Cnv генов в качестве биомаркера и терапевтической мишени при раке желудка

Кит Олег Иванович; Водолажский Дмитрий Игоревич; Татимов Мартин Замирович; Васильченко Никита Геннадьевич; Пушкин Артем Андреевич; Куцын Ксения Андреевна; Колесников Евгений Николаевич; Маслов Андрей Александрович; Геворкян Юрий Артушевич; Максимов Алексей Юрьевич; Дурицкий Максим Николаевич; Фоменко Юрий Александрович

ISSN 0321-3005 IZVESTIYA VUZOV. SEVERO-KAVKAZSKII REGION.

NATURAL SCIENCE. 2017. No. 4-2

УДК 616-092.6:618.14-006.6:618.14-065.873 DOI 10.23683/0321-3005-2017-4-2-58-67

CNV ГЕНОВ В КАЧЕСТВЕ БИОМАРКЕРА И ТЕРАПЕВТИЧЕСКОЙ МИШЕНИ

ПРИ РАКЕ ЖЕЛУДКА

1 Ростовский научно-исследовательский онкологический институт, Ростов-на-Дону, Россия

CNV GENES AS A BIOMARKER AND THERAPEUTIC TARGET

FOR GASTRIC CANSER

O.I. Kit1, D.I. Vodolazhsky1, M.Z. Tatimov1, N.G. Vasil'chenko1, A.A. Pushkin1, K.A. Kutsyn1, E.N. Kolesnikov1, A.A. Maslov1, Yu.A. Gevorkyan1, A.Yu. Maksimov1, M.N. Duritskiy1, Yu.A. Fomenko1

1Rostov Research Institute of Oncology, Rostov-on-Don, Russia

Кит Олег Иванович - доктор медицинских наук, профессор, член-корреспондент РАН, генеральный директор Ростовского научно-исследовательского онкологического института, ул. 14-я линия, 63, г. Ростов-на-Дону, 344037, Россия, e-mail: rnioi@list.ru

Водолажский Дмитрий Игоревич - кандидат биологических наук, руководитель лаборатории молекулярной онкологии, Ростовский научно-исследовательский онкологический институт, ул. 14-я линия, 63, г. Ростов-на-Дону, 344037, Россия, e-mail: dvodolazhsky@gmail.com

Татимов Мартин Замирович - аспирант, Ростовский научно-исследовательский онкологический институт, ул. 14-я линия, 63, г. Ростов-на-Дону, 344037, Россия

Васильченко Никита Геннадьевич - младший научный сотрудник, лаборатория молекулярной онкологии, Ростовский научно-исследовательский онкологический институт, ул. 14-я линия, 63, г. Ростов-на-Дону, 344037, Россия

Пушкин Артем Андреевич - младший научный сотрудник, лаборатория молекулярной онкологии, Ростовский научно-исследовательский онкологический институт, ул. 14-я линия, 63, г. Ростов-на-Дону, 344037, Россия

Куцын Ксения Андреевна - младший научный сотрудник, лаборатория молекулярной онкологии, Ростовский научно-исследовательский онкологический институт, ул. 14-я линия, 63, г. Ростов-на-Дону, 344037, Россия, e-mail: jozhka@bk.ru

Колесников Евгений Николаевич - кандидат медицинских наук, заведующий отделением абдоминальной онкологии № 1, Ростовский научно-исследовательский онкологический институт, ул. 14-я линия, 63, г. Ростов-на-Дону, 344037, Россия

Oleg I. Kit - Doctor of Medicine, Professor, Corresponding Member, RAS, General Director, Rostov Research Institute of Oncology, 14-ya Liniya St., 63, Rostov-on-Don, 344037, Russia, e-mail: rnioi@list.ru

Dmitry I. Vodolazhsky - Candidate of Biological Sciences, Head of the Laboratory of Molecular Oncology, Rostov Research Institute of Oncology, 14-ya Liniya St., 63, Rostov-on-Don, 344037, Russia, e-mail: dvodolazhsky@gmail.com

Martin Z. Tatimov - Postgraduate, Rostov Research Institute of Oncology, 14-ya Liniya St., 63, Rostov-on-Don, 344037, Russia

Nikita G. Vasil'chenko - Junior Researcher, Laboratory of Molecular Oncology, Rostov Research Institute of Oncology, 14-ya Liniya St., 63, Rostov-on-Don, 344037, Russia

Artem A. Pushkin - Junior Researcher, Laboratory of Molecular Oncology, Rostov Research Institute of Oncology, 14-ya Liniya St., 63, Rostov-on-Don, 344037, Russia

Ksenia A. Kutsyn - Junior Researcher, Laboratory of Molecular Oncology, Rostov Research Institute of Oncology, 14-ya Liniya St., 63, Rostov-on-Don, 344037, Russia, e-mail: jozhka@bk.ru

Evgeniy N. Kolesnikov - Candidate of Medicine, Head of the Department of Abdominal Oncology No. 1, Rostov Research Institute of Oncology, 14-ya Liniya St., 63, Rostov-on-Don, 344037, Russia

ISSN 0321-3005 IZVESTIYA VUZOV. SEVERO-KAVKAZSKII REGION. NATURAL SCIENCE. 2017. No. 4-2

Маслов Андрей Александрович - доктор медицинских наук, профессор, главный врач, Ростовский научно-исследовательский онкологический институт, ул 14-я линия, 63, г. Ростов-на-Дону, 344037, Россия

Геворкян Юрий Артушевич - доктор медицинских наук, профессор, заведующий отделением абдоминальной онкологии № 2, Ростовский научно-исследовательский онкологический институт, ул. 14-я линия, 63, г. Ростов-на-Дону, 344037, Россия, e-mail: gevorkyan.000@mail.ru

Максимов Алексей Юрьевич - доктор медицинских наук, профессор, заместитель генерального директора по перспективным научным разработкам, Ростовский научно-исследовательский онкологический институт, ул. 14-я линия, 63, г. Ростов-на-Дону, 344037, Россия

Дурицкий Максим Николаевич - заведующий консультативно-диагностическим отделением, Ростовский научно-исследовательский онкологический институт, ул. 14-я линия, 63, г. Ростов-на-Дону, 344037, Россия, e-mail: Duritskimaxim75@mail.ru

Фоменко Юрий Александрович - кандидат медицинских наук, заместитель главного врача по клинико-экспертной работе, Ростовский научно-исследовательский онкологический институт, ул. 14-я линия, 63, г. Ростов-на-Дону, 344037, Россия

Andrey A. Maslov - Doctor of Medicine, Professor, Chief Physician, Rostov Research Institute of Oncology, 14-ya Liniya St., 63, Rostov-on-Don, 344037, Russia

Yuriy A. Gevorkyan - Doctor of Medicine, Professor, Head of the Department of Abdominal Oncology No. 2, Rostov Research Institute of Oncology, 14-ya Liniya St., 63, Rostov-on-Don, 344037, Russia, e-mail: gevorkyan.000@mail.ru

Aleksey Yu. Maksimov - Doctor of Medicine, Professor, Deputy General Director for Advanced Scientific Research, Rostov Research Institute of Oncology, 14-ya Liniya St., 63, Rostov-on-Don, 344037, Russia

Maksim N. Duritskiy - Head of Consultative and Diagnostic Department, Rostov Research Institute of Oncology, 14-ya Liniya St., 63, Rostov-on-Don, 344037, Russia, e-mail: Duritskimax-im75@mail.ru

Yuriy A. Fomenko - Candidate of Medicine, Deputy Chief Physician for Clinical Expertise, Rostov Research Institute of Oncology, 14-ya Liniya St., 63, Rostov-on-Don, 344037, Russia

Рак желудка (РЖ) - одно из наиболее распространенных злокачественных новообразований в мире с плохим прогнозом и ограниченными возможностями лечения. Южный федеральный округ занимает 5-е место по смертности населения от РЖ среди субъектов РФ, а летальность больных в течение года с момента установления диагноза в России в 2015 г достигала 47,8 %, что в большинстве случаев связано с метастазированием первичной опухоли. Анализ литературы показал, что значение CNV в качестве фактора малигнизации ранее было недооценено. Появляется все больше доказательств тому, что CNV генов является перспективной терапевтической мишенью при РЖ. CNV способствуют развитию и прогрессии злокачественных новообразований у человека, они представляют собой один из основных механизмов контроля экспрессии потенциальных онкогенов и генов-супрессоров в опухолевых клетках. Точная характеристика числа копий генов определяет возможность создания предиктивных маркеров малигнизации тканей. Экспериментальные данные, полученные из разных источников, противоречивы, а эффективность некоторых CNV в качестве потенциальных маркеров эффективности ответа на лечение должна быть дополнительно изучена в клинических исследованиях. Данный обзор обобщает и систематизирует накопленные за последние годы данные об информативности CNV для диагностики, прогноза и таргет-ной терапии РЖ.

