CC BY
24
ОРИГИНАЛЬНЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ
COVID-19: эффективность и безопасность антикоагулянтной, глюкокортикоидной и метаболической терапии
1 Учреждение образования «Гомельский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Республики Беларусь, 246000, г. Гомель, Республика Беларусь
- Государственное высшее учебное учреждение «Белорусский государственный медицинский университет», 220116, г. Минск, Республика Беларусь 5 Главное управление здравоохранения Гомельской области, 246050, г. Гомель, Республика Беларусь
1 Государственное учреждение здравоохранения «Гомельская городская клиническая больница № 3», 246013, г. Гомель, Республика Беларусь 5 Учреждение здравоохранения «Ветковская центральная районная больница», 247131, г. Ветка, Республика Беларусь
Саливончик Д.П.1, Стома И.О.1, Доценко Э.А.2, Куденьчук Н.Н.3, Саливончик Е.И.1, Худяков И.А.4, Меньшакова М.Н.4, Малащенко Е.И.4, Саливончик С.Д.4, Бондарева К.О.5, Степанец Е.А.1, Коновалова О.В.1, Кухорева Е.В.1
Цель исследования - оценка эффективности и безопасности использования антикоагулянтной, глюкокортикоидной, метаболической терапии у пациентов с С0УЮ-19 на стационарном этапе лечения.
Материал и методы. В феврале 2021 г. организовано проспективное рандомизированное одноцентро-вое сплошное сравнительное исследование на базе ГУЗ ГГКБ № 3 (Гомель, Республика Беларусь), в которое вошли 827 пациентов со среднетяжелой и тяжелой клинической формой течения С0УЮ-19.
Результаты. Стратификация рисков неблагоприятного исхода у пациентов со среднетяжелой и тяжелой клинической формой течения С0УЮ-19 позволила оптимизировать лечение, с подбором оптимальных доз антикоагулянтной и глюкокортикоидной терапии, что привело к увеличению выживаемости пациентов. Высокий уровень лактата крови отражает степень повреждения легочной ткани, тяжесть течения болезни и требует увеличения дозы антикоагулянтной терапии. Применение тиотриазолина эффективно снижает уровень лактата, что позволяет восстанавливать энергетический баланс клетки.
Заключение. Использование лечебных (промежуточных) доз антикоагулянтной и оптимальной глюкор-тикоидной терапии у пациентов с высоким риском неблагоприятного исхода при среднетяжелой и тяжелой клинической форме течения С0УЮ-19 позволяет увеличить выживаемость с 82,1 до 96,8% (р<0,0001). Назначение антикоагулянтной терапии осложнилось малыми кровотечениями в 2,13% случаев в основной группе, в 2,11% в контрольной группе (р>0,05), а применение глюкокортикоидов - впервые выявленным сахарным диабетом (2,13% в основной группе, 1,81% в контрольной группе; р>0,05), что позволяет считать используемую терапию безопасной. Использование метаболического, антиоксидантного средства тиотри-азолин у пациентов с уровнем лактатдегидрогеназы >800 ед/л и высоким риском неблагоприятного исхода привело к снижению лактатдегидрогеназы в течение 5 дней лечения на 447,9 ед/л в основной группе по сравнению с 124,0 ед/л в контрольной группе (р=0,0001), что сопровождалось улучшением общего состояния, повышением физической активности, способствовало более раннему началу реабилитации.
Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов. Финансирование. Исследование не имело спонсорской поддержки.
Вклад авторов. Идея, концепция и дизайн исследования, сбор материала, создание базы данных, статистическая обработка данных, редактирование, обзор публикаций по теме, утверждение рукописи для публикации - Саливончик Д.П.; идея, редак-
Ключевые слова:
COVID-19; пневмония; антикоагулянтная терапия; глюкокортико-идная терапия; тиотриазолин; стратификация риска неблагоприятного прогноза; выживаемость
тирование, утверждение рукописи для публикации - Стома И.О.; обсуждение результатов, редактирование - Доценко Э.А.; обсуждение результатов, редактирование статьи - Куденьчук Н.Н.; обсуждение результатов, статистическая обработка, редактирование статьи - Саливончик Е.И.; идея, концепция и дизайн исследования, редактирование - Худяков И.А.; концепция и дизайн исследования, редактирование статьи - Меньшакова М.Н.; сбор материала, редактирование - Малащенко Е.И.; создание базы данных, статистическая обработка, редактирование списка литературы - Саливончик С.Д.; редактирование, формирование списка литературы - Бондарева К.О.; редактирование, формирование списка литературы - Степанец Е.А., Коновалова О.В.; редактирование, формирование списка литературы, утверждение рукописи статьи - Кухорева Е.В.
Для цитирования: Саливончик Д.П., Стома И.О., Доценко Э.А., Куденьчук Н.Н., Саливончик Е.И., Худяков И.А., Меньшакова М.Н., Малащенко Е.И., Саливончик С.Д., Бондарева К.О., Степанец Е.А., Коновалова О.В., Кухорева Е.В. COVID-19: эффективность и безопасность антикоагулянтной, глюкокортикоидной и метаболической терапии // Инфекционные болезни: новости, мнения, обучение. 2022. Т. 11, № 1. С. 47-56. DOI: https://doi.org/10.33029/2305-3496-2022-11-1-47-56 Статья поступила в редакцию 29.09.2021. Принята в печать 10.01.2022.
COVID-19: the efficacy and safety of anticoagulant, glucocorticosteroid therapy and metabolic
Salivonchyk D.P.1, Stoma I.O.1, 1 Gomel State Medical University, 246000, Gomel, Republic of Belarus
Dotsenko E.A.2, Kudenchuk N.N.3, 2 Belarusian State Medical University, 220116, Minsk, Republic
Salivonchyk E.I.1, KhudyakovI.A.4, of Belarus
Menshakova M.N.4, Malashchenko E.I.4, 3 The Main Department of Healthcare in the Gomel Region, 246050,
Salivonchyk S.D.4, Bondareva K.O.5, Gomel, Republic of Belarus
Stepanets E.A.1, Konovalova O.V.1, 4 Gomel City Clinical Hospital No. 3, 246013, Gomel, Republic of Belarus
KuhorevaE.V.1 5 Vetkovskaya Central District Hospital, 247131, Vetka, Republic
of Belarus
Salivonchyk S.D.4, Bondareva K.O.5, Stepanets E.A.1, Konovalova O.V.1, Kuhoreva E.V.1
Objective: assessment of the efficacy and safety of the use of anticoagulant, glucocorticosteroid, metabolic therapy in patients with COVID-19 at the inpatient stage of treatment.
Material and methods. In February 2021, a prospective, randomized, single-center, continuous comparative study was organized on the basis of the Gomel City Clinical Hospital No. 3, which included 827 patients with moderate and severe clinical course of COVID-19.
Results. Stratification of the risks of an unfavorable outcome in patients with moderate and severe clinical course of COVID-19 made it possible to optimize treatment, with the selection of optimal doses of anticoagulant and glucocorticosteroid therapy, which led to an increase in patient survival. A high level of blood lactate reflects the degree of damage to the lung tissue, the severity of the course of the disease and requires an increase in the dose of anticoagulant therapy. The use of thiotriazoline effectively reduces the level of lactate, which makes it possible to restore the energy balance of the cell.
