CC BY
73
УЧЕНЫЕ ЗАПИСКИ СПбГМУ им. акад. И. П. ПАВЛОВА The Scientific Notes of the I. P. Pavlov St. Petersburg State Medical University
journal homepage: www.sci-notes.ru
Обзоры и лекции I Reviews and lectures
© А. В. Филиппова, А. С. Колбин, 2018 УДК 616-071:616-08
А. В. Филиппова1*, А. С. Колбин1, 2
1 Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования «Первый Санкт-Петербургский государственный медицинский университет имени академика И. П. Павлова» Министерства здравоохранения Российской Федерации, Санкт-Петербург, Россия
2 Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования «Санкт-Петербургский государственный университет», Санкт-Петербург, Россия
СООТВЕТСТВИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ КЛИНИЧЕСКИХ ИССЛЕДОВАНИЙ И РЕАЛЬНОЙ МЕДИЦИНСКОЙ ПРАКТИКИ
Резюме
Статья представляет собой систематический обзор литературы, посвященный современным представлениям о проблеме несоответствия результатов рандомизированных клинических исследований (РКИ) и реальной практики. В обзор включено 18 статей и 1 публикация экспертного сообщества. 13 статей посвящено изучению данного вопроса на частных примерах, и 5 статей описывают проблему системно. Авторы 16 статей пришли к выводу о том, что, по результатам их наблюдений, указанное несоответствие действительно существует, и авторы 2 статей заключили, что в их исследованиях указанного несоответствия не обнаружено. По результатам обзора сделан вывод о том, что факторы, определяющие указанное несоответствие, можно условно разделить на следующие группы: субъективные, определяющиеся организацией системы здравоохранения и принципами взаимодействия между врачом и пациентом; объективные — которые определяются неотъемлемыми ограничениями РКИ как научного метода познания; и факторы, искусственно создаваемые в РКИ, занимающие промежуточное положение.
Ключевые слова: действенность, эффективность, рандомизированные клинические иссле-дования, реальная медицинская практика, несоответствие действенности и эффективности
Филиппова А. В., Колбин А. С. Соответствие результатов клинических исследований и реальной медицинской практики. Ученые записки СПбГМУ им. акад. И. П. Павлова. 2018; 25 (1): 7-14. DOI: 10.24884/1607-4181-2018-25-1-7-14.
* Автор для связи: Анастасия Владимировна Филиппова (Гурьянова), ФГБОУ ВО «ПСПбГМУ им. И. П. Павлова» Минздрава России, ул. Льва Толстого, д. 6-8, Санкт-Петербург, Россия, 197022. E-mail: [email protected].
© A. V. Philippova, A. S. Kolbin, 20Ш UDC 616-071:616-0B
A. V. Philippova1*, A. S. Kolbin1, 2
1 Federal State Budgetary Educational Institution of Higher Education «Pavlov First Saint Petersburg State Medical University» St. Petersburg, Russia
2 Federal State Budgetary Educational Institution of Higher Education «Saint-Petersburg State University», St. Petersburg, Russia
CLINICAL TRIAL RESULS AND REAL WORLD MEDICAL EVIDENCE GAP
Abstract
This is a systematic literature overview concerning contemporary approaches to the gap between randomized clinical trials (RCT) results and the evidence within real world medical practice («efficacy-effectiveness gap, EEG»). The overview includes 18 articles and 1 publication by regulatory expert community. 13 articles describe the EEG using particular evidence and 5 articles discuss the issue systematically. According to the results of the observations, the authors of 16 articles concluded that this discrepancy exists, and the authors of 2 articles concluded that in their studies this discrepancy was not found. Upon current review it was concluded that the factors providing EEG can be divided into the following groups: subjective factors coming from healthcare system organization processes and the caregiver-patient intercommunication principles; objective factors coming from essential RCT limitations as a scientific method; and the artificial limitations always made within RCT taking intermediate position.
Keywords: efficacy, effectiveness, randomized clinical trials, real world medical practice, efficacy-effectiveness gap
Philippova A. V., Kolbin A. S. Clinical Trial Resuls and Real World Medical Evidence Gap: Litera-ture Overview. The Scientific Notes of IPP-SPSMU. 2018;25(1):7—14. (In Russ.). DOI: 10.24884/1607-4181-2018-25-1-7-14.
* Corresponding author: Anastasia V. Philippova, FSBEI HE «I. P. Pavlov SPbSMU» MOH Russia, 6-8 L'va Tolstogo street, Saint-Petersburg, Russia, 197022. E-mail: [email protected].
