. отд-ния невоспалительной патологии кишечника. ORCID: 0000-0001-6516-7782
что на фоне развития COVID-19 появляются диарея и другие симптомы, свойственные вирусным поражениям кишечника. Известно, что вирионы коронавируса, вызывающего тяжелый острый респираторный синдром (SARS-COV), высвобождаются преимущественно в апикальной части клеток пневмоцитов и попадают в просвет бронхов, откуда вместе со слизью при кашлевом рефлексе поступают в желудочно-кишечный тракт (ЖКТ). В лабораторных условиях при вскрытии мышей, зараженных вирусом SARS-COV, выявлены признаки острого энтерита: десквамация энте-роцитов, отек, расширение мелких сосудов, инфильтрация лимфоцитами, кровоизлияние и некроз брыжеечных лимфоузлов [12-14].
Вирусная инвазия впоследствии вызывает снижение регуляции экспрессии АПФ-2, что приводит к чрезмерной активации ренин-ангиотензин-альдостероновой системы. Неконтролируемое повышение уровня альдостерона может привести к потере водно-электролитного гомеостаза, что вызывает ослабление защитного воздействия АПФ-2 и приводит к различным повреждениям легких, сердца, печени,
HAsfold I. Parfenov. E-mail: [email protected]; ORCID: 0000-0002-9782-4860
Sergei D. Bakharev. ORCID: 0000-0003-2213-6147
Elena V. Baulo. ORCID: 0000-0002-8300-7608 Svetlana V. Bykova. ORCID: 0000-0001-9576-2953 Saria R. Dbar. ORCID: 0000-0001-6516-7782
поджелудочной железы и ТК, т.е. к полиорганной недостаточности [15-17, 21-25].
На рисунке изображена биофизическая модель проникновения вируса SARS-CoV-2 в энтероцит.
Биофизическая модель проникновения вируса SARS-CoV-2 в энтероцит [18].
Примечание. 1 - энтероцит; 2 - SARS-CoV-2; 3 - S-skipe; 4 - S1 и S2 сегменты; 5 - щеточная кайма энтероцита; 6 - молекула триптофана; 7 - рецептор АПФ-2; 8 - рецептор B0AT1; 9 - антимикробная пептидаза.
ТК богата сериновыми и фуриновыми протеазами, которые могут разделить булавовидный отросток оболочки вириона (S-spike) коронавируса на 2 участка «pinchers» (S1 и S2) [15-18]. Антимикробная пептидаза TMPRSS2, относящаяся к группе ферментов, катализирует процесс деградации (протеолиз) белков на составляющие их молекулы а-аминокислот посредством гидролиза пептидной связи. Разделение S-spike в S1 и S2 имеет важное значение для прикрепления вириона к рецептору АПФ-2 на клеточной мембране [18-21].
Недавно D. Wrapp и соавт. продемонстрировали новую биофизическую модель и структурное доказательство того, как взаимодействует SARS-CoV-2 с АПФ-2 [22]. На данной модели продемонстрирован механизм связи SARS-CoV-2 с рецептором АПФ-2, которая оказалась в 10 раз сильнее, чем с SARS-COV. Интересно, что в SARS-CoV-2 S-spike, преобразованный в S1- и S2-сегменты, образует более беспорядочную петлю, чем у SARS-COV. Так, S1 содержит рецептор, который непосредственно связывается с пепти-дазным доменом АПФ-2. S2 отвечает за слияние с клеточной мембраной. При этом между его сегментами образуется подобие трещины, в которую направляется поток протеаз (трансмембранная протеаза серина 2, TMPRSS2 и фурин). Они скапливаются на стыке сегментов S1 и S2 и расщепляют их. Это расщепление приводит к разделению обеих сегментов S-skipe [18, 21-25]. Различные исследования показали, что АПФ-2 также функционирует как шаперон для мембранного транспортера аминокислот (B0AT1), который необходим для доставки аминокислот в клетки. Когда SARS-CoV-2 блокирует рецептор АПФ-2, он также блокирует B0AT1 и, следовательно, тормозит всасывание аминокислот в ТК [13].