Conclusion. The use of therapeutic (intermediate) doses of anticoagulant and optimal glucorticosteroid therapy in patients at high risk of poor outcomes with moderate and severe clinical course of COVID-19, can increase the survival rate from 82.1 to 96.8%, p<0.0001. The appointment of anticoagulant therapy was complicated by "minor" bleeding in 2.13% in the main group, in 2.11% in the control group, p>0.05, and the use of glucocorticosteroids was complicated by newly diagnosed diabetes mellitus (2.13% in the main group, 1.81% in the control group, p>0.05), which allows us to consider the therapy used is safe. The use of the metabolic, antioxidant agent thiotriazoline in patients with an LDH level of more than 800 U/L and with a high risk of an unfavorable outcome led to a decrease in LDH within five days of treatment by 447.9 U/L in the main group compared with the control group by 124.0 U/L (p=0.0001), which was accompanied by an improvement in the general condition, increased physical activity, and an earlier start of rehabilitation.
Keywords:
COVID-19; pneumonia; anticoagulant therapy;
glucocorticosteroid
therapy;
thiotriazoline;
stratification
of the risk
of an unfavorable
prognosis; survival
Conflict of interest. The authors declare that there is no conflict of interest. Funding. Study conducted without sponsorship.
Сontribution. Idea, concept and design of the study, collection of material, creation of a database, statistical data processing, editing, review of publications on the topic, approval of the manuscript for publication - Salivonchyk D.P.; idea, editing, approval of the manuscript for publication - Stoma I.O.; discussion of the results, editing - Dotsenko E.A.; discussion of the results, editing of the article - Kudenchuk N.N.; discussion of the results, statistical processing, editing of the article - Salivonchyk E.I.; the idea, concept and design of the study, editing - Khudyakov I.A.; concept and design of the study, editing of the article - Menshakova M.N.; collecting material, editing - Malashchenko E.I.; creating a database, statistical processing, editing the list of references -Salivonchyk S.D.; editing, creating a list of references - Bondareva K.O.; editing, creating a list of references - Stepanets E.A., Konovalova O.V.; editing, creating a list of references, approving the manuscript of the article - Kuhoreva E.V.
For citation: Salivonchyk D.P., Stoma I.O., Dotsenko E.A., Kudenchuk N.N., Salivonchyk E.I., Khudyakov I.A., Menshakova M.N., Malashchenko E.I., Salivonchyk S.D., Bondareva K.O., Stepanets E.A., Konovalova O.V., Kuhoreva E.V. COVID-19: the efficacy and safety of anticoagulant, glucocorticosteroid therapy and metabolic. Infektsionnye bolezni: novosti, mneniya, obuchenie [Infectious Diseases: News, Opinions, Training]. 2022; 11 (1): 47-56. DOI: https://doi.org/10.33029/2305-3496-2022-11-1-47-56 Received 29.09.2021. Accepted 10.01.2022.
Пандемия COVID-19 продолжается, несмотря на активную вакцинацию населения в большинстве стран мира. Новые штаммы возбудителя COVID-19 вызывают укорочение инкубационного периода, более стремительное начало заболевания, развитие пневмонии со среднетяжелой и тяжелой формой клинического течения, заболеваемость среди пациентов молодого возраста, высокую смертность [1]. Состояние пациентов ухудшается в течение короткого периода времени, прогрессирующее повреждение легочной ткани происходит на фоне тромбоза, нарастающего ацидоза, гиперлактатемии. Для профилактики тромбозов, прогрессирующего поражения легочной ткани используют антикоагу-лянтную, глюкокортикоидную терапию у пациентов с тяжелой формой клинического течения COVID-19.
Утяжеление общего состояния, падение сатурации, сохранение температурной реакции без роста уровней интер-лейкина-6 (ИЛ-6), С-реактивного белка (СРБ), лактатдеги-дрогеназы (ЛДГ) являются основными прогностическими критериями дальнейшего клинического неблагополучия, что требует поиска новых решений для ранней стабилизации состояния пациентов и увеличения их выживаемости.
Цель исследования - оценка эффективности и безопасности использования антикоагулянтной, глюкокортикоид-ной, метаболической терапии у пациентов с COVID-19 на стационарном этапе лечения.
Материал и методы
С 1 по 28 февраля 2021 г. проведено проспективное рандомизированное одноцентровое сплошное сравнительное исследование на базе ГУЗ «ГГКБ № 3» (Гомель), в которое были включены 827 пациентов, имевших среднетяжелую и тяжелую форму течения COVID-19. Диагноз подтверждали с помощью полимеразной цепной реакции на РНК вируса в мазке со слизистой оболочки носа. Лечение пациентов и оценку тяжести состояния проводили согласно Временным рекомендациям об организации оказания меди-
цинской помощи пациентам с инфекцией COVID-19, утвержденным Министерством здравоохранения Республики Беларусь (МЗ РБ) [2].
После рандомизации методом случайных чисел 1 : 4 основной к контрольной группе, обусловленной мощностью стационара и специфичностью коечного фонда учреждения, проведена стратификация риска неблагоприятного исхода заболевания. К высокому риску отнесены пациенты с поражением легочной ткани, по данным компьютерной томографии (КТ) органов грудной клетки, >40%, и с одним из дополнительных показателей: оценка по Шкале оценки клинического состояния (Ш0КС-C0VID) >10 баллов, кислородо-зависимость (Sp02 <92%), индекс отношения нейтрофилов к лимфоцитам (иН/Л) >6,7, абсолютный уровень лимфоцитов <0,8х109/л, уровень ЛДГ >800 ед/л, индекс комор-бидности >3, длительность лихорадки >5 дней, уровень ИЛ-6 >40 нг/мл, D-димер >1000 нг/мл.
К основной группе отнесены пациенты, которым по дизайну исследования планировали отличную от протокола антикоагулянтную терапию (использование промежуточных либо лечебных доз антикоагулянтов в зависимости от риска неблагоприятного исхода). Исследование одобрено Этическим комитетом ГУЗ «ГГКБ № 3». Дизайн исследования представлен на рис. 1.
Пациентам основной группы высокого риска предложен переход с профилактической дозы антикоагулянт-ной терапии с учетом массы тела на промежуточную 5000 ЕД нефракционированного гепарина (НФГ) через 6 ч при массе тела до 100 кг, 7500 ЕД через 6 ч у пациентов с массой тела >100 кг либо лечебную с использованием низкомолекулярного гепарина (НМГ) в дозе 0,6 мл фрагмина (далтепарин натрия) 2 раза в день. Доза антикоагулянтов в основной группе снижалась до промежуточной через 3 сут после стабилизации состояния пациента. При умеренном риске неблагоприятного прогноза в обеих группах, высокого риска в контрольной группе назначали НФГ 5000 ЕД через 8 ч пациентам с массой тела до 100 кг, пациентам с массой
Рис. 1. Дизайн исследования Расшифровка аббревиатур дана в тексте.