ВВЦДЕНИЕ практики был поднят на заре доказательной меди-
Вопрос о соотношении результатов клиниче- цины ее основоположником А. Кокраном [1]. При-ских исследований (КИ) и реальной медицинской мерно в это же время были разграничены понятия
«действенность» («efficacy») и «эффективность» («effectiveness») [2]. Современное определение этих понятий сформулировано в рекомендациях Фармацевтического форума Высшего уровня (High Level Pharmaceutical Forum) и звучит так: «действенность» — величина оценки воздействия, при котором вмешательство приносит больше пользы, чем вреда, в идеальных условиях; «эффективность» — величина оценки воздействия, при котором вмешательство приносит больше пользы, чем вреда, при применении этого вмешательства в условиях реальной медицинской практики [3].
Под термином «идеальные условия» понимаются условия рандомизированных контролируемых КИ (РКИ), в то время как условия реальной медицинской практики отличаются от таковых. Потенциально возможные различия между действием лекарственного средства (ЛС) в условиях РКИ по сравнению с условиями реальной практики носят название «несоответствие между действенностью и эффективностью» («efficacy-effectiveness gap», EEG) и определяются как различия в соотношении «польза — риск», полученном на этапе КИ и на этапе применения лекарства в условиях реальной медицинской практики [4].
Цель — на основании опубликованных материалов открытого доступа охарактеризовать современные представления о EEG: составить представление о причинах существования данного явления и путях его преодоления.
Задачи исследования:
1) разработать критерии отбора материала, произвести поиск и отбор материала;
2) на основании отобранного материала охарактеризовать современные представления о причинах и путях решения проблемы EEG;
3) сделать выводы на основании полученных результатов.
МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ
Поиск проводился среди следующих категорий публикаций: 1) регуляторные руководства; 2) публикации экспертных сообществ; 3) материалы конференций; 4) статьи.
Для источников п. 1—3: поисковая система «Google» с использованием следующих поисковых запросов: «efficacy and effectiveness», «postmarketing monitoring effectiveness», «efficacy-effectiveness gap». Для источников п. 4: база научных публикаций PubMed (MEDLINE) с использованием поисковых запросов «efficacy and effectiveness in real world», «efficacy and effectiveness in clinical practice», «efficacy-effectiveness gap».
Критерии включения. Материалы, изданные на территориях, подконтрольных следующим ре-гуляторным агентствам: Европейскому агентству по лекарственным средствами (European Medicines Agency, EMA), Управлению по контролю за ле-
карственными средствами и продуктами питания Соединенных Штатов Америки (Food and Drug Administration, FDA USA), Евразийскому экономическому союзу (ЕАЭС), посвященные проблеме соотношения результатов РКИ и реальной практики при проведении исследований лекарств (синтетических или биологических) с участием человека как субъекта исследования.
Критерии невключения:
1) материалы закрытого доступа;
2) материалы, изданные вне указанных территорий;
3) материалы, посвященные иным видам вмешательств (кроме лекарственных средств);
4) материалы, описывающие исследования с участием альтернативного субъекта (не человека).
РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ
В результате поиска материалов общего доступа для включения в обзор была отобрана 1 публикация экспертного сообщества. При проведении поиска статей суммарно было отобрано 4003 статьи. После прочтения заголовка — 45 статей. После прочтения абстракта — 18 статей. Указанные статьи были изучены полностью, и их материалы составляют основу обзора (рис. 1).
Авторы 16 из 18 отобранных статей пришли к выводу о том, что, по результатам их исследований, EEG имеет существенное значение. Авторы 2 статей, которые посвящены оценке работы различных групп гипогликемических средств, пришли к выводу, что в их случаях различий между действием лекарства в условиях РКИ и в условиях реальной медицинской практики не обнаружено. 13 статей посвящено изучению EEG на частных примерах в узких областях, и 5 статей выполнено в виде обзоров.
Первая публикация, посвященная EEG, относится к 1994 г. и описывает проблему возникновения EEG у препаратов лития, использовавшихся для профилактики перепадов настроения при биполярных расстройствах: результаты профилактики в реальной практике оценены ниже, чем в предшествующих РКИ. Авторы объясняют это недостаточной приверженностью лечению психиатрических пациентов [5].
Вслед за указанной исходной публикацией следует череда статей, содержащих различные предложения по преодолению EEG у больных с биполярными расстройствами.
