CC BY
23
□CSD*
International Journal of Endocrinology
Орипнальж досл^ження
/Original Researches/
УДК 616.379-008.64-02:616.61-036.12 DOI: 10.22141/2224-0721.16.1.2020.199122
Сазонова Е.Г.12, Мохорт Т.В.1 , Карлович Н.В.12, Снапков В.С.2, Валовик О.Э.2, Ильинчик О.В.3
1 УО «Белорусский государственный медицинский университет», г. Минск, Республика Беларусь
2 ГУ «Республиканский центр медицинской реабилитации и бальнеолечения», г. Минск, Республика Беларусь
3 УЗ «1-я Городская клиническая больница», г. Минск, Республика Беларусь
Оостояние тиреоидной функции у пациентов с сахарным диабетом 1-го типа и хронической болезнью почек, получающих почечно-заместительную
терапию
For citation: Miznarodnij endokrinobgicnij zurnal. 2020;16(1):10-18. doi: 10.22141/2224-0721.16.1.2020.199122
Резюме. Актуальность. Нарушения функции щитовидной железы (ЩЖ) являются распространенной эндокринной патологией среди пациентов с хронической болезнью почек (ХБП), в том числе получающих почечно-заместительную терапию (ПЗТ). Результаты the Third National Health and Nutrition Examination Survey продемонстрировали, что доля пациентов с гипотиреозом возрастает до 23 % при прогрессирующем нарушении функции почек. Цель исследования: изучить влияние ПЗТ на тиреоид-ную функцию пациентов с сахарным диабетом (СД) 1-го типа и ХБП. Материалы и методы. С целью оценки тиреоидного статуса у пациентов с терминальной ХБП в одномоментное исследование были включены 155 пациентов с СД 1-го типа. В оценке функционального статуса ЩЖ использовались расчетные показатели: индекс периферической конверсии и интегральный тиреоидный индекс (ИТИ). ИПК рассчитывался как отношение свободного Т4 к свободному Т3. Результаты. Не было обнаружено достоверных различий между группами пациентов, получающих ПЗТ, и больных СД 1-го типа с коморбидной ХБП и без нее по уровням общих Т4 и Т3, тиреоглобулина, антител к тиреоглобулину и тиреоидной пероксидазе. Отмечены достоверно более низкие показатели свободного Т4 и свободного Т3 с максимальным снижением при получении ПЗТ. Достоверное снижение уровней антител к рецепторам ТТГ в группе пациентов на ПЗТ в целом, а также после проведения процедуры гемодиализа подтверждает отсутствие влияния аутоиммунного компонента на генез тиреоидных нарушений у пациентов с ХБП и ПЗТ. Определено отсутствие связи между показателями тиреоидного статуса и уровнем компенсации СД 1-го типа у пациентов на ПЗТ, а также между длительностью ХБП и сроками проведения ПЗТ и показателями тиреоидного профиля у пациентов с СД 1-го типа. Выводы. Выявленные изменения предопределяют необходимость оценки уровней сывороточных свободных фракций периферических гормонов ЩЖ, а также проведение гормонального исследования непосредственно после процедуры гемодиализа.
Ключевые слова: сахарный диабет 1-го типа; щитовидная железа; почечно-заместительная терапия; хроническая болезнь почек
© 2020. The Authors. This is an open access article under the terms of the Creative Commons Attribution 4.0 International License, CC BY, which allows others to freely distribute the published article, with the obligatory reference to the authors of original works and original publication in this journal.
Для корреспонденции: Сазонова Елена Геннадьевна, аспирант кафедры эндокринологии УО «Белорусский государственный медицинский университет», врач-эндокринолог ГУ «Республиканский центр медицинской реабилитации и бальнеолечения», пр. Дзержинского, 83, г. Минск, 220116, Республика Беларусь; e-mail: [email protected]; контактный тел.: +375-44-729-84-41. For correspondence: Elena Sazonova, post-graduate student of the Department of Endocrinology, Belarusian State Medical University, endocrinologist at the Republican Center for Medical Rehabilitation and Balneotherapy, Dzerzhinski аve., 83, Minsk, 220116, Republic of Belarus; e-mail: [email protected]; contact phone: + 375-44-729-84-41. Full list of author information is available at the end of the article.
Введение
Нарушения функции щитовидной железы (ЩЖ) являются распространенной эндокринной патологией среди пациентов с хронической болезнью почек (ХБП), в том числе получающих почечно-замести-тельную терапию (ПЗТ) [1—4]. Результаты the Third National Health and Nutrition Examination Survey продемонстрировали, что доля пациентов с гипотиреозом возрастает до 23 % при прогрессирующем нарушении функции почек при расчетной скорости клубочковой фильтрации (рСКФ) < 45 мл/мин/1,73 м2 по сравнению с 5 % при рСКФ > 90 мл/мин/1,73 м2. При исследовании функционального состояния ЩЖ у пациентов на гемодиализе (ГД) также отмечался рост распространенности гипотиреоза по сравнению с общей популяцией (13—25 % vs ± 5 %) [5]. При терминальной ХБП возможными механизмами развития дистиреоидизма могут выступать эффекты Вольфа — Чайкова, характеризующиеся задержкой экскреции йода из-за нарушения ренальной функции, а также наличие метаболического ацидоза, который приводит к изменениям функциональных тестов ЩЖ (повышенный уровень ТТГ и низкий уровень свободных Т4 и Т3), частично компенсируемого при пероральной терапии цитратом натрия [6, 7].
Однако гипотиреоз все еще остается недодиагно-стированным состоянием у пациентов на терминальных стадиях ХБП ввиду отсутствия специфических симптомов и их мимикрии под проявления уремии и синдрома мальнутриции [3, 8].
Результаты больших когортных исследований по изучению гипотиреоза как нового фактора риска развития неблагоприятных сердечно-сосудистых осложнений в общей популяции являются противоречивыми и неоднозначными, но с учетом чрезвычайно высокой кардиоваскулярной смертности у пациентов на ГД (около 40 % случаев смерти) функция ЩЖ может оказывать значимое влияние на выживаемость данной категории пациентов [8—11]. В исследовании A.S. You et al., включавшем 15 335 пациентов, была продемонстрирована ассоциация повышенного уровня тирео-тропного гормона (ТТГ) (> 5,0 мМЕ/л) в период одного года до начала ПЗТ с достоверно более высоким риском смертности от всех причин после инициации ГД [12].
