CC BY
47CovID-19 И сердечно-сосудистая патология: обзор литературы
А
И.С. преображенская первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова
Адрес для переписки: для цитирования:
Преображенская Ирина Сергеевна, [email protected] Преображенская И.С. СОУШ-19 и сердечно-сосудистая
патология: обзор литературы // Поведенческая
ключевые слова: неврология. 2021. № 2. С. 56-63.
СОУШ-19, 8АЯ8-СоУ, 8АЯ8-СоУ-2, коронавирус, БО1 10.46393/2712-9675_2021_2_56_63 сердечно-сосудистая патология, сосудистые когнитивные нарушения, инсульт, инфаркт миокарда, болезнь малых сосудов
Аннотация
В статье обсуждаются взаимосвязь патогенеза и клинических проявлений СОУШ-19 с частотой развития церебральной и кардиальной патологии, такой как инсульт и инфаркт миокарда; взаимосвязь тяжести сопутствующей сердечно-сосудистой патологии и течения СОУШ-19; влияние СОУШ-19 на развитие сосудистых когнитивных расстройств; подходы к терапии пациентов с сердечно-сосудистой патологией, включая инсульт и инфаркт, в условиях СОУШ-19.
CovID-19 AND cardiovascular DISEASE: literature review
I.S. Preobrazhenskaya I.M. Sechenov First Moscow State Medical university
For citation:
Preobrazhenskaya I.S. COVID-19 and cardiovascular disease: literature review // Behavioral Neurology. 2021. № 2. P. 56-63.
DOI 10.46393/2712-9675_2021_2_56_63
For correspondence:
Irina S. Preobrazhenskaya, [email protected]
Key words:
COVID-19, SARS-CoV, SARS-CoV-2, coronavirus, cardiovascular disease, vascular cognitive impairment, stroke, myocardial infarction, small vessel disease
Annotation
The article discusses the relationship between the pathogenesis and clinical manifestations of COVID-19 with the incidence of cerebral and cardiac pathology, such as stroke and myocardial infarction; the relationship between the severity of concomitant cardiovascular pathology and the course of COVID-19; the impact of COVID-19 on the development of vascular cognitive disorders; approaches to the treatment of patients with cardiovascular disease, including stroke and heart attack, in the context of COVID-19.
В декабре 2019 г. было сообщено о вспышке новой болезни, возбудителем которой стал РНК-содер-жащий вирус из семейства Coronaviridae. Ввиду значительного сходства возбудителя нового заболевания с возбудителем тяжелого острого респираторного синдрома (SARS, SARS-CoV) новый вирус был назван SARS-CoV-2, а заболевание в свою очередь получило название COVID-19. По данным Всемирной организации здравоохранения, на день написания настоящей статьи в мире выявлено 238 521 855 подтвержденных случаев заражения и 4 863 818 случаев подтвержденных смертей; следует отметить, что в данной статистике учтены только смерти на стадии острого течения болезни и не рассмотрены летальные исходы, развившиеся у пациентов вследствие перенесенного COVID-19 в постковидном периоде. Таким образом, накопленные данные позволяют с уверенностью сказать, что летальность при данном заболевании не менее 2%, что более чем в два раза выше, чем при сезонном гриппе. Сравнительный анализ летальности в разных возрастных группах показывает, что она по-прежнему высока в наиболее старших возрастных группах и продолжает увеличиваться. Так, согласно исследованию, опубликованному в марте 2020 г., если за единицу принять показатель смертности в возрастной группе 20-29 лет, то в группе 30-39 лет показатель смертности будет сопоставим с данными контрольной группы, в группе 40-49 лет - вдвое выше, чем в контрольной группе, в группе 50-59 лет - в 6,5 раза выше, в группе 60-69 лет - в 18 раз выше, в группе 70-79 лет -уже в 40 раз выше, чем показатели смертности контрольной группы, а в группе пациентов старше 80 лет - в 74 раза выше, чем смертность пациентов 20-29 лет [1]. Согласно данным Центра по контролю заболеваний (CDC) на 9 сентября 2021 г., смертность у пациентов возрастной группы 30-39 лет в 4 раза выше, чем смертность в группе 20-29 лет, смертность в группе 40-49 лет - в 10 раз выше показателей контрольной группы, 50-64 лет - в 30 раз выше, 65-74 лет -в 90 раз выше, 75-84 года - в 220 раз выше и, наконец, у пациентов 85 лет и старше - в 570 раз выше, чем показатели смертности контрольной группы. Таким образом, можно говорить не только о значительном преобладании смертей среди пациентов старшего возраста, но и о повышении смертности в более младших возрастных группах по сравнению с началом пандемии [2].
Входными воротами для инфекции являются преимущественно эпителиальные клетки дыхательных путей, почек, пищевода, мочевого пузыря, подвздошной кишки, сердца, центральной нервной системы, содержащие рецепторы к ангиотензинпревращающему ферменту II типа (АСЕ II). Таким образом, поражение органов и систем при COVID-19 выходит далеко за пределы только легочной ткани, и такие органы, как сердце, головной мозг, а также эпителий сосудов являются типичными его целями.
Источником инфекции, согласно имеющимся на текущий момент данным, может быть как больной человек, так и здоровый носитель. Пациент, страдающий COVID-19, заразен в течение инкубационного периода, всего периода заболевания и предположительно в течение двух недель
после окончания заболевания (критерием окончания заболевания является двукратный отрицательный тест ПЦР, выполненный с разницей 24 часа). Наиболее частый путь заражения - воздушно-капельный.