При изучении системного влияния SARS-CoV-2 установлено, что вирус проникает в клетку хозяина посредством взаимодействия вирусного шипа с рецептором АПФ-2,
который экспрессируется в легких, ТК, почках, эндотелии, сердце и поджелудочной железе.
Таким образом, SARS-CoV-2 очень прочно прикрепляется к двум точкам клеточной мембраны с помощью S-skipe, имеющего вид «пинцета». Один из них прикрепляется к рецептору АПФ-2 с помощью домена S1, а другой - к внешней стороне апикальной клеточной мембраны - с использованием домена S2.
После прикрепления шипов к клетке вирусная РНК путем эндоцитоза проникает в цитоплазму энтероцита. В последующем происходят репликация и блокировка рецепторов АПФ-2 большой вирусной нагрузкой SARS-CoV-2, что дополнительно ухудшает способность организма к созданию устойчивого и сбалансированного иммунного ответа.
В настоящие время появилась информация о взаимодействии АПФ-2 и В0АТ1. Стало известно, что коллек-трин (разновидность трансмембранного белка, сходного с АПФ-2), регулирует транспорт аминокислот в мембранах почечных канальцев посредством нековалентной связи с переносчиком аминокислот В0АТ1 [26]. В0АТ1 является основным источником натрийзависимого транспортера нейтральных аминокислот в ТК и проксимальных канальцах почек. Рецепторы В0АТ1 присутствуют на мембране щеточной каймы энтероцитов наряду с рецепторами АПФ-2 [13, 25-27]. Мутации В0АТ1 приводят к нарушениям обмена аминокислот в почках и ТК (болезнь Хартнупа) [25, 27]. У пациентов с болезнью Хартнупа развиваются похожие на пеллагру симптомы, такие как сыпь, мозжечковая атаксия и диарея [27].
В эксперименте на мышах с дефицитом рецепторов АПФ-2 установлено, что в ТК не экспрессируется В0АТ1, в связи с чем снижается уровень триптофана и возникает илеит [13, 27]. Таким образом, причиной илеита при дефиците рецепторов АПФ-2 в ТК является нарушение всасывания триптофана, что приводит к аберрантной активации mTOR - внутриклеточного протеина, ответственного за развитие мышечных волокон, и нарушению экспрессии антимикробных пептидов клетками Панета ТК [27]. Дефицит антимикробных пептидов способствует нарушению состава кишечного микробиома. Авторы также показали, что илеит и дисбиоз кишечника могут быть купированы с помощью триптофана или никотинамида (витамин Вз) [27].
Таким образом, рецепторы АПФ-2 в ТК выполняют важную функцию в патогенезе повреждения организма при SARS-CoV-2. Ниже приведены наиболее значительные из них [18].
1. Рецепторы АПФ-2 энтероцитов обеспечивают место входа для SARS-CoV-2 либо первичное, либо после системного распространения, позволяя ему повторно проникнуть в организм («реинфицирование», или «гипотеза второго попадания»).
2. Частичная или полная блокада рецепторов АПФ-2 при SARS-CoV-2 приводит к нарушению всасывания аминокислот в ТК, что приводит к истощению депо аминокислот и пеллагроидноподобному состоянию. Особенный вред это наносит лицам пожилого возраста, с дефицитом витаминов, особенно восприимчивым к вредным эффектам блокировки АПФ-2-рецептора при SARS-CoV-2.
Известно, что диарея, истощение и другие симптомы поражения ТК у пациентов с SARS-CoV-2 способствуют повышению вирусной нагрузки и/или более продолжительному выделению вируса [28]. По данным М. ЕАепЬе^ег и соавт., COVID-19 действительно провоцирует воспалительную реакцию в кишечнике, о чем свидетельствует повышение кальпротектина в кале и интерлейкина-6 в крови. При этом
вирус не обнаруживали в кале при помощи полимеразной цепной реакции во время острой фазы, но находили у бессимптомных пациентов с предшествующими симптомами диареи или без них [29].