В настоящее время количество исследований по изучению эффектов от заместительной гормональной терапии гипотиреоза при ХБП ограниченно, однако анализ результатов работы D.H. Shin et al. показал, что заместительная гормональная терапия левотироксином у пациентов с субклиническим гипотиреозом и ХБП может способствовать замедлению прогрессирования почечной недостаточности. Так, из 309 пациентов с субклиническим гипотиреозом и стадиями ХБП 2—4 у 58 % получающих лечение по сравнению с 42 % в группе наблюдения отмечалось более медленное снижение СКФ (—2 мл vs —6 мл/мин/1,73 м2/год соответственно), а также на 50 % меньше был риск выхода на терминальную стадию [13].
Аналогичным образом в двойном слепом рандомизированном контролируемом исследовании 136 пациентов с нефропатией на фоне СД 2-го типа и субклиническим гипотиреозом (определяемым как ТТГ 4,0—7,0 мМЕ/л) и наличием положительного титра сывороточных антител к тиреоидной пероксидазе (АТ к ТПО) лечение левотироксином в течение 48 недель привело к большему снижению экскреции альбумина с мочой, а также общего холестерина и липопротеи-дов низкой плотности (ЛПНП) по сравнению с плацебо [14].
Таким образом, наличие нарушений со стороны функции ЩЖ у пациентов с ХБП и их медико-социальная значимость, а также немногочисленные данные о состоянии проблемы у пациентов с СД обусловливают актуальность проведения исследований по данной тематике.
Цель исследования — изучить влияние ПЗТ на ти-реоидную функцию пациентов с СД 1-го типа и ХБП.
Материалы и методы
В одномоментное поперечное исследование после получения письменного информированного согласия включены 155 пациентов: 59 пациентов с СД 1-го типа без ХБП, 77 пациентов с СД 1-го типа и ХБП, 19 пациентов с СД 1-го типа и ХБП, получающих ПЗТ (среди них 16 человек — при процедуре интермиттирующего гемодиализа 12 ч в неделю, 3 пациента — перитонеаль-ного диализа).
Процедуры ГД проводились на high-flux диализаторах фирмы «Fresenius» с высокопроницаемой мембраной из модифицированного диацетата целлюлозы. Поток диализирующего раствора был стандартизирован на уровне 500 мл/мин, а скорость потока крови — 260— 350 мл/мин. Пациенты находились на амбулаторном лечении и придерживались гипофосфатной диеты с достаточным содержанием белка и ограничением водно-солевой нагрузки. Во время процедуры ГД пациенты получали индивидуально подобранную болюсную и непрерывную антикоагулянтную терапию. Образцы сыворотки для исследования были получены путем забора крови из периферической вены непосредственно перед процедурой гемодиализа до введения антикоагулянтов и сразу после 4 ч сеанса.
Процедуры перитонеального диализа проводились в амбулаторных условиях с заливками 2 л диализирую-щего раствора с низким содержанием глюкозы (1,36 %) 3—5 раз в день с шестичасовыми интервалами через пе-ритонеальный катетер в брюшной полости.
Критерии включения: наличие СД 1-го типа и ХБП.
Критерии исключения: возраст старше 70 лет, наличие психических заболеваний, беременность, наличие тиреоидной патологии по данным анамнеза до начала манифестации ХБП.
Клиническая характеристика групп пациентов, включенных в исследование, представлена в табл. 1.
Всем пациентам проводилось общеклиническое обследование с анализом анамнестических и антропометрических данных. Гормональные показатели ТТГ, свободный Т3, свободный Т4, общий Т4, общий
Т3 и АТ к ТПО, антитела к рецептору ТТГ, тиреогло-булин определяли иммунохемилюминесцентным методом на анализаторе Cobas 6000 производства Roche Diagnostics (Япония) лабораторными наборами Roche Diagnostics. Уровень гликированного гемоглобина (HbAlc) определен методом высокоэффективной жидкостной хроматографии на анализаторе Bio-Rad D-10 производства Bio-Rad Laboratories, Inc. (США). Стадия ХБП выставлена в соответствии с рекомендациями National Kidney Foundation в зависимости от СКФ, рассчитанной по формуле Modification of Diet in Renal Disease 4 [15]. Биохимическое исследование сыворотки крови осуществлялось на автоматическом биохимическом анализаторе BS-200 производства Shenzhen Mindray Bio-Medical Electronics Co. Ltd. (Китай). Для исследования сывороточного уровня NGAL иммуноферментным методом использовались диагностические наборы производства Cloud-Clone Corp. (США). Лабораторные исследования выполня-
лись на базе клинико-диагностических лабораторий УЗ «Городской эндокринологический диспансер» и ГУ «Республиканский центр медицинской реабилитации и бальнеолечения».
В оценке функционального статуса ЩЖ использовались расчетные показатели: индекс периферической конверсии (ИПК) и интегральный тиреоидный индекс (ИТИ). ИПК рассчитывался как отношение свободного Т4 к свободному Т3, ре-ференсный интервал определялся исходя из норм для используемых диагностических наборов и составил 1,79—5,64. ИТИ рассчитывался по формуле: ИТИ = (свТ3 + свТ4)/ТТГ.
Референсный интервал для ИТИ составил 3,79— 106,30 [16].
Протокол исследования был одобрен Комитетом по биомедицинской этике учреждения образования «Белорусский государственный медицинский университет» (протокол № 4 от 05.03.2019).