Ключевые слова: рак желудка (РЖ), вариация числа копий генов (CNV), таргетная терапия.

Gastric cancer (GC) is one of the most common malignant neoplasms in the world with poor prognosis and acquisition of treatment. The Southern Federal District ranks 5th in the death rate from gastric cancer among the subjects of the Russian Federation, as well as mortality in the next years from the time of treatment in Russia in 2015, 47.4 %, which in most cases is associated with metastasis of the primary tumor. Analysis of the literature showed that the value of CNV as a malignancy factor had previously been underestimated. There is increasing evidence that CNV genes are a promising therapeutic target for GC. CNV promote the development and progression of malignant neoplasms in humans, they represent one of the main mechanisms controlling the expression of potential oncogenes and suppressor genes in tumor cells. The exact characterization of the number of copies of genes determines the possibility of creating predictive markers for the malignancy of tissues. Experimental data obtained from different sources are contradictory, as well as some CNV as an alternative in clinical studies. This review summarizes and systematizes the information accumulated over the past years on the informative nature of CNV for the diagnosis, prognosis and targeted therapy of gastric cancer.

Keywords: gastric cancer (GC), copy number variation (CNV), target therapy.

Введение

Рак желудка (РЖ) остается одним из основных вопросов общественного здравоохранения, поскольку он является пятым по распространенности злокаче-

ственным заболеванием и третьей ведущей причиной смерти от рака у обоих полов во всем мире [1]. Различия в клинико-патологических характеристиках между гистологическими типами РЖ свидетельствуют о том, что развитие опухоли желудка происходит через

ISSN 0321-3005 IZVESTIYA VUZOV. SEVERO-KAVKAZSKII REGION.

прогрессирующее накопление различных генетических изменений [2-5]. Таким образом, характеристика этих геномных аномалий при РЖ может помочь прояснить молекулярный патогенез заболевания, раскрыть генетические маркеры прогрессирования и предсказать ответ лечения или выживания.

Геномная нестабильность с частыми вариациями числа копий ДНК (CNVs) является одним из ключевых признаков канцерогенеза желудка [6]. Прогрессирование опухоли, по-видимому, зависит от последовательного приобретения хромосомных аберраций, что приводит к выигрышам или потерям частей генома. Однако нет четкого согласия в отношении генетических изменений, лежащих в основе канцерогенеза желудка. В последние десятилетия в результате хромосомной сравнительной геномной гибридизации (cCGH) и анализа CGH-чипов (aCGH) опухолей желудка и линий желудочных клеток были обнаружены CNVs ДНК [711]. Поэтому в данном обзоре мы сосредоточили своё внимание на выявлении CNV генетических локусов, которые проливают свет на молекулярный патогенез и отображают диагностические, прогностические или терапевтические мишени при РЖ.

Информативность CNV как биомаркеров РЖ

CNV относится к форме геномных структурных вариаций, которые приводят к аберрантным или, для определенных генов, к вариациям в пределах нормы количества копий одного или нескольких участков ДНК [12]. CNV ДНК включают в себя такие генетические события, как амплификации генов или их утрата. Накопление CNV в процессе малигнизации тканей желудка может быть результатом селективного отбора, при котором онко-трансформированные клетки приобретают селективное преимущество по сравнению с нормальными. Поэтому копийность генов-эффекторов апоптоза часто делетируется в процессе малигнизации тканей по сравнению с частой амплификацией онкогенов, связанных с клеточной пролиферацией, отражая факт угнетения апоптоза и интенсификацию процессов клеточного деления в малигнизированных тканях [13].

В прошлом РЖ считался единым заболеванием. Однако в настоящее время он разделяется по меньшей мере на 4 подтипа в соответствии со спектрами генетических изменений, которые были идентифицированы. Среди них подтипы: Эпштейна - Барр вирус-позитивный (EBV), мик-

NATURAL SCIENCE. 2017. No. 4-2

росателлитно нестабильный (MSI), геномно стабильный (GS) и хромосомно-нестабильный (CIN) [14]. Пятьдесят процентов опухолей РЖ классифицируются как CIN; важной особенностью этого подтипа является частая геномная амплификация генов, которые кодируют рецепторы тиро-зинкиназ (RTK), что приводит к развитию аберрантного клеточного роста. Однако ген, который кодирует лиганд VEGFA, также часто амплифи-цируется в этом подтипе РЖ, как продемонстрировано в исследованиях рамуцирумаба, антитела к VEGFR2. Кроме того, в подтипе CIN наблюдались амплификации медиаторов клеточного цикла (CCNE1, CCND1 и CDK6) [15].

Идентифицировано 42 аберрантных области CNV при РЖ, но всё еще требуется дальнейшее исследование того, какие из затронутых генов могут иметь функциональные роли при РЖ [16]. Кроме того, было показано, что частые амплификации наблюдались в хромосомах 1q, 5p, 7, 8, 13 и 20, де-леции - в 1p, 3p, 4, 5q, 9p, 17p, 18q, 19p, 21 и 22.41 [17]. Некоторые из этих молекулярных изменений тесно связаны с плохим клиническим исходом для пациентов с РЖ. Больные РЖ с метастазами в лимфатических узлах имеют значительно более высокие показатели аберрантных CNV, чем без метастазов. CNV ДНК являются значимыми факторами для экспрессии генов, которые, в свою очередь, могут влиять на деятельность онкогенных или опухоль-супрессорных метаболических путей, таких как р53, RTK/AS/MAPK, mTOR, wnt/ß-катенин, PI3K/Akt [14, 17, 18]. CNV могут влиять на выживание пациента, а также на другие клинико-пато-логические параметры. Например, как ^-ампли-фикация, так и ^q-делеция связаны с плохим прогнозом [19]. CNV генов APC, PIC3CA, OCT4, CASP3, CFLAR и mtDNA в значительной степени связаны с глубиной инвазии опухоли, наличием метастазов в регионарные лимфатические узлы, удаленными метастазами у пациентов с РЖ и плохим прогнозом течения болезни, что позволяет предположить, что этот показатель может быть более ценным в качестве прогностического маркера, чем сверхэкспрессия белка [20-24]. Наиболее ценные и часто встречаемые CNV генов, являющиеся биомаркерами РЖ, представлены в табл. 1 (гены, подверженные амплификации) и в табл. 2 (гены, подверженные делеции).

Обнаружение CNV в хромосомной или мито-хондриальной ДНК из тканей или образцов крови может помочь в диагностике, прогнозе и целевой терапии при РЖ. Это обеспечивает новые возможности для персонализированной терапии.

ISSN 0321-3005 IZVESTIYA VUZOV. SEVERO-KAVKAZSKII REGION.

NATURAL SCIENCE.