M. S. Bayer et al. описывали положительный опыт работы программы по улучшению приверженности лечению больных с биполярными расстройствами, суть которой заключалась в повышении доступности для пациентов услуг первичного звена медицинской помощи. Цель данной программы сводилась не только к быстрому решению возникающих у пациентов проблем, но и к обеспечению для них образовательной и психологической
поддержки [6]. Тот же автор через несколько лет предлагает более основательный подход к вопросу повышения эффективности лечения в реальной практике. На примере тех же больных он выводит следующие принципы успешной практики в условиях реальной жизни: 1) четкий алгоритм лечения заболеваний; 2) стандартизированный подход к образованию пациентов; 3) простая и быстрая доступность первичного звена психиатрической помощи [7]. Далее M. S. Bayer дает пояснения рекомендуемой организации здравоохранения для больных с биполярными расстройствами. По его мнению, система здравоохранения, способная претворить результаты КИ в жизнь, должна сводиться к развитию у пациента самостоятельных навыков управления болезнью, что возможно при параллельном развитии у медицинских работников соответствующих обучающих навыков [8].
Позже появляются публикации об опыте применения различных психологических моделей повышения приверженности лечению у больных с различными видами аффективных расстройств. Авторы изучали факторы, способствующие поддержанию у пациента веры в эффективность проводимой терапии и, соответственно, сохранению должной комплаентности. Обнаружено, что собственные представления пациентов о своем заболевании определяют приверженность лечению
больше, чем риск возникновения нежелательных явлений [9]. F. Colom подчеркивает важность образовательных пациент-ориентированных программ, сфокусированных на формировании у пациента осознания и понимания своего психологического заболевания, коморбидного состояния и правильного применения лекарственной терапии [10].
Следующая группа публикаций, изданных около 2010 г., выходит за рамки некомплаентности, исходящей от пациентов, появляются статьи, рассматривающие иные пути преодоления EEG. A. Weiss et al. в 2009 г. выделяют несовершенства системы здравоохранения, которые способствуют формированию EEG. Они отмечают, что медицинские работники тоже индивидуальны и их работа нуждается в приведении к единым стандартам, которые не всегда возможно прописать в соответствующих руководствах. Врачи по-разному оценивают те или иные клинические симптомы (даже при применении стандартизированных шкал), разнятся в степени вовлечения пациентов в процесс принятия решений. Авторы рекомендуют «менеджмент пациентов», при котором врач должен систематически оценивать состояние пациента, включая удовлетворенность лечением, и не сосредотачиваться исключительно на узко специфичных показателях заболевания. Также авторы рекомендуют в большей мере вовлекать пациентов в процесс принятия решений,
Рис. 1. Процесс отбора материала для включения в обзор Fig. 1. Literature search processes
что может служить залогом удовлетворенности лечебной тактикой [11].
Некоторые факторы, способствующие развитию EEG, могут быть следствием ограничений, свойственных КИ. Ряд авторов отмечают важность постмаркетинговых КИ, несущих в себе больше наблюдательных компонентов [12].
В 2011 г. H. G. Eichler et al. охарактеризовали EEG с регуляторной позиции: EEG объясняется двумя типами факторов — биологическими и поведенческими. Основу биологических причин составляют генетические факторы, определяющие фармакокинетические и фармакодинамические особенности поведения ЛС в организме, а также иные приобретенные внутренние и внешние факторы. Вторую составляющую EEG формируют поведенческие факторы: то, как ЛС выписывается пациенту с его индивидуальными особенностями и приверженностью лечению. Авторы приводят примеры искусственно созданного EEG, когда результаты КИ, проведенного на жестко отобранной популяции, в реальной практике переносятся на всех пациентов, создавая дисбаланс пользы — риска ЛС за счет проблем, создаваемых особыми популяциями. Искусственное увеличение риска применения ЛС возникает из-за применения его вне инструкции (off-label) или отступлений от режима. Пути решения авторы видят в проведении более прицельных КИ (таргетные популяции) и создании электронных медицинских баз данных для постмаркетингового мониторинга сигналов [4].
Вслед за первыми попытками систематизации проблемы EEG появляются публикации, характеризующие проблему EEG в частных случаях. Одна из статей описывает проблему практического применения антипсихотиков 1-го и 2-го поколений для индивидуального подбора терапии шизофрении. Данные, полученные в ходе КИ, могут оказаться неприменимы в индивидуальном случае. Автор рекомендует использование инструментов индивидуальной оценки терапии на ежедневной основе, что поможет сформировать представление об эффективности выбранной терапии у каждого пациента индивидуально и будет более целесообразно с практической точки зрения [13].
A. Srikanthan et al. отмечают, что проблема EEG остро стоит в онкологии, так как онкологические пациенты часто исключаются из РКИ неонкологических лекарств, в то время как эта группа имеет наибольшее количество относительных противопоказаний для назначения ЛС, что определяет индивидуальную эффективность [14].