Исследования, выполненные весной 2020 г., показали, что тяжесть течения COVID-19 во многом определяется наличием и тяжестью сопутствующей сердечно-сосудистой патологии. Так, согласно этим данным, наибольшая летальность была выявлена у пациентов с сахарным диабетом, артериальной гипертонией и другой сердечно-сосудистой патологией (ишемическая болезнь сердца (ИБС), инсульт и инфаркт в анамнезе, ангиопатия, васкулит и т.д.) [1, 3]. Детальное исследование патогенеза заболевания показало, что в основе взаимосвязи тяжелого течения COVID-19 и наличия у пациента сердечно-сосудистых заболеваний лежит не только аффинность SARS-CoV-2 к рецепторам АСЕ II, но и ряд других факторов: гипер- и гипокоагуляция, в ряде случаев приводящие к развитию синдрома диссеми-нированного внутрисосудистого свертывания (ДВС-син-дром) вследствие увеличения уровня активного тромбо-пластина на фоне экспрессии цитокинов, с дальнейшей активацией перехода протромбина в тромбин, развитием гиперкоагуляции и далее - нарастающей коагулопатией потребления. Следствие нарушения прокоагулянтно-ан-тикоагулянтного баланса - внутрисосудистая коагуляция с повышением риска развития как ишемического инсульта, так и инфаркта миокарда, а также увеличение активности плазминогена с повышением риска кровоизлияний [4]. Так, M. Panigada и соавт. [5] показали повышение уровня фибриногена и D-димера у пациентов со среднетяжелым и тяжелым течением заболевания. F.A. Klok и соавт. [6] провели обсервационное исследование 184 пациентов с тяжелым течением COVID-19 в трех голландских больницах для изучения частоты возникновения тромботических осложнений. 9,2% пациентов получали антикоагулянтную терапию, у 38% было зарегистрировано нарушение свертываемости крови. У 31 пациента развилась тромбоэмболия, у трех пациентов - ишемический инсульт.
Говоря о возможном поражении мозга при COVID-19, следует подробнее остановиться на опосредованном поражении вещества мозга вследствие влияния на сердечно-сосудистую систему. Так, R. Primi и соавт. [7], используя данные Lombardia Cardiac Arrest Registry (Lombardia CARe), сравнили частоту развития внебольнич-ных остановок сердца, которые произошли в провинциях Лоди, Кремона, Павия и Мантуя в течение первых 40 дней вспышки COVID-19 (с 21 февраля по 31 марта 2020 г.) и в тот же период в 2019 г. (с 21 февраля по 1 апреля, с учетом високосного года). Авторами также было проведено сопоставление случаев внезапных сердечных смертей и подтвержденного COVID-19 (включая клинические симптомы и подтвержденный лабораторно SARS-CoV-2 как при жизни пациента, так и посмертно).
В течение всего периода исследования в 2020 г. было зарегистрировано 9806 случаев COVID-19, а также 362 случая внебольничной остановки сердца по сравнению
с 229 случаями, выявленными за тот же период 2019 г. (рост
на 58%). Совокупная частота внебольничной остановки сердца в 2020 г. была тесно связана с совокупной заболеваемостью COVID-19 (коэффициент ранговой корреляции Спирмена 0,87; 95% доверительный интервал (ДИ) 0,83-0,91; p = 0,001) и увеличением числа случаев внебольничной остановки сердца по сравнению с их числом в 2019 г. (133 дополнительных случая). В общей сложности 103 пациента, у которых была зарегистрирована остановка сердца вне больницы, имели при жизни или получили посмертно диагноз COVID-19 (87 и 16 пациентов соответственно). На основании полученных данных исследователи предположили, что SARS-CoV-2 может увеличивать риск развития нарушений сердечного ритма и остановки сердца. Похожие данные были приведены и другими исследователями [8, 9].
Впоследствии различные клинические исследования продемонстрировали, что у пациентов, инфицированных SARS-CoV-2, может развиться нарушение сердечной деятельности и повреждение миокарда [10]. На основании полученных данных было предположено, что причинами повреждения миокарда могут быть гипоксемия, респираторный и метаболический ацидоз, а также непосредственно цитокиновый шторм, возникающий в результате гипериммунного ответа хозяина на первичную инфекцию SARS-CoV-2. Кроме того, согласно некоторым данным, SARS-CoV-2 может действовать непосредственно на ткань миокарда, поскольку ACE II экспрессируется миокардом в достаточных количествах [11]. Несмотря на то что первичный вирусный миокардит, вызванный SARS-CoV-2, еще не подтвержден, многое свидетельствует о том, что это возможно. Так, исследование 138 пациентов с COVID-19, находящихся в критическом состоянии, показало у них повышение уровня биомаркеров повреждения миокарда в сыворотке крови (преимущественно тропонин I и CK-MB) [12]. По данным другого исследования, из 187 пациентов с COVID-19 у 27,8% было выявлено поражение сердца, согласно результатам исследования биомаркеров, вместе с клиническими проявлениями, наиболее частыми из которых были кардиальная дисфункция и аритмии [12]. Примечательно, что в обоих цитируемых нами исследованиях пациенты с повышением уровня тропонина I имели достоверно более высокий риск смерти, дополнительно увеличивающийся при наличии ИБС. Эти же данные подтверждаются и другими исследованиями. Так, анализ 22 148 пациентов с COVID-19, проведенный C. Liang и со-авт. [13], показал, что ИБС связана со смертностью (отношение шансов (ОШ) 3,75, 95% ДИ 2,91-4,82, p < 0,001), тяжелым/критическим течением COVID-19 (ОШ 3,23, 95% ДИ 2,19-4,77, p < 0,001), поступлением пациентов в отделение интенсивной терапии (ОШ 2,25, 95% ДИ 1,34-3,79, p = 0,002), а также прогрессированием заболевания в целом (ОШ 3,01, 95% ДИ 1,46-6,22, p = 0,003). Кардиальные осложнения COVID-19 в большей степени зависели от сопутствующей сердечной патологии, наличия избыточного веса, сахарного диабета и заболеваний легких, предшествующих развитию COVID-19, нежели от возраста, - так, описаны случаи развития миокардитов, кардиомиопатии и инфаркта миокарда в том числе и у молодых пациентов [14].