2017. No. 4-2

Таблица 1

Гены, амплифицированные при РЖ / Genes susceptible to amplification, gastric cancer biomarkers

Ген Локализация Частота при РЖ, % Ссылка на литературный источник

PIK3CA, TNK2 3q [20, 25-27]

S6K2, CCND1, ORAOV1 11q13 CCND1-17,4 [28-30]

CCNE1, CD22 19q 5 [17]

MYC 8q24.21 24,8 [17, 29]

KRAS 12p12.1 1 [20]

BCL2 18q21.33 [31]

TUBB3 16q24.3 [17]

HER2, TOP2A, FBXL20, MED1, PERLD1,IKZF3, ZPBP2 17q HER2-17,4 [17, 32]

OCT1 1q24.2 [33-35]

FGFR2 10q26 4-10 [36-39]

miR-23a 19p13.13 до 30 [40, 41]

IL11RA, MELK, PAX5 9p13 19,1, 55,9 [4, 32]

DGCR8, USP41, ZNF74, SCARF2, KLHL22, MED15, PI4KA, SERPIND1, SNAP29, CRKL, THAP7, P2RX6, LOC729526, CRKL 22q11 CRKL-24,4 [32]

RTEL1, ABCA13 38, 38 [42]

MET 7q21 0-23 [23, 43-47]

EGFR 7p12 22,7 [48-52]

Таблица 2

Гены, делетируемые при РЖ / Genes susceptible to deletion, gastric cancer biomarkers

Ген Локализация Функция Ссылка на литературный источник

TP53 17p 13.1 Пролиферация, дифференцировка, репарация, апоптоз, вместе с мито-хондриальным РРШ участвует в активации некроза, вызванного окислительным стрессом [31]

OCT4 6p21.33 Регуляция канонического WNT-сигнального пути, морфогенез, регуляция сайленсинга генов, сохранение стволовости соматических клеток

SOX2 3q26.33 Регенерация, сохранение стволовости соматических клеток, негативная регуляция канонического ^^Т-пути, клеточной дифференциров-ки, пролиферации

APC 5q21-q22 Отрицательно регулирует передачу сигналов в сигнальном пути WNT и приводит к его инактивации, накоплению Р-катенина и транскрипционной активности генов (МУС, сусНп D1), связанных с клеточной пролиферацией [21, 22, 53, 54]

IRX1 5p15.33 Подавляет клеточную пролиферацию, инвазию, миграцию и онкогенез [55, 56]

AMY2A 1р21.1 Метаболизм углеводов, расщепление полисахаридов [30]

GKN1 2р13.3 Негативно регулирует рост клеток эпителия желудка [57, 58]

GSTP1 11q13.2 Детоксикация гидрофобных и электрофильных ксенобиотиков и канцерогенов, регуляция активации нескольких каскадов стресс-киназ, включая и 1КК-№,КВ-сигнальный путь [59]

CNV в разработке таргетной терапии РЖ

Основными стратегиями лечения РЖ являются хирургическая резекция и химиотерапия. Несмотря на недавние успехи в периоперативной и адъ-

ювантной химиотерапии, большинство пациентов с распространенным РЖ имеют плохой прогноз. Лучшее понимание механизмов патогенеза при РЖ приведет к новым диагностическим, терапевтическим и превентивным подходам к этому забо-

ISSN 0321-3005 IZVESTIYA VUZOV. SEVERO-KAVKAZSKII REGION.

леванию. Выявление генетических маркеров РЖ является решающим фактором в успехе персонализированной и таргетной терапии. CNV этих генов могут служить в качестве маркеров для терапии ингибиторами.

При РЖ часто возникают амплификации в генах пути передачи сигналов RTK/RAS/MAPK. В [17] использовали амплификации ERBB2, EGFR, MET, FGFR2 и KRAS для классификации РЖ (5 подгрупп), что позволило персонифицировать лечение каждой подгруппы с помощью разных препаратов. Клинические испытания таргетных препаратов (моноклональных антител (mAbs) и ингибиторов тирозинкиназ (TKI)) на пациентах с РЖ показали, что применение цетуксимаба (ингибитор EGFR), лапатиниба (ингибитор как EGFR, так и HER2), форетениба и рилотумумаба (ингибитор c-MET), AZD4547 (ингибитор KSAM) в сочетании с традиционными химиопрепаратами даёт лучший эффект от лечения, увеличивая время выживания без прогрессии (PFS) и частоту объективного ответа [60]. Применение трастузумаба (специфичного к ERBB2 антитела) более эффективно при лечении пациентов с РЖ, имеющих амплификацию гена HER2 данным таргетным препаратом. Это даёт основания полагать, что таргетная терапия РЖ будет более успешной против генов-мишеней, проявляющих CNV [61], ERBB2, EGFR, MET и FGFR2 могут быть мишенями для таких препаратов, как трасту-зумаб, нимотузумаб, онртузумаб и AZD4547. По существу 37 % пациентов с РЖ могут потенциально лечиться препаратами, таргетированными на путь передачи сигналов RTK/RAS/MAPK [62, 63].

Интересно, что благодаря интегративному анализу амплификаций при РЖ сообщалось о совместной амплификации генов, связанных с клеточным циклом, с другими онкогенами. Например, CCNE1 часто совместно амплифицируется с HER2 [64], и пациенты с РЖ с CCNE1/HER2 ко-амплификацией обычно развивают устойчивость к лапатинибу, маломолекулярному ингибитору HER2 [65]. Транскрипционная регуляторная сеть генов KLF5, GATA4 и GATA6, амплифицированных при РЖ, была недавно описана с использованием ChIP-seq. Обнаружен нисходящий ген HNF4a, который регулируется совместно этими тремя факторами транскрипции. Примечательно, что HNF4a может быть лекарственной мишенью против диабетического препарата меЙЪгтт. Это имеет важные терапевтические последствия, так как 30 % пациентов с раком показали амплификацию в KLF5/GATA4/GATA6 [66].

Недавние успехи в развитии молекулярной терапии рака выявили новые молекулярно-нацеливаю-щие препараты (EGFR-нацеливающий препарат

NATURAL SCIENCE. 2017. No. 4-2

ZD1839 (Iressa), HERZ-нацеливающий анти-HERl, моноклональное антитело трастузумаб (герцептин)), которые являются эффективными лекарственными средствами для определенных видов рака [67-69]. В другом исследовании BMS354825 двойной ингибитор для Src- и BCR-ABL-киназ, но не AMN107, BCRABL-специфический ингибитор, показал инги-бирующее действие на выживание клеток MKN74 с CRKL-амплификацией. CRKL-белок может быть мишенью BMS354825-опосpедованной терапии для подгруппы желудочных раков. Полученные результаты должны способствовать созданию CRKL-таргетной терапии для части РЖ в будущем [15].

МЕТ-амплификация позволяет таргетировать подгруппу пациентов с РЖ, восприимчивых к TKI гена MET [46, 47]. Влияние амплификации вышеприведенных генов на исход таргетной терапии изучено только для HER2 и МЕТ, поэтому в будущих клинических исследованиях эффективность использования CNV генов KSAM и EGFR в качестве маркера-ответа на лечение должна быть дополнительно изучена.

Заключение

Таким образом, молекулярно-генетические маркеры РЖ охватывают большинство уровней организации эукариотической клетки (аберрантные изменения копийности как в хромосомной, так и в митохондриальной ДНК). Многие из этих геномных амплификаций поддаются блокированию терапевтическими средствами, которые в настоящее время доступны или находятся в разработке, особенно ингибиторами циклин-зависимых киназ. Более того, эти изменения связаны с соответствующими клиническими признаками (этиологией, полом, возрастом, диагностикой и анатомической локализацией). В совокупности эти данные подчеркивают важность выяснения различных канцерогенных процессов, приводящих к конкретному подтипу РЖ, а также соответствующих генов и сигнальных путей, которые могут быть целями таргетной терапии.

Литература

1. Cancer Incidence and Mortality Worldwide: IARC Can-cerBase 2012. No. 11. International Agency for Research on Cancer. Lyon, France, 2013. URL: http:// globocan.iarc.fr (дата обращения: 20.03.2015).

iНе можете найти то, что вам нужно? Попробуйте сервис подбора литературы.