Таблица 1. Клиническая характеристика пациентов с COVID-19
Общая характеристика Основная группа Контрольная группа Уровень досто-
(n=141) (n=662) верности, р
Сопутствующая патология
Артериальная гипертензия, п (%) 78 (55,3) 400 (60,4) 0,1
Ишемическая болезнь сердца, п (%) 81 (57,4) 358 (54,1) 0,31
Сахарный диабет, п (%) 26 (18,4) 91 (16,8) 0,197
Хроническая обструктивная болезнь легких, бронхиальная астма, п (%) 6 (4,3) 19 (2,9) 0,674
Онкологические заболевания, п (%) 6 (4,3) 19 (2,9) 0,674
Клинические характеристики
Температура тела, °С* 36,8 [36,6; 37,5] 36,8 [36,6; 37,4] 0,542
Частота сердечных сокращений, в минуту* 80 [75,0; 88,0] 82 [76,0; 90,0] 0,259
SpO2, %* 96 [94,0; 97,0] 96 [93,0; 98,0] 0,96
Любая кислородная поддержка, п (%) 47 (35) 254 (38,5) 0,268
Температура, дни* 3 [1,0; 5,0] 3 [2,0; 6,0] 0,027
Биохимические характеристики
С-реактивный белок, мг/дл* 57,3 [21,3; 126,5] 34,1 [9,9; 68,4] 0,009
D-димер, мкг/мл* 384,0 [227; 818] 300 [138,5; 1105,5] 0,196
Фибриноген, г/л* 5,6 [3,9; 6,2] 5,2 [4,2; 9,9] 0,188
Лейкоциты, х109/л* 10,65 [7,7; 12,9] 9,0 [6,7; 12,5] 0,35
Лимфоциты, %* 13 [9,0; 20,0] 22 [15,0; 30,0] 0,0001
Нейтрофилы, %* 65 [54,0; 76,0] 63 [55; 74] 0,64
Нейтрофилы/лейкоциты, индекс* 2,5 [1,5; 4,5] 2,2 [1,5; 3,9] 0,147
Тромбоциты, х109/л* 225 [171,0; 334,0] 253 [195,0; 318,0] 0,514
Глюкоза, ммоль/л* 6,1 [4,7; 8,2] 4,9 [4,3; 6,5] 0,01
Креатинин, мкмоль/л* 99 [89,3; 118,0] 94 [81,0; 106,0] 0,703
Скорость клубочковой фильтрации, мл/мин/1,73 м2 (С^-ЕР1)* 60,3 [53,7; 76,0] 62,2 [51,9; 80,7] 0,261
Лактатдегидрогеназа, ед/л* 1045 [863,0; 1278,0] 814 [533,0; 1029,0] 0,001
Поражение легких
3-4-я стадия по КТ, n (%) 39 (27,7) 181 (27,3) 0,27
* - медиана [25-й, 75-й процентиль]; полужирным шрифтом указаны параметры, имеющие достоверные отличия.
тела >100 кг - 7500 ЕД либо НМГ (далтепарин натрия) 0,3 и 0,6 мл 1 раз в день [2]. После рандомизации 24 пациента основной группы отказались от участия в исследовании из-за нежелания получать исходно более высокую дозу антикоагулянта.
Глюкокортикоидную (ГК) терапию назначали исходя из степени тяжести клинического течения COVID-19, состояния пациента, риска неблагоприятного прогноза, сохранения лихорадки и снижения сатурации <92%, согласно Временным рекомендациям МЗ РБ [2]. КТ выполняли на Somatom Emotiob 6 (Siemens) со спиральным типом сканирования. В качестве первичной «твердой» конечной точки исследования оценивали эффективность и безопасность использования антикоагулянтной, ГК-терапии [выживаемость, частота кровотечений по рекомендациям Международного общества по тромбозам и гемостазу (ITSH), частота развития впервые выявленного сахарного диабета].
В качестве вторичной «мягкой» конечной точки исследования оценивали эффективность и безопасность метаболической терапии тиотриазолином 2,5% 4,0 внутривенно капельно на 100 мл физиологического раствора (на курс из 10 инфузий) с уровнем ЛДГ >800 ед/л у пациентов с высоким риском неблагоприятного исхода.
Пациентов включали в исследование при соблюдении всех правил GCP (GOOD Clinical Practice, качественной клини-
ческой практики), если они добровольно подписали информированное согласие, соответствовали критериям включения и не имели критериев исключения.
Критерии включения в исследование: возраст старше 18 лет, подтвержденный диагноз «COVID-19-пневмония», информированное согласие пациента на участие в исследовании.
Критерий исключения - нежелание участвовать в исследовании.
Исследование проводили в полном соответствии с принципами Хельсинкской декларации по правам человека. Средний возраст пациентов составил 66,0 (59,0; 73,0) года в основной, 64,0 (55,0; 72,0) года в контрольной группе. Среди участников исследования доля мужчин - 45,4% в основной и 40,5% в контрольной группах (р>0,05). По возрасту и гендерному составу группы были сопоставимы. Описание количественных данных представлено в виде медианы (Ме) и межквартильного размаха [25-й, 75-й процентиль]. Количественные данные между группами сравнивали с использованием критерия Манна-Уитни. Критический уровень значимости при проверке статистических гипотез принимали при р<0,05. Для расчета выживаемости использовали построение кривой Каплана-Майера. Статистический анализ полученных результатов проведен с помощью пакета программ SPSS 17,5.
Таблица 2. Лечение и нежелательные явления у пациентов с COVID-19
Лечение, нежелательные явления Основная Контрольная Уровень
группа группа достоверности,
(n=141) (n=662) Р
Доза дексаметазона*, мг/сут 8 [8,0; 8,0] 8[7,0; 8,0] 0,54
Длительность лечения глюкокортикоидами, дни 9 [6,0; 12,0] 9 [6,0; 11,0] 0,229
Использование статинов, п (%) 62 (43,9) 228 (34,4) 0,1
Использование ацетилсалициловой кислоты, п (%) 24 (17,0) 104 (15,7) 0,425
Кровотечение, п (%) 3 (2,13) 14 (2,11) 0,24
Впервые выявленный сахарный диабет, п (%) 3 (2,13) 12 (1,81) 0,21
* - медиана [25-й, 75-й процентиль].
Результаты и обсуждение
Клиническая характеристика пациентов со среднетяже-лой и тяжелой формами течения инфекции COVID-19 представлена в табл. 1.
В табл. 2 приведены терапия и частота нежелательных явлений в наблюдаемых группах.
При назначении лечебной (промежуточной) дозы анти-коагулянтной терапии и использовании по показаниям ГК среди пациентов с высоким риском неблагоприятного исхода доля выживших в основной группе с тяжелыми формами клинического течения инфекции COVID-19 увеличилась с 82,1 до 96,8%, в 5,59 раза (р=0,0001) (рис. 2).
Сочетание 2 видов терапии (антикоагулянты и ГК) у пациентов с высоким риском неблагоприятного исхода позволяет стабилизировать состояние пациентов на 5-8-е сутки заболевания, минимизировать число осложнений COVID-19 и увеличить долю выживших. Среди пациентов с умеренным риском неблагоприятного исхода достоверных различий по выживаемости между группами не получено (р>0,05).