Инсульт в целом нельзя считать частым событием при COVID-19. Метаанализ, включивший 67 155 пациентов с COVID-19, показал, что частота развития ише-мического инсульта составила 1,11%, а геморрагического инсульта - всего 0,45%. Согласно другим данным, частота инсульта при COVID-19 варьирует от 0,9 до 2,7%, что также немного, но в 7 раз превышает частоту встречаемости инсульта у пациентов с гриппом [15, 16]. Смертность составляет 45 и 36% при геморрагическом и ишемическом инсульте соответственно [17], что значительно превосходит показатели летальности при инсульте без COVID-19. Таким образом, несмотря на нечастое развитие, инсульт при COVID-19 следует считать значимым ухудшающим состояние пациентов и потенциально отрицательно влияющим на продолжительность жизни событием.
Практически с начала пандемии COVID-19 была показана взаимосвязь тяжелого течения заболевания с наличием и выраженностью сердечно-сосудистой патологии и сосудистых факторов риска. Первое исследование, в котором были опубликованы результаты наблюдения 214 пациентов в Ухане [18], показало, что неврологические проявления были зарегистрированы у 78 (36,4%) пациентов, в том числе ишемический инсульт - у 5,7% пациентов. Все пациенты с развившимся на фоне COVID-19 острым нарушением мозгового кровообращения (ОНМК) имели сопутствующую сердечно-сосудистую патологию - артериальную ги-пертензию, сахарный диабет, гиперлипидемию, ожирение. A. Avula и соавт. [19] привели похожее наблюдение 5 пациентов с ишемическим инсультом на фоне подтвержденного COVID-19. Возраст пациентов варьировал от 73 до 88 лет, все пациенты имели сопутствующую сердечно-сосудистую патологию, в основном артериальную гипертензию и гипер-липидемию. Таким образом, первые исследования позволяли предположить, что инсульт - следствие гиперкоагуляции на фоне тяжелого течения COVID-19 у пожилых пациентов с сердечно-сосудистой патологией и, возможно, не имеет прямой патогенетической связи с COVID-19.
На фоне ожидаемого повышения частоты ише-мических инсультов у пожилых пациентов с сочетанием COVID-19 и сердечно-сосудистой патологии неожиданным стало описание нескольких молодых, соматически здоровых пациентов, инфицированных SARS-CoV-2, с серией тромбоэмболий легочной артерии и повторяющимися ишемическими инсультами. Так, B.R. Adams, а также D. Werring в различных публикациях сообщили о развитии ишемического инсульта у молодого пациента без соматической патологии [20]. Пациент находился в больнице со среднетяжелым течением COVID-19, потребовавшим его нахождения в отделении интенсивной терапии. После того как пациента с улучшением состояния перевели в общую палату, у него развилось несколько последовательных тромбоэмболий ветвей легочной артерии. Были назначены антикоагулянты, но на фоне терапии, уже после выписки из стационара, у пациента развился ишемический инсульт в бассейне левой средней мозговой артерии.
В том же исследовании было сообщено, что за апрель 2020 г. сходные клинические проявления наблюдались
у 6 молодых, соматических здоровых пациентов с инсультами после перенесенного СОУГО-19 вследствие тромбоза общей сонной артерии и ее крупных ветвей. У всех пациентов было отмечено выраженное повышение Б-димера, фер-ритина и С-реактивного белка в крови. У трех пациентов тромбоз был выявлен в нескольких ветвях средней мозговой артерии, у двух было рецидивирующее течение ОНМК на фоне терапии антикоагулянтами. Один пациент умер.
Пять соматически здоровых пациентов в возрасте до 50 лет с подтвержденным СОУШ-19 и развитием ОНМК были описаны группой исследователей из Нью-Йорка [21], три молодых пациента без сердечно-сосудистой патологии, но с развитием массивных тромбозов сонной артерии и ее ветвей - в Ухане. Таким образом, взаимосвязь гиперкоагуляции, соматической патологии и развития тромбозов легочных и сонных артерий у пациентов с СОУШ-19, видимо, нуждалась в дальнейшем пристальном изучении.
Проведенные исследования показали, что большая часть ишемических инсультов, зарегистрированных при СОУШ-19, классифицируются как криптогенные или кар-диоэмболические; предполагается, что они развиваются на фоне предрасположенности к тромбоэмболии и связаны с неизвестным источником эмболии [22]. Сравнительный анализ частоты криптогенных инсультов при СОУШ-19 и у пациентов без СОУШ-19 показал увеличение их частоты при СОУШ-19 более чем в два раза [17]. Было высказано предположение, что криптогенный инсульт, связанный с СОУШ-19, представляет собой уникальный механизм инсульта, связанный с более высокой вероятностью смерти. В этой связи в первую очередь следует привести результаты исследования МАУЮАТБ-Б8и8 [23], которое показало, что 73% кардиоэмболических инсультов имеют кардиальную природу, 37% развиваются в результате предсердной кар-диомиопатии и 36% - вследствие желудочковой патологии. Учитывая, что у пациентов с СОУШ-19 описаны такие клинические проявления заболевания, как желудочковые и предсердные аритмии, миокардит, инфаркт миокарда и кардиомиопатия, очевидно, что развитие кардиоэмболи-ческих инсультов высоковероятно.
Ишемический инсульт в большей степени отмечается у мужчин среднего и старшего возраста, с имеющимися до развития СОУШ-19 сосудистыми факторами риска и сердечно-сосудистой патологией (наиболее часто - артериальная гипертензия и сахарный диабет) [17]. Согласно проведенным исследованиям, особенностями ишемиче-ских инсультов при СОУШ-19 являются: 1) предрасположенность к окклюзии крупных сосудов, включая внутреннюю сонную артерию, сегменты М1 и М2 средней мозговой артерии, базилярную артерию; 2) территориальные или мультитерриториальные инфаркты; 3) вовлечение редко поражающихся сосудов, включая, например, окклюзию пе-риклозальной артерии или наличие множественных очаговых стенозов в сегменте У4 позвоночной артерии.
