CC BY
148
УДК: 616.8-06.9-036.21
DOI 10.53065/kaznmu.2021.22.87.024
А.Е. Кожашева, С.О. Белесбек, Д.Ж. Абдимитова, Б.М. Сакен, А.П. Бориходжаева, З.Б. Баймухамбетова
Казахский национальный медицинский университет имени С.ДАсфендиярова
info@kaznmu.kz
COVID-19 И ИНСУЛЬТ: ВОЗМОЖНЫЕ ПРИЧИНЫ И ПАТОГЕНЕЗ РАЗВИТИЯ
(ЛИТЕРАТУРНЫЙ ОБЗОР)
Резюме. Появляются доказательства того, что COVID-19 может вызывать выброс цитокинов, состояние гиперкоагуляции и повреждение эндотелия, которое может привести к острому нарушению мозгового кровообращения (ОНМК). В данной статье авторы обсуждают взаимосвязь между COVID-19 и ОНМК, и о возможных факторах, способствующих возникновению инсульта. Как свидетельствует увеличение D-димера, фибриногена, фактора VIII и фактора фон Виллебранда, инфекция SARS-CoV-2 вызывает коагулопатию, нарушает функцию эндотелия и способствует состоянию гиперкоагуляции. В совокупности это предрасполагает пациентов к цереброваскулярным нарушениям. Механизм, лежащий в основе COVID-19 и инсульта, требует дальнейшего изучения, равно как и разработка эффективных терапевтических или профилактических мер.
Ключевые слова: COVID-19, острое нарушение мозгового кровообращения, патогенез, церебро-васкулярные заболевания, неврологические осложнения COVID-19.
Введение
Данные исследований по SARS-CoV-2 предполагают, что вирус может поражать центральную нервную систему [1]. По результатам других исследований причиной является протромботическое состояние при COVID-19 [2]. У пациентов с неврологическими осложнениями чаще встречались нарушения ферментов печени, гемоглобина,
лактатдегидрогеназы (ЛДГ), d-димера. Пациенты с COVID-19, как правило, находятся в протромботическом состоянии [1-3]. С другой стороны, при COVID-19 также сообщается об увеличенном протромбиновом времени, частичном тромбопластиновом времени и снижении количества тромбоцитов [4], что может увеличить риск геморрагических инцидентов. Это особенно важно у пациентов с цереброваскулярными заболеваниями. Хотя неврологические симптомы редко являются первичными основными жалобами пациентов, пострадавших от COVID-19, недавние отчеты предполагают, что значительный процент пациентов может испытывать неврологические симптомы, а небольшой процент может даже иметь острое нарушение мозгового кровообращения (ОНМК) в качестве основного признака. Несмотря на известный повышенный риск инсульта у пациентов с тяжелыми инфекциями, во многих недавних отчетах указывается на повышенный риск ишемического инсульта у пациентов с COVID-19, даже у тех, у кого мало факторов риска инсульта [5]. Ишемический инсульт, по-видимому, возникает у пациентов с COVID-19 без учета факторов риска сердечно-сосудистых заболеваний или
возраста. Американские ученые в одном из своих исследований сообщили о 5 пациентах с положительным диагнозом COVID-19 в больничной системе Нью-Йорка, у которых в течение 2-недельного периода были инсульты, вторичные по отношению к окклюзии крупных сосудов, несмотря на низкую частоту возникновения или отсутствия факторов риска инсульта [6-8]. Недавняя серия исследований из Ухани показала, что частота ОНМК составляла 5% у пациентов с тяжелой инфекцией COVID-19. Международное исследование показало, что частота инсульта составляет 1,3% (диапазон 0,6-2,6%) среди 10 центров распространения COVID. Среди 86
пациентов с ОНМК, госпитализированных в 10 больниц, большинство инсультов было связано с окклюзией крупных сосудов (60%), а средний возраст пациентов был 51 год, что является значительно более молодой возрастной группой по сравнению с прежними данными. Также было опубликовано несколько других отчетов, предполагающих причинно-следственную связь между COVID-19 и инсультом [9]. Цель
Сделать литературный обзор на научные исследования по патофизиологии влияния SARS-CoV-2 на ОНМК.