По данным отечественной и зарубежной литературы, увеличение дозы антикоагулянтной терапии до лечебной возможно лишь после состоявшегося осложнения заболевания (тромбоз, выраженная дыхательная недостаточность, полиорганная недостаточность) и не имеет преимущества перед профилактическими дозами [3-7]. Следует отметить, что в данных исследованиях у пациентов не определяли риск развития неблагоприятного исхода, не оценивали эффективность антикоагулянтов и ГК при совместном использовании [8-11].
При бронхиальной астме, обострении хронической обструктивной болезни легких, септическом шоке ранее активно применяли ГК, что приводило к увеличению резистентности к инсулину, сердечно-сосудистого риска, суперинфицирования, повышению риска тромботических и тром-боэмболических осложнений [12-21]. Анализ исследования RECOVERY (n=6400), в котором использовали дексаметазон (6 мг/сут в течение 10 дней), показал значимое (на 17%, р<0,05) снижение риска смерти у пациентов с механической вентиляцией, кислородозависимостью, связанной с тяжелым течением COVID-19 [22].
Назначение ГК пациентам с COVID-19 в исследовании ПУТНИК не выявило достоверного снижения уровня СРБ в основной группе (снижение с 95,1 до 56,9 мг/дл в кон-
трольной группе, с 134,0 до 41,8 мг/дл в основной группе; р=0,109). Сатурация у пациентов контрольной группы оставалась на уровне 94%, а на фоне пульс-терапии ГК увеличилась с 85 до 93% [23]. ГК без индивидуально подобранной антикоагулятной терапии с определением риска неблагоприятного исхода могут увеличить число осложнений [24, 25].
В настоящем исследовании исходно пациенты основной группы имели достоверно более высокий уровень СРБ (57,3 [21,3; 126,5] мг/дл против 34,1 [9,9; 68,4] мг/дл), активное частичное тромбопластиновое время (30,4 [27,3; 33,5] против 29,1 [26,5; 32,0] с), более низкий уровень лимфоцитов (13,0% [9,0; 20,0] против 22,0% [15,0; 30,0]), чем пациенты контрольной группы (р<0,05). Эти данные косвенно свидетельствуют о более тяжелом течении заболевания у пациентов в основной группе. Опыт реальной
1,0-
0,8-
0,6-
0,4-
£0,2
0,0-
1111111111 111111
-Н-1—н-
0,00
10,00
20,00 30,00 40,00 50,00 Койко-день Основная - 1, контрольная - 2
— Основная —t— Основная-censored
— Контрольная —t— Контрольная-censored
Рис. 2. Выживаемость пациентов с С^Ю-19 в основной и контрольной группах при высоком риске неблагоприятного исхода болезни
1 - основная группа (п=96): 3 неблагоприятных события, выживаемость - 96,8%; 2 - контрольная группа (п=235) 42 неблагоприятных события, выживаемость - 82,1%.
Таблица 3. Выживаемость пациентов с высоким риском неблагоприятного исхода при COVID-19 с учетом антикоагулянтной терапии и различных доз глюкокортикоидной (ГК) терапии
Группа ГК >16 мг/сут Выживаемость, абс. (%), х2, Р1-2* ГК <16 мг/сут Выживаемость, абс. (%), х2, Р1-2
1-я (основная)1 п=49 47 (95,9) п=53 52 (98,1)
(п=102) Х2=0,0001 Х2=8,308
р1-2=1,0 р1-2=0,002
2-я (контрольная)2 (п=261) п=24 23 (95,8) п=237 196 (82,7)
р12 - достоверность различий между показателями основной и контрольной групп.
клинической практики у пациентов со среднетяжелой и тяжелой формами течения COVID-19 свидетельствует о быстром прогрессировании заболевания и необходимости увеличения доз ГК для стабилизации процесса ввиду ухудшения общего состояния, повышения температуры тела до 39-40 °С, неэффективности предшествующих доз гормональной терапии, снижения сатурации <92-88-85%, про-грессирования дыхательной недостаточности, занятости всех реанимационных коек более тяжелыми по клиническому статусу пациентами. Ввиду этого в настоящем исследовании у пациентов с высоким риском неблагоприятного исхода было предусмотрено использование ГК <16 мг/сут дексаметазона при снижении сатурации <92% и, по решению консилиумов, более высоких доз ГК (>16 мг/сут дексаметазона), в том числе пульс-терапии метилпреднизолоном (табл. 3).
При назначении высоких доз ГК (преимущественно дек-саметазон >16 мг/сут) стабилизация состояния пациентов отмечена в текущие сутки с нормализацией температурной реакции, подъемом сатурации с 85 до 92-94%. Выживаемость в обеих группах оказалась сопоставима (95,9 и 95,8% в основной и контрольной группах соответственно, р=1,0), что свидетельствует об эффективности выбора высокой дозы ГК >16 мг/сут (в том числе пульс-терапии в обеих группах), несмотря на разницу между вводимыми лечебной и профилактической дозами антикоагулянтов в группах.
При использовании дозы дексаметазона <16 мг/сут получены иные результаты. В контрольной группе отмечен более низкий уровень выживаемости (умерших - 41, выживаемость 82,7%) по сравнению с основной группой (умерших - 1, выживаемость 98,1%, х2=8,308, р=0,002). Полученные данные свидетельствуют либо о недостаточной дозе антикоагулянтов в контрольной группе, особенно в первые дни госпитализации, либо о недостаточной дозе ГК, особенно при падении сатурации ниже 92% и дыхательной недостаточности. Анализ зарубежной литературы по результатам использования ГК выявил неоднозначность данных по эффективности, отмечены высокая безопасность и увеличение выживаемости [26].
Безопасность антикоагулянтной и глюкокортикоидной терапии
В обеих группах число малых кровотечений (подкожные гематомы, в том числе в местах инъекций гепарина, носовые кровотечения) было низким и не зависело от дозы вводимого гепарина [у 3 (2,13%) больных основной группы
против 14 (2,11%) в контрольной группе; р>0,05]. Оказания хирургической помощи или переливания компонентов крови по поводу развития малого кровотечения не потребовалось. Это согласуется с данными, ранее полученными этими же авторами в другом исследовании, и свидетельствует о целесообразности использования упреждающей антикоагулянтной терапии промежуточными, лечебными дозами у пациентов в первые дни стационарного лечения среднетяжелой и тяжелой формы течения COVID-19 при ранжировании высокого риска неблагоприятного исхода [24].
Назначение дексаметазона в дозировке как менее, так и более 16 мг/сут оказалось достаточно безопасным. В основной группе зарегистрировано 3 (2,13%) случая впервые выявленного сахарного диабета (2 при использовании дозы <16 мг/сут, 1 случай при дозе >16 мг/сут) против 12 (1,81%) случаев в контрольной группе (8 при использовании дозы <16 мг/сут, 4 при увеличении дозы ГК >16 мг/сут). Других нежелательных явлений от назначения ГК во время лечения пациентов с COVID-19 не зарегистрировано.
