Cинтез 6-фторо-2-гидразин-7-метил-1,3,4-тиадиазоло[3,2-a]пиримидин-5-ОН Текст научной статьи по специальности «Химические науки»

ДОКЛАДЫ АКАДЕМИИ НАУК РЕСПУБЛИКИ ТАДЖИКИСТАН _______________________________________2010, том 53, №1____________________________________

ОРГАНИЧЕСКАЯ ХИМИЯ

УДК 547.854.1.789

Член-корреспондент АН Республики Таджикистан М.А.Куканиев,

З.Г.Сангов, Джафари Бехзод, З.Д.Ашурова СИНТЕЗ 6-ФТОРО-2-ГИДРАЗИН-7-МЕТИЛ-1,3,4-ТИАДИА-ЗОЛО[3,2-А]ПИРИМИДИН-5-ОН

Институт химии им. В.И. Никитина АН Республики Таджикистан

Исследована реакция различных производных гидразина с 2-бромо-6-фторо-7-метил-5-оксо-5Н-1,3,4-тиадиазоло[3,2-а]пиримидином в среде метанола с целью синтеза новых фторпроизводных

1,3,4-тиадиазоло[3,2-а]пиримидина.

Ключевые слова: 1,3,4-тиадиазоло[3,2-а]пиримидин - 6-фторо-2-гидразин-7-метил-1,3,4-

тиадиазоло[3,2-A]пиримидин-5-ОН - 2-бромо-6-фторо-7-метил-5-оксо-5Н-1,3,4-тиадиазоло[3,2-а]пиримидин - гидразин - муравьиная кислота - уксусная кислота - уксусный ангидрид.

Биологическая роль пуриновых оснований в жизнедеятельности организмов обусловлена их участием в построении нуклеотидов, нуклеиновых кислот, некоторых коферментов, а также природных и синтетических биологически активных веществ. Тиадиазолопиримидин является синтетическим аналогом пурина и его производные обладают широким спектром биологической активности. Введение гидразинового фрагмента в молекулу тиадиазолопиримидина дает возможность синтезировать различные новые производные этого класса [1-4].

В синтезе производных 1,3,4-тиадиазоло[3,2-а]пиримидина в последнее время широко используется замещение атома брома, находящегося во втором положении цикла, различными нуклеофильными агентами [5-8].

Настоящая работа посвящена исследованию синтеза производных 1,3,4-тиадиазоло[3,2-а]пиримидина, содержащих во втором положении цикла гидразиновый фрагмент и в шестом положении атом фтора.

С целью синтеза новых фторпроизводных 1,3,4-тиадиазоло[3,2-а]пиримидина нами была исследована реакция различных производных гидразина с 2-бромо-6-фторо-7-метил-5-оксо-5Н-1,3,4-тиадиазоло[3,2-а]пиримидином в среде метанола при комнатной температуре. При добавлении производных гидразина в реакционную среду она начинает разогреваться.

Во избежание образования побочных продуктов производные гидразина растворяли в метаноле и по каплям добавляли в реакционную среду. При этом выход конечных продуктов достигал 7090%. Реакция проходит селективно, замещается только атом брома во втором положении цикла, а атом фтора не замещается.

Адрес для корреспонденции: Куканиев Мухамадшо Ахмадович. 734063, Республика Таджикистан, г.Душанбе, ул.Айни,299/2. Институт химии им.В.И.Никитина АН Республики Таджикистан. E-mail: kukaniev@mail.ru

О

О

Вг

+ и2м-ми-р

МИ-МИР

1

2 а-с

3 а-с

Я= Н, СНз , сби5

Как известно из литературы [9-11], азотсодержащие гетероциклические системы, в которых гидразиновый фрагмент находится в ортоположении по отношению к азоту, находящемуся в цикле с карбоновыми кислотами, при различной температуре и рН среды образует производные триазола Однако при взаимодействии гидразина 3а с муравьиной и уксусной кислотами образуются исключительно ацилпроизводные гидразина 4 а, Ь, а не продукт циклизации 6. При кипячении гидразина 3а с уксусным ангидридом получился продукт ацилирования с тремя ацильными фрагментами 5, в данном случае также не образуется продукт циклоконденсации.

Полученные продукты 3-5 охарактеризованы данными элементного анализа, их структура установлена методами ЯМР и масс-спектрами. В ЯМР сигналы протонов метильной группы соединений 3-5 проявляются в виде дублета в 2.20-2.3 м.д. со спин-спиновым взаимодействием с константой 3.73 Гц, которые происходят из-за взаимодействия атома фтора на метильные группы.

О

О

5

4 а-Ь н, сн3

ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ

ЯМР-спектры записаны на спектрометре «Varían Mercury 400» с частотой 400 МГц (в ДМСО-d6), внутренний стандарт ГМДС, масс-спектр был получен на приборе «Thermo Electron LCQ Deca (San Jose, CA)» c m/z в области 100-1000 Da. Температура плавления определена на микро-нагревательном столике Boetius.