Возникающий в результате ишемического инсульта неврологический дефицит обычно тяжелый (средний показатель по шкале инсульта Национального института здоровья (N1488) варьирует от 19 до 21), примерно у четверти ' л КЪ
пациентов имеются признаки системного тромбоза, включая венозный тромбоз, эмболию легких и селезенки. Как упоминалось ранее, более чем у 40% пациентов был диагностирован криптогенный инсульт, и наоборот, о поражении мелких сосудов сообщалось нечасто. Лабораторные признаки включали коагулопатию (повышенные уровни фибриногена, Б-димера), высокую частоту печеночной и почечной дисфункции и повышение лактатдегидрогеназы (ЛДГ). Ан-тифосфолипидные антитела (волчаночный антикоагулянт, антикардиолипин и анти-в2-гликопротеиновые антитела) выявлялись в значительной части случаев [17].
В случае развития ишемического инсульта у молодых пациентов ведущими факторами формирования ОНМК являются сочетание васкулита и гиперкоагуляции [24, 25]. Так, Б. СауаШеп и соавт. [26] опубликовали клиническое наблюдение молодого пациента с повышенными уровнями Б-димера, фибриногена, ЛДГ и легким тромбо-цитозом, у которого развились двусторонние ишемические поражения мозжечка вследствие окклюзии левой позвоночной, задней нижней мозжечковой и передней нижней мозжечковой артерий, что было подтверждено при проведении КТ-ангиографии. Сходные проявления, включающие васкулит в сочетании с тромбозом, были опубликованы у двух детей и трех взрослых пациентов среднего возраста [17, 24]. Сосудистое поражение в рамках васкулита при СОУШ-19 описывается как обширное, с поражением передней, средней мозговых артерий с двух сторон, а также позвоночных артерий с двух сторон и базилярной артерии.
В последнее время помимо эндотелиита и васкулита в рамках типичных проявлений СОУШ-19 описана эндо-телиальная дисфункция. Связывание 8АВ.8-СсУ-2 с поверхностными рецепторами АСЕ II приводит к истощению мембраносвязанного АСЕ II, нарушению защитных эффектов ренин-ангиотензиновой системы, снижению продукции защитных пептидов и снижению стимуляции рецепторов АТ2 в сочетании со сверхстимуляцией рецепторов АТ1. Дисфункциональный эндотелий потенцирует развитие тромботических процессов на поверхности, что в свою очередь увеличивает частоту случаев тромбоэмболии [27].
Из других возможных поражений церебральных сосудов при СОУШ-19 М. Макг^ассЫ и соавт. был описан случай сочетанного артериального и венозного тромбоза с развитием ишемического инсульта [28]. Проведенные исследования показывают, что имеется связь между СОУШ-19 и частотой развития такого состояния, как расслоение артерии, с вовлечением экстракраниальной позвоночной или сонной артерии, в том числе у пациентов с незначительными или отсутствующими до развития СОУШ-19 сердечно-сосудистыми заболеваниями и сосудистыми факторами риска. Возможно, влияние 8АЯ8-СсУ-2 через рецепторы АСЕ II на эндотелиальные и гладкомышечные клетки артерий позволяет вирусу поражать непосредственно сосудистую стенку, вызывая расслоение или разрыв стенки артерии с последующим кровотечением. Кроме того, нарушение регуляции ренин-ангиотензиновой системы с увеличением уровня ан-гиотензина II может быть причиной сужения сосудов с по-
следующим развитием гипоперфузии и вазогенного отека.
ЕНННВШЯ^»!
поведенческая неврология / выпуск № 2, 2021
й»
Таким образом, многочисленные наблюдения, посвященные инсульту при СОУШ-19, очевидно демонстрировали, что скорее всего связь между этим заболеванием и ишемическими инсультами не случайна. Некоторые завершающие штрихи внесли данные, опубликованные I. Katsoularis и соавт. [29]. Исследование, выполненное этими авторами, было чрезвычайно обширным: в него были включены 86 742 пациента с лабораторно подтвержденным СОУШ-19, а также 348 481 пациент без СОУШ-19, которые составили группу сравнения. Проведенное исследование показало, что не только ишемический инсульт и инфаркт миокарда являются часто встречающимися заболеваниями при СОУШ-19, но и само наличие СОУШ-19 можно расценивать как независимый фактор риска инфаркта и инсульта, а острые сердечно-сосудистые события в свою очередь - не как самостоятельные заболевания, а как типичные клинические проявления СОУШ-19.
Следует отметить, что ишемический инсульт может развиваться не только на фоне СОУШ-19, но и после разрешения заболевания, в том числе и у пациентов, не имеющих сердечно-сосудистой патологии и сосудистых факторов риска. Так, А. Alhashim и соавт. [30] опубликовали клиническое наблюдение пациента 56 лет, который выздоровел от пневмонии, вызванной СОУШ-19, был выписан домой и через несколько дней опять поступил в клинику с неврологическими признаками инсульта в виде левосторонней гомонимной гемианопсии, дизартрии, левосторонней атаксии в левой руке и левосторонней гемигипестезией. Состояние пациента соответствовало 8 баллам по шкале №Ш8. КТ-ангиография показала окклюзию правой задней мозговой артерии на уровне сегментов Р1-Р2. У пациента не было сердечно-сосудистой патологии и сосудистых факторов риска, наследственность также не была отягощена сердечно-сосудистой патологией в анамнезе. Выполнен тромболизис без эффекта - через некоторое время у пациента был выявлен большой ишемический инсульт на всей территории правой задней мозговой артерии со значительной зоной геморрагической трансформации.
Радиологические проявления инсульта при СОУШ-19 часто тоже имеют свои особенности. Так, описаны острые и подострые бессимптомные ишемические очаги, часто множественные, в сочетании с лейкоэнцефалопатией и многочисленными микрокровоизлияниями с последующим частичным регрессом изменений [31]. Следует отметить, что нейровизуализационная диагностика инсульта вследствие особенностей СОУШ-19 также может быть затруднена, в частности, учитывая относительно высокую частоту острого повреждения почек, связанного с СОУШ-19, возможно развитие нефропатии, индуцированной введением контрастного вещества.