Эффективность метаболической терапии
Метаболическая терапия целесообразна в ситуациях, когда основная схема лечения по протоколу не достигает поставленной цели. Примером этого является включение препаратов данной направленности в Европейские кардиологические рекомендации при лечении ишемиче-ской болезни сердца (ИБС) [27]. COVID-19, кроме прогрессирующей гипоксемии, характеризуется выраженным ацидозом, стремительным ростом уровня лактата в периферической крови (ЛДГ), невозможностью (острым дефицитом) выработки энергии клеткой, резким снижением количества функционирующих митохондрий, торможением окислительного фосфорилирования, нарушением функции и последующей гибелью клетки [25]. Кроме того, резко ограничивается окисление жирных кислот, что ведет к выраженному перенапряжению окисления глюкозы и дополнительно к увеличению образования лактата. В этой ситуации использование похожих по эффекту метаболических препаратов существенно разнится при лечении COVID-19 от терапии ИБС, что, возможно, требует отдельного рассмотрения. Применение триметазидина и мельдония приводит к ингибированию окисления жирных кислот у пациентов с тяжелой формой клинического течения COVID-19, усилению ацидоза и гиперлактатемии [28]. Напротив, использование тио-триазолина позволяет утилизировать избыточный лактат
Таблица 4. Изменение уровня лактатдегидрогеназы (ЛДГ) у пациентов с COVID-19 после 5 дней инфузии тиотриазолина в основной группе
Группа пациентов Уровень ЛДГ к 7-му дню Уровень ЛДГ на 12-й день Изменение уровня ЛДГ (между 7-м
заболевания, M±a, p12 заболевания, M±a, p12 и 12-м днем заболевания), ДМ, p12
1-я (основная)1 1200,9+600,7* 753,0+193,7 447,9*
(n-39) Pi_2-0,001 P1-2=0,178 p1-2=0,0001
2-я (контрольная)2 917,5+448,8 793,5+268,8 124,0
(n-221)
Примечание. р12 - достоверность различий показателей основной и контрольной групп; * - достоверность различий, р<0,05.
в качестве энергетического субстрата, увеличить количество пировиноградной кислоты с последующей реактивацией глюконеогенеза, образованием глюкозы, жирной кислоты, перезапуском окислительного фосфорилирова-ния за счет активации малат-аспартатного шунта внутри митохондрий, переносом ионов водорода и активацией цитохромоксидазы [28].
Наличие атомов серы в молекуле тиотриазолина приводит к мощному антиоксидантному эффекту, дополнительно к антигипоксантному, гепатопротекторному, антиаритмическому эффектам. Восстановление выработки достаточного количества энергии клеткой позволяет стабилизировать ее функции. Клинически выраженная слабость, отмеченная многими пациентами, переносящими C0VID-19, является дополнительной мишенью для использования данного препарата [29].
В представленном исследовании у пациентов с высоким риском неблагоприятного исхода на фоне использования протокольной терапии антикоагулянтами и ГК после 7-10 сут стационарного лечения с уровнем ЛДГ более 800 ед/л использовали тиотриазолин (результаты представлены в табл. 4).
При использовании тиотриазолина у 39 пациентов не отмечено ни одного случая нежелательного явления, что согласуется с данными других авторов [30]. Уровень ЛДГ изначально оказался достоверно выше в основной группе (среди получавших и не получавших тиотриазолин в основной группе в исследовании в целом) при госпитализации пациентов (1045,0 [863,0; 1278,0] ед/л) по сравнению с контрольной группой (814 [553,0; 1029,0] ед/л; р=0,001), что согласуется с более высоким уровнем СРБ в основной группе (57,3 [21,3; 126,5] мг/дл) по сравнению с контрольной группой (34,1 [9,9; 68,4] мг/дл; р=0,009) и свидетельствует о более тяжелом повреждении в первую очередь легочной ткани. Среди пациентов, получающих тиотриазолин, уровень ЛДГ также достоверно был выше в основной группе (1200,9+600,7 ед/л; п=39) по сравнению с контрольной группой (917,5+448,8; п=221; р=0,001). На фоне терапии тиотриазолином уровень ЛДГ достоверно снизился в основной группе в течение 5 дней лечения (на 447,9 ед/л), отмечены увеличение двигательной активности пациентов, уменьшение слабости, улучшение качества жизни, стабилизация общего состояния пациентов по сравнению с контрольной группой (124,0 ед/л, р=0,0001). После инфузий тиотриазолина отмечена более ранняя вертикализация пациентов, с опережением по сравнению с контрольной группой осуществлены этапы физической и дыхательной реабилитации, что позволило сократить сроки госпитали-
зации на 3,2+1,7 дня (р<0,05).При выписке уровень ЛДГ между двумя группами достоверно не различался (р=0,178).
Специалисты связывают повреждение легочной ткани при развитии пневмонии на фоне COVID-19 с увеличением содержания ЛДГ. Зачастую рост ЛДГ возникает на фоне тромбоза микроциркуляторного русла альвеол либо на фоне недостаточной антикоагуляции. Использование препарата, активно утилизирующего лактат, донатора выработки дополнительной энергии в условиях выраженной гипоксе-мии - тиотриазолина (внутривенно, внутримышечно, per os), позволяет усилить патогенетическую терапию при COVID-19 и стабилизировать уровень ЛДГ и клиническое состояние пациента [25, 28, 29].
Таким образом, стратификация рисков неблагоприятного исхода у пациентов со среднетяжелой и тяжелой клиническими формами течения COVID-19 позволила оптимизировать лечение путем увеличения доз антикоагулянтной терапии до лечебных (промежуточных), подбора оптимальной дозы ГК, что привело к увеличению выживаемости в основной группе. Высокий уровень лактата крови свидетельствует о степени повреждения легочной ткани, тяжести течения заболевания, что требует увеличения дозы антикоагулянтной терапии. Применение тиотриазолина эффективно снижает уровень лактата, что позволяет восстанавливать энергетический баланс клетки.
Заключение
Использование лечебных (промежуточных) доз анти-коагулянтной и оптимальной глюкортикоидной терапии у пациентов высокого риска неблагоприятного исхода со среднетяжелой и тяжелой клиническими формами течения COVID-19 позволяет увеличить выживаемость с 82,1 до 96,8% (р<0,0001). Назначение антикоагулянтной терапии осложнилось малыми кровотечениями с частотой 2,13% в основной группе и в 2,11% - в контрольной (р>0,05), а применение ГК привело к развитию сахарного диабета (2,13% в основной группе, 1,81% в контрольной группе, р>0,05), что свидетельствует о высокой безопасности используемой терапии.
Включение в схему терапии COVID-19 метаболического, антиоксидантного средства тиотриазолин при уровне ЛДГ >800 ед/л у пациентов с высоким риском неблагоприятного исхода привело к его снижению в течение 5 дней лечения на 447,9 ед/л в основной группе по сравнению с 124,0 ед/л в контрольной группе (р=0,0001), что сопровождалось улучшением общего состояния, повышением физической активности, более ранним началом реабилитации.