Общий метод синтеза 2 R-гидразин-6-фторо-7-метил-5-оксо -5 Н -1,3,4- тиадиазоло[3, 2 - а]пиримидина ( 3 a - с )

Соединение 1а (2.64 г, 10.0 ммоль) растворяют в 25 мл метанола и при перемешивании в течение 10 мин добавляют 20.0 ммоль гидразина, растворенного в 5 мл метанола. Реакционную смесь перемешивают в течение 2 ч. Затем реакционную смесь разбавляют 100 мл ледяной воды. Осадок соединения 3а-с отфильтровывают и промывают водой.

6 - фторо - 2 - гидразин - 7 - метил - 5 - оксо - 5 Н -1,3,4- тиадиазоло[3,2 -

а]пиримидин (3а)

Выход 2.05 г (95%). Т.пл. 288oC; 1H ЯМР (диметилформамид- d7): 2.24 м.д. (d, 3H, CH3), 5.65 м.д. (s, 2H, NH2), 9.65 м.д. (s, H, NH); ESI ms: m/z (%), 216.07 (100). Элементный анализ для C6H6rFN5ÜS (215): найдено, в %: C - 33.49; H - 2.81; N - 32.54; S - 14.90. Вычислено, в %: C - 33.69; H -2.80; N - 32.48; S - 14.89.

6 - фторо - 2 - ( N ’ - метил - гидразин) - 7 - метил - 5 - оксо - 5 Н -1,3,4т и а д и а з о л о [ 3 , 2-а ]пиримидин (3b)

Выход 2.08 г (90.8 %). Т.пл. 269 oC; 1H ЯМР (диметилсульфоксид- d6): 2.22 м.д. (d, 3H, CH3), 3.22 м.д. (s, 3H, CH3), 5.56 м.д. (s, 2H. 2NH), ESI ms: m/z (%) 230.07 (100). Элементный анализ для C7H8FN5OS (229): найдено, в %: C - 36.68; H - 3.52; N - 30.55; F - 8.29. Вычислено, в %: C - 36.28; H -3.41; N - 30.02; F - 8.02.

6-фторо- 2 - ( N’ - фенил - гидразин)- 7 - метил - 5 -оксо - 5 Н -

1,3,4- тиадиазоло[3,2 - а ]пиримидин ( 3с)

Выход 2.14 г (73%). Т.пл. 274oC; 1H ЯМР (диметилсульфоксид- d6): 2.24 м.д. (d, 3H, CH3), 6.95 м.д. (m, 3H, Ph-H), 7.25 м.д. (m, 2H, Ph-H), 8.78 м.д. (c, H, NH), 10.48 м.д. (c, H, NH); ESI ms: m/z (%) 292.13 (100). Элементный анализ для Ci2H10FN3OS: (291.31): найдено, в %: C - 49.48; H - 3.46; N -24.04. Вычислено, в %: C - 49.40; H - 3.39; N - 23.98.

Общий метод синтеза 2 RN ’-(6-фторо - 7-метил-5-оксо - 5Н -

1,3,4- тиадиазоло[3,2 - а]пиримидин - 2 - ил) - гидразина (4а, b )

2.15 г (10.0 ммоль) 3а растворяют в 25 мл карбоновой кислоты и кипятят в течение 5 ч. Затем реакционную смесь охлаждают и разбавляют ледяной водой. Выпавший осадок отфильтровывают, промывают водой и сушат на воздухе.

Формиат - N ’ - (б - фторо - 7 - метил - S - оксо - S Н -1,3,4т и а д и а з о л о [ 3 , 2-a ] пиримидин-2-ил) - гидразин ( 4a)

Выход 1.50 г (61.70%). Т.пл. 275 oC. 'H ЯМР (диметилсульфоксид- dg): 2.25 м.д. (d, 3H, CH3),

8.19 м.д. (s, H, CH), 10.40 м.д. (s, H, NH), 10.64 м.д. (s, H, NH); ESI ms: m/z (%) 244.07 (100). Элементный анализ для C7H6FN5O2S (243): найдено, в %: C - 34.57; H - 2.49; N - 28.79. Вычислено, в %: C -34.48 H - 2.45; N - 28.66.

N ’ - Ацетил - (б - фторо - 7 - метил - S - оксо - S Н -1,3,4- тиадиазоло

[ 3, 2 - a ]пиримидин - 2 - и л ) - гидразин ( 4b)

Выход 2.20 г (85.60%). Т.пл. 318 oC. 'H ЯМР (диметилсульфоксид- dg): 1.94 м.д. (s, 3H, CH3), 2.27 м.д. (d, 3H, CH3), 10.30 м.д. (s, H, NH), 10.49 м.д. (s, H, NH); ESI ms: m/z (%) 258.07 (100). Элементный анализ для C8H8FN5O2S (257): найдено, в %: C - 37.35; H - 3.'3; N - 27.22. Вычислено, в %: C - 37.43; H - 3Л5; N - 27.20.