Таблица 1. Клиническая характеристика групп пациентов, включенных в исследование
Признак Группа 1 (СД-1 без ХБП), n = 59 Группа 2 (СД-1 и ХБП), n = 77 Группа 3 (ПЗТ), n = 19 Статистическая значимость различий
Пол, м/ж, % (абс.) 28,8/71,2 (17/42) 46,8/53,2 (36/41) 42,1/57,9 (8/11) X2, 2 = 4,52, p = 0,034 X21-3 = 0,64, p = 0,425 X22-3 = 0,01, p = 0,915
Возраст, лет Ме ^-Щ) 37,10 (28,58-49,96) 43,18 (33,09-52,31) 39,52 (33,22-47,40) p > 0,05
ИМТ, кг/м2 Ме ^-Щ) 25,34 (22,49-28,09) 24,68 (21,95-28,65) 21,97 (20,28-26,64) p > 0,05
Курение, % (абс.) 18,6 (11) 18,2 (14) 26,3 (5) X2! 2 = 0,00, p = 0,945 X2,-3 = 0,15, p = 0,694 X22-3 = 0,23, p = 0,634
АГ, % (абс.) 50,8 (30) 84,4 (65) 100,0 (19) X2! 2 = 17,89, p < 0,001 X2! 3 = 12,84, p < 0,001 X22-3 = 2,11, p = 0,146
Наследственность по СД, % (абс.) 11,7 (7) 18,2 (14) 26,3 (5) X2! 2 = 0,59, p = 0,441 X21-3 = 1,33, p = 0249 X22-3 = 0,23, p = 0,634
Возраст манифестации СД, лет Ме ^-Щ) 15,23 (11,64-25,01) 12,97 (9,88-28,61) 13,78 (10,64-17,32) p > 0,05
Длительность СД, лет Ме ^-Щ) 18,57 (12,38- 26,30) 23,89 (18,75-32,05) 26,53 (20,90-32,10) p1 2 < 0,001 p1 3 = 0,002 p2, 3 = 0,024*
Возраст выявления ХБП, лет Ме ^-Щ) - 34,01 (26,78-46,62) 30,29 (23,78-36,96) p > 0,05
Длительность ХБП, лет Ме ^-Щ) - 6,28 (3,38-10,68) 9,10 (6,51-13,98) p > 0,05
Длительность ПЗТ, мес. Ме ^-Щ) - - 17,65 (8,25-50,27) -
Уровень НЬА. , % Ме ^-Щ) с 8,70 (7,10-9,60) 8,50 (7,55-10,02) 8,30 (7,50-8,70) p > 0,05
СКФ, мл/мин/1,73 м2 Ме ^-Щ) 78,90 (70,00-89,10) 48,50 (28,00-59,00) 5,90 (4,40-8,40) p1 2 < 0,001 p/ 3 < 0,001 p2, 3 < 0,001
NGAL, нг/мл Ме ^-Щ) 0,92 (0,48-1,23) 1,48 (0,70-3,19) 6,37 (3,23-12,71) p1 2 = 0,033* p1 3 < 0,001 p2 3 = 0,006
Примечание: * — за критическое значение принят уровень p < 0,017.
Статистическая обработка результатов исследования проводилась с помощью программ Microsoft Office Excel 2010 и Statistica 10.0 с использованием параметрических и непараметрических методов. Для определения связи между явлениями использовали коэффициенты корреляции Пирсона (r), Спирмена (p). Влияние фактора на величину показателя определяли методом однофакторного дисперсионного анализа Краскела — Уоллиса. Результаты исследования считали достоверными, различия между показателями — значимыми при вероятности безошибочного прогноза не менее 95 % (р < 0,05) [17].
Результаты
Группы исследования были сопоставимы по половозрастной структуре, наличию вредных привычек (курение), отягощенному наследственному анамнезу у родственников первой степени родства по СД, ИМТ, возрасту манифестации СД 1-го типа и возрасту выявления нарушения почечной функции, уровню компенсации СД. Не выявлено различий по стажу ХБП между группами 2 и 3, что имеет значение при оценке анализируемых параметров функционального статуса ЩЖ в дальнейшем.
Различия исследуемых групп по длительности СД 1-го типа и наличию артериальной гипертензии (АГ)
Таблица 2. Характеристика метаболических параметров у исследуемых пациентов
Признак Ме М^) Группа 1 (СД-1 без ХБП), n = 59 Группа 2 (СД-1 и ХБП), n = 77 Группа 3 (ПЗТ), n = 19 Статистическая значимость различий
Са, ммоль/л 2,28 (2,22-2,35) 2,28 (2,20-2,40) 2,27 (2,08-2,33) p > 0,05
Р, ммоль/л 1,19 (1,05-1,35) 1,25 (1,04-1,45) 1,67 (1,39-2,03) Р1 2 = 0,326 Р13 < 0,001 Р2, 3 < 0,001
Мд, ммоль/л 0,83 (0,80-0,87) 0,80 (0,74-0,85) 0,93 (0,85-1,15) Р. 2 = 0,037* Р1 3 < 0,001 Р2, 3 < 0,001
К+, ммоль/л 4,60 (4,20-4,90) 5,00 (4,65-5,30) 5,95 (5,48-6,64) Р. 2 < 0,001 Р/ 3 < 0,001 Р2, 3 = 0,001
Мочевая кислота, мкмоль/л 200,50 (175,50-245,50) 298,50 (235,00-366,00) 327,00 (297,00-379,00) Р. 2 < 0,001 Р1 3 < 0,001 Р2, 3 = 0,237
ЛПНП, ммоль/л 2,85 (2,33-3,31) 3,45 (2,78-4,31) 2,80 (2,35-3,69) Р. 2 = 0,003 Р/ 3 = 0,923 Р2, 3 = 0,033*
Общ. белок, г/л 69,00 (66,00-72,00) 69,00 (66,00-72,00) 66,60 (63,00-70,80) p > 0,05
Альбумин, г/л 37,00 (35,00-39,00) 37,30 (34,00-40,40) 37,90 (35,20-43,00) p > 0,05
Примечание: * — за критическое значение принят уровень p < 0,017.
Таблица 3. Показатели тиреоидного статуса пациентов в исследуемых группах
Признак Ме (Lq-Uq) Группа 1 (СД-1 без ХБП), n = 59 Группа 2 (СД-1 и ХБП), n = 77 Группа 3 (ПЗТ), n = 19 Статистическая значимость различий
ТТГ, мМЕ/л 2,00 (1,06-3,54) 2,69 (1,84-4,05) 2,04 (1,27-3,88) p12 = 0, 009 p 3 = 0, 422 p2, 3 = 0, 268
Свободный Т4, пмоль/л 14,12 (12,70-16,25) 14,52 (13,27-16,21) 12,25 (11,38-13,48) p12 = 0, 143 p13 = 0, 035* p2, 3 = 0, 003
Свободный Т3, пмоль/л 4,43 (4,02-4,89) 4,27 (3,98-4,78) 1,43 (1,31-1,57) Pi 2 = 0, 712 p/ 3 = 0, 002 P2, 3 = 0, 012
АТ к рТТГ, МЕ/л 0,70 (0,44-1,67) 0,40 (0,30-0,88) 0,30 (0,30-0,52) p12 = 0, 492 p1' 3 = 0, 009 p2, 3 = 0, 035*
ИПК 2,05 (0,30-2,96) 3,36 (2,65-3,73) 3,21 (2,99-3,32) p12 < 0, 001 p1' 3 < 0, 001 p2, 3 = 0, 528
ИТИ 9,57 (5,72-17,30) 7,28 (4,95-10,62) 7,15 (1,09-10,26) p12 = 0, 025* p1' 3 = 0, 033* p2 3 = 0, 376
Примечание: * — за критическое значение принят уровень p < 0,017.