2. Lauren P. The two histological main types of gastric carcinoma: diffuse and so-called intestinal-type carcinoma. An attempt at a histo-clinical classification // Acta Pathol. Microbi-ol. Scand. 1965. Vol. 64. P. 31-49.

3. Burbano R.R., Assumpçâo P.P., Leal M.F., Calcagno D.Q., Guimaräes A.C., Khayat A.S. [et al.]. C-MYC locus amplification as metastasis predictor in intestinaltype gastric adenocarci-

nomas: CGH study in Brazil // Anticancer Res. 2006. Vol. 26. P. 2909-2914.

4. Calcagno D.Q., Takeno S.S., Gigek C.O., Leal M.F., Wisnieski F., Chen E.S. [et al.]. Identification of IL11RA and MELK amplification in gastric cancer by comprehensive genomic profiling of gastric cancer cell lines // World J. Gastroenterol. 2016. Vol. 22 (43). P. 9506-9514.

5. Calcagno D.Q., Guimaraes A.C., LealM.F., Seabra A.D., KhayatA.S., Pontes T.B. [et al.]. MYC insertions in diffuse-type gastric adenocarcinoma // Anticancer Res. 2009. Vol. 29. P. 2479-2483.

6. Panani A.D. Cytogenetic and molecular aspects of gastric cancer: clinical implications // Cancer Lett. 2008. Vol. 266. P. 99-115.

7. Koo S.H., Kwon K.C., Shin S.Y., Jeon Y.M., Park J.W., Kim S.H. [et al.]. Genetic alterations of gastric cancer: comparative genomic hybridization and fluorescence in situ hybridization studies // Cancer Genet. Cytogenet. 2000. Vol. 117. P. 97-103.

8. Wu M.S., Chang M.C., Huang S.P., Tseng C.C., Sheu J.C., Lin Y.W. [et al.]. Correlation of histologic subtypes and replication error phenotype with comparative genomic hybridization in gastric cancer // Genes. Chromosomes Cancer. 2001. Vol. 30. P. 80-86.

9. Kimura Y., Noguchi T., Kawahara K., Kashima K., Daa T., Yokoyama S. Genetic alterations in 102 primary gastric cancers by comparative genomic hybridization: gain of 20q and loss of 18q are associated with tumor progression // Mod. Pathol. 2004. Vol. 17. P. 1328-1337.

10. Takeno S.S., Leal M.F., Lisboa L.C., Lipay M.V., Khayat A.S., Assumpgao P.P. [et al.]. Genomic alterations in diffuse-type gastric cancer as shown by high-resolution comparative genomic hybridization // Cancer Genet. Cytogenet. 2009. Vol. 190. P. 1-7.

11. Seabra A.D., Araujo T.M., Mello Junior F.A., Di Felipe Avila Alcantara D., De Barros A.P., De Assumpgao P.P. [et al.]. Highdensity array comparative genomic hybridization detects novel copy number alterations in gastric adenocarcinoma // Anticancer Res. 2014. Vol. 34. P. 6405-6415.

12. Nakamura Y. DNA variations in human and medical genetics: 25 years of my experience // J. Hum. Genet. 2009. Vol. 54. P. 1-8.

13. Mauro J.A., Butler S.N., Ramsamooj M., Blanck G. Copy number loss or silencing of apoptosis-effector genes in cancer // Gene. 2015. Vol. 554. P. 50-57.

14. The Cancer Genome Atlas Research N. Comprehensive molecular characterization of gastric adenocarcinoma // Nature. 2014. Vol. 513 (7517). P. 202-209.

15. Riquelme I., Saavedra K., Espinoza J.A., Weber H., Garcia P., Nervi B. [et al.]. Molecular classification of gastric cancer: Towards a pathway-driven targeted therapy // Oncotar-get. 2015. Vol. 6, № 28. P. 24750-24759.

16. Kiyose S., Igarashi H., Nagura K., Kamo T., Kawane K., Mori H. [et al.]. Chromogenic in situ hybridization (CISH) to detect HER2 gene amplification in breast and gastric cancer: comparison with immunohistochemistry (IHC) and fluorescence in situ hybridization (FISH) // Pathol. Int. 2012. Vol. 62. P. 728734.

17. Deng N., Goh L.K., Wang H., Das K., Tao J., Tan I.B. [et al.]. A comprehensive survey of genomic alterations in gastric cancer reveals systematic patterns of molecular exclusivity and co-occurrence among distinct therapeutic targets // Gut. 2012. Vol. 61. P. 673-684.

18. Chia N.Y., Deng N., Das K. [et al.]. Regulatory crosstalk between lineage-survival oncogenes KLF5, GATA4 and GA-

TA6 cooperatively promotes gastric cancer development // Gut. 2015. Vol. 64. Р. 707-719.

19. Weiss M.M., Kuipers E.J., Postma C. [et al.]. Genomic alterations in primary gastric adenocarcinomas correlate with clinicopathological characteristics and survival // Cell. Oncol. 2004. Vol. 26. Р. 307-317.

20. Takahashi N., Yamada Y., Taniguchi H., Fukahori M., Sasaki Y., Shoji H. [et al.]. Clinicopathological features and prognostic roles of KRAS, BRAF, PIK3CA and NRAS mutations in advanced gastric cancer // BMC Res. Notes. 2014. Vol. 7. Р. 271.

21. Tsai P.C., Huang S.W., Tsai H.L., Ma C.J., Hou M.F., Yang L.P. [et al.]. The association between DNA copy number aberrations at chromosome 5q22 and gastric cancer // PLoS One. 2014. Vol. 9. P. e106624.

22. Fang Z., Xiong Y., Li J., Liu L., Zhang W., Zhang C. [et al.]. APC gene deletions in gastric adenocarcinomas in a Chinese population: a correlation with tumour progression // Clin. Transl. Oncol. 2012. Vol. 14. Р. 60-65.

23. Teng L., Lu J. cMET as a potential therapeutic target in gastric cancer (Review) // Int. J. Mol. Med. 2013. Vol. 32. Р. 1247-1254.

24. Кит О.И., Водолажский Д.И., Геворкян Ю.А., Кути-лин Д.С., Малейко М.Л., Двадненко К.В. [и др.]. Изменение относительной копийности генов OCT4 и SOX2 при малигнизации тканей желудка // Фундаментальные исследования. 2014. № 10, ч. 4. С. 671-674.

25. Samuels Y., Wang Z., Bardelli A., Silliman N., Ptak J., Szabo S. [et al.]. High frequency of mutations of the PIK3CA gene in human cancers // Science. 2004. Vol. 304.

26. Shi J., Yao D., Liu W., Wang N., Lv H., Zhang G. [et al.]. Highly frequent PIK3CA amplification is associated with poor prognosis in gastric cancer // BMC Cancer. 2012. Vol. 12. Р. 50.

27. Shinmura K., Kiyose S., Nagura K., Igarashi H., Inoue Y., Nakamura S. [et al.]. TNK2 gene amplification is a novel predictor of a poor prognosis in patients with gastric cancer // J. Surg. Oncol. 2014. Vol. 109. Р. 189-197.

28. Stahl P., Seeschaaf C., Lebok P., Kutup A., Bockhorn M., Izbicki J.R. [et al.]. Heterogeneity of amplification of HER2, EGFR, CCND1 and MYC in gastric cancer // BMC Gastroenterol. 2015. Vol. 15. Р. 7.

29. Yoshida S., Matsumoto K., Arao T., Taniguchi H., Goto I., Hanafusa T. [et al.]. Gene amplification of ribosomal protein S6 kinase-1 and -2 in gastric cancer // Anticancer Res. 2013. Vol. 33. Р. 469-475.

30. Kang J.U., Koo S.H., Kwon K.C., Park J.W. AMY2 A: A possible tumor-suppressor gene of 1p21.1 loss in gastric carcinoma // Int. J. Oncol. 2010. Vol. 36. Р. 1429-1435.