N,N,N ’ - Триацетил -(б-фторо - 7-метил-S-оксо - SН-1,3,4-ти ади а з о л о [ 3, 2-a]пиримидин-2-ил) - гидразин (5)

2.15 г (10.0 ммоль) 3а растворяют в 25 мл уксусного ангидрида и кипятят в течение 6 ч. Затем реакционную смесь охлаждают и разбавляют ледяной водой. Выпавший осадок отфильтровывают, промывают водой, сушат на воздухе и перекристаллизовывают из метанола.

Выход 2.04 г (59.82%). Т.пл. 197 oC. 'H ЯМР (диметилсульфоксид- dg): 2.29 м.д. (d, 3H, CH3), 2.33 м.д. (s, 3H, CH3), 2.47 м.д. (s, 3H, CH3), 2.49 м.д. (s, 3H, CH3); ESI ms: m/z (%) 342.07 (100). Элементный анализ для C'2H'2FN5O4S (341): найдено, в %: C - 42.23; H - 3.54; N - 20.52. Вычислено, в %: C - 42.33 H - 3.48; N - 20.38.

Поступило 14.11.2009 г.

ЛИТЕРAТУРA L Шукуров С.Ш., Aртикова ДА. и др. - Изв. РAH. Сер. хим., 1993, №1, с. 219.

2. Шукуров С.Ш., Aртикова ДА. и др. - ХГС, 1994, №4, с. 560.

3. Шукуров С.Ш., Aртикова ДА. и др. - Изв. вуз, химия и химическая технология, 1993, №36, с.29.

4. Okabe Takayuki, Taniguchi Eiji, Maekawa Kazuyuki - Bulletin of the Chemical Society of Japan, '974,

№47, р. 28'3.

5. Kukaniev M. A., Salimov T. M. et al. - Pharmaceutical Chemistry Journal, 2006, №40 (8), р. 42'.

6. Шукуров С.Ш., Куканиев МА. и др. - Изв. РЛН. Сер. хим., 1993, №11, с. 1957.

7. Куканиев МА., Шукуров С.Ш. и др. - Докл. AH ТаджССР, 1990, №33, с. 821.

8. Куканиев МА., Нуров У. и др. - Изв. РAH. Сер. хим., 1999, №48, с. 1143.

9. Beyer H. Stehwen D. - Arch. Pharm., '953, №286, р. '3.

'0. Efros I.S., Davidenkov L.R., Zhur. - Obshchei Khim., 1951, №21, р. 2046.

П. Druer J., Ringier B., Helv H. - Chem. Acta, !95!, №34, р. '95.

М.А.Куканиев, З.Г.Сангов, Дафари Бехзод, З.Д.Ашурова СИНТЕЗИ 6-ФТОРО-2-ГИДРАЗИН-7-МЕТИЛ-1,3,4-ТИАДИАЗОЛО

[3,2-А]ПИРИМИДИН-5-ОН

Институти химияи ба номи В.И.Никитини Академияи илмх;ои Цум^урии Тоцикистон

2-Алкил ва арил гидразинх,ои 2К-1-метил-6-фторо-7-метил-5-оксо-5Н-1,3,4-

тиадиазоло[3,2-а]пиримидин дар асоси реаксияи 2-бром-7-метил-6-фторо-7-метил-5-оксо-5Н-1,3,4-тиадиазоло[3,2-а]пиримидин ва пайвастагщои гидразин синтез карда шудаанд.

Калима^ои калиди: 1,3,4-тиадиазоло[3,2-а]пиримидин - 6-фторо-2-гидразин-7-метил-1,3,4-

тиадиазоло[3,2-А]пиримидин-5-ОН - 2-бромо-6-фторо-7-метил-5-оксо-5Н-1,3,4-тиадиазоло[3,2-а]пиримидин - гидразин - кислотаи мурча - кислотаи сирко - ангидриди сирко.

M.A.Kukaniev, Z.G.Sangov, Jafari Behzod, Z.J.Ashurova THE SYNTHESIS OF 6-FLUORO-2-HYDRAZINE-7-METHYL-1,3,4-THIADIAZOLO[3,2-A]PYRIMIDINE-5-ONE

V.I.Nikitin Institute of Chemistry, Academy of Sciences of the Republic of Tajikistan 2- Alkyl and aryl hydrazine derivatives of 2-R-7-methyl-6-fluoro-1,3,4-thiadiazolo[3,2-a]pyrimidin-5-one were prepared by reaction of 2-bromo-6-fluoro -7-methyl- 1,3,4-thiadiazolo[3,2-a]pyrimidin-5-one with derivatives of hydrazine.

Key words: 1,3,4-thiadiazolo[3,2]pyrimidin - 6-fluoro-2-hydrazine-7-methyl-1,3,4-thiadiazolo[3,2-

A]pyrimidine-5-one - 2-bromo-6-fluoro-7-methyl-5-oxo-5-H-1,3,4-thiadiazolo[3,2-a]pyrimidin - hydrazine -formic acid - acetic acid - vinegar anhydride.