A. Thortzen et al. приводят результаты личного наблюдения эффективности ЛС Абиратирона ацетата, использующегося для лечения кастрат-резистентного рака простаты. Приведены результаты собственного наблюдения за 73 пациентами, получавшими ЛС более 2 лет. Эффективность в реальной
практике по стандартным критериям оценки указанного вида рака уступает результатам III фазы РКИ. Авторы объясняли это жесткими критериями отбора популяции в предрегистрационное КИ и малой презентабельностью полученной выборки [15].
Y. Shuller et al. приводят результаты изучения EEG для лекарств, предназначенных для лечения орфанных метаболических заболеваний. Авторы провели наблюдательное исследование, сравнивающее результаты РКИ, представленные на сайте ЕМА в виде характеристик лекарственных продуктов, и данные из реальной практики, анализируемые на основании информации с сайта Института здоровья Дании и из интервью с пациентами и врачами. Авторы заключили, что эффективность после выхода на рынок подтверждают менее половины ЛС для лечения орфанных заболеваний [16].
Тем не менее не все авторы, исследующие проблему EEG, пришли к выводу, что в их областях сохраняется несоответствие между данными пред-регистрационных РКИ и результатами применения препарата в медицинской практике. Имеются 2 статьи, обе посвященные изучению гипоглике-мических средств, авторы которых заключили, что для их областей проблема EEG не подтверждена.
Одна из статей посвящена оценке EEG Метфор-мина и представляет собой систематический обзор данных 21 РКИ и 6 неинтервенционных исследований, проведенных за последние 20 лет, с последующим проведением метаанализа и сопоставления действенности и эффективности Метформина по показателю уровня снижения гликозилированно-го гемоглобина (HbAlC). Авторы заключили, что данные РКИ Метформина отражают результаты, полученные в реальной практике [17].
Во второй публикации приведены результаты литературного обзора, посвященного EEG у гипо-гликемических лекарств. В обзор включены сравнительные исследования, посвященные сравнению либо аналогов GLP-1 с инсулином, либо ингибиторов DPP-4 со средствами сульфонилмочевины по показателю снижения уровня HbA1C. Авторы не обнаружили различий между действенностью и эффективностью данной группы ЛС [18].
ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ
Из приведенного материала видно, как происходила эволюция представлений о EEG, но систематизированное современное представление о EEG описано лишь в одной статье, изданной в 2016 г. Ее авторы приводят результаты литературного обзора публикаций и представляют исторический обзор (рис. 2). Согласно их представлению, внедрение основных принципов контролируемых рандомизированных КИ произошло в 1950-х гг., однако для понимания необходимости оценивать достижения терапии на основании результатов РКИ, а не на основании авторитетных мнений, потребовалось еще
Рис. 2. Концепция Efficacy-effectiveness gap Fig. 2. Conception of Efficacy-effectiveness gap
20 лет. В это время формируется представление о фазах КИ, формируется дифференцированное понимание «действенности» и «эффективности» как самостоятельных понятий. Происходит стандартизация методов метаанализа, что делает возможным получение информации не только путем эксперимента, но и путем ее синтеза по результатам нескольких КИ. В 1985 г. Американский институт медицины представляет «Оценку медицинских технологий», которая заложила основу принципов доказательной медицины. Это послужило толчком для появления примерно в то же время множества
публикаций, основывающихся на принципах доказательной медицины и сформировавших так называемую «иерархию доказательств». Практическое применение материалов этих публикаций привело к формированию в 1995 г. современного представления о концепции EEG как характеристике применимости данных РКИ в реальной жизни [19].
Те же авторы подразделяют причины EEG на 3 группы (таблица): 1) вызванные организацией здравоохранения в реальной медицинской практике; 2) обусловленные ограничениями самих РКИ как любого метода научного познания; 3) явля-
Факторы, определяющие EEG Factors determining EEG
№
Группа
Описание
Ключевые факторы
Организация здравоохранения в реальной медицинской практике
На действие ЛС оказывают влияние характеристики реальной жизни, исходящие от врача, пациента, и доступа к медицинской помощи
Отношение врача к руководствам по оказанию медицинской помощи и распространение медицинских знаний. Приверженность пациентов лечению в реальной жизни. Барьеры на пути получения медицинской помощи
Ограничения РКИ
EEG возникает из-за необходимости использования различного дизайна для исследований действенности и эффективности
Концепция доказательной медицины и иерархии доказательств: в РКИ ввиду использования стандартизованных критериев возможно оценить только действенность ЛС. Концепция прагматизма: невозможность обобщения и прямого переноса информации, полученной в РКИ, в рутинную клиническую практику
Воздействие на систему «пациент — ЛС» множества не поддающихся контролю обстоятельств «реальной жизни»
Действие ЛС является результатом взаимодействия множества факторов: биологической системы и не поддающихся контролю обстоятельств «реальной жизни», вследствие чего возникает EEG
Некоторые неконтролируемые обстоятельства «реальной жизни» оказывают выраженное воздействие на биологический эффект ЛС. Отсутствие учета этих факторов в рамках исследований действенности и эффективности может стать причиной EEG
1
2
ющиеся следствием воздействия на систему «пациент — ЛС» в реальной жизни большого количества модифицирующих факторов, которые невозможно предугадать в КИ.