31. Кит О.И., Водолажский Д.И., Кутилин Д.С., Тати-мов М.З., Гудуева Е.Н., Маслов А.А. Изменение копийности генетических локусов - предиктивный маркер метастазов у больных раком желудка // Современные проблемы науки и образования. 2015. № 6. C. 584-591.

32. Natsume H., Shinmura K., Tao H., Igarashi H., Suzuki M., Nagura K. [et al.]. The CRKL gene encoding an adaptor protein is amplified, overexpressed, and a possible therapeutic target in gastric cancer // J. of Translational Medicine. 2012. Vol. 10. Р. 97.

33. Lee M.C., Toh L.L., Yaw L.P., Luo Y. Drosophila octamer elements and Pdm-1 dictate the coordinated transcription of core histone genes // J. Biol. Chem. 2010. Vol. 285. Р. 9041-9053.

34. Maddox J., Shakya A., South S., Shelton D., Andersen J.N., Chidester S. [et al.]. Transcription factor Oct1 is a somatic and

cancer stem cell determinant // PLoS Genet. 2012. Vol. 8. P. e1003048.

35. ParmarN.R., Solanki J.V., PatelA.B., Shah T.M., PatelA.K., Parnerkar S. [et al.]. Metagenome of Mehsani buffalo rumen microbiota: an assessment of variation in feed-dependent phylo-genetic and functional classification // J. Mol. Microbiol. Bio-technol. 2014. Vol. 24. P. 249-261.

36. Xie L., Su X., Zhang L., Yin X., Tang L., ZhangX. [et al.]. FGFR2 gene amplification in gastric cancer predicts sensitivity to the selective FGFR inhibitor AZD4547 // Clin. Cancer. Res. 2013. Vol. 19. P. 2572-2583.

37. Chang J., Wang S., Zhang Z., Liu X., Wu Z., Geng R. [et al.]. Multiple receptor tyrosine kinase activation attenuates therapeutic efficacy of the fibroblast growth factor receptor 2 inhibitor AZD4547 in FGFR2 amplified gastric cancer // Oncotarget. 2015. Vol. 6. P. 2009-2022.

38. Matsumoto K., Arao T., Hamaguchi T., Shimada Y., Kato K., Oda I. [et al.]. FGFR2 gene amplification and clinico-pathological features in gastric cancer // Br. J. Cancer. 2012. Vol. 106. P. 727-732.

39. Oshima T., Masuda M. Molecular targeted agents for gastric and gastroesophageal junction cancer // Surg. Today.

2012. Vol. 42. P. 313-327.

40. An J., Pan Y., Yan Z., Li W., Cui J., Yuan J. [et al.]. MiR-23a in amplified 19p13.13 loci targets metallothionein 2A and promotes growth in gastric cancer cells // J. Cell. Biochem.

2013. Vol. 114. P. 2160-2169.

41. Hu Y., Wang J., Qian J., Kong X., Tang J., Wang Y. [et al.]. Long noncoding RNA GAPLINC regulates CD44-dependent cell invasiveness and associates with poor prognosis of gastric cancer // Cancer Res. 2014. Vol. 74. P. 6890-6902.

42. Araujo T.M., Seabra A.D., Lima E.M., Assumpgao P.P., Montenegro R.C., Demachki S. [et al.]. Recurrent amplification of RTEL1 and ABCA13 and its synergistic effect associated with clinicopathological data of gastric adenocarcinoma // Molecular Cytogenetics. 2016. Vol. 9. P. 52.

43. Jung K.H., Park B.H., Hong S.S. Progress in cancer therapy targeting c-Met signaling pathway // Arch. Pharm. Res. 2012. Vol. 35. P. 595-604.

44. Graziano F., Galluccio N., Lorenzini P., Ruzzo A., Canestrari E., D'Emidio S. [et al.]. Genetic activation of the MET pathway and prognosis of patients with high-risk, radically resected gastric cancer // J. Clin. Oncol. 2011. Vol. 29. P. 47894795.

45. Ha S.Y., Lee J, Kang S.Y., Do I.G., Ahn S., Park J.O. [et al.]. MET overexpression assessed by new interpretation method predicts gene amplification and poor survival in advanced gastric carcinomas // Mod. Pathol. 2013. Vol. 26. P. 1632-1641.

46. Kawakami H., Okamoto I., Arao T., Okamoto W., Matsumoto K., Taniguchi H. [et al.]. MET amplification as a potential therapeutic target in gastric cancer // Oncotarget. 2013. Vol. 4. P. 9.

47. Gavine P.R., Ren Y., Han L., Lv J., Fan S., Zhang W. [et al.]. Volitinib, a potent and highly selective c-Met inhibitor, effectively blocks c-Met signaling and growth in c-MET amplified gastric cancer patient-derived tumor xenograft models // Mol. Oncol. 2015. Vol. 9. P. 323-333.

48. Patel R., Leung H.Y. Targeting the EGFR-family for therapy: Biological challenges and clinical perspective // Curr. Pharm. Des. 2012. Vol. 18. P. 2672-2679.

49. Hong L., Han Y., Brain L. The role of epidermal growth factor receptor in prognosis and treatment of gastric cancer // Exp. Rev. Gastroenterol. Hepatol. 2014. Vol. 8. P. 111-117.

50. Hong L., Han Y, Yang J., Zhang H., Jin Y., Brain L. [et al.]. Prognostic value of epidermal growth factor receptor in patients with gastric cancer: a meta-analysis // Gene. 2013. Vol. 529. Р. 69-72.

51. Oh H.S., Eom D. W., Kang G.H., Ahn Y.C., Lee S.J., Kim J.H. [et al.]. Prognostic implications of EGFR and HER-2 alteration assessed by immunohistochemistry and silver in situ hybridization in gastric cancer patients following curative resection // Gastric Cancer. 2014. Vol. 17. Р. 402-411.

52. Higaki E., Kuwata T., Nagatsuma A.K., Nishida Y., Ki-noshita T., Aizawa M. [et al.]. Gene copy number gain of EGFR is a poor prognostic biomarker in gastric cancer: evaluation of 855 patients with bright-field dual in situ hybridization (DISH) method // Gastric Cancer. 2016. Vol. 19. P. 69 -73.

53. Li Z., Li W., Song L., Zhu W. Cilia adenomatous polyposis coli and associated diseases // Oncogene. 2012. Vol. 31. Р. 1475-1483.

54. Bria E., De Manzoni G., Beghelli S., Tomezzoli A., Barbi S., Di Gregorio C. [et al.]. A clinical-biological risk stratification model for resected gastric cancer: prognostic impact of Her2, Fhit, and APC expression status // Ann. Oncol. 2013. Vol. 24. Р. 693-701.

55. Jin G., Xu L., Shu Y., Tian T., Liang J., Xu Y. [et al.]. Common genetic variants on 5p15.33 contribute to risk of lung adenocarcinoma in a Chinese population // Carcinogenesis. 2009. Vol. 30. Р. 987-990.

56. Guo X., Liu W., Pan Y., Ni P., Ji J., Guo L. [et al.]. Homeobox gene IRX1 is a tumor suppressor gene in gastric carcinoma // Oncogene. 2010. Vol. 29. Р. 3908-3920.

57. Kim O., Yoon J.H., Choi W.S., Ashktorab H., Smoot D.T., Nam S.W. [et al.]. Gastrokine 1 inhibits gastrin-induced cell proliferation // Gastric Cancer. 2016. Vol. 19. P. 381-391.

58. Yoon J.H., Song J.H., Zhang C., Jin M., Kang Y.H., Nam S. W. [et al.]. Inactivation of the Gastrokine 1 gene in gastric adenomas and carcinomas // J. Pathol. 2011. Vol. 223. Р. 618-625.