Исход ишемического инсульта при СОУШ-19 описан как неблагоприятный более чем в 70% случаев [31] как в отношении неполного восстановления неврологической симптоматики, так и частоты летальных исходов [17]. В целом развитие основных неврологических проявлений (определяемых как энцефалопатия, инсульт или судороги) оказалось независимым предиктором смерти у госпитали-
зированных пациентов, при этом факторами неблагоприятного исхода были как общие, характерные для инсульта в целом признаки (пожилой возраст, более высокий балл по МИББ при поступлении), так и клинические проявления, характерные только для СОУШ-19, например тромбо-цитопения, лимфоцитопения, повышение уровня Б-диме-ра и ЛДГ [32].
Геморрагический инсульт у пациентов, инфицированных 8АВ5-СоУ-2, встречается значительно реже, чем ОНМК по ишемическому типу. Так, на сегодняшний день А. 8ЬагШ-Вл2аУ1 [33] приводят одно описание 79-летнего пациента, который был госпитализирован в отделение интенсивной терапии с повышением температуры и потерей сознания (оценка по шкале комы Глазго 7 баллов). Пациент не страдал артериальной гипертонией и не принимал антикоагулянты. Компьютерная томография легких выявила пневмонию с рентгенологическими признаками «матового стекла» в левой нижней доле, а КТ головного мозга - массивный правосторонний геморрагический инсульт с прорывом крови в желудочки мозга и субарахноидальное пространство. Диагноз СОУШ-19 был подтвержден лабо-раторно. Сходные описания приводят и другие исследователи, в частности Ъ.Б. О^ю1аЫ [34] привели описание двух пациентов 51 и 59 лет, у которых не было сердечно-сосудистой патологии и сосудистых факторов риска. На пятый и третий день после развития СОУШ-19 у пациентов развилась очаговая неврологическая симптоматика; нейро-визуализация выявила геморрагический инсульт. В обоих случаях состояние было оценено как геморрагическое пропитывание ишемического очага; СОУШ-19 был лаборатор-но подтвержден.
Таким образом, имеющиеся на сегодняшний день данные позволяют предположить, что ишемический инсульт является типичным проявлением СОУШ-19. Поражение нервной системы реализуется вследствие эндотелиаль-ной дисфункции, как результат гипо- и гиперкоагуляции, при обострении имеющейся у пациента сердечно-сосудистой патологии или развитии нового заболевания (например, миокардита, кардиомиопатии, аритмии). Сочетанное поражение сердца и сосудов делает прогноз заболевания неблагоприятным, в том числе и у пациентов без сердечно-сосудистой патологии в анамнезе, и может развиваться как при непосредственном течении СОУШ-19, так и отсро-ченно (пост-ковид или лонг-ковид).
Несмотря на то что ожидания от СОУШ-19, в связи с его прокоагулянтным и протромботическим действием, заключались в увеличении числа инсультов в популяции, на самом деле по всему миру, начиная с Китая, было отмечено снижение числа госпитализаций инсультных пациентов, равно как и уменьшение случаев тромболизиса [27]. Наиболее вероятно, эти данные стали следствием снижения числа обращений пациентов к врачам. Причинами могли стать страх госпитализации во время пандемии, перегруженность медицинских служб борьбой с СОУШ-19, социальная изоляция, которая мешала одиноким пожилым пациентам вовремя определить симптомы нарушения мозгового кровообращения.
Отдельный интерес исследователей и клиницистов - влияние COVID-19 на выраженность симптомов и развитие заболевания у пациентов с болезнью малых сосудов, которая представляет собой спектр патологических процессов разной этиологии, оказывающих негативное влияние на церебральную микроциркуляцию, в ряде случаев с последующим нейровоспалением и нейродеге-нерацией. Проведенные исследования показали, что у пациентов с COVID-19 в результате иммунного воспаления и окислительного стресса усиливается не только гиперкоагуляция вообще, но и тромбозы микроциркуляторного русла, что в сочетании с типичным для этого заболевания поражением эндотелия сосудов будет отрицательно влиять на патогенез болезни малых сосудов, приводя как к бессимптомному изменению микроциркуляторного церебрального русла, так и к развитию лакунарных инсультов [35]. Таким образом, возможным последствием перенесенного COVID-19 будет усугубление тяжести клинических проявлений у пациентов с болезнью малых сосудов, а также дебют заболевания на фоне COVID-19 (так, был описан случай лакунарного инсульта у молодого пациента 24 лет на фоне COVID-19, что было расценено как дебют генетически обусловленной, но ранее не проявлявшейся клинически болезни малых сосудов).
Микрососудистая ангиопатия - это патологическое последствие множества состояний, которое возникает в результате чрезмерной активации механизмов иммунной защиты хозяина. Пациенты, пострадавшие от сепсиса или септического шока в результате бактериальной или вирусной инфекции либо страдающие аутоиммунным заболеванием, могут стать жертвами гипериммунных реакций, которые могут привести к серьезным последствиям. Например, гипериммунный ответ приводит к активации макрофагов M1 и высвобождению провоспалительных цитокинов, таких как TNF-a, IL-1ß и IL-6. Эти провоспали-тельные медиаторы могут непосредственно воздействовать на эндотелий, приводя к острой клеточной дисфункции, потере функции эндотелиального барьера, а также к более высокому риску микроваскулярного тромбоза. Следствием этого могут быть полиорганная дисфункция, включая острый респираторный дистресс-синдром, миокардит, острую почечную недостаточность и кожные изменения, такие как петехии, гематомы и пурпура. Микрососудистая ангиопатия описана при многих вирусных и бактериальных заболеваниях, например при лихорадке Денге, болезни Лайма, пятнистой лихорадке Скалистых гор (RMSF) и т.д. Учитывая клинические проявления COVID-19, есть все основания полагать, что микрососудистая ангиопатия является типичным для данного заболевания состоянием [10].