СВЕДЕНИЯ ОБ АВТОРАХ
Саливончик Дмитрий Павлович (Dimitry P. Salivonchyk)* - доктор медицинских наук, доцент, заведующий кафедрой внутренних болезней № 3 с курсом функциональной диагностики УО «Гомельский государственный медицинский университет», Гомель, Республика Беларусь E-maiL: [email protected] https://orcid.org/0000-0001-8347-2166
Стома Игорь Олегович (Igor O. Stoma) - доктор медицинских наук, доцент, ректор УО «Гомельский государственный медицинский университет», Гомель, Республика Беларусь E-maiL: [email protected] https://orcid.org/0000-0003-0483-7329
Доценко Эдуард Анатольевич (Eduard A. Dotsenko) - доктор медицинских наук, профессор, заведующий кафедрой пропедевтики внутренних болезней УО «Белорусский государственный медицинский университет», Минск, Республика Беларусь E-maiL: [email protected] https://orcid.org/0000-0001-5252-340X
Куденьчук Николай Николаевич (Nikolay N. Kudenchuk) - начальник Главного управления здравоохранения Гомельской области, Гомель, Республика Беларусь E-maiL: [email protected] https://orcid.org/
Саливончик Елена Ивановна (Elena I. Salivonchyk) - кандидат медицинских наук, доцент кафедры внутренних болезней № 3 с курсом функциональной диагностики УО «Гомельский государственный медицинский университет», Гомель, Республика Беларусь
E-maiL: [email protected] https://orcid.org/0000-0003-1690-5421
Худяков Иван Александрович (Ivan A. Khudyakov) - главный врач ГУЗ «Г^Б № 3», Гомель, Республика Беларусь
E-maiL: [email protected]
https://orcid.org/0000-0003-1708-6333
Меньшакова Марина Николаевна (Marina N. Menshakova) - заместитель главного врача по медицинской части ГУЗ «Г^Б № 3», Гомель, Республика Беларусь E-maiL: [email protected] https://orcid.org/0000-0002-0963-2528
Малащенко Елена Ивановна (Elena I. Malashchenko) - заместитель главного врача по организационно-методической работе ГУЗ «Г^Б № 3», Гомель, Республика Беларусь E-maiL: [email protected] https://orcid.org/0000-0003-3631-9235
Саливончик Сергей Дмитриевич (Sergey D. Salivonchyk) - врач-хирург хирургического отделения № 3 ГУЗ «Г^Б № 3», Гомель, Республика Беларусь E-maiL: [email protected] https://orcid.org/0000-0002-0600-5510
Бондарева Кристина Олеговна (Kristina O. Bondareva) - главный врач УЗ «Ветковская центральная районная больница», Ветка, Республика Беларусь E-maiL: [email protected] https://orcid.org/0000-0002-5741-9588
Степанец Елена Александровна (Elena A. Stepanets) - ассистент кафедры внутренних болезней № 3 с курсом функциональной диагностики УО «Гомельский государственный медицинский университет», Гомель, Республика Беларусь E-maiL: [email protected] https://orcid.org/0000-0002-9170-0912
Коновалова Ольга Викторовна (Olga V. Konovalova) - ассистент кафедры внутренних болезней № 3 с курсом функциональной диагностики УО «Гомельский государственный медицинский университет», Гомель, Республика Беларусь E-maiL: [email protected] https://orcid.org/0000-0002-7231-4960
Кухорева Екатерина Валерьевна (Ekaterina V. Kuhoreva) - ассистент кафедры внутренних болезней №3 с курсом функциональной диагностики УО «Гомельский государственный медицинский университет», Гомель, Республика Беларусь E-maiL: [email protected] https://orcid.org/0000-0001-5295-8614
* Автор для корреспонденции.
ЛИТЕРАТУРА
1. European Centre for Disease Prevention and Control. Threat assessment brief: emergence of SARS-CoV-2 B.1.617 variants in India and situation in the EU/ EEA. May 11, 2021. (https://www.ecdc.europa.eu/en/publications-data/threat-as-sessment-emerge).
2. Временные рекомендации об организации оказания медицинской помощи пациентам с инфекцией COVID-19. Приказ МЗ РБ от 11.11.2020 № 1195.
3. Мареев В.Ю., Орлова Я.А., Павликова Е.П., Акопян Ж.А. и др. Упреждающая противовоспалительная и антикоагулянтная терапия в лечении продвинутых стадий новой коронавирусной инфекции (COVID-19). Разбор клинических случаев и дизайн исследования: КОЛхицин прОтив Руксолитиниба И секукинумаба в открытом проспективном рандомизируемом исследовании у пациентов с COVID-19 (КОЛОРИТ) // Кардиология. 2020. Т. 60, № 9. С. 4-21. DOI: https://doi.org/10.18087/cardio.2020.9.n1338
4. Tang N., Li D., Wang X., Sun Z. Abnormal coagulation parameters are associated with poor prognosis in patients with novel coronavirus pneumonia // J. Thromb. Haemost. 2020. Vol. 18, N 4. P. 844-847. DOI: https://doi.org/10.1111/jth.14768
5. Thachil J., Tang N., Gando S., Falanga A. et al. STH interim guidance on recognition and management of coagulopathy in COVID-19 // J. Thromb. Haemost. 2020. Vol, 18, N 5. P. 1023-1026. DOI: https://doi.org/10.1111/jth.14810
6. Wichmann D., Sperhake J.-P., LCitgehetmann M., Steurer S. et al. Autopsy findings and venous thromboembolism in patients with COVID-19: a prospective cohort study // Ann. Intern. Med. 2020. Vol. 173, N 4. P. 268-277. DOI: https://doi. org/10.7326/M20-2003
7. Paranjpe I., Fuster V., Lala A., Russak A.J. et al. Association of treatment dose anticoagulation with in-hospital survival among hospitalized patients with COVID-19 // J. Am. Coll. Cardiol. 2020. Vol. 76, N 1. P. 122-124. DOI: https://doi.org/10.1016/j. jacc.2020.05.001
8. Klok F.A., Kruip M.J.H.A., van der Meer N.J.M., Arbous M.S. et al. Incidence of thrombotic complications in critically ill ICU patients with COVID-19 // Thromb. Res. 2020. Vol. 191. P. 145-147. DOI: https://doi.org/10.1016/j.thromres.2020.04.013