Материалы и методы
Был проведен обзор литературы, по ключевым словам, на двух языках (русский и английский) в международных научных базах, таких как Pubmed, Web of Science, Scopus и Cyberleninka. В обзор включено 22 научных статей. Результаты и обсуждение
Возможные факторы, способствующие
возникновению инсульта при COVID-19
• Сердечно-сосудистые заболевания, COVID-19 и инсульт
Механизмы при кардио-васкулярных заболеваниях предполагают острый воспалительный ответ, дестабилизацию бляшек, прямое повреждение миокарда, протромботическое состояние, более высокий уровень метаболизма. спрос и т.д. [11]. Это может потенциально привести к
кардиоэмболическому инсульту либо из-за измененной функции миокарда, либо из-за аритмогенного состояния, либо из-за того и другого.
• Факторы сосудистого риска у пациентов с COVID-19 Наличие факторов риска, таких как пожилой возраст, артериальная гипертензия, диабет и перенесенное ранее сердечно-сосудистое и цереброваскулярное заболевание, связано с повышением тяжести заболевания, пребыванием в отделении реанимации и смертью [12]. Основные цереброваскулярные и сердечно-сосудистые заболевания присутствовали у 32% умерших пациентов по сравнению с 7,2% выживших.
• Воспалительная реакция и риск инсульта Воспаление может прямо или косвенно привести к возникновению инсульта или может последовать за
острым инсультом [13]. Атеросклероз считается воспалительным состоянием, которое нарушает функции эндотелия и гладких мышц, за которыми следуют осложнения. Биологическое взаимодействие между воспалительными клетками внутри сосудистой стенки и обычными факторами риска, вероятно, изменяет динамику атеросклероза. Это может резко ухудшиться при наличии системного воспаления и повлиять на каскад коагуляции [14-17]. • Инфекции
Постулируемые механизмы, лежащие в основе возникновения инсульта при инфицировании, включают системную воспалительную
гиперактивность, протромботическое состояние, вторичное по отношению к дефициту протеина С и S, усиление воспаления артериальной стенки и ухудшение атеросклероза, иммунологическую активность, избыток цитокинов, повышенную активность тромбоцитов и взаимодействия между факторами риска [18,19]. Предполагаемый патогенез развития 8АЯ8-СоУ-2 использует рецептор
ангиотензинпревращающего фермента II
(АСЕ2/АПФ2) для проникновения в клетки человека. Рецептор АСЕ2 сильно экспрессируется в слизистой оболочке носа, легких, тонком кишечнике, миокарде.
гладкомышечных клетках сосудов, а также в артериальных и венозных эндотелиальных клетках [20]. Воспаление и повреждение, вызванное инфекцией этих тканей, особенно миокарда, может привести к аритмии и повышенному риску образования тромба, ведущего к инсульту [21]. Кроме того, COVID-19 может вызвать состояние гиперкоагуляции, возможно, из-за эндотелиальной дисфункции, образования микротромбов и выброса цитокинов. Как вирус, ищущий АСЕ2, повреждение эндотелия капилляров, вероятно, предрасполагает к тромбоэмболическому состоянию. Синергетический вклад в повреждение эндотелия, опосредованный антифосфолипидными антителами, также становится возможной причиной. Также было несколько сообщений о повышенных уровнях D-димера у пациентов с COVID-19, что отражает протромботическое состояние, а также плохой прогноз (Рисунок 1) [22]. 6 Связь COVID-19 и ишемического инсульта еще полностью не изучена. Однако мы начинаем осознавать связь между «тромбовоспалением», вызванным вирусом, и повышенным риском тромботических / ишемических осложнений, которые могут привести к инсультам.
Опосредованность рецептором АСЕ-2 (АПФ-2)
Поражение миокарда
СОУГО-19
\
Цитокиновый шторм Повышение уровня 1Ь6
Поражение эндотелия
Повышение уровня Б-димер
Аритмия
Состояние гиперкоагуляции
Вторичные процессы
• Сепсис
• ДВС синдром
• Повышение продуктов распада фибрина
• Респираторный дистресс
ОСТРОЕ НАРУШЕНИЕ МОЗГОВОГО КРОВООБРАЩЕНИЯ (Ишемический инсульт)
Рисунок 1. Предг
Вывод
Возникновение инсульта у пациентов с COVID-19 кажется многофакторным, о чем свидетельствует приведенное выше обсуждение. Наличие факторов риска может предрасполагать этих пациентов либо к случайному инсульту, либо к инфекционному процессу, который потенциально может вызвать то же самое. Один из путей может включать
ше пути к ОНМК
воспалительный и цитокиновый ответ, ухудшение стабильности бляшек и тромбоэмболию. Другой путь - ухудшение сердечной функции, провоцирующее кардиоэмболический инсульт из-за дисфункции миокарда или аритмии. Подавление рецептора АСЕ-2 может снизить функцию фермента АСЕ-2 на ангиотензине 2, что приведет к потерям кардиозащитной и васкулопротекторной функций.