59. Кит О.И., Водолажский Д.И., Кутилин Д.С., Малей-ко М.Л., Двадненко К.В., Енин Я.С. [и др.]. Копийность генов GSTP1, NFKB1 и локуса HV2 митохондриальной ДНК при некоторых гистологических типах рака желудка // Успехи современного естествознания. 2015. № 1, ч. 6. С. 918-921.

60. Park S.C., Chun H.J. Chemotherapy for advanced gastric cancer: review and update of current practices // Gut Liver. 2013. Vol. 7. Р. 385-393.

61. Jing Shi, Yi-Ping Qu, Peng Hou. Pathogenetic mechanisms in gastric cancer // World J. Gastroenterol. 2014. Vol. 20 (38). Р. 13804-13819. DOI 10.3748/wjg.v20.i38.13804.

62. Chia N.Y., Tan P. Molecular classification of gastric cancer // Ann. Oncol. 2016. Vol. 27 (5). Р. 763-769. DOI 10.1093/annonc/mdw040.

63. Vladimirova L.Y., Kit O.I., Nikipelova E.A. Relults of monoclonal antibodies against EGFR-receptors application in patients with metastatic colorectal cancer // J. of Clin. Oncol. 2013. Vol. 31, № 15S. P. 19047.

64. Meining A., Morgner A., Miehlke S., Bayerdorffer E., Stolte M. Atrophy-metaplasia-dysplasia-carcinoma sequence in the stomach: a reality or merely an hypothesis? // Best Pract. Res. Clin. Gastroenterol. 2001. Vol. 15. Р. 983-998.

65. Camargo M.C., Kim W.H., Chiaravalli A.M., Kim K.M., Corvalan A.H., Matsuo K., Yu J., Sung J.J., Herrera-Goepfert R., Meneses-Gonzalez F., Kijima Y., Natsugoe S., Liao L.M. [et al.]. Improved survival of gastric cancer with tumour Epstein-Barr

virus positivity: an international pooled analysis // Gut. 2014. Vol. 63 (2). P. 236-243.

66. Kakiuchi M., Nishizawa T., Ueda H., Gotoh K., Tanaka A., Hayashi A., Yamamoto S., Tatsuno K., Katoh H., Watanabe Y., Ichimura T., Ushiku T., Funahashi S. [et al.]. Recurrent gain-of-function mutations of RHOA in diffuse-type gastric carcinoma // Nat. Genet. 2014. Vol. 46 (6). P. 583-587.

67. Ko J.C., Ciou S.C., Cheng C.M., Wang L.H., Hong J.H., Jheng M.Y., Ling S.T., Lin Y.W. Involvement of Rad51 in cytotoxicity induced by epidermal growth factor receptor inhibitor (gefitinib, IressaR) and chemotherapeutic agents in human lung cancer cells // Carcinogenesis. 2008. Vol. 29. P. 1448-1458.

68. Holden J., Garrett Z., Stevens A. NICE guidance on trastuzumab for the treatment of HER2-positive metastatic gastric cancer // Lancet Oncol. 2011. Vol. 12. P. 16-17.

69. Norell H., Poschke I., Charo J., Wei W.Z., Erskine C, Piechocki M.P., Knutson K.L., Bergh J., Lidbrink E., Kiessling R. Vaccination with a plasmid DNA encoding HER-2/neu together with low doses of GM-CSF and IL-2 in patients with metastatic breast carcinoma: a pilot clinical trial // J. Transl. Med. 2010. Vol. 8. P. 53.

References

1. Cancer Incidence and Mortality Worldwide: IARC Can-cerBase 2012. No. 11. International Agency for Research on Cancer. Lyon, France, 2013. Available at: http:// glo-bocan.iarc.fr (accessed 20.03.2015).

2. Lauren P. The two histological main types of gastric carcinoma: diffuse and so-called intestinal-type carcinoma. An attempt at a histo-clinical classification. Acta Pathol. Microbiol. Scand. 1965, vol. 64, pp. 31-49.

3. Burbano R.R., Assumpçâo P.P., Leal M.F., Calcagno D.Q., Guimaräes A.C., Khayat A.S. [et al.]. C-MYC locus amplification as metastasis predictor in intestinaltype gastric adenocarci-nomas: CGH study in Brazil. Anticancer Res. 2006, vol. 26, pp. 2909-2914.

4. Calcagno D.Q., Takeno S.S., Gigek C.O., Leal M.F., Wisnieski F., Chen E.S. [et al.]. Identification of IL11RA and MELK amplification in gastric cancer by comprehensive ge-nomic profiling of gastric cancer cell lines. World J. Gastroen-terol. 2016, vol. 22 (43), pp. 9506-9514.

5. Calcagno D.Q., Guimaräes A.C., Leal M.F., Seabra A.D., Khayat A.S., Pontes T.B. [et al.]. MYC insertions in diffuse-type gastric adenocarcinoma. Anticancer Res. 2009, vol. 29, pp. 2479-2483.

6. Panani A.D. Cytogenetic and molecular aspects of gastric cancer: clinical implications. Cancer Lett. 2008, vol. 266, pp. 99-115.

7. Koo S.H., Kwon K.C., Shin S.Y., Jeon Y.M., Park J.W., Kim S.H. [et al.]. Genetic alterations of gastric cancer: comparative genomic hybridization and fluorescence in situ hybridization studies. Cancer Genet. Cytogenet. 2000, vol. 117, pp. 97103.

8. Wu M.S., Chang M.C., Huang S.P., Tseng C.C., Sheu J.C., Lin Y.W. [et al.]. Correlation of histologic subtypes and replication error phenotype with comparative genomic hybridization in gastric cancer. Genes. Chromosomes Cancer. 2001, vol. 30, pp. 80-86.

9. Kimura Y., Noguchi T., Kawahara K., Kashima K., Daa T., Yokoyama S. Genetic alterations in 102 primary gastric cancers by comparative genomic hybridization: gain of 20q and loss of 18q are associated with tumor progression. Mod. Pathol. 2004, vol. 17, pp. 1328-1337.

10. Takeno S.S., Leal M.F., Lisboa L.C., Lipay M.V., Khayat A.S., Assumpçao P.P. [et al.]. Genomic alterations in diffuse-type gastric cancer as shown by high-resolution comparative genomic hybridization. Cancer Genet. Cytogenet. 2009, vol. 190, pp. 1-7.

11. Seabra A.D., Araújo T.M., Mello Junior F.A., Di Felipe Ávila Alcántara D., De Barros A.P., De Assumpçao P.P. [et al.]. Highdensity array comparative genomic hybridization detects novel copy number alterations in gastric adenocarcinoma. Anticancer Res. 2014, vol. 34, pp. 6405-6415.

12. Nakamura Y. DNA variations in human and medical genetics: 25 years of my experience. J. Hum. Genet. 2009, vol. 54, pp. 1-8.

13. Mauro J.A., Butler S.N., Ramsamooj M., Blanck G. Copy number loss or silencing of apoptosis-effector genes in cancer. Gene. 2015, vol. 554, pp. 50-57.

14. The Cancer Genome Atlas Research N. Comprehensive molecular characterization of gastric adenocarcinoma. Nature.

2014, vol. 513 (7517), pp. 202-209.

15. Riquelme I., Saavedra K., Espinoza J.A., Weber H., García P., Nervi B. [et al.]. Molecular classification of gastric cancer: Towards a pathway-driven targeted therapy. Oncotarget.

2015, vol. 6, No. 28, pp. 24750-24759.

16. Kiyose S., Igarashi H., Nagura K., Kamo T., Kawane K., Mori H. [et al.]. Chromogenic in situ hybridization (CISH) to detect HER2 gene amplification in breast and gastric cancer: comparison with immunohistochemistry (IHC) and fluorescence in situ hybridization (FISH). Pathol. Int. 2012, vol. 62, pp. 728734.

17. Deng N., Goh L.K., Wang H., Das K., Tao J., Tan I.B. [et al.]. A comprehensive survey of genomic alterations in gastric cancer reveals systematic patterns of molecular exclusivity and co-occurrence among distinct therapeutic targets. Gut. 2012, vol. 61, pp. 673-684.