Таким образом, полученные данные позволяют предположить, что вследствие COVID-19 будет не только возрастать количество кардиоэмболических ишемических инсультов с выраженной инвалидизацией и плохим прогнозом, но и число сосудистых когнитивных нарушений, равно как и количество пациентов с церебральными ней-родегенерациями - как известно, эндотелиальная дисфункция, микрососудистая ангиопатия и микроваскулярный
поведенческая неврология / выпуск № 2, 2021
тромбоз являются также факторами риска развития болезни Альцгеймера.
Говоря об аспектах терапии COVID-19, следует подчеркнуть, что применение антикоагулянтов является важнейшим компонентом лечения. При этом применение высокой дозы антикоагулянтов необязательно. Так, исследование H.-C. Diener и соавт. [36], включившее 4089 пациентов, средний возраст которых составил 65 лет (44% - женщины, 56% - мужчины), было посвящено сравнительной оценке антикоагулянтной терапии. В общей сложности 900 пациентов получали терапевтическую антикоагулянт-ную терапию, 1959 - профилактическую антикоагулянтную терапию, а 1530 пациентов не получали антикоагулянтную терапию. Всего за время исследования умерло 1073 (20,4%) пациента. Из пациентов, не получавших антикоагулянты, 931 (60,8%) были выписаны живыми, 392 (25,6%) умерли в больнице, а 207 (13,5%) все еще находились в больнице. Из числа пациентов, получавших профилактическую анти-коагулянтную терапию, 1472 (75,1%) были выписаны живыми, 424 (21,6%) умерли в больнице, а 63 (3,2%) все еще были госпитализированы. В группе пациентов, получавших терапевтическую антикоагулянтную терапию, 89 (54,3%) пациентов были выписаны живыми, 257 (28,6%) умерли в стационаре, а 154 (17,1%) остались в больнице. Терапевтическая антикоагуляция привела к снижению госпитальной смертности на 47% (отношение рисков (ОР) 0,53, 95% ДИ 0,45-0,6; p < 0,001). У пациентов, получавших профилактическую антикоагулянтную терапию, смертность снизилась на 50% (ОР 0,50, 95% ДИ 0,45-0,57; p < 0,01) по сравнению с пациентами, которые не получали антикоагулянты. Частота тяжелых кровотечений составила 3% при терапевтической антикоагуляции, 1,7% при профилактической антикоагуляции и 1,9% у пациентов без антикоагуляции.
Не менее важно продолжать терапию артериальной гипертензии и не отказываться от приема антиги-пертензивных препаратов. В начале пандемии COVID-19 высказывалось мнение, что прием некоторых лекарственных средств, в частности ингибиторов ангиотензинпре-вращающего фермента и блокаторов ангиотензиновых рецепторов, может оказать неблагоприятное воздействие на течение COVID-19. Однако проведенные исследования этого не подтвердили. Более того, в ряде крупных исследований было показано снижение частоты тяжелого течения COVID-19 на фоне терапии препаратами этих фармакоте-рапевтических групп [16].
Из дополнительных средств терапии следует упомянуть донаторы холина. Так, исследование L. Parnetti и соавт. [37] было посвящено анализу данных 13 опубликованных клинических испытаний с участием в общей сложности 4054 пациентов. Оценивались аспекты использования холина альфосцерата при различных формах деменции, а также острых цереброваскулярных заболеваниях, таких как транзиторная ишемическая атака и инсульт. В ходе анализа оценивался дизайн каждого исследования, в частности, количество случаев, продолжительность лечения и тесты, используемые для оценки клинической эффектив-
использования холина альфосцерата при ишемическом инсульте был выполнен на основании данных 2484 пациентов. Результаты исследований показали, что Глиатилин может способствовать функциональному восстановлению пациентов с церебральным инсультом. Терапевтическая ценность холина альфосцерата для облегчения когнитивных симптомов хронического церебрального ухудшения отличает это лекарство от холинергических предшественников, используемых в прошлом, таких как холин и лецитин. Возможное влияние холина альфосцерата было отмечено в отношении не только нейродегенеративных, но и сосудистых когнитивных расстройств [38].
Возможная роль холина альфосцерата при СОУГО-19 была впервые описана у беременных женщин. Так, в начале пандемии СОУШ-19 исследователи предположили, что 8АВ5-СоУ-2 будет оказывать на плод такое же влияние, как и другие респираторные инфекции, потенциально способные вызвать иммуновоспалительную реакцию матери на плод и плаценту. Исследования, проведенные в 2020 г., показали, что, если мать заразится респираторным коро-навирусом на ранних сроках беременности, более высокий уровень пренатального холина в ее организме может защитить развивающийся мозг плода от неблагоприятных последствий инфекции СоУ-2 [39-41]. Более поздние исследования показали сильную статистическую взаимосвязь уровня холина и активности протеазы 8АВ5-СоУ-2 3СЪ. Так, результаты исследования молекулярного докинга с сильным сродством связывания, самой низкой константой ингибирования и наличием водородно-связанного взаимодействия, проведенные Р. СЬо^^Ьшу и соавт. [41], подтвердили возможность существования структуры комплекса «холин: 6Ш7». Различные термодинамические параметры, полученные с помощью моделирования молекулярной динамики, подтвердили комплексообразование между холином и белком СоУ-2 (6Ш7). Обобщение всех смоделированных результатов и интерпретация их анализа позволили авторам высказать предположение, что холин является сильным кандидатом на использование в качестве потенциального ингибитора 8АВ5-СоУ-2.