обусловлены патогенетическими особенностями про-грессирования ХБП. Уровень липокалина, ассоциированного с желатиназой нейтрофилов-2 (КОЛЬ), был достоверно выше в группах с наличием ХБП, с достижением наибольших значений у пациентов, получающих ПЗТ.
Характеристика метаболических параметров, изменения которых наблюдаются у пациентов как при наличии и прогрессировании ХБП, так и при СД 1-го типа, а также в наибольшей мере могут затрагивать показатели тиреоидного статуса, представлена в табл. 2.
В исследуемых группах отмечены различия по уровням сывороточных калия и фосфора, что обусловлено естественным течением ХБП.
Нами выявлены различия у пациентов групп 2 и 3 по гематологическим показателям, в частности количеству эритроцитов, уровню гемоглобина, транс-феррина и ферритина. Они отражают наибольшую чувствительность данных показателей к снижению почечной функции.
Несмотря на отсутствие различий по уровню ЛПНП между группами, значения данного показателя у исследуемых пациентов с СД 1-го типа и коморбид-ной ХБП, относящихся к группам высокого и крайне высокого риска по развитию сердечно-сосудистых событий, не соответствовали целевому [21].
Показатели тиреоидного статуса пациентов в исследуемых группах представлены в табл. 3.
Не было обнаружено достоверных различий в исследуемых группах, в частности у пациентов, получающих ПЗТ, по уровням общих Т4 и Т3, ТГ, АТ к ТГ, АТ к ТПО.
Различия по уровням ТТГ были получены только между пациентами из первой и второй группы, однако в целом по выборке и у пациентов, получающих ПЗТ, его уровни сохранялись в пределах референсного интервала.
В группах пациентов с СД 1-го типа и ХБП отмечались достоверно более низкие показатели свТ4 и свТ3 с тенденцией к максимальному снижению при получении ПЗТ. При этом уровни свТ4 находились в диапазоне низконормальных значений, а уровни свТ3 опускались значительно ниже референсных значений для используемых диагностических наборов, несмотря на отсутствие белкового дефицита в исследуемых
группах (табл. 2). Выявленные изменения предопределяют необходимость оценки уровней сывороточных свободных фракций периферических гормонов ЩЖ с целью диагностики нарушений тиреоидной функции у пациентов с диабетическим генезом ХБП и получающих ПЗТ.
ИТИ представляет собой отражение ответа ти-реоидных гормонов на периферии по отношению к гипофизарному регулятору. В настоящем исследовании группы достоверно различались по уровню ИТИ (р = 0,027), однако при межгрупповом сравнении эти различия нивелировались. Данную ситуацию можно объяснить компенсаторно нормальными уровнями ТТГ, а также низконормальными значениями свТ4. При этом максимальное снижение данного показателя у пациентов на ПЗТ также косвенно может свидетельствовать о наличии гипотиреоза.
При прогрессировании ХБП выявленные различия между группами пациентов 1 и 2, а также 1 и 3 в уровнях ИПК, отражающего процессы дейодирования и конверсии Т4 в Т3, свидетельствуют об адаптативной реакции организма в условиях энергетического дефицита. При этом снижение ИПК в группе пациентов, получающих ПЗТ, по сравнению с пациентами из группы 1, может характеризовать наличие относительного йодного дефицита из-за процессов мальнутриции при уремии.
Достоверное снижение уровней АТ к рецепторам ТТГ подтверждает отсутствие влияния аутоиммунного компонента на генез тиреоидных нарушений у пациентов с ХБП и ПЗТ.
С целью оценки влияния методов почечно-за-местительной терапии на показатели тиреоидного статуса было проведено гормональное обследование функции ЩЖ до и после процедуры гемодиализа у 9 пациентов с СД 1-го типа (3 мужчин и 6 женщин). Средний возраст пациентов составил 41,21 ± 11,09 года, длительность СД — 28,17 ± 9,64 года, а медиана длительности ХБП — 12,98 (4,41-14,98) года. Сроки нахождения в листе ожидания донорской почки и получения ПЗТ на момент включения в исследование составили 16,8 (8,25-59,34) мес. Отмечалась декомпенсация СД по уровням НЬА1с 8,28 ± 1,57 %. Характеристика исследуемых параметров представлена в табл. 4.
Таблица 4. Характеристика тиреоидного статуса у пациентов с СД 1-го типа до и после
процедуры гемодиализа
Признак Ме М^) Группа 1 до процедуры ГД Группа 2 после процедуры ГД Л значений Статистическая значимость различий
ТТГ, мМЕ/л 1,82 (1,32-3,25) 1,97 (1,31-2,98) 0,04 (-0,08; 0,11) р > 0,05
Свободный Т4, пмоль/л 12,25 (11,38-13,0) 15,66 (13,59-16,22) 3,01 (2,41; 3,56) р < 0,001
Свободный Т3, пмоль/л 3,75 (3,54-3,83) 4,00 (3,82-4,60) 0,25 (0,1; 0,49) р < 0,001
АТ к ТТГ, МЕ/л 0,30 (0,30-0,65) 0,30 (0,30-0,30) 0,57 (0,00; 8,96) р = 0,004
АТПО, МЕ/л 54,51 (12,05-74,74) 19,10 (8,61-55,62) 0,00 (-0,18; 0,00) р < 0,001
ТГ, нг/мл 10,37 (6,87-30,84) 9,71 (5,66-32,68) -0,41 (-1,47; 1,08) р < 0,001
АТ к ТГ, МЕ/л 159,02 (25,11-336,35) 156,80 (51,59-352,90) 3,82 (-15,05; 25,63) р < 0,001
Медианы значений уровней общих Т4 и Т3 в междиализный период составили 64,57 (50,83—66,98) и 1,45 (1,20—1,57) нмоль/л соответственно, что находится в диапазоне низконормальных значений для используемых тест-систем, однако в анализе клиренса данные показатели не оценивались.