Вовлечение ТК в патологический процесс приводит к изменению микробиома кишечника и снижению барьерной функции слизистой оболочки (увеличение межклеточного пространства между энтероцитами, повышение ее проницаемости). Таким образом, увеличивается поглощение бактериальных антигенов и других токсинов, дополнительно усложняющих септическое состояние больных COVID-19. Лимфоциты ТК, дендритные клетки и макрофаги могут инициировать или усиливать «цитоки-новый шторм». Воспаление ТК и толстой кишки, а также изменение микробиома кишечника приводят к системному воспалению и дисбалансу врожденной иммунной системы кишечника.
Основными клиническими проявлениями COVID-19 являются диарея, диспепсия и анорексия. Они являются следствием энтероколита, ассоциированного с инфекцией SARS-CoV-2 [30]. Некоторые авторы наблюдали случаи геморрагического колита, подтвержденного РНК SARS-COV [31]. Вскрытие показало легкий очаговый энтерит с РНК SARS-COV в эпителиальных клетках слизистой оболочки ТК у больных COVID-19 с гастроинтестиналь-ными симптомами [32].
Частота диареи у больных COVID-19 варьирует, по данным разных авторов, в пределах от 2 до 50% случаев. Так, из 318 пациентов с установленными диагнозом COVID-19 у 61% наблюдались гастроэнтерологические симптомы. Превалировали анорексия (35%), диарея (34%) и диспепсия (26%) [48]. В аналогичном исследовании, охватывающем 204 пациента с COVID-19, у 51% отмечен хотя бы один симптом, указывающий на нарушение функции ЖКТ, наиболее часто отмечались анорексия и диарея [49]. У части пациентов с COVID-19 желудочно-кишечные симптомы предшествовали респираторным. S. Luo и соавт. при обследовании 1141 пациента с COVID-19 у 16% отмечали их у больных с отсутствием респираторных симптомов [50]. Некоторые авторы заметили, что у подобных пациентов прогноз хуже, чем у лиц без гастроинтестинальных симптомов [33, 34]. На этом основании рекомендовано пациентам с желудочно-кишечной симптоматикой дополнительно брать на полимеразной цепной реакции не только мазки из носоглотки и ротоглотки, но также исследовать кал на COVID-19, фекальный кальпротектин и токсины Clostridium difficile для исключения клостридиальной инфекции. РНК SARS-CoV-2 обнаружена в стуле у 19 из 329 пациентов с COVID-19 [35]. Дальнейшие исследования показали, что у некоторых пациентов РНК вируса длительное время сохраняется в кале и после выздоровления при наличии отрицательных результатов мазков из носоглотки [36]. Более того, некоторые пациенты имели положительный результат только на РНК вируса SARS-CoV-2 в стуле [37], что указывало на контактный или фекально-о-ральный путь заражения [38].
Как уже сказано, рецепторы АПФ-2 блокируются вирусом SARS-CoV-2. Следовательно, потенциальные подходы к патогенетической терапии могут заключаться в обеспечивании организма человека дополнительными «ложными» рецепторами АПФ-2 с целью захвата вируса.
Другое интересное клиническое наблюдение заключается в том, что пациенты, принимающие тоцилизумаб, ада-лимумаб, инфликсимаб и другие моноклональные антитела, также подвержены SARS-CoV-2, несмотря на иммуносу-прессивный эффект этих агентов. Возможно, эти монокло-
нальные антитела блокируют S-spike вируса, уменьшая его способность связываться с рецепторами АПФ-2 и клеточной мембраной. М. Hoffmann и соавт. недавно продемонстрировали способность мезилата камостата (ингибитора TMPRSS2) блокировать заражение клеток легких вирусом SARS-CoV-2 [23].
Также важно исследовать содержание триптофана и/или витамина Вз у пациентов с COVID-19. В случае их снижения быстрое восстановление уровня триптофана или никоти-намида может помочь предотвратить либо уменьшить порочный круг «истощение-воспаление-иммунодефицитное состояние».
До сих пор не существует эффективного лечения пациентов с COVID-19. Основу терапии в настоящее время составляют противовирусные и иммуномодулирующие препараты.