К первой группе относятся поведенческие факторы, которые могут исходить как от врачей — например, выбор терапии и соблюдение стандартов лечения, так и от пациентов — главным образом, их приверженность лечению. К этой же группе относится фактор доступности первичного звена медицинской помощи. Ко второй группе факторов, вытекающих их неизбежных ограничений РКИ как научного метода, авторы относят концепцию доказательной медицины и иерархии доказательств — в рамках КИ возможно оценить лишь потенциальную возможность ЛС оказывать лечебное воздействие, измеренное в рамках стандартизированных условий. Из этого вытекают проблемы, связанные с обобщением результатов РКИ и применением их в реальной практике путем простого переноса результатов («концепция прагматизма»). К третьей группе отнесены факторы, которые невозможно учесть в рамках РКИ ввиду их непредсказуемости и множественности. К ним относятся индивидуальные характеристики пациента (генетические, физиологические, комбинация сопутствующих заболеваний и др.), внешние факторы (диета, окружающая среда, система здравоохранения и др.) и, наконец, факторы, определяющиеся отношением к терапии (применение ЛС вне инструкции, соблюдение назначенного режима и др.) [19].
На основании приведенного обзора видно, что проблема EEG была обозначена практически сразу после внедрения принципов доказательной медицины. Исходно наиболее широко проблема обсуждалась в среде психиатров, которые винили в недостаточной эффективности пациентов, систематически нарушающих режим. Затем врачебное сообщество сошлось во мнении, что у пациентов зачастую нет иного выбора, кроме как нарушать режим, так как они недостаточно информированы о своем заболевании и о преимуществах лечения, а также им не с кем проконсультироваться из-за недоступности первичного звена медицинской помощи. Для повышения приверженности лечению врач и пациент должны быть партнерами и совместно принимать решения о выборе режима терапии. Для преодоления поведенческих факторов рекомендовано использовать стандартизированные методы оценки состояния пациента индивидуально и мониторировать его состояние и удовлетворенность лечением чаще.
Важно отметить, что в существование EEG вносят вклад неизбежные факторы, обусловленные особенностями РКИ. Цель РКИ — определение потенциальной возможности ЛС оказывать действие, однако у них нет цели дополнительно
учитывать условия реальной практики. В РКИ не берутся в расчет коморбидный статус больных, сопутствующая терапия и индивидуальные особенности пациентов, определяющие особенности фармакокинетического и фармакодинамическо-го профилей ЛС в организме пациентов. РКИ направлены на доказательство превосходства пользы применения лекарства по сравнению с риском его применения для проведения регистрации — без учета иных условий. Это создает ограничения для экстраполяции данных РКИ на всю популяцию, получающую лечение за пределами «идеальных» условий.
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
Таким образом, факторы, определяющие наличие и выраженность EEG, можно разделить на следующие группы: субъективные факторы, на которые можно влиять при работе с ЛС, и объективные, трудно преодолеваемые, факторы, а также искусственно создаваемые ограничения в РКИ, занимающие промежуточное положение. К первым относятся, прежде всего, вопросы информированности врачей и пациентов о режимах терапии, вопросы их внутреннего взаимодействия, а также особенности организации системы здравоохранения в целом, и практическое применение методов оценки и профилактики EEG в рутинной медицинской практике в частности.
К объективным факторам относятся ограничения, присущие любой программе клинической разработки ЛС, такие как лимитированные сроки наблюдения, ограничения, характеризующие выбранные методы оценки действенности ЛС, и невозможность учета множественных индивидуальных особенностей каждого субъекта.
Промежуточное положение занимают искусственные ограничения РКИ. Это, в первую очередь, излишне жесткие критерии отбора, не позволяющие в дальнейшем экстраполировать результаты РКИ на всю популяцию в целом, а также излишне жесткий контроль за приемом ЛС, который не может присутствовать в реальной жизни.