Группы пациентов до и после процедуры ГД не различались по уровням ТТГ, что имеет принципиальное значение, так как для скрининга тиреоидных нарушений в обычных ситуациях используется только данный показатель. В условиях, возникающих при прогресси-ровании ХБП до терминальной стадии, ТТГ не может исключать наличие изменений функции ЩЖ, что требует облигатного определения свободных фракций периферических гормонов ЩЖ.
Уровни свободного Т4 до проведения процедуры ГД находились в диапазоне низконормальных значений для используемых диагностических наборов (12,0— 22,0 пмоль/л) и достоверно увеличивались в сторону нормализации после ГД. У исследуемых пациентов уровни свободного Т3 до ГД находились ниже нижней границы референсного интервала (3,9—6,7 пмоль/л) и достоверно повышались после процедуры ГД, однако значения показателя соответствовали диапазону низконормальных значений. В группе пациентов до проведения ГД 78 % имели низкий свТ3 и 33 % низкий свТ4 с изменением после ГД доли пациентов с низкими значениями свТ3 до 33 % и свТ4 до 11 % (рис. 1, 2). Полученные данные указывают на целесообразность мониторинга функциональных нарушений непосредственно после проведения процедуры ГД с целью исключения влияния метаболических нарушений, наблюдаемых при терминальной ХБП, и уремии на показатели тиреоидного статуса для достоверной оценки результатов гормональных тестов.
До проведения ГД по значениям медианы уровней АТПО до ГД пациенты относились к лицам с положительным уровнем антитиреоидных антител, однако после процедуры ГД эти изменения нивелировались.
Сравнительный анализ групп пациентов до и после ГД показал различия по уровням АТ к рецепторам ТТГ
в сторону их уменьшения, что может обусловливать снижение свободных фракций тиреоидных гормонов в целом по выборке.
Несмотря на то что уровни такого аутоиммунного маркера ЩЖ, как АТ к ТГ, достоверно снижались после процедуры ГД, медиана значений данного показателя оставалась в диагностическом интервале, подтверждающем наличие аутоиммунной патологии (норма < 115,0 МЕ/л). Учитывая отсутствие диагностической ценности АТ к ТГ в проведении дифференциальной диагностики аутоиммунных заболеваний ЩЖ и возможное носительство антител здоровыми лицами, тем не менее в группе пациентов на ПЗТ положительные титры данного параметра могут вносить вклад в нарушение реализации биологического действия ТГ и тем самым обусловливать низкие значения свободных Т4 и Т3 [28].
При проведении корреляционного анализа в выборке пациентов, получающих ПЗТ, статистически значимых корреляций между показателями тиреоид-ного статуса и уровнем компенсации СД 1-го типа выявлено не было.
Возраст манифестации СД 1-го типа коррелировал с уровнями общего Т3 (р = 0,536), свТ3 (р = 0,493), АТ ТПО (р = —0,565). Длительность СД 1-го типа имела ассоциацию с уровнем ТГ (р = 0,627).
Не выявлено взаимосвязи длительности ХБП и сроков проведения ПЗТ с показателями тиреоидного профиля у пациентов с СД 1-го типа. Возраст появления нарушений почечной функции коррелировал с АТ к рТТГ (р = —0,546). Возраст пациентов на ПЗТ коррелировал с АТ к рТТГ (р = —0,531).
Были получены корреляции метаболических параметров у пациентов с СД 1-го типа на ПЗТ с показателями тиреоидной функции. Несмотря на отсутствие различий по белковому обмену между группами (табл. 2), уровень общего белка коррелировал со свТ3 (р = 0,473), а уровень альбумина сыворотки — с АТ ТПО (р = -0,551).
Отмечена взаимосвязь уровней магния и общего Т4 (р = 0,679), свТ4 (р = 0,538), АТ к рТТГ (р = -0,551), а4 также уровней калия с общим Т4 (р = 0,714).
5,6 5,4 5,2 5,0 4,8 4,6 4,4 4,2 4,0 3,8 3,6 3,4 3,2 3,0
а Исходные данные
— Соед. медианы
— Общая медиана
——-
— а -о- -
— п a
- -□- 1 1
1 2
ГД: 1 - до, 2 -
Рисунок 1. Динамика значений свТ3 до и после процедуры ГД
Рисунок 2. Динамика значений свТ4 до и после процедуры ГД
после
Уровень КОЛЬ коррелировал с расчетным ИТИ (р = -0,837). Значение ЛПНП было связано с АТ ТПО (р = -0,617).
Обсуждение
В проведенном исследовании установлено отсутствие различий между группами пациентов, получающих ПЗТ, и пациентами с СД 1-го типа с коморбидной ХБП и без нее по уровням общих Т4 и Т3, ТГ, АТ к ТГ, АТ к ТПО. Уровни ТТГ не различались в исследуемых группах, а также до и после процедуры ГД и сохранялись в пределах референсного интервала, что свидетельствует о снижении диагностической значимости ТТГ в оценке тиреоидных нарушений.
Выявленные различия у пациентов групп 2 и 3 по гематологическим показателям, в частности количеству эритроцитов, уровню гемоглобина, трансферрина и ферритина, отражают наибольшую чувствительность данных показателей к снижению почечной функции.
Несмотря на отсутствие различий по уровню ЛПНП между группами, значения данного показателя у исследуемых пациентов с СД 1-го типа и коморбид-ной ХБП, относящихся к группам высокого и крайне высокого риска по развитию сердечно-сосудистых событий, не соответствовали целевому [21].