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ
1 Wang Z, Yang Y, Liang X, Gao B, Liu M, Li W, Chen Z and Wang Z (2020) COVID-19 Associated Ischemic Stroke and Hemorrhagic Stroke: Incidence, Potential Pathological Mechanism, and Management. Front. Neurol. 11:571996. doi: 10.3389/fneur.2020.571996
2 Chen, Guang et al. "Clinical and immunological features of severe and moderate coronavirus disease 2019." The Journal of clinical investigation vol. 130,5 (2020): 26202629. doi:10.1172/JCI137244
3 Asadi-Pooya, Ali A, and Leila Simani. "Central nervous system manifestations of COVID-19: A systematic review." Journal of the neurological sciences vol. 413 (2020): 116832. doi:10.1016/j.jns.2020.116832
4 Mao, Ling et al. "Neurologic Manifestations of Hospitalized Patients With Coronavirus Disease 2019 in Wuhan, China." JAMA neurology vol. 77,6 (2020): 683-690. doi:10.1001/jamaneurol.2020.1127
5 Wang, Bolin et al. "Does comorbidity increase the risk of patients with COVID-19: evidence from metaanalysis." Aging vol. 12,7 (2020): 6049-6057. doi:10.18632/aging.103000
6 Oxley, Thomas J et al. "Large-Vessel Stroke as a Presenting Feature of Covid-19 in the Young." The New England journal of medicine vol. 382,20 (2020): e60. doi:10.1056/NEJMc2009787
7 Hoyer, Carolin et al. "Acute Stroke in Times of the COVID-19 Pandemic: A Multicenter Study." Stroke vol. 51,7 (2020): 2224-2227. doi:10.1161/STROKEAHA.120.030395
8 Baig, Abdul Mannan et al. "Evidence of the COVID-19 Virus Targeting the CNS: Tissue Distribution, Host-Virus Interaction, and Proposed Neurotropic Mechanisms." ACS chemical neuroscience vol. 11,7 (2020): 995-998. doi:10.1021/acschemneuro.0c00122
9 Das, Gaurav et al. "Neurological Insights of COVID-19 Pandemic." ACS chemical neuroscience vol. 11,9 (2020): 1206-1209. doi:10.1021/acschemneuro.0c00201
10 Oudit GY, Kassiri Z, Jiang C, Liu PP, Poutanen SM, Penninger JM, et al. SARS-coronavirus modulation of myocardial ACE2 expression and inflammation in patients with SARS. Eur J Clin Invest. 2009;39:618-25.
11 Cao J, Hu X, Cheng W, Yu L, Tu WJ, Liu Q. Clinical features and short-term outcomes of 18 patients with corona virus
disease 2019 in intensive care unit. Intensive Care Med. 2020;46:851-3.
12 Li Y, Wang M, Zhou Y, et al. Acute cerebrovascular disease following COVID-19: a single center, retrospective, observational study. March 13, 2020.
13 Umapathi T, Kor AC, Venketasubramanian N, et al. Large artery ischaemic stroke in severe acute respiratory syndrome (SARS). J Neurol 2004;251:1227-1231.
14 Zhou F, Yu T, Du R, et al. Clinical course and risk factors for mortality of adult inpatients with COVID-19 in Wuhan, China: a retrospective cohort study. Lancet 2020;395:1054-1062.
15 Kelly PJ, Murphy S, Coveney S, Purroy F, Lemmens R, Tsivgoulis G, et al. Anti-inflammatory approaches to ischaemic stroke prevention. J Neurol Neurosurg Psychiatry. 2018;89:211-8.