Таким образом, в настоящий момент EEG является многофакторной проблемой, пути решения которой, с учетом предшествующего опыта, на сегодняшний день уже намечены. Тем не менее четких практических рекомендаций ни для организаторов РКИ, ни для представителей практикующего звена в литературе не представлено. Все это открывает широкие перспективы для разработки вопроса EEG в ближайшие годы.
Конфликт интересов
Авторы заявили об отсутствии потенциального конфликта интересов.
Conflicts of interest
Authors declare no conflict of interest.
ЛИТЕРАТУРА
1. Cochrane A. L. Effectiveness and efficiency: random reflection on health services. - London: Nuffield Provincial Hospitals Trust, 1972. URL: https://www.nuffieldtrust.org. uk/files/2017-01/effectiveness-and-efficiency-web-final. pdf (дата обращения 23.09.2017). DOI: 10.1016/S0033-3506(73)80082-4.
2. Haynes B. Can it work? Does it work? Is it worth it?: The testing of healthcare interventions is evolving // BMJ: Br. Med. Journ. - 1999. - № 319 (7211). - Р. 652-653. URL: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC1116525/ pdf/652.pdf (дата обращения 23.09.2017). DOI: 10.1136/ bmj.319.7211.652.
3. High Level Pharmaceutical Forum 2005-2008. Final Conclusions and Recommendations of the Pharmaceutical Forum. URL: http://www.bgpharma.bg/bulletin/read/edi-tion/8/file/final_conclusions_en.pdf (дата обращения 23.09. 2017).
4. EichlerH. G., Abadie E., Breckenridge A. et al. Bridging the efficacy-effectiveness gap: a regula-tor's perspective on addressing variability of drug response // Nat. Rev. Drug. Discov. - 2011. - № 10 (7). - Р. 495-506. URL: https:// www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21720406 (дата обращения 23.09.2017). DOI: 10.2147/CLEP.S121991.
5. GuscottR., TaylorL. Lithium prophylaxis in recurrent affective illness. Efficacy, effectiveness and efficiency // Br. J. Psychiatry. - 1994. - № 164 (6). - Р. 741-746. URL: https:// www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/7952980 (дата обращения 23.09.2017). DOI: 10.1192/bjp.164.6.741.
6. Bauer M. S., McBride L., Shea N. et al. Impact of an easy-access VA clinic-based program for patients with bipolar disorder // Psychiatr. Serv. - 1997. - № 48 (4). - Р. 491496. URL: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/9090732 (дата обращения 23.09.2017). DOI: 10.1016/0006-3223(96) 84045-5.
7. BauerM. S., Williford W. O., Dawson E. E. et al. Principles of effectiveness trials and their im-plementation in VA Cooperative Study #430: 'Reducing the efficacy-effectiveness gap in bipolar disorder' // J. Affect Disord. - 2001. - № 67 (1-3). - Р. 61-78. URL: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/ pubmed/11869753 (дата обращения 23.09.2017). DOI: 10.1016/s0165-0327(01)00440-2.
8. Bauer M. S. The collaborative practice model for bipolar disorder: design and implementation in a multi-site randomized controlled trial // Bipolar. Disord. - 2001. -№ 3 (5). Р. 233-244. URL: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/ pubmed/11903206 (дата обращения 23.09.2017). DOI: 10.1034/j.1399-5618.2001.30502.x.
9. Scott J. Using Health Belief Models to understand the efficacy-effectiveness gap for mood stabi-lizer treatments // Neuropsychobiology. - 2002. - № 46. - Suppl. 1. - Р. 13-15. URL: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/12571427 (дата обращения 23.09.2017). DOI: 10.1159/000068022.
10. Colom F. Achieving remission and recovery in bipolar disorder // J. Clin. Psychiatry. - 2010. - № 71 (11). - Р. e32. URL: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21114945 (дата обращения 23.09.2017). DOI: 10.4088/jcp.9075tx2c.
11. Weiss A. P., Guidi J., Fava M. Closing the efficacy-effectiveness gap: translating both the what and the how from randomized controlled trials to clinical practice // J. Clin. Psychiatry. - 2009. - № 70 (4). - Р. 446-449. URL: https:// www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19403096 (дата обращения 23.09.2017). DOI: 10.4088/jcp.08com04901.
12. MacDonald K. M., Vancayzeele S., Deblander A. et al. Longitudinal observational studies to study the efficacy-effectiveness gap in drug therapy: application to mild and moderate dementia // Nurs. Clin. North Am. - 2006. -№ 41 (1). - Р. 105-117. URL: https://www.ncbi.nlm.nih. gov/pubmed/16492457 (дата обращения 23.09.2017). DOI: 10.1016/j.cnur.2005.10.002.