Наличие достоверных различий по уровням магния в сторону его увеличения при снижении рСКФ сопоставимо с имеющимися литературными данными. Магний является кофактором для множества ферментативных реакций, в том числе обеспечивающих трансмембранный транспорт кальция и фосфора [22]. У пациентов с СД 1-го типа отмечена тенденция к гипомагниемии и на этом фоне к ухудшению гли-кемического контроля из-за влияния на инсулино-резистентность, однако в настоящем исследовании на уровень магния основное влияние имели эффекты ХБП [23]. В условиях снижения почечной функции регуляторные механизмы могут быть недостаточными для обеспечения баланса кишечной абсорбции магния с целью поддержания его уровня в пределах референсного интервала. Низкое содержание магния может быть связано с кальцификацией сосудов и повышенным риском сердечно-сосудистой смертности. Вместе с тем тяжелая гипермагниемия может вызывать нарушения сердечной проводимости. Предполагается, что умеренное повышение уровня магния при ПЗТ может оказывать позитивное воздействие на минерально-костный обмен и сердечно-сосудистые риски, однако точные механизмы в настоящее время не ясны [24].
В общей популяции сывороточный ТТГ обычно используется для скрининга, диагностики и мониторинга лечения при первичном гипотиреозе. С учетом его обратной логарифмической связи с уровнями Т4 и Т3 ТТГ считается наиболее чувствительным и специфическим биохимическим показателем функции ЩЖ [25, 29]. При ХБП в условиях снижения почечной функции может наблюдаться изменение биологической активности ТТГ, тем не менее это практически не сказывается на его сывороточных значениях до терминальной
стадии [26, 27]. Отсутствие изменений со стороны ТТГ в настоящем исследовании также свидетельствует в пользу снижения его ценности как достоверного диагностического маркера нарушений функции ЩЖ у пациентов с СД 1-го типа при ХБП и ПЗТ.
Лимитирующим фактором настоящего исследования является малый объем выборок, что обусловлено относительной доступностью и высоким уровнем оказания высокотехнологичной медицинской помощи, в частности трансплантации почки, короткими сроками нахождения в листе ожидания донорской почки.
Выводы
1. Установлено отсутствие различий между группами пациентов, получающих ПЗТ, и пациентами с СД 1-го типа с коморбидной ХБП и без нее по уровням общих Т4 и Т3, ТГ, АТ к ТГ, АТ к ТПО. Уровни ТТГ не различались в исследуемых группах, а также до и после процедуры ГД и сохранялись в пределах рефе-ренсного интервала, что свидетельствует о снижении диагностической значимости ТТГ в оценке тиреоид-ных нарушений.
2. Отмечены достоверно более низкие показатели свТ4 и свТ3 с максимальным снижением при получении ПЗТ. При этом уровни свТ4 находились в диапазоне низконормальных значений, а уровни свТ3 опускались значительно ниже референсных значений для используемых диагностических наборов. Уровни свТ4 и свТ3 достоверно повышались в сторону нормализации после процедуры ГД. Выявленные изменения предопределяют необходимость оценки уровней сывороточных свободных фракций периферических гормонов ЩЖ, а также проведение гормонального исследования непосредственно после процедуры ГД, а не в междиализный период с целью диагностики нарушений тире-оидной функции у пациентов с диабетическим генезом ХБП и получающих ПЗТ.
3. У пациентов на ПЗТ отмечено снижение ИПК по сравнению с пациентами с СД 1-го типа и нормальной функцией почек. Не выявлено различий по уровню ИТИ.
4. Достоверное снижение уровней АТ к рецепторам ТТГ в группе пациентов на ПЗТ в целом, а также после проведения процедуры ГД подтверждает отсутствие влияния аутоиммунного компонента на генез тиреоид-ных нарушений у пациентов с ХБП и ПЗТ.
5. Определено отсутствие связи между показателями тиреоидного статуса и уровнем компенсации СД 1-го типа у пациентов на ПЗТ, а также между длительностью ХБП и сроками проведения ПЗТ и показателями тиреоидного профиля у пациентов с СД 1-го типа.
Информация о вкладе авторов. Е.Г. Сазонова — концепция и дизайн исследования. Сбор и обработка материалов. Анализ полученных данных, написание текста; Т.В. Мохорт — концепция и дизайн исследования. Анализ полученных данных, написание текста; Н.В. Карлович — сбор и обработка материалов. Анализ полученных данных; В.С. Снапков — сбор и обработ-
ка материалов. Выполнение лабораторных исследований; О.Э. Валовик — сбор и обработка материалов; О.В. Ильинчик — сбор и обработка материалов.
Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии какого-либо конфликта интересов и собственной финансовой заинтересованности при подготовке данной статьи.
References
1. Kaptein EM. Thyroid hormone metabolism and thyroid diseases in chronic renal failure. Endocr Rev. 1996;17(1):45—63. doi:10.1210/ edrv-17-1-45.
2. Iglesias P, Diez JJ. Thyroid dysfunction and kidney disease. Eur J Endocrinol. 2009;160(4):503-515. doi:10.1530/EJE-08-0837.
3. Lo JC, Chertow GM, Go AS, Hsu CY. Increased prevalence of subclinical and clinical hypothyroidism in persons with chronic kidney disease. Kidney Int. 2005;67(3): 1047-1052. doi: 10.1111/j. 1523-1755.2005.00169.x.
4. Chonchol M, Lippi G, Salvagno G, Zoppini G, Muggeo M, Targher G. Prevalence of subclinical hypothyroidism in patients with chronic kidney disease. Clin J Am Soc Nephrol. 2008;3(5): 1296-1300. doi:10.2215/CJN.00800208.
5. Hollowell JG, Staehling NW, Flanders WD, et al. Serum TSH, T(4), and thyroid antibodies in the United States population (1988 to 1994): National Health and Nutrition Examination Survey (NHANES III). J Clin Endocrinol Metab. 2002;87(2):489-499. doi:10.1210/ jcem.87.2.8182.
6. Brungger M, Hulter HN, Krapf R. Effect of chronic metabolic acidosis on thyroid hormone homeostasis in humans. Am J Physiol. 1997;272(5Pt 2):F648-F653. doi:10.1152/ajprenal.1997.272.5.F648.
7. WiederkehrMR, Kalogiros J, Krapf R. Correction of metabolic acidosis improves thyroid and growth hormone axes in haemodialysis patients. Nephrol Dial Transplant. 2004;19(5):1190-1197. doi:10.1093/ndt/ gfh096.