Отдаленные последствия СОУШ-19 в отношении сердечно-сосудистой патологии доподлинно неизвестны ввиду небольшой длительности пандемии. Однако уже начинают появляться публикации, посвященные этому вопросу [3, 42, 43]. Так, исследование 100 пациентов [44], которым была выполнена МРТ сердца после выздоровления от подтвержденной СОУШ-инфекции (67 пациентов перенесли заболевание легко и не нуждались в госпитализации во время острой фазы), показало, что объем левого желудочка был достоверно больше, а фракция выброса - достоверно ниже у пациентов, перенесших ковид, чем таковые у пациентов контрольной группы. Кроме того, у 78 пациентов, переболевших СОУШ-19, были выявлены изменения ткани миокарда в виде гиперинтенсивности в Т1- и Т2-ре-жимах МРТ, что соответствует отеку и воспалению миокарда. У 71 пациента основной группы был зафиксирован повышенный уровень тропонина Т. У всех пациентов тест на СОУШ-19 был отрицательным, а время от лабораторно
2.
подтвержденного заболевания до проведения обследования составило от 64 до 92 дней (в среднем 71 день). Безусловно, результаты первых, относительно небольших серий наблюдений следует интерпретировать осторожно, пока они не будут подтверждены более крупными исследованиями, но даже они уже позволяют обеспокоиться возможной неопределенностью состояния и прогноза пациентов, которые якобы выздоровели.
Описаны клинические случаи с развитием инсультов у пациентов, перенесших COVID-19 и не имевших сердечно-сосудистой патологии и сосудистых факторов риска, в отсроченном периоде, после выздоровления. Однако ввиду малочисленности наблюдений сложно сказать, являются ли эти состояния достоверно взаимосвязанными с перенесенным COVID-19. Таким образом, оценка возможной взаимосвязи повторных острых сосудистых эпизодов с COVID-19, равно как и развитие когнитивных нарушений как нейродегенеративной, так и сосудистой природы, нуждается в дальнейших исследованиях.
литература
1. Zhou F., Yu T., Du R. et al. Clinical course and risk factors for mortality of adult inpatients with COVID-19 in Wuhan, China: a retrospective cohort study // Lancet. 2020. Vol. 395. P. 1054-1062.
https://www.cdc.gov/coronavirus/2019-ncov/covid-da-ta/investigations-discovery/hospitalization-death-by-age. html#print.
Guo T., Fan Y., Chen M. et al. Cardiovascular implications of fatal outcomes of patients with coronavirus disease 2019 (COVID-19) // JAMA Cardiol. 2020. Vol. 5. № 7. P. 811-818. Jose R.J., Manuel A. COVID-19 cytokine storm: the interplay between inflammation and coagulation // Lancet Respir. Med. 2020. Vol. 8. № 6. P. e46-e47.
Panigada M, Bottinol N, Tagliabue P. et al. Hypercoagulability of COVID-19 patients in Intensive Care Unit. A report of throm-boelastography findings and other parameters of hemostasis // J. Thromb. Haemost. 2020. Vol. 18. № 7. P. 1738-1742. Klok F.A., Kruip M.J.H.A., Yander Meer N.J.M. et al. Incidence of thrombotic complications in critically ill ICU patients with COVID-19 // Thromb. Res. 2020. Vol. 191. P. 145-147. Baldi E., Sechi G.M., Mare C. et al. Out-of-hospital cardiac arrest during the Covid-19 outbreak in Italy // N. Engl. J. Med. 2020. Vol. 383. № 5. P. 496-498.
Wu Ch.-I., Postema P.G., Arbelo E. et al. SARS-CoV-2, COVID-19, and inherited arrhythmia syndromes Q35 // Heart Rhythm. 2020. Vol. 17. № 9. P. 1456-1462. Kuck K.H. Arrhythmias and sudden cardiac death in the COVID-19 pandemic // Herz. 2020. Vol. 45. № 4. P. 325-326. Nalugo M., Schulte L.J., Masood M.F., Zayed M.A. Microvascu-lar angiopathic consequences of COVID-19 // Front. Cardio-vasc. Med. 2021. Vol. 8. P. 26.
Mai F., Del Pinto R., Ferri C. COVID-19 and cardiovascular diseases // J. Cardiol. 2020. Vol. 76. № 5. P. 453-458. Li L.Q., Huang T., Wang Y.Q. et al. 2019 novel coronavirus patients' clinical characteristics, discharge rate, and fatality rate of meta-analysis // J. Med. Virol. 2020. Vol. 92. P. 577-583.
4.
10.
11.
12.
НШИЯ1 j
поведенческая неврология / выпуск № 2, 2021
Wv^^Wtr-
13. Liang C., Zhang W., Li S., Qin G. Coronary heart disease 29. and COVID-19: a meta-analysis // Med. Clin. 2021. Vol. 156.
№ 11. P. 547-554.
14. Heikh A.B., Ijaz Z., Javed N. et al. COVID-19 with nonobstructive coronary artery disease in a young adult // J. Com- 30. munity Hosp. Intern. Med. Perspect. 2021. Vol. 11. № 1.
P. 111-114.
15. Sharifian-Dorche M., Huot P., Osherov M. et al. Neurological complications of coronavirus infection; a comparative review 31. and lessons learned during the COVID-19 pandemic // J. Neurol. Sci. 2020. Vol. 417. P. 117085.
16. AHA/ASA Stroke Council Leadership. Temporary emergency guidance to US stroke centers during the coronavirus disease 32. 2019 (COVID-19) pandemic: American Heart Association/ American Stroke Association Stroke Council Leadership //
Stroke. 2020. Vol. 51. P. 1896-1901.
17. Vogrig A., Gigli G.L., Bnà C., Morassi M. Stroke in patients with 33. COVID-19: Clinical and neuroimaging characteristics // Neu-
rosci. Lett. 2021. Vol. 743. P. 135564.
18. Mao L., Jin H., Wang M. et al. Neurologic manifestations 34. ofhospitalized patients with coronavirus disease 2019 in Wuhan, China // JAMA Neurol. Published online April 10, 2020.
P. E1-E8.
19. Avula A., Nalleballe K., Narula N. et al. COVID-19 presenting 35. as stroke // Brain Behav. Immun. 2020. Vol. 87. P. 115-119.