13. Tandon R. Bridging the efficacy-effectiveness gap in the antipsychotic treatment of schizophre-nia: back to the basics // J. Clin. Psychiatry. - 2014. - № 75 (11). - Р. e1321-2. URL: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25470099 (дата обращения 24.09.2017). DOI: 10.4088/jcp.14com09595.
14. Srikanthan A., Amir E. Efficacy-effectiveness gap as an obstacle to translating clinical trials to clinical practice // Eur. J. Cancer. - 2015. - № 51 (8). - Р. 905-906. URL: https:// www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25857548 (дата обращения 24.09.2017). DOI: 10.1016/j.ejca.2015.03.017.
15. Thortzen A., Thim S., Roder M. A. et al. A singlecenter experience with abiraterone as treatment for metastatic castration-resistant prostate cancer // Urol. Oncol. - 2016. -№ 34 (7). - Р. 291.e1-7. URL: https://www.ncbi.nlm.nih. gov/pubmed/26971191 (дата обращения 24.09.2017). DOI: 10.1016/j.urolonc.2016.02.013.
16. Schuller Y., Hollak C. E. M., Gispen-de Wied C. C. et al. Factors Contributing to the Efficacy-Effectiveness Gap in the Case of Orphan Drugs for Metabolic Diseases // Drugs. -2017. URL: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/28752290 (дата обращения 24.09.2017). DOI: 10.1007/s40265-017-0788-z.
17. Jäger A., Amler N., Bierbaum M. et al. Quantifying The Efficacy-Effectiveness-Gap Using The Example of Metformin // Value Health. - 2015. - № 18 (7). - Р. A618-9. URL: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26533470 (дата обращения 24.09.2017). 10.1016/j.jval.2015.09.2161.
18. AnkarfeldtM. Z., Adalsteinsson E., GroenwoldR. H. et al. A systematic literature review on the efficacy-effectiveness gap: comparison of randomized controlled trials and observational studies of glucose-lowering drugs // Clin. Epidemiol. - 2017. - № 9. - Р. 41-51. URL: https://www. ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/28176959 (дата обращения 24.09.2017). DOI: 10.2147/clep.s121991.
19. Nordon C., Karcher H., Groenwold R. H. et al. The «Efficacy-Effectiveness Gap»: Historical Background and Current Conceptualization // Value Health. - 2016. -№ 19 (1). - Р. 75-81. URL: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/ pubmed/ 26797239 (дата обращения 24.09.2017). DOI: 10.1016/j.jval.2015.09.2938.
REFERENCES
1. Cochrane A.L. Effectiveness and efficiency: random reflection on health services. London: Nuf-field Provincial Hospitals Trust, 1972 [online]. URL: https://www.nuffieldtrust. org.uk/files/2017-01/effectiveness-and-efficiency-web-final. pdf (Дата обращения 23.09.2017). DOI: 10.1016/S0033-3506(73)80082-4.
2. Haynes B. Can it work? Does it work? Is it worth it?: The testing of healthcare interventions is evolving. BMJ : British Medical Journal. 1999; 319 (7211): 652-653 [online]. URL: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC1116525/ pdf/652.pdf (Дата обращения 23.09.2017). DOI: 10.1136/ bmj.319.7211.652.
3. High Level Pharmaceutical Forum 2005-2008. Final Conclusions and Recommendations of the Pharmaceutical Forum [online]. URL: http://www.bgpharma.bg/bulletin/ read/edition/8/file/final_conclusions_en.pdf (Дата обращения 23.09.2017);
4. Eichler H.G., Abadie E., Breckenridge A., et al. Bridging the efficacy-effectiveness gap: a regu-lator's perspective on addressing variability of drug response. Nat Rev Drug Discov. 2011; 10(7):495-506 [online]. URL: https://www.ncbi.nlm. nih.gov/pubmed/21720406 (дата обращения 23.09.2017). DOI: 10.2147/CLEP.S121991.
5. Guscott R., Taylor L. Lithium prophylaxis in recurrent affective illness. Efficacy, effectiveness and efficiency. Br J Psychiatry. 1994;164(6):741-6 [online]. URL: https:// www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/7952980 (дата обращения 23.09.2017). DOI: 10.1192/bjp.164.6.741.
6. Bauer M.S., McBride L., Shea N., et al. Impact of an easy-access VA clinic-based program for patients with bipolar disorder. Psychiatr Serv. 1997;48(4):491-6 [online]. URL: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/9090732 (дата обращения 23.09.2017). DOI: 10.1016/0006-3223(96)84045-5.