8. Rhee CM, Brent GA, Kovesdy CP, et al. Thyroid functional disease: an under-recognized cardiovascular risk factor in kidney disease patients. Nephrol Dial Transplant. 2015;30(5):724-737. doi:10.1093/ndt/ gfu024.
9. Gencer B, Collet TH, Virgini V, et al. Subclinical thyroid dysfunction and the risk of heart failure events: an individual participant data analysis from 6 prospective cohorts. Circulation. 2012;126(9):1040-1049. doi:10.1161/CIRCULATI0NAHA.112.096024.
10. Hak AE, Pols HA, Visser TJ, Drexhage HA, Hofman A, Witte-man JC. Subclinical hypothyroidism is an independent risk factor for atherosclerosis and myocardial infarction in elderly women: the Rotterdam Study. Ann Intern Med. 2000;132(4):270-278. doi: 10.7326/0003-4819132-4-200002150-00004.
11. US Renal Data System. USRDS 2014 Annual Data Report: Volume 2 - End-Stage Renal Disease (ESRD) in the United States. Bethes-da, MD; US Renal Data System; 2014. Available from: https://www.usrds. org/2014/view/.
12. You AS, Sim JJ, Kovesdy CP, et al. Association of thyroid status prior to transition to end-stage renal disease with early dialysis mortality. Nephrol Dial Transplant. 2019;34(12):2095-2104. doi:10.1093/ndt/ gfy289.
13. Shin DH, Lee MJ, Kim SJ, et al. Preservation of renal function by thyroid hormone replacement therapy in chronic kidney disease patients with subclinical hypothyroidism. J Clin Endocrinol Metab. 2012;97(8):2732-2740. doi:10.1210/jc.2012-1663.
14. Liu P, Liu R, Chen X, et al. Can levothyroxine treatment reduce urinary albumin excretion rate in patients with early type 2 diabetic nephropathy and subclinical hypothyroidism? A randomized double-blind and placebo-controlled study. Curr Med Res Opin. 2015;31(12):2233-2240. doi:10.1185/03007995.2015.1094044.
15. National Kidney Foundation. K/DOQI clinical practice guidelines for chronic kidney disease: evaluation, classification, and stratification. Am J Kidney Dis. 2002;39(2 Suppl 1):S1-S266.
16. Kandor VI, ed. Synthesis, secretion and metabolism of thyroid hormones: Clinical endocrinology. SPb, Russian Federation: Piter; 2002. 122-127pp. (inRussian).
17. Rebrova O. Statistical analysis of medical data. Application software package Statistica. Moskow: Media Sphere; 2002. 312 p. (in Russian).
18. Zha Y Qian Q. Protein Nutrition and Malnutrition in CKD and ESRD. Nutrients. 2017;9(3):208. doi:10.3390/nu9030208.
19. Gaweda AE. Markers of iron status in chronic kidney disease. HemodialInt. 2017;21 Suppl 1(Suppl 1):S21-S27. doi:10.1111/hdi.12556.
20. Hamano N, Komaba H, Fukagawa M. Magnesium as a new player in CKD: too little is as bad as too much?. Kidney Int. 2017;92(5):1034-1036. doi:10.1016/j.kint.2017.05.032.
21. Authors/Task Force Members:, Catapano aAL, Graham I, et al. 2016 ESC/EAS Guidelines for the Management of Dyslipidaemias: The Task Force for the Management of Dyslipidaemias of the European Society of Cardiology (ESC) and European Atherosclerosis Society (EAS) Developed with the special contribution of the European Assocciation for Cardiovascular Prevention & Rehabilitation (EACPR). Atherosclerosis. 2016;253:281-344. doi:10.1016/j.atherosclerosis.2016.08.018.
22. Coburn JW, Popovtzer MM, Massry SG, Kleeman CR. The physicochemical state and renal handling of divalent ions in chronic renal failure. Arch Intern Med. 1969;124(3):302-311.
23. Lin CC, Huang YL. Chromium, zinc and magnesium status in type 1 diabetes. Curr Opin Clin Nutr Metab Care. 2015;18(6):588-592. doi:10.1097/MC0.0000000000000225.
24. van de Wal-Visscher ER, Kooman JP, van der Sande FM. Magnesium in Chronic Kidney Disease: Should We Care?. Blood Purif. 2018;45(1-3):173-178. doi:10.1159/000485212.
25. Ladenson PW, author. Diagnosis of Hypothyroidism. In: Braverman LE, Cooper DS, editors. Werner and Ingbar 's The Thyroid. 10th ed. Philadelphia: Lippincott Williams and Wilkins; 2013. 912 p.
26. Carrero JJ, Stenvinkel P, Lindholm B, authors. Endocrine Aspects of Chronic Kidney Disease. In: Taal MW, Chertow GM, Marsden PA, Skorecki K, Brenner BM, eds. Brenner and Rector's The Kidney E-Book. 9th ed. Philadelphia: Elsevier Saunders; 2011. 21224-2137pp.
27. Wiersinga WM, van den Berghe G, authors. Nonthyroidal Illness Syndrome. In: Braverman LE, Cooper DS, editors. Werner and Ing-bar's The Thyroid. 10th ed. Philadelphia: Lippincott Williams and Wilkins; 2013. 912 p.
28. Esfandiari NH, Papaleontiou M. Biochemical Testing in Thyroid Disorders. Endocrinol Metab Clin North Am. 2017;46(3):631-648. doi:10.1016/j.ecl.2017.04.002.
29. Pankiv VI, Yuzvenko TYu, Pankiv IV. Type 2 diabetes mel-litus and subclinical hypothyroidism: focusing on the role of cholecal-ciferol. Problems of endocrine pathology. 2019;2:46-51. doi:10.21856/j-PEP. 2019.2.07.