9. Llitjos J., Leclerc M., Chochois C., Monsallier J. et al. High incidence of venous thromboembolic events in anticoagulated severe COVID-19 patients // J. Thromb. Haemost. 2020. Vol. 18, N 7. 1743-1746. DOI: https://doi.org/10.1111/jth.14869
10. Wise J. Covid-19 and thrombosis: what do we know about the risks and treatment // BMJ. 2020; 369: 2058. DOI: https://doi.org/10.1136/bmj.m2058
11. Wang T., Chen R., Liu C., Liang W. Attention should be paid to venous thromboembolism prophylaxis in the management of COVID-19 // Lancet Haematol. 2020. Vol. 7, N 5. P. e362-e363. DOI: https://doi.org/10.1016/S2352-3026(20)30109-5
12. Darmon P., Dadoun F., Boullu-Ciocca S., Grino M. et al. Insulin resistance induced by hydrocortisone is increased in pacients with abdominal obesity // Am. J. Physiol. Endocrinol. Metab. 2006. Vol. 291, N 5. P. E995-E1002. DOI: https://doi. org/10.1152/ajpendo.00654.2005
13. Zarkovic M., Beleslin B., Ciric J., Penezic Z. et al. Glucocorticoid effect on insulin sensitivity: a time frame // J. Endocrinol. Invest. 2008. Vol. 31, N 3. P. 238-242. DOI: https://doi.org/10.1007/BF03345596
14. Shono A., Mori S., Nakamura K., Yatomi A. et al. Glucocorticoid-sensitive paroxysmal atrial fibrillation, sick sinus syndrome, and mitral regurgitation in a patient with malignant rheumatoid vasculitis // Intern. Med. 2019. Vol. 58, N 21. P. 30933098. DOI: https://doi.org/10.2169/internalmedicine.3090-19
15. Li H., Chen C., Hu F., Wang J. et al. Impact of corticosteroid therapy on outcomes of persons with SARS-CoV-2, SARS CoV, or MERS-CoV infection: a systematic review and meta-anal ysis // Leukemia. 2020. Vol. 34, N 6. P. 1503-1511. DOI: https:// doi.org/10.1038/s41375-020 0848-3
16. Zha L., Li S., Pan L., Tefsen B. et al. Corticosteroid treatment of patients with coronavirus disease 2019 (COVID-19) // Med. J. Aust. 2020. Vol. 212, N 9. P. 416-420. DOI: https://doi.org/10.5694/mja2.50577
17. Zhao Z. Description and clinical treatment of an early outbreak of severe acute respiratory syndrome (SARS) in Guangzhou, PR China // J. Med. Microbiol. 2003. Vol. 52, Pt 8. P. 715-720. DOI: https://doi.org/10.1099/jmm.0.05 320-0
18. Ho J.C., Ooi G.C., Mok T.Y., Chan J.W. et al. High dose pulse versus nonpulse corticosteroid regimens in severe acute respiratory syndrome // Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2003. Vol. 168, N 12. P. 1449-1456. DOI: https://doi.org/10.1164/ rccm.200306-766OC
19. Majoor C.J., Sneeboer M.M.S., de Kievit A., Meijers J.CM. et al. The influence of corticosteroids on hemostasis in healthy subjects // J. Thromb. Haemost. 2016. Vol. 14, N 4. P. 716-723. DOI: https://doi.org/10.1111/jth.13265
20. Johannesdottir S.A., Horvath-Puho E., Dekkers O.M., Cannegieter S.C. et al. Use of glucocorticoids and risk of venous thromboembolism: a nationwide population-based case control study // JAMA Internal. Medicine. 2013. Vol. 173, N 9. P. 743. DOI: https://doi.org/10.1001/jamainternmed.2013.122
21. Stuijver D.J.F., Majoor C.J., van Zaane B., Souverein P.C. et al. Use of oral glucocorticoids and the risk of pulmonary embolism // Chest. 2013. Vol. 143, N 5. P. 1337-1342. DOI: https://doi.org/10.1378/ chest.12-1446
22. The RECOVERY Collaborative Group, Horby P., Lim W.S., Emberson J.R., Mafham M., et al. Dexamethasone in hospitalized patients with Covid-19 - preliminary report // N. Engl. J. Med. 2021. Vol. 384, N 8. P. 693-704. DOI: https://doi. org/10.1056/NEJMoa2021436
23. Мареев В.Ю., Орлова Я.А., Павликова Е.П., Мацкеплишвили С.Т. и др. Пульс-терапия стероидными гормонами больных с коронавирусной пневмонией (COVID-19), системным воспалением и риском венозных тромбозов и тромбоэм-болий (исследование ПУТНИК) // Кардиология. 2020. Т. 60, № 6. С. 15-29. DOI: https://doi.org/10/18087/cardio.2020.6.n1226
24. Саливончик Д.П., Стома И.О., Доценко Э.А., Иванцов О.А. и др. Эффективность и безопасность профилактической антикоагуляции у пациентов при COVID-19-пневмонии // Кардиология в Беларуси. 2021. Т. 13, № 3. С. 336-353.
25. Саливончик Д.П. COVID-19: пошаговые стратегии лечения // Проблемы здоровья и экологии. 2021. Т. 18, № 2. С. 155-162.
26. WHO Rapid Evidence Appraisal for COVID-19 Therapies (REACT) Working Group, Sterne J.A.C., Murthy S., Diaz J.V., Slutsky A.S. et al. Association between administration of systemic corticosteroids and mortality among critically Ill patients with COVID-19: a meta-analysis // JAMA. 2020. Vol. 324, N 13. P. 1330-1341. DOI: https://doi.org/10.1001/jama.2020.17023; PMID: 32876694.
27. Task Force Members, Montalescot G., Sechtem U., Achenbach S. et al. ESC guidelines on the management of stable coronary artery disease: the Task Force on the management of stable coronary artery disease of the European Society of Cardiology // Eur. Heart. J. 2013. Vol. 34, N 38. P. 2949-3003. DOI: https://doi.org/10.1093/ eurheartj/eht296 Erratum in: Eur Heart J. 2014. Vol. 35, N 33. P. 2260-2261. PMID: 23996286.
28. Саливончик Д.П., Саливончик Е.И. Энергетический кризис при COVID-19: диагностика и лечение // Рецепт. 2020. № 5. С. 680-693.
29. Саливончик Д.П., Саливончик Е.И. Энергетический коллапс при COVID-19: новые маркеры диагностики, аспекты лечения // Журнал кардиореспираторных исследований. 2021. Т. 2, № 2. С. 68-76.
30. Мазур И.А. Тиотриазолин // Запорожье. 2005. 146 с.