18. Chia N.Y., Deng N., Das K. [et al.]. Regulatory crosstalk between lineage-survival oncogenes KLF5, GATA4 and GATA6 cooperatively promotes gastric cancer development. Gut. 2015, vol. 64, pp. 707-719.

19. Weiss M.M., Kuipers E.J., Postma C. [et al.]. Genomic alterations in primary gastric adenocarcinomas correlate with clinicopathological characteristics and survival. Cell. Oncol. 2004, vol. 26, pp. 307-317.

20. Takahashi N., Yamada Y., Taniguchi H., Fukahori M., Sasaki Y., Shoji H. [et al.]. Clinicopathological features and prognostic roles of KRAS, BRAF, PIK3CA and NRAS mutations in advanced gastric cancer. BMC Res. Notes. 2014, vol. 7, p. 271.

21. Tsai P.C., Huang S.W., Tsai H.L., Ma C.J., Hou M.F., Yang L.P. [et al.]. The association between DNA copy number aberrations at chromosome 5q22 and gastric cancer. PLoS One. 2014, vol. 9, p. e106624.

22. Fang Z., Xiong Y., Li J., Liu L., Zhang W., Zhang C. [et al.]. APC gene deletions in gastric adenocarcinomas in a Chinese population: a correlation with tumour progression. Clin. Transl. Oncol. 2012, vol. 14, pp. 60-65.

23. Teng L., Lu J. cMET as a potential therapeutic target in gastric cancer (Review). Int. J. Mol. Med. 2013, vol. 32, pp. 1247-1254.

iНе можете найти то, что вам нужно? Попробуйте сервис подбора литературы.

24. Kit O.I., Vodolazhskii D.I., Gevorkyan Yu.A., Kutilin D.S., Maleiko M.L., Dvadnenko K.V. [et al.]. Izmenenie otnositel'noi kopiinosti genov OCT4 i SOX2 pri malignizatsii tkanei zheludka [Changes in the relative copies of the OCT4 and SOX2 genes during the malignancy of the stomach tissues]. Fundamental'nye issledovaniya. 2014, No. 10, part 4, pp. 671-674.

25. Samuels Y., Wang Z., Bardelli A., Silliman N., Ptak J., Szabo S. [et al.]. High frequency of mutations of the PIK3CA gene in human cancers. Science. 2004, vol. 304.

26. Shi J., Yao D., Liu W., Wang N., Lv H., Zhang G. [et al.]. Highly frequent PIK3CA amplification is associated with poor prognosis in gastric cancer. BMC Cancer. 2012, vol. 12, p. 50.

27. Shinmura K., Kiyose S., Nagura K., Igarashi H., Inoue Y., Nakamura S. [et al.]. TNK2 gene amplification is a novel predictor of a poor prognosis in patients with gastric cancer. J. Surg. Oncol. 2014, vol. 109, pp. 189-197.

28. Stahl P., Seeschaaf C., Lebok P., Kutup A., Bockhorn M., Izbicki J.R. [et al.]. Heterogeneity of amplification of HER2, EGFR, CCND1 and MYC in gastric cancer. BMC Gastroenterol. 2015, vol. 15, p. 7.

29. Yoshida S., Matsumoto K., Arao T., Taniguchi H., Goto I., Hanafusa T. [et al.]. Gene amplification of ribosomal protein S6 kinase-1 and -2 in gastric cancer. Anticancer Res. 2013, vol. 33, pp. 469-475.

30. Kang J.U., Koo S.H., Kwon K.C., Park J.W. AMY2 A: A possible tumor-suppressor gene of 1p21.1 loss in gastric carcinoma. Int. J. Oncol. 2010, vol. 36, pp. 1429-1435.

31. Kit O.I., Vodolazhskii D.I., Kutilin D.S., Tatimov M.Z., Gudueva E.N., Maslov A.A. Izmenenie kopiinosti genetich-eskikh lokusov - prediktivnyi marker metastazov u bol'nykh rakom zheludka [The change in the copy locus of genetic loci is a predictive marker of metastases in patients with stomach cancer]. Sovremennye problemy nauki i obrazovaniya. 2015, No. 6, pp. 584-591.

32. Natsume H., Shinmura K., Tao H., Igarashi H., Suzuki M., Nagura K. [et al.]. The CRKL gene encoding an adaptor protein is amplified, overexpressed, and a possible therapeutic target in gastric cancer. J. of Translational Medicine. 2012, vol. 10, p. 97.

33. Lee M.C., Toh L.L., Yaw L.P., Luo Y. Drosophila octam-er elements and Pdm-1 dictate the coordinated transcription of core histone genes. J. Biol. Chem. 2010, vol. 285, pp. 9041-9053.

34. Maddox J., Shakya A., South S., Shelton D., Andersen J.N., Chidester S. [et al.]. Transcription factor Oct1 is a somatic and cancer stem cell determinant. PLoS Genet. 2012, vol. 8, p. e1003048.

35. Parmar N.R., Solanki J.V., Patel A.B., Shah T.M., Patel A.K., Parnerkar S. [et al.]. Metagenome of Mehsani buffalo rumen microbiota: an assessment of variation in feed-dependent phylo-genetic and functional classification. J. Mol. Microbiol. Bio-technol. 2014, vol. 24, pp. 249-261.

36. Xie L., Su X., Zhang L., Yin X., Tang L., Zhang X. [et al.]. FGFR2 gene amplification in gastric cancer predicts sensitivity to the selective FGFR inhibitor AZD4547. Clin. Cancer. Res. 2013, vol. 19, pp. 2572-2583.

37. Chang J., Wang S., Zhang Z., Liu X., Wu Z., Geng R. [et al.]. Multiple receptor tyrosine kinase activation attenuates therapeutic efficacy of the fibroblast growth factor receptor 2 inhibitor AZD4547 in FGFR2 amplified gastric cancer. Oncotarget. 2015, vol. 6, pp. 2009-2022.

38. Matsumoto K., Arao T., Hamaguchi T., Shimada Y., Kato K., Oda I. [et al.]. FGFR2 gene amplification and clinico-pathological features in gastric cancer. Br. J. Cancer. 2012, vol. 106, pp. 727-732.

39. Oshima T., Masuda M. Molecular targeted agents for gastric and gastroesophageal junction cancer. Surg. Today. 2012. Vol. 42. P. 313-327.

40. An J., Pan Y., Yan Z., Li W., Cui J., Yuan J. [et al.]. MiR-23a in amplified 19p13.13 loci targets metallothionein 2A

and promotes growth in gastric cancer cells. J. Cell. Biochem. 2013, vol. 114, pp. 2160-2169.

41. Hu Y., Wang J., Qian J., Kong X., Tang J., Wang Y. [et al.]. Long noncoding RNA GAPLINC regulates CD44-dependent cell invasiveness and associates with poor prognosis of gastric cancer. Cancer Res. 2014, vol. 74, pp. 6890-6902.

42. Araüjo T.M., Seabra A.D., Lima E.M., Assumpçao P.P., Montenegro R.C., Demachki S. [et al.]. Recurrent amplification of RTEL1 and ABCA13 and its synergistic effect associated with clinicopathological data of gastric adenocarcinoma. Molecular Cytogenetics. 2016, vol. 9, p. 52.

43. Jung K.H., Park B.H., Hong S.S. Progress in cancer therapy targeting c-Met signaling pathway. Arch. Pharm. Res. 2012, vol. 35, pp. 595-604.

44. Graziano F., Galluccio N., Lorenzini P., Ruzzo A., Canestrari E., D'Emidio S. [et al.]. Genetic activation of the MET pathway and prognosis of patients with high-risk, radically resected gastric cancer. J. Clin. Oncol. 2011, vol. 29, pp. 47894795.