Получено/Received 29.10.2019 Рецензировано/Revised 05.12.2019 Принято в печать/Accepted 23.12.2019 ■
Information about authors
Elena Sazonova, post-graduate student of the Department of Endocrinology, Belarusian State Medical University, endocrinologist at the Republican Center for Medical Rehabilitation and Balneotherapy, Minsk, Republic of Belarus
Tatsiana Mokhort, MD, PhD, Professor, Head of the Department of endocrinology, Belarusian State Medical University, Minsk, Republic of Belarus; ORCID iD: https://orcid.org/0000-0002-5040-3460 Natalia Karlovich, PhD, Assistant Professor, Department of endocrinology, Belarusian State Medical University, Chief Physician of State Institution "Republican Center for Medical Rehabilitation and Balneotherapy", Minsk, Republic of Belarus
Snapkov Vitaliy, MD, Head of the clinical diagnostic laboratory of the State Institution "Republican Center for Medical Rehabilitation and Balneotherapy'; Minsk, Republic of Belarus Valovik Olga, MD, nephrologist, State Institution "Republican Center for Medical Rehabilitation and Balneotherapy", Minsk, Republic of Belarus Ilyinchik Oksana, MD, Head of the Department of Nephrology, First City Clinical Hospital, Minsk, Republic of Belarus
Сазонова О.Г.1,2, Мохорт Т.В.1, Карлович Н.В.1,2, Снапков В.С.2, Валовик О.Е.2, Лынчик О.В.3 1НЗ «Блоруський державний медичний у^верситет», м. Мнськ, Республка Блорусь
2 ДУ «Республканський центр медичноi реабЫтацИ та бальнеолнкування», м. Мнськ, Республка Блорусь
3 УЗ «1-ша Мська клiнiчна лкарня», м. Мнськ, Республика Блорусь
Стан тиреоТдноТ функци у пащенпв i3 цукровим дiабетом 1-го типу i хроычною хворобою нирок, як отримують замюну ниркову тератю
Резюме. Актуальтсть. Порушення функци щитопод1бно! залози (ЩЗ) е поширеною ендокринною патолопею серед пащенпв i3 хротчною хворобою нирок (ХХН), у тому числ1 на тл1 замюно! нирково! терапи (ЗНТ). Результати the Third National Health and Nutrition Examination Survey продемон-стрували, що частка пащентгв iз ггпотиреозом зростае до 23 % при прогресуючому порушенш функци нирок. Мета доЫ-дження: вивчити вплив ЗНТ на тиреощну функцш пащенпв iз цукровим дiабетом (ЦД) 1-го типу та ХХН. Матерiали та методи. З метою ощнки тиреощного статусу в пащенпв iз термiнальною ХХН в одномоментне дослщження були вклю-ченi 155 пацiентiв з ЦД 1-го типу. В оцiнцi функционального статусу ЩЗ використовувалися розрахунковi показники: ш-декс периферично! конверси та штегральний тиреощний ш-декс (ITI). 1ПК розраховувався як спiввiIдношення вшьного Т4 та вшьного Т3. Результати. Не було виявлено вiроriдних вщмшностей мгж групами пацiентiв, яю отримують ЗНТ, i хворими на ЦД 1-го типу з коморбщною ХХН i без не! за р!в-
нями загальних Т4 i Т3, тиреоглобулiну, антитiл до тиреогло-булшу i тиреощио! пероксидази. Вщзиачеио вiрогiдно бiльш низькi показники вiльиого Т4 i вiльиого Т3 з максимальним зиижеииям при отримаииi ЗНТ. Вiрогiдне зиижеиия рiвиiв аититiл до рецепторiв ТТГ у групi пацieитiв иа ЗНТ в цшому, а також тсля проведения процедури гемодiалiзу шдтверджуе вiIдсутиiсть впливу автоiмуииого компонента иа геиез тирео-щиих порушеиь у пащенпв iз ХХН i ЗНТ. Визиачеио вщсут-иiсть зв'язку мж показииками тирео'гдиого статусу i рiвнем компеисац11 ЦД 1-го типу в пащенйв иа ЗНТ, а також м1ж тривалiстю ХХН i термшами проведения ЗНТ i показииками тиреощного профшю у пацieитiв з ЦД 1-го типу. Висно-вки. Виявлеш змши зумовлюють иеобхiIдиiсть оцшки рiвиiв сироваткових вiльиих фракцiй периферичиих гормоигв ЩЗ, а також проведения гормонального дослщження безпосеред-иьо тсля процедури гемодiалiзу.
Ключовi слова: цукровий дiабет 1-го типу; щитоподiбиа за-лоза; замiсиа ииркова терапiя; хрошчна хвороба иирок
A.G. Sazonova1 2, T.V. Mokhort1, N.V. Karlovich1 2, V.S. Snapkov2, O.E. Valovik2, O.V. Ilinchik3
1 Belarusian State Medical University, Minsk, Republic of Belarus
2 Republican Center for Medical Rehabilitation and Balneotherapy, Minsk, Republic of Belarus
3 City Clinical Hospital 1, Minsk, Republic of Belarus
Thyroid function in patients with type 1 diabetes mellitus and chronic kidney disease receiving renal replacement therapy
Abstract. Background. Impaired thyroid function is a common endocrine pathology among patients with chronic kidney disease (CKD), including those receiving renal replacement therapy. The results of the Third National Health and Nutrition Examination Survey demonstrated that the proportion of patients with hypothyroidism rises to 23 % in progressive impaired renal function. The purpose was to study the effect of renal replacement therapy on the thyroid function in patients with type 1 diabetes mellitus and CKD. Materials and methods. We assessed thyroid function in 155 diabetic patients with endstage CKD in a cross-sectional study. When assessing the functional status of the thyroid gland, the calculated indicators were used: the peripheral conversion index and the integral thyroid index. Peripheral conversion index was calculated as the ratio of free T4 to free T3. Results. No significant differences were found between the groups of patients receiving renal replacement therapy and patients with type 1 diabetes mellitus with and
without comorbid CKD in terms of total T4 and T3, thyroglobu-lin, thyroglobulin antibodies and thyroid peroxidase antibodies. Significantly lower rates of free T4 and free T3 were noted with a maximum decrease when receiving renal replacement therapy. A significant decrease in the levels of thyroid-stimulating hormone receptor antibodies confirms the absence of influence of autoimmunity on the origin of thyroid disorders in patients with CKD receiving renal replacement therapy. No relationship was found between the thyroid hormones and HbAlc in type 1 diabetes mellitus patients receiving renal replacement therapy, as well as between the duration of CKD and renal replacement therapy and thyroid profile. Conclusions. These changes predetermine the need to assess serum levels of free fractions of peripheral thyroid hormones, as well as hormonal studies immediately after the hemodialysis procedure.
Keywords: type 1 diabetes mellitus; thyroid gland; renal replacement therapy; chronic kidney disease