20. Beyrouti R., Adams M.E., Benjamin L. Characteristics of ischemic stroke associated with COVID-19 // J. Neurol. Neu-
rosurg. Psychiatry. 2020. Vol. 91. № 8. P. 889-891. 36.
21. Oxley T.J., Mocco J., Majidi S. et al. Large-vessel stroke as a presenting feature of Covid-19 in the young // N. Engl. J. Med.
2020. Vol. 382. P. e60. 37.
22. Elfasi A., Echevarria F.D., Rodriguez R. et al. Impact of COVID-19 on future ischemic stroke incidence // eNeurologicalSci. 2020. Vol. 22. P. 100325.
23. Ntaios G., Pearce L.A., Veltkamp R. et al. Potential embol- 38. ic sources and outcomes in embolic stroke of undetermined
source in the NAVIGATE-ESUS trial // Stroke. 2020. Vol. 51. P. 1797-1804.
24. Ahmadi Karvigh S., Vahabizad F., Banihashemi G. et al. Is- 39. chemic stroke in patients with COVID-19 disease: a report
of 10 cases from Iran // Cerebrovasc. Dis. 2021. Vol. 50. P. 239-244.
25. Zakeri A., Jadhav A.P., Sullenger B.A., Nimjee S.M. Ischem- 40. ic stroke in COVID-19-positive patients: an overview
of SARS-CoV-2 and thrombotic mechanisms for the neuro-interventionalist // J. Neurointerv. Surg. 2021. Vol. 13. № 3. 41.
P. 202-206.
26. Cavallieri F., Marti A., Fasano A. et al. Prothrombotic state induced by COVID-19 infection as trigger for stroke in young patients: a dangerous association // ENeurologicalSci. 2020. 42. Vol. 20. P. 100247.
27. Venketasubramanian N., Anderson C., Ay H. et al. Stroke care 43. during the COVID-19 pandemic: international expert panel
review // Cerebrovasc. Dis. 2021. Vol. 50. P. 245-261. 44.
28. Malentacchi M., Gned D., Angelino V. et al. Concomitant brain arterial and venous thrombosis in a COVID-19 patient // Eur. J. Neurol. 2020. Vol. 27. P. e38-e39.
M
Katsoularis I., Fonseca-Rodriquez O., Farrington P. et al. Risk of acute myocardial infarction and ischemic stroke following COVID-19 in Sweden: a self-controlled case series and matched cohort study // Lancet. 2021. Vol. 398. P. 599-607. Alhashim A., Alqarni M., Alabdali M. et al. Large vessel occlusion causing cerebral ischemic stroke in previously healthy middle-aged recently recovered from severe COVID-19 Infection // Int. Med. Case Rep. J. 2021. Vol. 14. P. 577-582. Hernandez-Fernandez F., Valencia H.S., Barbella-Aponte R.A. et al. Cerebrovascular disease in patients with COVID-19: neuroimaging, histological and clinical description // Brain. 2020. Vol. 143. P. 3089-3103.
Syahrul S., Maliga H.A., Ilmawan M. et al. Hemorrhagic and ischemic stroke in patients with coronavirus disease 2019: incidence, risk factors, and pathogenesis - a systematic review and meta-analysis // F1000Research. 2021. Vol. 10. P. 34. Sharifi-Razavi A., Karimi N., Rouhani N. COVID-19 and intracerebral hemorrhage: causative or coincidental? // New Microbes New Infect. 2020. Vol. 35. P. 100669. Owolabi L.F., Raafat A., Enwere O.O. et al. Hemorrhagic infarc-tive stroke in COVID-19 patients: report of two cases and review of the literature // J. Community Hosp. Intern. Med. Perspect. 2021. Vol. 11. № 3. P. 322-326.
Nassir C.M.N.C.M., Hashim S., Wong K.K. et al. COVID-19 infection and circulating microparticles-reviewing evidence as microthrombogenic risk factor for cerebral small vessel disease // Mol. Neurobiol. 2021. Vol. 58. № 8. P. 4188-4215. Diener H.C., Berlit P., Masjuan J. COVID-19: patients with stroke or risk of stroke // Eur. Heart J. Suppl. 2020. Vol. 22. Suppl. Pt. t. P. P25-P28.
Parnetti L., Amenta F., Gallai V. Choline alphoscerate in cognitive decline and in acute cerebrovascular disease: An analysis of published clinical data // Mech. Ageing. Dev. 2001. Vol. 122. P. 2041-2055.
Parnetti L., Mignini F., Tomassoni D. et al. Cholinergic precursors in the treatment of cognitive impairment of vascular origin: ineffective approaches or need for re-evaluation? // J. Neurol. Sci. 2007. Vol. 257. № 1-2. P. 264-269. Dreier J. W., Andersen A.M.N., Hvolby A. et al. Fever and infections in pregnancy and risk of attention deficit/hyperactivity disorder in the offspring // J. Child Psychol. Psychiatry. 2016. Vol. 57. P. 540-548.
Mednick S.A., Machon R.A., Huttunen M.O., Bonett D. Adult schizophrenia following prenatal exposure to an influenza epidemic // Arch. Gen. Psychiatr. 1988. Vol. 45. P. 189-192. Chowdhury P., Pathak P. Neuroprotective immunity by essential nutrient "Choline" for the prevention of SARS CoV2 infections: An in-silico study by molecular dynamics approach // Chem. Phys. Lett. 2020. Vol. 761. P. 138057.
BonowR.O., O'GaraP.T., YancyC.W.Cardiologyand COVID-19 // JAMA. 2020. Vol. 324. № 12. P. 1131-1132. https://www.cdc.gov/coronavirus/2019-ncov/symptoms testing/symptoms.html.
Puntmann V.O., Carerj M.L., Wieters I. et al. Outcomes of cardiovascular magnetic resonance imaging in patients recently recovered from COVID-19 illness // JAMA Cardiol. Published online July 27, 2020.