16 Qi, Xiaoming et al. "COVID-19 and stroke: A review." Brain hemorrhages, 10.1016/j.hest.2020.11.001.
17 Nov. 2020, doi:10.1016/j.hest.2020.11.001
17 Patel AB, Verma A. COVID-19 and angiotensin-converting enzyme inhibitors and angiotensin receptor blockers: What is the evidence. JAMA. 2020 doi: 101001/jama 20204812
18 Garkowski A, Zajkowska J, Moniuszko A, Czupryna P, Pancewicz S. Infectious causes of stroke. Lancet Infect Dis. 2015;15:632.
19 Li Y, Wang M, Zhou Y, et al. Acute Cerebrovascular Disease Following COVID-19: A Single Center, Retrospective, Observational Study. Ssrn Electron J. 2020. doi:10.2139/ssrn.3550025.
20 Mao L., Jin H., Wang M. Neurologic manifestations of hospitalized patients with coronavirus disease 2019 in Wuhan, China. JAMA Neurol. 2020;77:1-9.
21 Khandelwal P., Al Mufti F., Tiwari A. Incidence, characteristics and outcomes of large vessel stroke in COVID-19 cohort: a multicentric international study. Soc Sci Res Network. 2020:18.
22 Valderrama E.V., Humbert K., Lord A., Frontera J., Yaghi S. Severe acute respiratory syndrome coronavirus 2 infection and ischemic stroke. Stroke. 2020;51:e124-e127.
А.Е. Цожашева, С.6. Белесбек, Д.Ж. Абдимитова, Б.М. Сакен, А.П. Бориходжаева, З.Б. Баймухамбетова
С.Ж.Асфендияров атындагы Цазац улттыц медициналыцyrneepcumemi
COVID-19 И ИНСУЛЬТ: MYMKIH БОЛАР СЕБЕПТЕР ЖЭНЕ ПАИДА БОЛУ ПАТОГЕНЕЗ1
(ЭДЕБИ ШОЛУ)
Тушн. COVID-19 цитокинндщ штормга, гиперкоагуляцияга жэне эндотелийдщ зацышдалуына алып келт, бул жедел ми цан тамырларыныщ бузылуына экелуi мумкт. Бул мацалада авторлар COVID-19 пен инсульт арасындагы байланысты жэне инсульттщ пайда болуындагы мумкт факторларды талцылады. D-димердщ, фибриногеннщ, VIII фактордыщ жэне фон Виллебранд факторыныщ жогарылауыныщ дэлелi ретшде SARS-CoV-2 инфекциясы коагулопатияны тудырады, эндотелий
функциясы мен гиперкоагуляцияны бузады. Жалпы алганда, бул науцастарды цереброваскулярлыц бузылуларга бешмдейдь COVID-19 жэне инсульттщ пайда болу механuзмi тuiмдi терапиялыц немесе профилактикалыц шараларды эзiрлеу ушш цосымша зерттеулердi цажет етедi.
Tyümdi свздер: COVID-19, жедел ми цан айналым бузылысы, патогенез, цереброваскулярлы аурулар, COVID-19-дыщ неврологиялыц асцынулары.
-ВЕСТНИК КАЗНМУ #1-2021
A.Y. Kozhasheva, S.O. Belesbek, D.Zh. Abdimitova, B.M. Saken, A.P. Borikhodzhayeva, Z.B. Baymukhambetova
Asfendiyarov Kazakh national medical university
COVID-19 AND STROKE: POSSIBLE CAUSES AND PATHOGENESIS (REVIEW)
Resume. Evidence is emerging that COVID-19 can cause cytokine release, hypercoagulable states, and endothelial damage that can lead to acute cerebrovascular accident (ACVI). In this article, the authors discuss the relationship between COVID-19 and stroke and the possible contributing factors to stroke. As evidenced by an increase in D-dimer, fibrinogen, factor VIII and von Willebrand factor, SARS-CoV-2 infection causes coagulopathy, disrupts endothelial
function and hypercoagulability. Collectively, this predisposes patients to cerebrovascular disorders. The mechanism underlying COVID-19 and stroke requires further study, as does the development of effective therapeutic or preventive measures. Keywords: COVID-19, acute cerebrovascular accident, pathogenesis, cerebrovascular diseases, neurological complications of COVID-19.