Для больных COVID-19 с желудочно-кишечными симптомами важно выявить причину симптомов [32]. Так, тяжелое течение заболевания может быть связано с нарушением кишечной микрофлоры. Слизистая оболочка кишечника наиболее подвержена повреждающему воздействию вируса SARS-CoV-2, увеличивая риск реинфициро-вания. Кишечная флора продуцирует различные витамины, жирные кислоты, желчные кислоты, участвует в регуляции иммунной функции и гидролизе нутриентов [44]. Прием молочнокислых бактерий и бифидобактерий может способствовать выработке организмом противовирусных антител, тем самым ускоряя удаление вирусов. Кроме того, пробио-тическое лечение может уменьшить диарею, вызванную непосредственно SARS-CoV-2 наряду с применением противовирусных/антибактериальных препаратов. В китайских протоколах диагностики и лечения COVID-19 рекомендуется использовать пробиотики для поддержания гомеостаза кишечника и предотвращения вторичных бактериальных инфекций [45].
Исследования показали, что ингибиторы АПФ-2 могут регулировать метаболизм аминокислот в кишечнике, секрецию антибактериальных пептидов, микробный гомеостаз кишечника и врожденный иммунитет [44]. Транспортную функцию АПФ-2 на мембране энтероцитов активирует mTOR, путем индукции питательных веществ и/или триптофан-никотина-мида, тем самым влияя на состав кишечной флоры, уменьшая желудочно-кишечные симптомы у мышей [27].
Недавно установлено, что азатиоприн подавляет экспрессию АПФ-2 [46]. Он конкурентно связывается с АПФ-2 через растворимый вирусный рецептор-связывающий домен с использованием одноцепочечного фрагмента антитела (single-chain antibody fragment - scFv), который, в свою очередь, связывается с белком АПФ-2 или SARS-CoV-2. Человеческий рекомбинантный сегмент Fc антитела АПФ-2, непосредственно связанный с белком S, ингибирует связывание вируса с АПФ-2 [7].
Для эффективного лечения следует также уделить внимание энтеральному питанию пациента и функции пищеварительного тракта [38]. Помимо обеспечения необходимой энергией энтеральное и парентеральное лечебное питание может способствовать восстановлению пищеварения, всасывания и физиологической перистальтики кишечника, а также поддержанию нормальной функции микрофлоры ЖКТ и энтеральной иммунной системы. У пациентов с тяжелым течением COVID-19 с желудочно-кишечными симптомами должна быть проведена оценка пищевого риска [47]. В целом энергетические потребности пациента и состояние ЖКТ должны быть своевременно оценены и соответствующим образом скорректирована программа энтерального/парен-терального питания.
Заключение
Основные симптомы COVШ-19 отражают реакцию органов дыхания и пищеварения. Желудочно-кишечные
Список сокращений
АПФ-2 - ангиотензинпревращающий фермент 2 ЖКТ - желудочно-кишечный тракт ТК - тонкая кишка
В0АТ1 - мембранный транспортер аминокислот COV - коронавирус
AMTEPATYPA/REFERENCES
1. Decaro N, Desario C, Elia G, et al. Serological and molecular evidence that canine respiratory coronavirus is circulating in Italy. Vet Microbiol. 2007;121(3-4):225-30. doi: 10.1016/j.vetmic.2006.12.001
2. Totura AL, Bavari S. Broad-spectrum coronavirus antiviral drug discovery. Expert Opin Drug Dis. 2019;14(4):397-412. doi: 10.1080/17460441.2019.1581171
3. Tsang KW, Ho PL, Ooi GC, et al. A cluster of cases of severe acute respiratory syndrome in Hong Kong. N Engl J Med. 2003;348(20):1977-85. doi: 10.1056/NEJMoa030666
4. Drosten C, Günther S, Preiser W, et al. Identifcation of a novel coronavirus in patients with severe acute respiratory syndrome. N Engl J Med. 2003;348(20):1967-76. doi: 10.1056/NEJMoa030747