REFERENCES
1. European Centre for Disease Prevention and Control. Threat assessment brief: emergence of SARS-CoV-2 B.1.617 variants in India and situation in the EU/ EEA. May 11, 2021. https://www.ecdc.europa.eu/en/publications-data/threat-as-sessment-emerge
2. Interim guidelines on the management of care for patients with COVID-19 infection. Order of the Ministry of Health of the Republic of Belarus No. 1195 dated 11.11.2020. (in Russian)
3. Mareev V.Yu., Orlova Ya.A., Pavlikova E.P., Akopyan Z.A., et al. Proactive antiinflammatory and anticoagulant therapy in the treatment of advanced stages of novel coronavirus infection (COVID-19). Case Series and Study Design: COLchicine versus rux-olitinib and secukinumab in Open prospective RandomIzed Trial (COLORIT). Kardiologiia. 2020; 60 (9): 4-21. DOI: https://doi.org/10.18087/cardio.2020.9.n1338 (in Russian)
4. Tang N., Li D., Wang X., Sun Z. Abnormal coagulation parameters are associated with poor prognosis in patients with novel coronavirus pneumonia. J Thromb Haemost. 2020; 18 (4): 844-7. DOI: https://doi.org/10.1111/jth.14768
5. Thachil J., Tang N., Gando S., Falanga A., et al. STH interim guidance on recognition and management of coagulopathy in COVID-19. J Thromb Haemost. 2020; 18 (5): 1023-6. DOI: https://doi.org/10.1111/jth.14810
6. Wichmann D., Sperhake J.-P., Lütgehetmann M., Steurer S., et al. Autopsy findings and venous thromboembolism in patients with COVID-19: a prospective cohort study. Ann Intern Med. 2020; 173 (4): 268-77. DOI: https://doi.org/10.7326/ M20-2003
7. Paranjpe I., Fuster V., Lala A., Russak A.J., et al. Association of treatment dose anticoagulation with in-hospital survival among hospitalized patients with
COVID-19. J Am Coll Cardiol. 2020; 76 (1): 122-4. DOI: https://doi.Org/10.1016/j. jacc.2020.05.001
8. Klok F.A., Kruip M.J.H.A., van der Meer N.J.M., Arbous M.S., et al. Incidence of thrombotic complications in critically ill ICU patients with COVID-19. Thromb Res. 2020; 191: 145-7. DOI: https://doi.org/10.1016Zi.thromres.2020.04.013
9. Llitjos J., Leclerc M., Chochois C., Monsallier J., et al. High incidence of venous thromboembolic events in anticoagulated severe COVID-19 patients. J Thromb Haemost. 2020; 18 (7): 1743 - 6. DOI: https://doi.org/10.1111/jth.14869
10. Wise J. Covid-19 and thrombosis: what do we know about the risks and treatment. BMJ. 2020; 369: 2058. DOI: https://doi.org/10.1136/bmj.m2058
11. Wang T., Chen R., Liu C., Liang W., et al. Attention should be paid to venous thromboembolism prophylaxis in the management of COVID-19. Lancet Haematol. 2020; 7 (5): 362-3. DOI: https://doi.org/10.1016/S2352-3026(20)30109-5
12. Darmon P., Dadoun F., Boullu-Ciocca S., Grino M., et al. Insulin resistance induced by hydrocortisone is increased in pacients with abdominal obesity. Am J Physiol Endocrinol Metab. 2006; 291 (5): E995-1002. DOI: https://doi.org/10.1152/ ajpendo.00654.2005
13. Zarkovic M., Beleslin B., Ciric J., Penezic Z., et al. Glucocorticoid effect on insulin sensitivity: a time frame. J Endocrinol Invest. 2008; 31 (3): 238-42. DOI: https:// doi.org/10.1007/BF03345596
14. Shono A., Mori S., Nakamura K., Yatomi A., et al. Glucocorticoid-sensitive paroxysmal atrial fibrillation, sick sinus syndrome, and mitral regurgitation in a patient with malignant rheumatoid vasculitis. Intern Med. 2019; 58 (21): 3093-8. DOI: https://doi.org/10.2169/internalmedicine.3090-19
15. Li H., Chen C., Hu F., Wang J., et al. Impact of corticosteroid therapy on outcomes of persons with SARS-CoV-2, SARS CoV, or MERS-CoV infection: a systematic review and meta-anal ysis. Leukemia. 2020; 34 (6): 1503-11. DOI: https://doi. org/10.1038/s41375-020 0848-3
16. Zha L., Li S., Pan L., Tefsen B., et al. Corticosteroid treatment of patients with coronavirus disease 2019 (COVID-19). Med J Aust. 2020; 212 (9): 416-20. DOI: https://doi.org/10.5694/mja2.50577
17. Zhao Z. Description and clinical treatment of an early outbreak of severe acute respiratory syndrome (SARS) in Guangzhou, PR China. J Med Microbiol. 2003; 52 (Pt 8): 715-20. DOI: https://doi.org/10.1099/jmm.0.05320-0
18. Ho J.C., Ooi G.C., Mok T.Y., Chan J.W., et al. High dose pulse versus nonpulse corticosteroid regimens in severe acute respiratory syndrome. Am J Respir Crit Care Med. 2003; 168 (12): 1449-56. DOI: https://doi.org/10.1164/rccm.200306-766OC
19. Majoor C.J., Sneeboer M.M.S., de Kievit A., Meijers J.C.M., et al. The influence of corticosteroids on hemostasis in healthy subjects. J Thromb Haemost. 2016; 14 (4): 716-23. DOI: https://doi.org/10.1111/jth.13265
20. Johannesdottir S.A., Horváth-Puhó E., Dekkers O.M., Cannegieter S.C., et al. Use of glucocorticoids and risk of venous thromboembolism: a nationwide population-based case control study. JAMA Internal Medicine. 2013; 173 (9): 743. DOI: https:// doi.org/10.1001/jamainternmed.2013.122
21. Stuijver D.J.F., Majoor C.J., van Zaane B., Souverein P.C., et al. Use of oral glucocorticoids and the risk of pulmonary embolism. Chest. 2013; 143 (5): 1337-42. DOI: https://doi.org/10.1378/ chest.12-1446
22. The RECOVERY Collaborative Group, Horby P., Lim W.S., Emberson J.R., Mafham M., et al. dexamethasone in hospitalized patients with Covid-19 - preliminary report. N Engl J Med. 2021; 384 (8): 693-704. DOI: https://doi.org/10.1056/ NEJMoa2021436.
23. Mareev V.Yu., Orlova Ya.A., Pavlikova E.P., Matskeplishvili S.T., et al. Steroid pulse-therapy in patients With coronAvirus Pneumonia (COVID-19), sYstemic inFlammation And Risk of vEnous thRombosis and thromboembolism (WAYFARER Study). Kardiologiya [Kardiologiia]. 2020; б0 (б): 15-29. DOI: https://doi.org/10/18087/ cardio.2020.6.n1226 (in Russian)
24. Salivonchik D., Stoma I., Dotsenko E., Ivantsov O., et al. Efficacy and safety of preventive anticoagulation in patients with COVID-19-pneumonia. Kardiologiya v Be-larusi [Cardiology in Belarus]. 2021; 13 (3): 336-53. (in Russian)
25. Salivonchik D.P. COVID-19: step-by-step treatment strategies. Problemy zdorov'ya i ekologii [Health and Ecology Issues]. 2021; (2): 155-62. DOI: https://doi. org/10.51523/2708-6011.2021-18-2-22 (in Russian)
26. WHO Rapid Evidence Appraisal for COVID-19 Therapies (REACT) Working Group, Sterne J.A.C., Murthy S., Diaz J.V., Slutsky A.S., et al. Association between administration of systemic corticosteroids and mortality among critically Ill patients with COVID-19: a meta-analysis. JAMA. 2020; 324 (13): 1330-41. DOI: https://doi. org/10.1001/jama.2020.17023; PMID: 3287бб94.
27. Task Force Members, Montalescot G., Sechtem U., Achenbach S., et al. 2013 ESC guidelines on the management of stable coronary artery disease: the task force on the management of stable coronary artery disease of the European Society of Cardiology. Eur Heart J. 2013; 34 (38): 2949-3003. DOI: https://doi.org/10.1093/ eurheartj/eht296. Erratum in: Eur Heart J. 2014; 35 (33): 2260-1. PMID: 23996286.
28. Salivonchyk D., Salivonchyk E. Energy collapse in COVID-19: Diagnostics and treatment. Recipe. 2020; (5): 680-693. DOI: https://doi.org/10.34883/ PI.2020.23.5.004 (in Russian)
29. Salivonchyk D., Salivonchyk E. Energy covid-19 collapse: new diagnostic markers, treatment aspects. Zhurnal kardiorespiratornykh issledovaniy [Journal of Cardiorespiratory Research]. 2021; 2 (2): 68-76. (in Russian)
30. Mazur I.A. Thiotriazoline. Zaporozhye. 2005: 146 p. (in Russian)