7. Bauer M.S., Williford W.O., Dawson E.E., et al. Principles of effectiveness trials and their im-plementation in VA Cooperative Study #430: 'Reducing the efficacy-effectiveness gap in bipolar disorder'. J Affect Disord. 2001;67(1-3):61-78 [online]. URL: https://www.ncbi.nlm. nih.gov/pubmed/11869753 (дата обращения 23.09.2017). DOI: 10.1016/s0165-0327(01)00440-2.
8. Bauer M.S. The collaborative practice model for bipolar disorder: design and implementation in a multisite randomized controlled trial. Bipolar Disord. 2001; Oct;3(5):233-44 [online]. URL: https://www.ncbi.nlm.nih. gov/pubmed/11903206 (дата обращения 23.09.2017). DOI: 10.1034/j.1399-5618.2001.30502.x.
9. Scott J. Using Health Belief Models to understand the efficacy-effectiveness gap for mood stabi-lizer treatments. Neuropsychobiology. 2002; 46 Suppl 1:13-5 [online]. URL: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/12571427 (дата обращения 23.09.2017). DOI: 10.1159/000068022.
10. Colom F. Achieving remission and recovery in bipolar disorder. J Clin Psychiatry. 2010;71(11):e32 [online]. URL: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21114945 (дата обращения 23.09.2017). DOI: 10.4088/jcp.9075tx2c.
11. Weiss A.P., Guidi J., Fava M. Closing the efficacy-effectiveness gap: translating both the what and the how from randomized controlled trials to clinical practice. J Clin Psychiatry. 2009;70(4):446-9 [online]. URL: https://www. ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19403096 (дата обращения 23.09. 2017). DOI: 10.4088/jcp.08com04901.
12. MacDonald K.M., Vancayzeele S., Deblander A., et al. Longitudinal observational studies to study the efficacy-effectiveness gap in drug therapy: application to mild and moderate dementia. Nurs Clin North Am. 2006;41(1):105-17, vii [online]. URL: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/16492457 (дата обращения 23.09.2017). DOI: 10.1016/j.cnur.2005.10.002.
13. Tandon R. Bridging the efficacy-effectiveness gap in the antipsychotic treatment of schizophre-nia: back to the
basics. J Clin Psychiatry.. 2014;75(11):e1321-2 [online]. URL: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25470099 (дата обращения 24.09.2017). DOI: 10.4088/jcp.14com09595.
14. Srikanthan A., Amir E. Efficacy-effectiveness gap as an obstacle to translating clinical trials to clinical practice. Eur J Cancer. 2015;51(8):905-6 [online]. URL: https://www. ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25857548 (дата обращения 24.09.2017). DOI: 10.1016/j.ejca.2015.03.017.
15. Thortzen A., Thim S., R0der M.A., et al. A single-center experience with abiraterone as treat-ment for metastatic castration-resistant prostate cancer. Urol Oncol. 2016; 34(7):291.e1-7 [online]. URL: https://www.ncbi.nlm.nih. gov/pubmed/26971191 (дата обращения 24.09.2017). DOI: 10.1016/j.urolonc.2016.02.013.
16. Schuller Y., Hollak C.E.M., Gispen-de Wied C.C., et al. Factors Contributing to the Efficacy-Effectiveness Gap in the Case of Orphan Drugs for Metabolic Diseases. Drugs. 2017 [online]. URL: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/ pubmed/28752290 (дата обращения 24.09.2017). DOI: 10.1007/s40265-017-0788-z.
17. Jäger A., Amler N., Bierbaum M., et al. Quantifying The Efficacy-Effectiveness-Gap Using The Example of Met-formin. Value Health. 2015;18(7):A618-9 [online]. URL: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26533470 (дата обращения 24.09.2017). 10.1016/j.jval.2015.09.2161.
18. Ankarfeldt M.Z., Adalsteinsson E., Groenwold R.H., et al. A systematic literature review on the efficacy-effectiveness gap: comparison of randomized controlled trials and observational studies of glucose-lowering drugs. Clin Epidemiol. 2017;9:41-51 [online]. URL: https://www.ncbi. nlm. nih.gov/pubmed/28176959 (дата обращения 24.09.2017). DOI: 10.2147/clep.s121991.
19. Nordon C., Karcher H., Groenwold R.H., et al. The «Efficacy-Effectiveness Gap»: Historical Background and Current Conceptualization. Value Health. 2016;19(1):75-81 [online]. URL: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/ 26797239 (дата обращения 24.09.2017). DOI: 10.1016/ j.jval.2015.09.2938.
Дата поступления статьи 15.10.2017 г.
Дата публикации статьи 02.04.2018 г.