45. Ha S.Y., Lee J., Kang S.Y., Do I.G., Ahn S., Park J.O. [et al.]. MET overexpression assessed by new interpretation method predicts gene amplification and poor survival in advanced gastric carcinomas // Mod. Pathol. 2013, vol. 26, pp. 1632-1641.

46. Kawakami H., Okamoto I., Arao T., Okamoto W., Matsumoto K., Taniguchi H. [et al.]. MET amplification as a potential therapeutic target in gastric cancer. Oncotarget. 2013, vol. 4, p. 9.

47. Gavine P.R., Ren Y., Han L., Lv J., Fan S., Zhang W. [et al.]. Volitinib, a potent and highly selective c-Met inhibitor, effectively blocks c-Met signaling and growth in c-MET amplified gastric cancer patient-derived tumor xenograft models. Mol. Oncol. 2015, vol. 9, pp. 323-333.

48. Patel R., Leung H.Y. Targeting the EGFR-family for therapy: Biological challenges and clinical perspective. Curr. Pharm. Des. 2012, vol. 18, pp. 2672-2679.

49. Hong L., Han Y., Brain L. The role of epidermal growth factor receptor in prognosis and treatment of gastric cancer. Exp. Rev. Gastroenterol. Hepatol. 2014, vol. 8, pp. 111-117.

50. Hong L., Han Y., Yang J., Zhang H., Jin Y., Brain L. [et al.]. Prognostic value of epidermal growth factor receptor in patients with gastric cancer: a meta-analysis. Gene. 2013, vol. 529, pp. 69-72.

51. Oh H.S., Eom D.W., Kang G.H., Ahn Y.C., Lee S.J., Kim J.H. [et al.]. Prognostic implications of EGFR and HER-2 alteration assessed by immunohistochemistry and silver in situ hybridization in gastric cancer patients following curative resection. Gastric Cancer. 2014, vol. 17, pp. 402-411.

52. Higaki E., Kuwata T., Nagatsuma A.K., Nishida Y., Ki-noshita T., Aizawa M. [et al.]. Gene copy number gain of EGFR is a poor prognostic biomarker in gastric cancer: evaluation of 855 patients with bright-field dual in situ hybridization (DISH) method. Gastric Cancer. 2016, vol. 19, pp. 69-73.

53. Li Z., Li W., Song L., Zhu W. Cilia adenomatous poly-posis coli and associated diseases. Oncogene. 2012, vol. 31, pp. 1475-1483.

54. Bria E., De Manzoni G., Beghelli S., Tomezzoli A., Barbi S., Di Gregorio C. [et al.]. A clinical-biological risk stratification model for resected gastric cancer: prognostic impact of Her2, Fhit, and APC expression status. Ann. Oncol. 2013, vol. 24, pp. 693-701.

55. Jin G., Xu L., Shu Y., Tian T., Liang J., Xu Y. [et al.]. Common genetic variants on 5p15.33 contribute to risk of lung

ISSN 0321-3005 IZVESTIYA VUZOV. SEVERO-KAVKAZSKII REGION.

NATURAL SCIENCE.

2017. No. 4-2

adenocarcinoma in a Chinese population. Carcinogenesis. 2009, vol. 30, pp. 987-990.

56. Guo X., Liu W., Pan Y., Ni P., Ji J., Guo L. [et al.]. Homeobox gene IRX1 is a tumor suppressor gene in gastric carcinoma. Oncogene. 2010, vol. 29, pp. 3908-3920.

57. Kim O., Yoon J.H., Choi W.S., Ashktorab H., Smoot D.T., Nam S.W. [et al.]. Gastrokine 1 inhibits gastrin-induced cell proliferation. Gastric Cancer. 2016, vol. 19, pp. 381-391.

58. Yoon J.H., Song J.H., Zhang C., Jin M., Kang Y.H., Nam S.W. [et al.]. Inactivation of the Gastrokine 1 gene in gastric adenomas and carcinomas. J. Pathol. 2011, vol. 223, pp. 618-625.

59. Kit O.I., Vodolazhskii D.I., Kutilin D.S., Maleiko M.L., Dvadnenko K.V., Enin Ya.S. [et al.]. Kopiinost' genov GSTP1, NFKB1 i lokusa HV2 mitokhondrial'noi DNK pri nekotorykh gistologicheskikh tipakh raka zheludka [The copy of the genes GSTP1, NFKB1 and the HV2 locus of mitochondrial DNA in certain histological types of gastric cancer]. Uspekhi sovremen-nogo estestvoznaniya. 2015, No. 1, part 6, pp. 918-921.

60. Park S.C., Chun H.J. Chemotherapy for advanced gastric cancer: review and update of current practices. Gut Liver. 2013, vol. 7, pp. 385-393.

61. Jing Shi, Yi-Ping Qu, Peng Hou. Pathogenetic mechanisms in gastric cancer. World J. Gastroenterol. 2014, vol. 20 (38), pp. 13804-13819. DOI 10.3748/wjg.v20.i38.13804.

62. Chia N.Y., Tan P. Molecular classification of gastric cancer. Ann. Oncol. 2016, vol. 27 (5), pp. 763-769. DOI 10.1093/annonc/mdw040.

63. Vladimirova L.Y., Kit O.I., Nikipelova E.A. Relults of monoclonal antibodies against EGFR-receptors application in

patients with metastatic colorectal cancer. J. of Clin. Oncol. 2013, vol. 31, No. 15S, p. 19047.

64. Meining A., Morgner A., Miehlke S., Bayerdorffer E., Stolte M. Atrophy-metaplasia-dysplasia-carcinoma sequence in the stomach: a reality or merely an hypothesis? Best Pract. Res. Clin. Gastroenterol. 2001, vol. 15, pp. 983-998.

65. Camargo M.C., Kim W.H., Chiaravalli A.M., Kim K.M., Corvalan A.H., Matsuo K., Yu J., Sung J.J., Herrera-Goepfert R., Meneses-Gonzalez F., Kijima Y., Natsugoe S., Liao L.M. [et al.]. Improved survival of gastric cancer with tumour Epstein-Barr virus positivity: an international pooled analysis. Gut. 2014, vol. 63 (2), pp. 236-243.

66. Kakiuchi M., Nishizawa T., Ueda H., Gotoh K., Tanaka A., Hayashi A., Yamamoto S., Tatsuno K., Katoh H., Watanabe Y., Ichimura T., Ushiku T., Funahashi S. [et al.]. Recurrent gain-of-function mutations of RHOA in diffuse-type gastric carcinoma. Nat. Genet. 2014, vol. 46 (6), pp. 583-587.

67. Ko J.C., Ciou S.C., Cheng C.M., Wang L.H., Hong J.H., Jheng M.Y., Ling S.T., Lin Y.W. Involvement of Rad51 in cytotoxicity induced by epidermal growth factor receptor inhibitor (gefitinib, IressaR) and chemotherapeutic agents in human lung cancer cells. Carcinogenesis. 2008, vol. 29, pp. 1448-1458.

68. Holden J., Garrett Z., Stevens A. NICE guidance on trastuzumab for the treatment of HER2-positive metastatic gastric cancer. Lancet Oncol. 2011, vol. 12, pp. 16-17.

69. Norell H., Poschke I., Charo J., Wei W.Z., Erskine C., Piechocki M.P., Knutson K.L., Bergh J., Lidbrink E., Kiessling R. Vaccination with a plasmid DNA encoding HER-2/neu together with low doses of GM-CSF and IL-2 in patients with metastatic breast carcinoma: a pilot clinical trial. J. Transl. Med. 2010, vol. 8, p. 53.

Поступила в редакцию /Received

6 сентября 2017 г. /September 6, 2017

Cnv генов в качестве биомаркера и терапевтической мишени при раке желудка Текст научной статьи по специальности «Фундаментальная медицина»

CNV GENES AS A BIOMARKER AND THERAPEUTIC TARGET FOR GASTRIC CANSER

Текст научной работы на тему «Cnv генов в качестве биомаркера и терапевтической мишени при раке желудка»