5. Jevsnik M, Steyer A, Pokorn M, et al. The Role of Human coronavi-ruses in Children Hospitalized for Acute Bronchiolitis, Acute Gastroenteritis, and Febrile Seizures: A 2-Year Prospective Study. PLoS One. 2016;11(5):e0155555. doi: 10.1371/journal.pone.0155555
6. Chiu SS, Chan KH, Chu KW, et al. Human coronavirus NL63 infection and other coronavirus infections in children hospitalized with acute respiratory disease in Hong Kong, China. Clin Infect Dis. 2005;40(12):1721-9. doi: 10.1086/430301
7. Zhou P, Yang XL, Wang XG, et al. A pneumonia outbreak associated with a new coronavirus of probable bat origin. Nature. 2020;579(7798):270-3. doi: 10.1038/s41586-020-2012-7
8. Coronavirus disease 2019 (COVID-19) Situation Report - 39 1-7. Available at: https://www.who.int/docs/default-source/coronaviruse/ situation-reports/20200228-sitrep-39-covid-19.pdf?sfvrsn=aa1b80a7_4
9. Guan WJ, Ni ZY, Hu Y, et al. Clinical Characteristics of coronavirus Disease 2019 in China. N Engl J Med. 2020. doi: 10.1056/NEJMoa2002032
10. Song Y, Liu P, Shi XL, et al. SARS-CoV-2 induced diarrhoea as onset symptom in patient with COVID-19. Gut. 2020. doi: 10.1136/gutjnl-2020-320891
11. Zhang W, Du RH, Li B, et al. Molecular and serological investigation of 2019-nCoV infected patients: implication of multiple shedding routes. EmergMicrobes Infect. 2020;9(1):386-9.
doi: 10.1080/22221751.2020.1729071
12. Perlot T, Penninger JM. ACE2 - from the renin-angiotensin system to gut microbiota and malnutrition. Microbes Infect. 2013;15(13):866-73. doi: 10.1016/j.micinf.2013.08.003
13. Camargo SM, Singer D, Makrides V, et al. Tissue-specifc amino acid transporter partners ACE2 and collectrin differentially interact with hartnup mutations. Gastroenterology. 2009;136(3):872-82.
doi: 10.1053/j.gastro.2008.10.055
14. Ding Y, He L, Zhang Q, et al. Organ distribution of severe acute respiratory syndrome (SARS) associated coronavirus (SARS-CoV) in SARS patients: implications for pathogenesis and virus transmission pathways. J Pathol. 2004;203(2):622-30. doi: 10.1002/path.1560
15. Hamming I, Timens W, Bulthuis ML, et al. Tissue distribution of ACE2 protein, the functional receptor for SARS coronavirus. A frst step in understanding SARS pathogenesis. J Pathol. 2004;203:631-7.
doi: 10.1002/path.1570
16. Kuba K, Imai Y, Rao S, et al. A crucial role of angiotensin converting enzyme 2 (ACE2) in SARS coronavirus-induced lung injury. Nat Med. 2005;11:875-9. doi: 10.1038/nm1267
формы заболевания чаще осложняются острым респираторным дистрессом и плохим прогнозом. В процессе лечения больных следует предотвращать передачу вируса, вызванную фекально-оральным путем.
COVID-19 - коронавирусная инфекция S-spike - булавовидный отросток оболочки вириона SARS-COV - коронавирус, вызывающий тяжелый острый респираторный синдром
TMPRSS2 - мембраносвязанная сериновая протеаза
17. To KF, Lo AW. Exploring the pathogenesis of severe acute respiratory syndrome (SARS): the tissue distribution of the coronavirus (SARS-CoV) and its putative receptor, angiotensin-converting enzyme 2 (ACE2). J Pathol. 2004;203:740-3. doi: 10.1002/path.1597
18. Mönkemüller K, Fry LC, Rickes S. COVID-19, coronavirus, SARS-CoV-2 and the small bowel. Rev Esp Enferm Dig. 2020;112(5):383-8. doi: 10.17235/reed.2020.7137/2020
19. Perlman S, Netland J. Coronaviruses post-SARS: update on replication and pathogenesis. Nat Rev Microbiol. 2009;7(6):439-50.
doi: 10.1038/nrmicro2147
20. Jia HP, Look DC, Shi L, et al. ACE2 receptor expression and severe acute respiratory syndrome coronavirus infection depend on differentiation of human airway epithelia. J Virol. 2005;79(23):14614-21.
doi: 10.1128/JVI.79.23.14614-14621.2005
21. Yan R, Zhang Y, Li Y, et al. Structural basis for the recognition of the SARSCoV-2 by full-length human ACE2. Science. 2020.
doi: 10.1126/science. abb2762
22. Wrapp D, Wang N, Corbett KS, et al. Cryo-EM structure of the 2019-nCoV spike in the prefusion conformation. Science. 2020;367(6483):1260-3. doi:: 10.1126/science.abb2507
23. Hoffmann M, Kleine-Weber H, Schroeder S, et al. SARS-CoV-2 Cell Entry Depends on ACE2 and TMPRSS2 and Is Blocked by a Clinically Proven Protease Inhibitor. Cell. 2020.
doi: 10.1016/j.cell.2020.02.052
24. Klimpel KR, Molloy SS, Thomas G, et al. Anthrax toxin protective antigen is activated by a cell-surface protease with the sequence specificity and catalytic properties of furin. Proc Natl Acad Sci USA. 1992;89:10277-81. doi: 10.1073/pnas.89.21.10277
25. Danilczyk U, Penninger JM. Angiotensin-converting enzyme II in the heart and the kidney. Circ Res. 2006;98(4):463-71. doi: 10.1161/01. RES.0000205761.22353.5f
26. Kleta R, Romeo E, Ristic Z, et al. Mutations in SLC6A19, encoding B0AT1, cause Hartnup disorder. Nat Genet. 2004;36(9):999-1002. doi: 10.1038/ng1405
27. Hashimoto T, Perlot T, Rehman A, et al. ACE2 links amino acid malnutrition to microbial ecology and intestinal inflammation. Nature. 2012;487(7408):477-81. doi: 10.1038/nature11228
28. Leung WK, To KF, Chan PK, et al. Enteric involvement of severe acute respiratory syndrome-associated coronavirus infection. Gastroenterology. 2003;125(4):1011-7. doi: 10.1016/j.gastro.2003.08.001
29. Effenberger M, Grabherr F, Mayr L, et al. Faecal calprotectin indicates intestinal inflammation in COVID-19. Gut. 2020;69(8):1543-44.
doi: 10.1136/gutjnl-2020-321388
30. Xiao F, Tang M, Zheng X, et al. Evidence for gastrointestinal infection of SARS-CoV-2. Gastroenterology. 2020;158(6):1831-3.
doi: 10.1053/j.gastro.2020.02.055. e11833
31. Shi X, Gong E, Gao D, et al. Severe acute respiratory syndrome associated coronavirus is detected in intestinal tissues of fatal cases. Am J Gastroenterol. 2005;100(1):169-76. doi: 10.1111/j.1572-0241.2005.40377.x
32. D'Amico F, Baumgart DC, Danese S, Peyrin-Biroulet L. Diarrhea during COVID-19 infection: pathogenesis, epidemiology, prevention, and management. Clin Gastroenterol Hepatol. 2020;18(8):1663-72. doi: 10.1016/j.cgh.2020.04.001
33. Ahmed M. Coronavirus Disease 2019: A Gastroenterologist's Perspective in May 2020. Gastroenterology Res. 2020;13(3):89-95.
doi: 10.14740/gr1292
34. Ai J-W, Zi H, Wang Y, et al. Clinical Characteristics of COVID-19 Patients With Gastrointestinal Symptoms: An Analysis of Seven Patients in China. Front Med. 2020;9(7):308. doi: 10.3389/fmed.2020.00308
35. Young BE, Ong SWX, Kalimuddin S, et al. Epidemiologic Features and Clinical Course of Patients Infected With SARS-CoV-2 in Singapore. JAMA. 2020;323(15):1488-94. doi: 10.1001/jama.2020.3204
36. Yang ZW, Li GW, Dai XL, et al. Three cases of COVID- 19 pharyngeal swab were still positive for fecal nucleic acid. Chinese J Digest. 2000:40
37. Chen L, Lou J, Bai Y, Wang M. COVID-19 Disease With Positive Fecal and Negative Pharyngeal and Sputum Viral Tests. Am J Gastroenterol. 2020;115(5):790. doi: 10.14309/ajg.0000000000000610
38. Mao R. Expert consensus on diagnosis and treatment of COVID-19 digestive system. Chin J Nat Med. 2020;100.
doi: 10.3760/cma.j.cn112137-20200308-00645
39. Omrani AS, Saad MM, Abdul-Matin M, et al. Ribavirin and interferon alfa2a for severe Middle East respiratory syndrome coronavirus infection: a retrospective cohort study. Lancet Infect Dis. 2014;14(11):1090-5. doi: 10.1016/S1473-3099(14)70920-X
40. Cao B, Wang Y, Wen D, et al. A Trial of Lopinavir-Ritonavir in Adults Hospitalized with Severe Covid-19. N Engl J Med. 2020;382:1787-99. doi: 10.1056/NEJMoa2001282
41. Warren TK, Wells J, Panchal RG, et al. Protection against filovirus diseases by a novel broad-spectrum nucleoside analogue BCX4430. Nature. 2014;508:402-5
42. Sanders JM, Monogue ML, Jodlowski TZ, Cutrell JB. Pharmacologic Treatments for Coronavirus Disease 2019 (COVID-19): A Review. JAMA. 2020. doi: 10.1001/jama.2020.6019
43. Gandhi RT, Lynch JB, Del Rio C. Mild or Moderate COVID-19. N Engl J Med. 2020. doi: 10.1056/NEJMcp2009249
44. Li C, Liu P, Guo S-S, Zhao Z-G. Study on the mechanism and treatment of gastrointestinal symptoms in patients with severe acute respiratory syndrome (SARS) and middle east respiratory syndrome (MERS). Infect Dis Poverty. 2020;9(1):99. doi: 10.1186/s40249-020-00691-6
45. Wei P-F. Diagnosis and treatment of pneumonia caused by novel coronavirus (trial version 7). General office of the Chinese health commission 2020. Chin Med J. 2020;133(9):1087-95. doi: 10.1097/CM9.0000000000000819
46. Chen Y, Guo Y, Pan Y, and Zhao ZJ. Structure analysis of the receptor binding of 2019 nCoV. Biochem Biophys Res Commun. 2020;525(4):135-40. doi: 10.1016/j.bbrc.2020.02.071
47. Hersberger L, Bargetzi L, Bargetzi A, et al. Nutritional risk screening (NRS 2002) is a strong and modifiable predictor risk score for short term and long term clinical outcomes: secondary analysis of a prospective randomized trial. ClinNutr. 2019;39(9):2720-9. doi: 10.1016/j.clnu.2019.11.041
48. Redd WD, Zhou JC, Hathorn KE, et al. Prevalence and Characteristics of Gastrointestinal Symptoms in Patients with SARS-CoV-2 Infection in the United States: A Multicenter Cohort Study. Gastroenterology. 2020;159(2):765-7. doi: 10.1053/j.gastro.2020.04.045
49. Pan L, Mu M, Yang P, et al. Clinical Characteristics of COVID-19 Patients With Digestive Symptoms in Hubei, China: A Descriptive, Cross-Sectional, Multicenter Study. Am J Gastroenterol. 2020;115(5):766-833. doi: 10.14309/ajg.0000000000000620
50. Luo S, Zhang X, Xu H. Don't Overlook Digestive Symptoms in Patients With 2019 Novel Coronavirus Disease (COVID-19). Clin Gastroenterol Hepatol. 2020;18(7):1636-7. doi: 10.1016/j.cgh.2020.03.043
Статья поступила в редакцию / The article received: 13.09.2020
